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METABOLISMO DE LOS LIPIDOS Henry Salazar

El metabolismo de lípidos se Divide en: • • • •

Digestión Transporte Degradación Síntesis

Digestión, absorción y transporte  Ocurre en ambiente acuoso del intestino y utiliza enzimas solubles en agua (lipasas) que hidrolizan las grasas en una interface lípidoagua.  La digestion combina esta interfase + sustancias emulsificantes de las sales biliares. (por ejemplo el taurocolato y el glicolato de sodio), son eficientemente sintetizadas en el hígado y secretadas a la vesícula biliar.

 Luego pasan al intestino donde actúan como agentes emulsificantes durante la digestión y la absorción por la pared intestinal de grasas y vitaminas solubles en grasas.  Estos agentes emulsificantes también interaccionan con las diferentes enzimas hidrolíticas del intestino mediante la formación de micelas.

• La hidrólisis de los Lípidos complejos a lípidos simples, por ejemplo los triglicéridos y su hidrólisis a 1, 2- diacilglicerol y 2- acilglicerol, se efectúa por enzimas como la lipasa pancreática.

• Los fosfolípidos, de igual manera, son hidrolizados por la fosfolipasa A2 pancreática para producir al isofosfolipido correspondiente, el cual tiene una potente acción detergente..

• En el intestino, las grasas de la dieta son hidrolizadas a monogliceridos y ácidos grasos libres, siendo posteriormente transportados por un proceso dependiente de energía al interior de los enterocitos..

 En el enterocito los triglicéridos son nuevamente formados en el retículo endoplasmatico liso y unidos a otros lípidos entre los que se encuentran el colesterol absorbido directamente de la dieta o sintetizado por la célula.  Las apoproteinas sintetizadas en el retículo endoplasmatico son unidas a estas partículas para formar quilo micrones ricos en triglicéridos los cuales son almacenados en el aparato de golgi.  Estos quilomicrones son liberados en grandes vesículas, por exocitosis, hacia el espacio intercelular de donde son llevados por el torrente linfático hasta el conducto toráxico, el cual desemboca finalmente en la vena cava

 De ahí son conducidos por el torrente circulatorio, en donde la enzima lipoproteicalipasa, presente en las células del endotelio vascular, hidroliza hasta el 80% de los triglicéridos presente en estas lipoproteínas en un proceso donde se requiere de la presencia de apoproteina C-II, liberando ácidos grasos que son tomados por los tejidos y oxidados como fuente de energía o almacenados en el tejido adiposo.

ALMACENAMIENTO • Principal forma de almacenar energía en animales. • Tejido adiposo: triglicéridos • Movilización de grasas: lipasas y fosfolipasas • Hígado graso: movilización de ácidos grasos al hígado, tejido no funcional.

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS (LIPOGENESIS)

• Tiene lugar en el citosol • Se presenta en muchos tejidos lo cual incluye; hígado, riñón, encéfalo, pulmón, glándula mamaria y tejido adiposo • Entre los cofactores necesarios se incluye NADPH, ATP, Mn, biotina y CO3H. • La acetil CoA constituye el sustrato inmediato y el palmitato libre el producto final

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS (LIPOGENESIS) • Este proceso está gobernado por la enzima acetil-CoA carboxilasa, que convierte acetil-CoA en malonil-CoA. • Una serie de unidades de malonil-CoA se van añadiendo en una cadena de ácidos grasos para terminar en la formación de ácido palmítico (C16:0). • A partir de este momento, por elongaciones y desaturaciones, se van creando ácidos grasos más complejos.

LIPOGENESIS • Como son los ácidos grasos desaturados Añadir dobles enlaces a ácido palmitico para dar palmitoleico. • Enzimas: desaturasas

Sintesis de la malonil CoA • La sustancia clave de la lipogènesis es la que controla la síntesis de acidos grasos. • En la reaccion inicial para la carboxilacion de la acetilCoA en malonil-CoA, en presencia de ATP y la acetil-CoA carboxilasa, se requiere del bicarbonato como fuente de CO2. • La acetil-CoA carboxilasa necesita de la vitamina Biotina.

Sintesis de la malonil CoA • La reaccion tiene lugar en dos etapas: 1) La carboxilacion de la biotina (con participación del ATP) 2) La transferencia del carboxilo a la acetil-CoA para formar la malonil-CoA

ACETIL-CoA • Es el principal bloque estructural de los ácidos grasos. • Se forma a partir de los carbohidratos en la vía de la oxidación del piruvato dentro de las mitocondrias.

ACETIL-CoA • En la actualidad se considera que la utilización de glucosa para la lipogenesis tiene lugar en la vía del citrato. • Esta vía involucra la glucolisis seguida por la descarboxilacion oxidativa del piruvato para su conversión en acetil-Co A en las mitocondrias y la condensación subsecuente con el oxalacetato para formar citrato, como parte del ciclo del acido cítrico

DESTINO DE ACETIL-CoA • Representa la forma en que carbohidratos, lípidos y algunos amino ácidos entran al ciclo de Krebs. • Provee los carbonos para la síntesis • de colesterol. • Precursor de la síntesis de ácidos grasos. • Precursor de la síntesis de cuerpos cetonicos

Fuentes de NADPH para la síntesis de los ácidos grasos • Existen al menos dos vías metabólicas muy activas en la producción de NADPH promovidas por la oxidación de la glucosa. 2. Una de las vías en el ciclo de las pentosas en donde la oxidación de la glucosa 6 fosfato y del 6 fosfogluconato libera directamente NADPH y la oxidación de la glucosa 6 fosfato es inhibida por la palmitoil coenzima A. 2. La otra vía depende de la salida del citrato de la mitocondria y de la formación de oxalacetato

Síntesis y degradación de ácidos grasos Degradación: • Ocurre en la mitocondria. • Carrier es CoA. • FAD y NAD+ son aceptadores de electrones. • Producto: acetil-CoA Síntesis: • Ocurre en el citosol • Carrier es ACP • NADPH es el donante de electrones • Reactivo: malonil-CoA

HORMONAS REGULAN LIPOGENESIS • INSULINA Estimula la lipogénesis : Incrementa el transporte de glucosa al interior de la célula y así aumenta la disponibilidad del piruvato para la síntesis de ácidos grasos y del glicerol 3 –fosfato para esterificación de los ácidos grasos recién formados

HORMONAS REGULAN LIPOGENESIS • INSULINA  Inhibe la lipolisis : La insulina mediante la capacidad parta disminuir la concentración del cAMP intracelular.  Mediante este mismo mecanismo la insulina antagoniza la acción del glucagon y de la adrenalina, que inhibe la acetil-CoA carboxilasa y en consecuencia la lipogenesis al aumentar el cAMP

OXIDACION DE LOS ACIDOS GRAOS

Oxidación de los ácidos grasos • Genera acetil-CoA y tiene lugar preferentemente en la mitocondria. • Los ácidos grasos se oxidan por una ruta que los degrada en dos carbonos a la vez. Los fragmentos de 2 carbonos se transfieren a la coenzima A para formar acetil-CoA y el resto del acido vuelve a entrar a la ruta oxidante

La β −οξιδαχι⌠ν δε λοσ αχιλ−ΧοΑ οχυρρε εν χυατρο

1.- Primer paso , la acil-CoA deshidrogenasa cataliza la formacion de un doble enlace entre los carbonosa 2 y 3 del grupo acilo, formando trans-2-enoil-CoA

•Los electrones del acil-CoA se tranfieren al grupo prostético FAD de la acil-CoA deshidrogenasa y después a otro grupo prostético FAD, unido a una proteína coenzima hidrosoluble llamado flavoproteína de transferencia (ETF). •Luego los electrones pasan a la QH2

2.- El segundo paso es la hidratación . Se añade agua a la trans-2-enoil-CoA para formar el isómero L 3 hidroxiacil CoA

3.- El tercer paso es una segunda oxidación catalizada por la L-3 Hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esta da producción a 3-cetoacil-CoA a partir del 3-hidroacil-CoA es una reacción dependiente del NAD 4.-El grupo sulfidrilo de la HS-CoA, ataca al carbono carbonilico de la 3-cetocil-CoA, en una reacción de escisión de tiolisis catalizada por la 3-cetocil-CoA tiolasa.

Beta oxidación mitocondrial de un ácido graso saturado:

OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS IMPORTANCIA BIOMEDICA

• El incremento de la oxidación es una característica del ayuno prolongado y de la diabetes mellitus, lo cual da lugar a la producción de cuerpos cetónicos. • Su producción excesiva durante periodos largos, como en la diabetes, produce cetoacidosis. • Se produce como parte de la renovación normal de los lípidos de membrana.

CETOGENESIS

• •

SE FORMAN EN MITOCONDRIA EN EL HIGADO SON 3 CUERPOS CETONICOS: ACETOACETATO, HIBROXIBUTIRATO Y ACETONA • SE FORMAN A PARTIR DE ACETIL CoA + ACETOACETIL Co A FORMANDO HMG Co A • EL HIGADO NO UTILIZA LOS CUERPOS CETONICOS POR CARECER DE LA ENZIMA TIOTRANSFERASA • LOS CUERPOS CETONICOS SON UTILIZADOS POR TEJIDOS PERIFERICOS COMO FUENTE DE ENERGIA

REACCIONES • CETOGENESIS • Dos moléculas de acetil-CoA se unen para dar acetoacetil-CoA (tiolasa). • El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar βhidroxi-βmetilglutaril CoA (sintasa de HMG-CoA). • HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y acetil CoA (liasa de HMGCoA).

FORMACION DE CUERPOS CETONICOS ACETIL Co A + ACETIL Co A TIOLASA ACETO ACETIL CoA

ACETIL CoA

HMG Co A SINTETASA

HMG Co A HIDROXIBUTIRATO DESHIDROGENASA

3-β HIDROXIBUTIRATO

HMG Co A LIASA

ACETOACETATO ESPONTANEA

ACETONA

ACETIL CO A

CETOGENESIS Reacciones de acetoacetato: • Se reduce para dar β-hidroxibutarato por la dehidrogenasa de β-hidroxibutarato; NADH se oxida. • Puede decarboxilarse para dar acetona y CO2. • Cuando acetoacetato se produce más rápido de lo que se metaboliza, ocurre la condición de cetosis (diabetes: cetonuria y cetoacidemia)

CUERPOS CETONICOS

HIGADO MITOCONDRIA

ACETOACETATO

TORRENTE SANGUINEO

ACETOACETATO

TEJIDOS PERIFERICOS

ACETOACETATO+ SUCCINATO TIOTRANSFERASA

ACETONA

3 β HIBROXIBUTIRATO

3 β HIDROXIBUTIRATO

ACETOACETIL Co A

ACETIL Co A

CK PULMON

SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS NO SATURADOS • La transformación del acido esteárico, C18:0, en acido oleico, C18:1 y la del acido palmítico C16:0 en palmitoleico, C16:1, es un proceso común en todo ser viviente. • Se trata de una reducción catalizada por una oxigenasa en presencia de O2 y NADPH.

BIOSÍNTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES • En la formación de los triacilgliceridos intervienen diversos precursores. • 1. a-glicerofosfato, obtenido: • a.- A partir del glicerol mas ATP y • B.- A partir de la dihidroxiacetona fosfato, proveniente de la glicolisis por medio de la deshidrogenasa del glicerofosfato y el NADH.

BIOSÍNTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES • A partir del glicerol 3-fosfato se forman muchas sustancias importantes: - Reserva principal de triacilglicerol - Derivados fosfatidilo de colina, etanolamina, inositol y cardiolipina, que es un constituyente de las membranas mitocondriales.

BIOSÍNTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES • Los ácidos grasos se activan a acil-CoA mediante la enzima acil-CoA sintetasa, con utilización de ATP y CoA. 2 moléculas de la acil-CoA se combinan con el glicerol 3-fosfato para formar fosfatidato . Esta combinación tiene lugar en dos etapas:

BIOSÍNTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES Esta combinación tiene lugar en dos etapas: • Catalizada por la glicerol 3-fosfato aciltransferasa • Por medio de la 1-acilglicerol 3-fosfato aciltransferasa

DEGRADACIÓN DE LOS TRIACILGLICÉRIDOS • Los triacilgliceridos se degradan en la mayoría de los tejidos comenzando con la liberación de los ácidos grasos y el glicerol a través de sus formas de diacil y monoacilgliceridos. • Es conveniente mencionar que el tejido adiposo es el que tiene mayor contenido de triacilgliceridos.

METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS • Los fosfolípidos para su biosíntesis requieren de: – – – –

Glicerol Acido fosforico Acido grasos Bases nitrogenadas (colina, serina, esfingosina, etanolamina)

• Los ácidos grasos esenciales y el inositol deben estar presentes en la dieta, preformados para ser incorporados a los fosfolípidos

BIOSINTESIS DE LOS FOSFOGLICEROLES • Estos fosfolípidos se sintetizan ya sea a partir del fosfatidato, como el fosfatidilinositol, o a partir del 1,2-diacilglicerol, por ejemplo, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina. • En la síntesis del fosfatidilinositol el trifosfato de citidina (CTP), un fosfato de alta energía formado a partir del ATP, reacciona con el fosfatidato para formar el citidina-difosfatodiacilglicerol (CDP-DG)

• En la síntesis de los fosfolípidos es indispensable la “activación” de las moléculas participantes CDP diacil glicerol + serina fosfatidil serina + CMP CDP diacil glicerol + inositol fosfatidil inositol + CMP CDP diacil glicerol + fosfatidil glicerol cardiolipina + CMP

BIOSINTESIS DE LOS FOSFOGLICEROLES • Cardiolipina • Es el difosfatidilglicerol , un fosfolípidos presente en la mitocondria; se forma a partir del fosfatidilglicerol, este a su vez, se sintetiza a partir del CDP-diacilglicerol. • La cardiolipina se presenta en la membrana interna mitocondrial y se requiere para el funcionamiento especifico del transportador de fosfato y para la actividad de la citocromo oxidasa

Síntesis • Triglicéridos Se sintetizan a partir de glicerol-3-fosfatado. • Fosfolípidos Se sintetizan a partir de ácido fosfatídico. • Esfingolípidos: Se sintetizan a partir de ceramida.

BIOSINTESIS DE LOS ESFINGOLIPIDOS Y ESFINGOGLICOLIPIDOS • Todos los esfingolípidos se forman a partir de Ceramida. • La principal vía de la síntesis de esta molécula se lleva a cabo a través de la donación del grupo fosfocolina de la fosfatidilcolina a la N-acilesfingosina • La ceramida se sintetiza en el reticulo endoplasmico

BIOSINTESIS DE LOS ESFINGOLIPIDOS • Ceramida un mediador lipídico (segundo mensajero) para activar una proteincinasa y oponerse a algunas acciones del diacilglicerol.

GLUCOESFINGOLIPIDOS • Los glucoesfingolipidos encefálicos (ácido lignocerico, cerebronico y nervonico) • Los glucoesfingolipidos forman parte de la capa exterior de la membrana plasmática y resultan importante en la comunicación y el contacto intercelular.

ASPECTO CLINICO • Síndrome de sufrimiento respiratorio Ocurre por insuficiencia del tensoactivo Pulmonar, una secreción con notable propiedades tensoactivas compuesto por lípidos, con algunas proteínas y carbohidratos; dicha secreción evita el colapso de los alveolos.

ASPECTO CLINICO • Síndrome de sufrimiento respiratorio La actividad tensoactiva se atribuye en gran medida a la presencia de un fosfolípidos, la Dipalmitoilfosfatidilcolina, sintetizada por los lactantes a termino poco antes del parto. La insuficiencia de esta sustancia en los pulmones de recién nacidos prematuros da lugar al SSR

SINTESIS DE EICOSANOIDES • Hay dos clases generales: Prostaglandinas + tromboxanos y leucotrienos. El araquidonato es el precursor de muchos eicosanoides.

SINTESIS DE EICOSANOIDES • Prostaglandinas Se sintetizan por ciclación del araquidonato en una reacción catalizada por una enzima bifuncional llamada prostaglandina H sintasa (PGHS). Este producto es coinvertido en diversas moleculas reguladoras de vida corta, incluyendo prostaciclina, prostaglandinas y tromboxano A2

SINTESIS DE EICOSANOIDES • Tromboxano A2 Producido por las plaquetas en la sangre: o Causa agregación de plaquetas y coágulos sanguíneos o Constricción de los músculos liso de las paredes arteriales, y da lugar a cambios localizados en el flujo sanguíneo.

SINTESIS DE EICOSANOIDES • El útero produce prostaglandinas que disparan contracciones durante el parto. • Los eicosanoides también son intermediarios en la sensibilidad al dolor, inflamación e hinchazones.

COLESTEROL • Constituyente vital de la membrana celular y precursor de hormonas esteroides y sales biliares. • Es esencial para la vida pero cuando se deposita se asocia con problemas cardiovasculares e infartos. • En un individuo saludable hay un equilibrio entre síntesis, la utilización y el transporte.

COLESTEROL: SINTESIS

• Síntesis de mevalonato a partir de acetato. • Mevalonato se convierte en unidades Isoprénicas activadas. • Se condensan seis unidades isoprénicas activadas para formar escualeno. • Escualeno forma una estructura cíclica (4 anillos) y produce lanosterol el cual se convierte en colesterol.

REACCIONES EN LA SINTESIS DEL COLESTEROL • •

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La acetil-CoA forma HMG-CoA (3-hidroxi-3metilglutaril-CoA) y mevalonato El mevalonato forma unidades isoprenicas activas, se fosforila y forma difosfato de isopentilo, se forma mediante descarboxilación. Seis unidades isoprenoides forman el escualeno. El escualeno se convierte en lanosterol El lanosterol se convierte en colesterol.

FASES EN LA SINTESIS DEL COLESTEROL

Obtención de colesterol por la célula por endocitosis

Eliminación del colesterol

EL COLESTEROL PARA SER ELIMINADO SE TRANSFORMA EN ACIDOS BILIARES

El Colesterol como precursor de Hormonas

Pasos en la Síntesis de hormonas

Lipoproteínas

HISTORICAMENTE LAS LIPOPROTEINAS SE CLASIFICARON POR SU MOVILIDAD ELECTROFORETICA

CLASIFICACION Y PROPIEDADES DE LAS LIPOPROTEINAS

PRINCIPALES APOPROTEINAS

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

• Es la vía metabólica protectora de la aterogénesis, ya que se encarga de conducir el colesterol remanente desde los distintos tejidos, incluida la pared arterial, hacia el hígado para su posterior reutilización o eliminación a través de la bilis, evitando su acumulación a nivel tisular

Eflujo del colesterol libre hacia el espacio extracelular, donde es tomado por aceptores primarios como las prebeta 1-HDL una particula lipoproteica de forma helicoidal

Esterificacion del colesterol libre presente en los aceptores primarios por accion de la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) dando como resultado la formacion de HDL3 y lego a HDL2

Transferencia del colesterol esterificado hacia lipoproteinas que contienen ApoB por accion de la proteina transportadora del colesterol esterificado (CETP) que intercambia el colesterol esterificado por trigliceridos (TG)

Captacion hepatica del colesterol esterificado en forma directa de las HDL2b por accion de la lipasa hepatica regenerandose HDL3, o en forma indirecta a traves de la lipoproteinas con apoB