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• Ruth Vargas Gonzales

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Plan de Gestión de Riesgos: g

Plan de Farmacovigilancia y Plan de Mi i i Minimización ió de d riesgos i Mariano Madurga Sanz (([email protected]) d @ ) Jefe del Área de Coordinación del SEFV-H División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia

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Resumen 1.- Conceptos previos 2.- Directrices sobre los planes de gestión 2. de riesgos 3.- Normativa de referencia

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Resumen 1.- Conceptos previos 2.- Directrices sobre los planes de gestión de riesgos 3.- Normativa de referencia

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¿QUÉ ES LA FARMACOVIGILANCIA? Es la actividad de salud pública que tiene por objetivo: ƒ la identificación, ƒ la cuantificación cuantificación, ƒ la evaluación y ƒ la l prevención ió de los riesgos de los medicamentos una vez comercializados i li d RD 1344/2007 4

OBJETIVOS DE LA FARMACOVIGILANCIA: – Detección temprana de las reacciones adversas y de las interacciones desconocidas hasta ese momento momento, así como de aumentos en la frecuencia de las reacciones adversas conocidas. – Identificar los factores de riesgo y los posibles mecanismos subyacentes de las reacciones adversas. adversas – Estimar los aspectos cuantitativos de la relación beneficio/riesgo y difusión de la información necesaria para mejorar la regulación y prescripción de los medicamentos. 5

ANÁLISIS Y GESTIÓN DE RIESGOS ANÁLISIS DE RIESGOS Identificación C Cuantificación tifi ió ((estimación) ti ió ) Evaluación

DATOS

TOMA DE DECISIONES

DECISIONES

GESTIÓN DE RIESGO

ACCIONES

Minimización y prevención Comunicación Evaluación de la efectividad de las medidas 6

FUENTES DE LA FARMACOVIGILANCIA – – – – – – –

Notificación espontánea (N.E.) de sospechas de RAM Estudios posautorización Bases de datos sanitarias informatizadas Ensayos clínicos Publicaciones Otras autoridades sanitarias internacionales Otras fuentes de información (abuso, uso incorrecto de fármacos,…)

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Ventajas de la N.E. NE – No interfiere con los hábitos de prescripción. prescripción – Permite detectar reacciones adversas poco frecuentes. – Comienza desde el momento en que se comercializa el medicamento y tiene el carácter permanente. – No es necesario definir previamente la población controlada, ni el tipo de efectos adversos a detectar. – Sistema económico y sencillo. Puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. – No invalida que se desarrollen otras formas de farmacovigilancia, sino que induce la necesidad de realizar estudios más definidos. 8

Inconvenientes de la N.E. – Infranotificación – Notificación selectiva: de ciertas reacciones adversas a ciertos medicamentos – No se puede cuantificar riesgos – Difícil detección de reacciones adversas de aparición retardada o de incidencia basal elevada – Cualquier señal de alerta generada por notificación espontánea es recomendable que se verifique en estudios Farmacoepidemiológicos – La ausencia de evidencia de una reacción adversa NO IMPLICA la evidencia de la ausencia de dicha reacción

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Planes d de farma acovigilancia

ANÁLISIS Y GESTIÓN DE RIESGOS ANÁLISIS DE RIESGOS Identificación Cuantificación ((estimación)) Evaluación

DATOS

TOMA DE DECISIONES

DECISIONES

GESTIÓN DE RIESGO

ACCIONES

Minimización Mi i i ió y prevención ió Comunicación Evaluación de la efectividad de las medidas 10

MODOS DE ACTUACIÓN EN FV MEDICAMENTO EN EL MERCADO

La farmacovigilancia puede planificarse

FARMACOVIGILANCIA PROACTIVA 11

Resumen 1.- Conceptos previos 2.- Directrices sobre los p planes de gestión de riesgos 3 - Normativa de referencia 3.12

¿POR QUÉ EN LA PUESTA EN EL MERCADO? - Limitación de la información sobre seguridad: id d • • • • • •

Nº pacientes reducido de EC Población restringida (edad, sexo, etnia…) Información sobre comorbilidad Datos sobre medicación concomitante Condiciones de uso diferentes Duración corta de la exposición y seguimiento

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LA FV PUEDE PLANIFICARSE – Anticipar los riesgos de los medicamentos partiendo de la información que se conoce. – Identificar las áreas donde la información es más escasa. – Proyectar estudios para identificar y/o caracterizar los riesgos i sobre b una b base más á científica. i tífi

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FUNDAMENTOS • La farmacovigilancia g p puede comenzar ((a trabajarse) j ) antes de la autorización de un medicamento y continuar durante toda su “vida”. • La farmacovigilancia debe ser una tarea compartida, por tanto debe haber una colaboración efectiva entre – Compañías farmacéuticas – Agencias reguladoras / Autoridades sanitarias – Investigadores y profesionales sanitarios

• L La planificación l ifi ió d de lla ffarmacovigilancia i il i es susceptible de estandarización. 15

Plan de Gestión de Riesgos Conjunto de actividades e intervenciones de farmacovigilancia diseñadas para identificar, caracterizar, y prevenir o minimizar los riesgos de los medicamentos y evaluar la efectividad de dichas intervenciones

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ANTECEDENTES En diciembre de 2004, el Comité Directivo de ICH recomendó para su adopción la Guía ICH E2E. p en el mismo mes: El CHMP lo adoptó – Note for guidance on pharmacoviglance planning activities (CHMP/ICH/5716/03)

Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products of Human Use: – El CHMP lo adoptó el 14 de noviembre de 2005 – Entrada en vigor: 20 noviembre de 2005 – Volumen 9 A – Capítulo 1.3

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Plan de Gestión de Riesgos g • Situaciones en las que será necesario – Solicitud de autorización • Nueva sustancia • Producto biológico • Medicamento genérico si el de referencia está sometido a actividades de minimización de riesgos g

– Solicitud de autorización de comercialización en pediatría. pediatría – Medicamento autorizado en el que se producen cambios significativos (nueva dosis dosis, nueva vía de administración, etc) 18

Plan de Gestión de Riesgos • S Situaciones uac o es en e las as que será se á necesario ecesa o – A requerimiento de la autoridad competente – A instancias del TAC – En algunas circunstancias, la necesidad de un PGR que ser discutida con la autoridad competente p si tendrá q no es obligatoria (principios activos conocidos, combinaciones fijas, etc).

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¿Cuándo se presenta? Ensayos clínicos Información di disponible ibl

CTD - Dosier de registro Evaluación

Especificaciones de seguridad

Autorización

Comercialización

Plan de farmacovigilancia

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¿Cuándo se modifica? • Siguiente IPS. IPS • En los 60 días siguientes a los hitos importantes especificados en el plan. • Cuando se conozca un problema de seguridad importante que modifique las especificaciones de seguridad seguridad. • Siempre p q que lo requiera q la autoridad competente. 21

CONTENIDO DEL PGR • Parte P t I: I – Especificaciones de seguridad – Plan de FV

ICH E2E

• Parte II: – Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos – Plan de minimización de riesgos

VOLUMEN 9A

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CONTENIDO DEL PGR

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CONTENIDO DEL PGR

Parte I:

– Especificaciones de seguridad – Plan de FV

ICH E2E

Parte II: – Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos – Plan de minimización de riesgos – Evaluación de la efectividad de las medidas tomadas

VOLUMEN 9A

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PARTE I: 1. 1 Especificaciones de seguridad • Riesgos identificados importantes Evidencia adecuada de la asociación con el medicamento

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PARTE I: 1. 1 Especificaciones de seguridad • Riesgos identificados importantes • Riesgos potenciales importantes Base para la sospecha pero no hay confirmación fi ió

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad • Riesgos identificados importantes • Riesgos potenciales importantes • Poblaciones de riesgo (o potencialmente de riesgo)

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad • Riesgos g identificados importantes p • Riesgos potenciales importantes • Poblaciones P bl i a riesgo i ((o potencialmente t i l t a riesgo) • Información importante no disponible – Situaciones relevantes insuficientemente estudiadas – Limitaciones Li it i d de lla b base empírica í i para h hacer predicciones sobre la seguridad del medicamento di t 28

PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1.1 Elementos no-clínicos (pre-clínicos) – Problemas de seguridad identificados en las pruebas no clínicas y que no se han resuelto en el desarrollo clínico. clínico Por ejemplo: • Toxicidad (genotoxicidad, carcinogenicidad...), farmacología (vgr. (vgr prolongación del QT) QT), interacciones... • Poblaciones especiales: información específica (efecto de las disfunciones renales o hepáticas)

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PARTE I: 1. 1 Especificaciones de seguridad

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1.2 Elementos clínicos – Limitaciones de la base de datos clínica de seguridad • Tamaño de la población investigada – Dosis, duración – Edad, sexo, raza – Indicaciones

• Experiencia en poblaciones especiales • Criterios de inclusión y exclusión • Experiencia post-comercialización – Exposición post-comercialización – Riesgos identificados – Acciones reguladoras llevadas a cabo 31

PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1.3 Poblaciones no estudiadas en la fase p preautorización: – Niños – Ancianos – Embarazadas o lactantes – Comorbilidades, insuf hepát, renal o cardiaca – Gravedad distinta a la estudiada en el EC

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 14E 1.4 Experiencia i i post-comercialización: t i li ió – Datos esperados de uso – Datos actuales de uso – Acciones reguladoras tomadas

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1.5 Riesgos g identificados/potenciales p Problema de seguridad Gravedad/Desenlace / Severidad

Términos MedDRA % mortales... Grados

Frecuencia de la RA/AA e IC95% Incidencia basal del problema Grupos de riesgo Mecanismos potenciales Posibilidad de prevención Impacto en salud pública Fuente de información 35

PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad Diccionario Di i i MedDRA: M dDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Es un diccionario de terminología médica utilizado p para clasificar los acontecimientos adversos asociados con el uso de medicamentos. Codifica estos datos con términos MedDRA que permiten a las autoridades sanitarias y a las compañías p farmacéuticas un intercambio y análisis de datos homogéneo. g 36

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1 6 IInteracciones 1.6 t i FC/FD Sustancia con la que interactúa y términos MedDRA Fuente de información Posibles mecanismos Riesgo potencial para la salud Discusión 38

PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1 6 IInteracciones 1.6 t i FC/FD

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PARTE I: 1. Especificaciones p de seguridad 17E 1.7 Epidemiología id i l í Indicación/Población diana Incidencia de la indicación

Variaciones regionales

Prevalencia de la indicación Mortalidad en la población diana Perfil demográfico de la población diana

Distribución sexo/edad

C Co-morbilidad bilid d en la l población bl ió diana di Listado de enfermedades relevantes Incidencia prevalencia y mortalidad Incidencia, Riesgos identificados o potenciales en la población no expuesta al producto Incidencia, prevalencia y mortalidad del problema

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 17E 1.7 Epidemiología id i l í de d las l indicaciones: i di i para cada indicación se discute la incidencia, prevalencia, mortalidad y perfil demográfico de la población diana:

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1.8 Efecto farmacológico g de clase: Se recogen los riesgos identificados que se cree que son comunes a la clase farmacológica. Si se cree que un riesgo que es común a la clase farmacológica no es un riesgo para el principio activo que se está evaluando, se debe justificar y aportar la evidencia que lo demuestre. 42

PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad 1 9 Requerimientos adicionales: 1.9 – Potencial de sobredosificación. – Potencial P t i l para lla ttransmisión i ió d de agentes t infecciosos. – Potencial para el uso ilegal. – Potencial p para uso fuera de especificaciones p de ficha técnica. – Potencial para uso pediátrico fuera de especificaciones. 43

PARTE I: 1. Especificaciones p de seguridad 1.10 TABLA DE RESUMEN: – Riesgos identificados identificados. – Riesgos potenciales. – Información importante no disponible.

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PARTE I: 1. Especificaciones p de seguridad • TABLA DE RESUMEN:

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PARTE I: 1. Especificaciones de seguridad • TABLA DE RESUMEN:

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CONTENIDO DEL PGR P t II: Parte – Especificaciones de seguridad – Plan de FV

ICH E2E

Parte II: – Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos – Plan de minimización de riesgos

VOLUMEN 9A

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PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia • Conjunto de actividades de farmacovigilancia que se proponen para aportar la información necesaria sobre los riesgos identificados o potenciales señalados en las especificaciones de seguridad • El plan de farmacovigilancia no incluye acciones con el fin de reducir o prevenir riesgos 48

PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia • Para productos que no presenten especiales problemas bastará con actividades ordinarias de farmacovigilancia (aquellas señaladas como obligatorias en la legislación) • Para P productos d que presenten riesgos i i importantes identificados o potenciales o de los que no se disponga de información de seguridad importante importante, deberán especificarse las investigaciones que se van a llevar a cabo • El plan deberá actualizarse cuando surja un riesgo importante o se alcancen los hitos prefijados 49

PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia 2.1 2 1A Actividades ti id d de d farmacovigilancia f i il i ordinarias di i (aquellas señaladas en la legislación) – Si Sistemas t y procesos en marcha h para asegurar que toda la información de seguridad comunicada es registrada g en un lugar g accesible – Preparación de los informes para las autoridades reguladoras • Notificación expeditiva • Informes periódicos de seguridad

– Seguimiento de la seguridad de los productos • Generación de señales, evaluación de los problemas, actualización de las fichas técnicas...

– Otros requerimientos fijados en la legislación 50

PARTE I: 2. Plan de f farmacovigilancia i il i 2.2 Resumen de los problemas de seguridad: – Ri Riesgos id identificados tifi d – Riesgos potenciales – Información importante no disponible

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PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia 2.2 Resumen de los problemas de seguridad:

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PARTE I: 2. Plan de f farmacovigilancia i il i 2.3 Plan de acción detallado:

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PARTE I: 2. Plan de f farmacovigilancia 2 4 Resumen de las acciones e hitos: 2.4 Acción

Hitos ((tiempo p Hitos ((tiempo p Estado del de exposición) de calendario) estudio



Exposición que permitiría la identificación o caracterización de los riesgos o su refutación ó

Cuando se estima que se alcanzará

Los hitos pueden fijarse conforme a los tiempos de los requerimientos reguladores ordinarios (IPS, revalidaciones..)

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PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia 2.4 Resumen de las acciones e hitos:

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PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia • Métodos: Mét d – Vigilancia g p pasiva • Notificación espontánea • Notificación estimulada

– Vigilancia activa • Centros centinelas • Prescription event monitoring • Registros – De expuestos – De casos 56

PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia • Métodos: – Estudios observacionales comparativos • Estudios de corte transversal • Estudios de cohorte • Estudios de casos y controles

– Ensayos clínicos – Otros estudios (descriptivos) • Epidemiología de la enfermedad • Estudios de utilización de medicamentos 57

PARTE I: 2. Plan de farmacovigilancia • Métodos: Mé d • Estudios de campo – Entrevistas – Historias clínicas – Impulso de redes de investigadores

• Bases B d de d datos t automatizadas t ti d – Enlazadas (record linkage) – Integrales (vgr. GPRD, BIFAP) – Apoyo p y institucional p para su desarrollo 58

CONTENIDO DEL PGR P t I: Parte I – Especificaciones de seguridad – Plan de FV

ICH E2E

Parte II: – Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos – Plan de minimización de riesgos

VOLUMEN 9A

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3 Evaluación de necesidad de 3. medidas de minimización • Medidas ordinarias (ficha técnica, prospecto) • Medidas M did adicionales di i l (material ( t i l educativo, d ti programas de entrenamiento para prescriptores, f farmacéuticos é ti y pacientes i t o programas d de acceso restringido). • Potencial para errores de medicación – Nombre – Presentación (ej. diferenciación entre dosificaciones) – Instrucciones de uso 60

3. Evaluación de necesidad de medidas de minimización

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CONTENIDO DEL PGR P t I: Parte I – Especificaciones de seguridad – Plan de FV

ICH E2E

Parte II: – Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos – Plan de minimización de riesgos

VOLUMEN 9A

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4. Plan de minimización de riesgos i • Describe las actividades de minimización de riesgos para cada problema de seguridad detectado: – Medidas ordinarias – Medidas adicionales

• Un problema de seguridad puede requerir más de una medida. • Una misma medida puede abordar más de un problema de seguridad. p g • Listados de los problemas de seguridad y acciones p propuestas. p 63

4. Plan de minimización de riesgos Problema

Acción ó propuesta

Objetivo de la acción propuesta



Justificación de la propuesta

Supervisión p dentro de la compañía p

Hitos para la evaluación y notificación

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4. Plan de minimización de riesgos i

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4. Plan de minimización de riesgos i

• Actividades

– Información • Ficha técnica y prospecto • Material educativo adicional (DDL, guías…)

– Condiciones de autorización (H, DH, ECM) – Control de la dispensación – Control del tamaño del envase ((validez de la prescripción) – Solicitud del consentimiento informado – Programas de acceso restringido – Registros de pacientes 66

5 Resumen del PGR 5.

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Resumen 1.- Conceptos previos 2.- Directrices sobre los planes de gestión d riesgos de i 3.- Normativa de referencia

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3.- NORMATIVA DE REFERENCIA • LEGISLACIÓN EUROPEA: EUROPEA – Reglamento 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004 • Entró en vigor a partir del 20 de noviembre de 2005

– Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 • Los EM deben incorporarla a su ordenamiento interno 69

3.- NORMATIVA DE REFERENCIA • LEGISLACIÓN Ó NACIONAL: – Ley y 29/2006 de Garantías y Uso Racional de medicamentos y productos sanitarios – RD 1344/2007 de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano

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3.- NORMATIVA DE REFERENCIA • Guías:

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• Guías:

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• Guías:

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