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• Cristina

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ENVEJECIMIENTO Y DEMENCIAS Módulo I       

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Introducción Introducción a las enfermedades neurodegenerativas Mecanismos implicados en la neurodegeneración Clasificación de las enfermedades neurodegenerativas Diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas Envejecimiento normal, deterioro cognitivo leve y demencia Principales enfermedades neurodegenerativas 

Enfermedad de Alzheimer



Demencia frontotemporal



Afasia progresiva primaria



Demencia con cuerpos de Lewy



Atrofia cortical posterior



Esclerosis lateral amiotrófica



Enfermedades priónicas

Deterioro cognitivo de origen vascular Causas reversibles de deterioro cognitivo La valoración neuropsiquiátrica en las demencias Seguimiento Tratamiento El informe neuropsicológico Aspectos legales

Introducción

Este material pretende ser el principal recurso de aprendizaje de la asignatura Envejecimiento y demencias del máster universitario de Neuropsicología. Está dividido en dos bloques. En la primera parte se exponen los contenidos teóricos

principales de la asignatura. En ella el estudiante dispondrá del material necesario para introducirse en el estudio de la materia, desarrollándose los aspectos más importantes de esta (metodología de instrucción programada a través de la lectura de la documentación). A lo largo de esta primera parte se exponen una serie de casos clínicos que conducen a preguntas que se recomienda que el estudiante intente desarrollar por su parte con ayuda del manual y búsquedas bibliográficas (metodología de aprendizaje basado en problemas y estudio de casos). Es importante que el estudiante realice los informes y saque sus propias conclusiones a partir de los estudios neuropsicológicos presentados (metodología learning by doing). En la segunda parte aparecen las respuestas a cada una de las preguntas, con comentarios y nuevos contenidos teóricos surgidos a partir del análisis de cada uno de los casos. Por último, al final del manual el alumno dispone de un cuestionario tipo test con el que poder realizar una autoevaluación.

I. Introducción a las enfermedades neurodegenerativas En los últimos años se ha producido un importante envejecimiento de la población, y las perspectivas actuales estiman que el número de adultos mayores de 65 años seguirá incrementándose en las próximas décadas. La edad, a su vez, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de demencia, por lo que se calcula que en los próximos años su prevalencia en la población general aumentará de manera importante.

Tradicionalmente, la demencia se diagnosticaba en fases avanzadas, cuando la tríada afasia-apraxia-agnosia estaba establecida. El diagnóstico, además, se basaba en distinguir aquellas causas tratables (déficits vitamínicos, lesiones estructurales, etc.) de las no tratables (neurodegenerativas). En los últimos años, sin embargo, se ha intentado llegar a un diagnóstico cada vez más precoz y se ha profundizado en la distinción entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas con el fin de poder intervenir desde el punto de vista terapéutico y social. Surgen por ello los conceptos de “déficit o deterioro cognitivo leve” o de “fase prodrómica” con el fin de identificar pacientes en riesgo o en fases muy iniciales de enfermedades neurodegenerativas y, especialmente, de la

enfermedad de Alzheimer. Estas entidades se incluyen como un continuo entre el envejecimiento normal y la fase de demencia establecida, en la que existe un deterioro evidente de la función del individuo. En la actualidad, los tratamientos utilizados en las demencias y otras enfermedades neurodegenerativas son de carácter sintomático, es decir, consiguen una mejoría clínica pero no intervienen en el curso de la enfermedad. Sin embargo, conforme avanza el conocimiento acerca de la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas se están desarrollando nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos. Estos tratamientos pretenden modificar el curso de la enfermedad, y se postula que tendrían su principal beneficio en fases iniciales, previamente al desarrollo de la muerte neuronal. Aunque la vía final de todas estas enfermedades es la neurodegeneración y la muerte neuronal, tanto los hallazgos anatomopatológicos como los mecanismos moleculares y fisiopatológicos son diferentes entre las distintas entidades. Se ha identificado, además, una asociación preferencial entre las diferentes formas clínicas y la anatomía patológica. Dicho de otro modo, aunque las manifestaciones clínicas dependen de la topografía lesional, cada entidad fisiopatológica tendría una cierta predilección topográfica y, por lo tanto, un modo de manifestarse clínicamente de manera más frecuente. Aunque son habituales los casos mixtos y las descripciones de histologías “atípicas”, estas asociaciones han permitido identificar una serie de entidades clínico-patológicas a partir de las cuales se basa la clasificación actual de las demencias y las enfermedades neurodegenerativas. A lo largo de la asignatura, abordaremos las principales enfermedades neurodegenerativas, haciendo especial énfasis en el diagnóstico y en las características clínicas y neuropsicológicas de cada una de ellas.

II. Mecanismos implicados en la neurodegeneración Las enfermedades neurodegenerativas incluyen un grupo de trastornos que producen un deterioro gradual y progresivo de una o varias partes del sistema nervioso. Tienden a afectar, cada una de ellas, a partes específicas con mayor intensidad, especialmente en las fases iniciales. Además, se inician de manera insidiosa, de modo que al principio los síntomas pueden ser mínimos o incluso inexistentes; después de este periodo

asintomático o prodrómico, la enfermedad sigue un curso progresivo que suele abarcar varios años. En los últimos años se han descrito una serie de proteínas, normales en el sistema nervioso, pero que en el caso de patología se presentan agregadas de manera anómala. Se trata de proteínas como la amiloide, la sinucleína, la ubicuitina o la huntingtina, por ejemplo. La neurodegeneración, por lo tanto, está asociada con frecuencia al acúmulo de agregados proteicos insolubles. En general, el acúmulo de dichas proteínas se ha relacionado con la causa de la enfermedad. Asimismo, se han encontrado mutaciones genéticas que serían directamente responsables de la acumulación de dichas proteínas, por lo que se sugiere que a su vez serían capaces de conducir a la neurodegeneración en un buen número de casos. Por ejemplo, en los casos familiares de enfermedad de Alzheimer por mutación de la proteína precursora del amiloide APP o de presenilina 1 y 2 se produce un incremento de A-beta42/43 o Aβ total, que conduce a su acúmulo y agregación por un desequilibrio entre su producción, agregación y eliminación. Algunas proteínas, también conocidas por ser factores de riesgo de la enfermedad, como la apolipoproteína E, participan en la regulación de la agregación. Una vez formados los agregados, serían capaces de inducir la producción de radicales libres y estrés oxidativos a través de diferentes mecanismos, como la unión a metales (como el hierro, el cobre o el zinc), la unión a receptores (RAGE, receptores de glutamato), etc. La acumulación de radicales libres produciría la disfunción de las mitocondrias, un elemento fundamental para la supervivencia neuronal debido a su papel en la regulación del metabolismo, la apoptosis y la generación de radicales libres. Además, también se produciría una activación de la microglía, que sería la causante de la neuroinflamación. Las placas seniles y neuríticas en la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se acompañan de respuesta inflamatoria por la microglía y astrocitos activados, que producen mediadores inflamatorios, citoquinas y sustancias que pueden ser a su vez neurotóxicos. También se ha planteado que no serían los propios agregados en forma de placa los tóxicos, sino otras proteínas, como los oligómeros Aβ dentro de la cascada amiloide. En conjunto, todo ello al final conduciría a la muerte neuronal, bien por apoptosis o bien por necrosis y, por lo tanto, a la neurodegeneración y a la pérdida de sinapsis. En la enfermedad de Alzheimer, un hecho que se cree fundamental es la activación, vía Aβ, de la conversión desde un estado normal a un estado tóxico mediante la hiperfosforilación y acúmulo (podéis ver la figura 1).

Figura 1 III. Clasificación de las enfermedades neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas se han definido a partir de la descripción de unas características clínicas asociadas a la observación de unas alteraciones anatomopatológicas más o menos específicas. En la anatomía patológica se ha prestado especial atención al depósito de una serie de proteínas filamentosas. De este modo, las enfermedades se han clasificado en taupatías, alfa-sinucleinopatías, enfermedades priónicas y proteinopatías TDP-43 o FUS (podéis ver la tabla 1). Tabla 1. Clasificación de las enfermedades neurodegenerativas según la proteína filamentosa acumulada.

Taupatías

Enfermedad de Alzheimer (*) Degeneración frontotemporal Degeneración corticobasal Parálisis supranuclear progresiva

Alfa-sinucleinopatías

Demencia con cuerpos de Lewy Enfermedad de Parkinson Atrofia multisistémica

Proteinopatías TDP-43

Degeneración frontotemporal Esclerosis lateral amiotrófica Demencia frontotemporal-ELA

Enfermedades priónicas

Enfermedad de Cretzfeldt-Jakob Insomnio familiar fatal Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Sheinker

(*) En la enfermedad de Alzheimer existe un depósito tanto de beta-amiloide como de tau.

En algunos casos, puede observarse cierta superposición tanto desde el punto de vista clínico como patológico. Por ejemplo, algunos pacientes debutan con un cuadro de alteración comportamental compatible con una demencia frontotemporal variante conductual, y en el curso de la enfermedad, desarrollan una esclerosis lateral amiotrófica. Esto se justifica por que ambos fenotipos pueden ser causados por proteinopatías TDP-43. Por el contrario, pacientes con un diagnóstico anatomopatológico de parálisis supranuclear progresiva pueden presentarse clínicamente como un síndrome de parálisis supranuclear progresiva típico (parálisis de la mirada vertical, caídas, parkinsonismo, etc.), pero otros, como afasia progresiva primaria no fluente o como un síndrome corticobasal, por ejemplo. Esto también puede justificarse por ser síndromes clínicos frecuentemente ligados a las taupatías (podéis ver la figura 2).

Figura 2 Es importante distinguir, por lo tanto, entre los síndromes clínicos y los cuadros anatomopatológicos desde un punto de vista terminológico. Si bien las diferentes enfermedades se han definido a partir de la descripción de una serie de signos y síntomas con una fisiopatología e histopatología concretas, en los últimos años se ha observado que en algunos casos la correlación clínica-anatomía patológica no es perfecta. Por este motivo, surgen los términos demencia frontotemporal para referirse al cuadro clínico en oposición al de degeneración frontotemporal para referirse al diagnóstico patológico; síndrome corticobasal frente a degeneración corticobasal; demencia tipo Alzheimer frente a enfermedad de Alzheimer, etc. De todo ello se deprende que es relevante conocer no solo los síndromes clínicos, sino también la fisiopatología y anatomía patológica de las enfermedades neurodegenerativas, con el fin de poder comprender adecuadamente la presentación clínica y la evolución a lo largo del tiempo de los pacientes (podéis ver la figura 3).

Figura 3 Desde un punto de vista clínico, las demencias se han clasificado en corticales, subcorticales y córtico-subcorticales. En la tabla 2 se muestran las diferencias clínicas principales entre los dos primeros grupos. En el grupo de las demencias corticales se incluyen aquellos cuadros en los que las manifestaciones clínicas responden principalmente a la lesión de la corteza cerebral; entre las subcorticales, aquellas producidas por lesión de los circuitos frontoestriatales; y en las córtico-subcorticales, cuando existen los dos tipos de manifestaciones clínicas. Entre las corticales, se incluye la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Entre las subcorticales, destacan la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia vascular y la parálisis supranuclear progresiva, y entre las córticosubcorticales, la degeneración corticobasal y la demencia con cuerpos de Lewy. Esta clasificación, sin embargo, tiene menos interés actualmente debido al perfeccionamiento en la descripción clínica y las técnicas diagnósticas.

Tabla 2. Diferencias entre el deterioro cognitivo cortical y subcortical

IV. Diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas El diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas es eminentemente clínico. Es importante tener en cuenta que las enfermedades en el sistema nervioso central pueden dar tres tipos de manifestaciones clínicas:   

neurológicas, cognitivas conductuales. Con manifestaciones estrictamente neurológicas nos referimos, por ejemplo, a

parkinsonismo, temblor, pérdida de fuerza, ataxia, etc. Entre las manifestaciones cognitivas pueden encontrarse la pérdida de memoria, dificultades para encontrar palabras, etc. Y, entre las manifestaciones conductuales o neuropsiquiátricas, la presencia de apatía, depresión, desinhibición, etc. La valoración de los pacientes debe abordar, por lo tanto, cada una de estas dimensiones mediante, respectivamente, la exploración neurológica, la evaluación neuropsicológica y la valoración neuropsiquiátrica. El diagnóstico correcto solo será posible tras su integración. Dada la predilección que las diferentes enfermedades neurodegenerativas muestran por determinadas topografías en sus fases iniciales, es fundamental conocer el síntoma inicial. De esta manera, en muchos casos una pérdida de memoria progresiva sugerirá una enfermedad de Alzheimer; un cambio en la conducta o la personalidad, una demencia frontotemporal variante conductual; una dificultad para encontrar palabras, una afasia progresiva primaria, etc. Del mismo modo, una evaluación cognitiva

realizada de manera precoz en la evolución de la enfermedad aportará mucha más información al diagnóstico que si se realiza en una fase tardía. Conocer las funciones cognitivas afectadas y las preservadas, los síntomas presentes y ausentes en el debut, ayuda a determinar qué regiones están afectadas y cuáles han sido respetadas, siendo esta una información fundamental y necesaria para el diagnóstico. Conforme las diferentes enfermedades neurodegenerativas evolucionan, en ciertos aspectos tienden a confundirse clínicamente, ya que desembocan en una “demencia global”. En el diagnóstico es fundamental, por lo tanto, una evaluación cognitiva. Dependiendo de los casos, esta requerirá ser de mayor o menor extensión. La evaluación neuropsicológica se inicia con una herramienta de cribado. En esta fase, la información que suele obtenerse es de tipo dicotómico (normal frente a patológico) y, en general, no permite un diagnóstico. Su objetivo es detectar (posibles pacientes afectados) y excluir (aquellos no afectados). Son tests habitualmente breves, y que permiten una cuantificación global. Los tests de cribado pueden clasificarse en dos tipos: 1) Los generales, que evalúan diversos dominios cognitivos, entre los que se encuentran el MMSE, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS), o Addenbrooke’s Cognitive Examination III (ACE-III); 2) los específicos de memoria, como el Memory Impairment Screen (MIS), Fototest, Test Your Memory (TYM). Otro test utilizado, que no es específico de dominio, es el test del reloj. Aunque cada test tiene unas particularidades, también tienen aspectos en común, sobre todo aquellos ítems que son especialmente sensibles al deterioro cognitivo y esencialmente a la enfermedad de Alzheimer, como son la orientación temporal (presente en el MMSE, MoCA, ACE-III, RUDAS, etc.), el recuerdo de palabras o la fluencia semántica de animales. Por otra parte, cada uno de los tests presenta unas características que lo hacen más o menos aplicable a ciertas situaciones. Por ejemplo, los tests específicos de dominio de memoria, como el MIS, son de gran utilidad en el cribado del paciente que consulta por fallos de memoria y en el que se

sospecha enfermedad de Alzheimer, pero serán de poca o menor utilidad en el paciente que consulta por otros síntomas, como lenguaje o trastornos de conducta. En este sentido, otros tests como el ACE-III aportan una información más completa de diferentes dominios cognitivos (atención, memoria, fluencias, lenguaje y praxis constructiva y visuoespacial), por lo que pueden ser de mayor utilidad en casos de sospecha de deterioro cognitivo no-Alzheimer. También es importante el momento de la enfermedad en el que se administre el test: el clásico MMSE, por ejemplo, es útil para el cribado de demencia, pero su rendimiento diagnóstico es mucho menor cuando se busca detectar fases más iniciales como la de deterioro cognitivo leve (GDS-3, CDR 0,5). En la tabla 3 se describe la utilidad de cada uno de los tests en las diferentes situaciones: cribado de demencia, cribado de fases precoces y diagnóstico diferencial. Tabla 3. Utilidad de los tests de cribado en las diferentes situaciones

Otro aspecto que en ocasiones determina qué test se debe administrar es el tiempo disponible. Aunque los tests de cribado generalmente son todos cortos, el tiempo de administración varía desde los 3 a los 15-20 minutos según cada test y también según el tipo de paciente (podéis ver la figura 4).

Figura 4. Tiempo de administración de los principales tests de cribado utilizados en nuestro medio

Como decíamos, desde un punto de vista teórico los tests de cribado no permiten en sí mismos un diagnóstico y deberían ser la primera fase de la exploración cognitiva. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, en muchas ocasiones son el primer y último test neuropsicológico administrado. Esto ocurre especialmente en los casos en los que el paciente acude en una fase ya evolucionada a la consulta, donde el diagnóstico es evidente incluso sin la realización de exploración cognitiva. Por ejemplo, ante una paciente de 83 años, con 12 años de escolaridad, que consulta por un cuadro progresivo de 2 años de evolución de pérdida de memoria, comentarios repetitivos, fallos en la cocina, errores en el uso del dinero y con menor iniciativa para la higiene, la administración de un MMSE con 20/30 en el que se observa desorientación temporoespacial, dificultad en el cálculo e incapacidad para recordar las tres palabras, puede ser suficiente para el diagnóstico desde un punto de vista clínico. En este sentido, la identificación de los ítems de cada test de cribado en los que el paciente ha fallado también puede ser útil para tener una aproximación, en determinados casos, a qué dominios cognitivos pueden estar afectados. En la práctica clínica, una evaluación neuropsicológica detallada se recomienda en los siguientes casos:  

El test de cribado es normal pero existe afectación funcional. El test de cribado es normal o anormal pero existen datos que hacen sospechar que este se encuentra limitado (bajo nivel escolar, alto nivel escolar, signos o



síntomas que hacen dudar de la normalidad cognitiva). El test de cribado es anormal, pero no existe afectación funcional.



Casos de deterioro cognitivo atípico, para los que no existen tests de cribado desarrollados y en los que el perfil cognitivo es fundamental para la delimitación del cuadro clínico.

Por ejemplo, en la afasia progresiva primaria, en la que las alteraciones del lenguaje son diferentes según cada variante; o cuando se plantea el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal variante conducta. ***Puntos clave 

La valoración del estado de ánimo y de la personalidad es muy importante en los pacientes con quejas subjetivas de memoria sin repercusión funcional, dado que estas se correlacionan más frecuentemente con el estado afectivo que con la



ejecución de los tests de memoria. La congruencia o no entre la información aportada por el paciente y el familiar es relevante clínicamente, ya que nos informa acerca del grado de anosognosia de los déficits. En las demencias, es frecuente un cierto grado de anosognosia. En la depresión se produce la situación contraria, en la que el paciente magnifica los déficits. El siguiente paso en la evaluación neuropsicológica es la evaluación básica o

general, mediante la que se evalúan los principales dominios cognitivos y se obtiene un perfil. Este perfil nos ayudará en el diagnóstico de cada enfermedad, ya que cada una, al afectar a topografías determinadas, tendrá un perfil cognitivo más o menos específico o sugerente (podéis ver la tabla 4). En este punto resulta controvertido si se deben utilizar baterías fijas. Las baterías fijas tienen la ventaja de que realizan una exploración sistemática y ordenada, y permiten obtener datos de los distintos dominios cognitivos con los que realizar un perfil y buscar disociaciones. Además, el administrar siempre una misma batería permite adquirir experiencia y extraer más información de su administración. Sin embargo, suelen ser largas y muchas veces dejan de lado ciertas funciones poco frecuentes pero que en un paciente concreto pueden ser importantes. Por ejemplo, la prosopagnosia o memoria semántica en una sospecha de demencia frontotemporal. Por tanto, como resultado, muchas veces se sobreexplora e infraexplora a cada paciente (se sobreexploran varias funciones que posiblemente no eran necesarias, y se

infraexploran otras). Posiblemente lo mejor es el término medio: utilizar unos tests comunes en todos los casos y posteriormente individualizar en función de la sospecha y los hallazgos. Ejemplos de baterías generales son el Test Barcelona, el examen cognitivo de Cambridge o la CERAD. Tabla 4. Perfiles cognitivos en las principales enfermedades neurodegenerativas

Finalmente, la exploración específica incluye un conjunto de tests seleccionados con el fin de explorar una patología o grupo de patologías concretas, como la enfermedad de Alzheimer, los trastornos del lenguaje, etc. En nuestro medio, un buen ejemplo es el conjunto de tests conormalizados en el proyecto NEURONORMA, que incluye la mayoría de los tests neuropsicológicos de referencia para las diversas funciones cognitivas, y es de gran utilidad en el ámbito del estudio del deterioro cognitivo y las demencias, pero también en otras situaciones como esclerosis múltiple, epilepsia, etc. Es fundamental la valoración del estado funcional, que nos informa de la repercusión que tienen los síntomas y déficits en las actividades de la vida diaria, básicas e instrumentales (podéis ver la tabla 5). Es importante tener en cuenta la repercusión en la vida diaria que tienen los déficits cognitivos, y no tanto otros factores como los físicos o emocionales, debido a que en la población anciana con frecuencia existen comorbilidades o situaciones que puedan sugerir una mayor afectación funcional de la que realmente existe. Por ejemplo, como consecuencia de problemas osteoarticulares el paciente puede no salir a comprar y no usar el dinero.

Tabla 5. Actividades de la vida diaria (básicas y complejas)

Actividades básicas

Actividades complejas

Higiene personal y aseo

Manejo de finanzas personales

Vestido

Cocinar

Comer

Realizar tareas domésticas

Uso del retrete, control de esfínteres

Comprar

Movilidad personal

Conducir

Sueño y descanso

Manejar la medicación Uso de teléfono

Una vez se dispone de toda la información clínica (anamnesis, exploración neurológica, evaluación cognitiva y conductual, evaluación funcional) es necesario realizar una prueba de imagen. Tradicionalmente la realización de una prueba de imagen (habitualmente TC craneal) estaba destinada a descartar lesiones estructurales (tumores cerebrales, hemorragias intracraneales, etc.). Es decir, a descartar una serie de causas secundarias de deterioro cognitivo que requieren un tratamiento específico y pueden ser eventualmente tratables. Estas causas se estudiarán más adelante en esta misma asignatura. Sin embargo, con mayor frecuencia, en la prueba de imagen estructural no suelen encontrarse estas patologías. Esto sugiere que, ante una clínica compatible, estaremos ante un paciente con una enfermedad neurodegenerativa. En estas enfermedades se produce atrofia cerebral, pero en la mayoría de casos no suele ser lo suficientemente evidente en las fases iniciales como para que la imagen estructural permita una confirmación diagnóstica con la suficiente certeza. Sin embargo, sí que pueden observarse algunos signos (como la atrofia temporal medial en resonancia magnética) que pueden ayudar en la valoración conjuntamente con el resto de elementos. Asimismo, la neuroimagen estructural, sobre todo la resonancia magnética, es de gran utilidad para la detección de lesiones vasculares. Existen asimismo pruebas de neuroimagen funcional y molecular. Entre ellas, destacan la SPECT de perfusión y especialmente la tomografía por emisión de

positrones con el trazador fluorodeoxiglucosa (PET-FDG), que prácticamente ha sustituido a la primera. En la PET-FDG se valora el metabolismo cerebral. Este es una medida de la función sináptica y, en las enfermedades neurodegenerativas, permite detectar las regiones alteradas. Las alteraciones en el metabolismo cerebral aparecen de manera temprana en las enfermedades neurodegenerativas, por lo que permiten un diagnóstico precoz. Asimismo, el patrón de metabolismo cerebral es diferente entre las enfermedades, por lo que también es útil en el diagnóstico diferencial. Recientemente se han aprobado para uso clínico trazadores PET que permiten la detección del depósito de la proteína amiloide y están en investigación trazadores para otras proteínas como la tau. Sin embargo, dado su elevado coste, la PET todavía no está disponible para su uso generalizado, por lo que, hoy en día, en la práctica clínica las pruebas más utilizadas son las de neuroimagen anatómica. Igualmente, se han desarrollado otros biomarcadores, como la determinación en líquido cefalorraquídeo de proteínas (amiloide, tau), pero tampoco se realizan de manera generalizada y su uso se destina sobre todo a investigación. Tabla 6. Principales topografías afectadas en las fases iniciales

En resumen, el diagnóstico de las enfermedades neurológicas cognitivas se realiza siguiendo, en primer lugar, un diagnóstico sindrómico de acuerdo con el fenotipo clínico del paciente y la evaluación cognitiva. Este diagnóstico sindrómico permite determinar las posibles topografías afectadas (diagnóstico topográfico, podéis ver la tabla 6). En el diagnóstico de la topografía, hoy en día, son de utilidad las pruebas de neuroimagen estructural y funcional, que permiten detectar las regiones atrofiadas o hipometabólicas, respectivamente. De acuerdo con la topografía afectada y debido a que cada enfermedad tiene una predilección por una o unas regiones concretas del sistema nervioso, podemos plantear cuál es la patología que presenta el paciente. Nuevamente, las nuevas técnicas de imagen PET o los nuevos marcadores en líquido cefalorraquídeo

pueden ayudarnos a confirmar la enfermedad subyacente debido a la detección de una serie de proteínas más o menos específicas de cada entidad (podéis ver la figura 5).

Figura 5 V. Envejecimiento normal, deterioro cognitivo leve y demencia Con el paso de los años, los órganos y sistemas del cuerpo humano presentan alteraciones, anatómicas y funcionales, que forman parte del envejecimiento. El cerebro también sufre estos procesos, y como consecuencia de ello, la reducción de tamaño cerebral y los primeros signos de atrofia empiezan a observarse a partir de los 40-50 años de edad. Desde un punto de vista cognitivo, también ocurren cambios. Con la edad, suele observarse un peor rendimiento cognitivo en ciertas tareas, especialmente en los tests de memoria y la velocidad psicomotora. El enlentecimiento psicomotor es uno de los cambios más destacados, por lo que algunos autores han propuesto que podría ser una causa que explicara gran parte de los cambios observados. Otros aspectos, como las capacidades verbales, suelen mantenerse. Los fallos de memoria son frecuentes con el envejecimiento, y también una leve dificultad para encontrar algunas palabras, especialmente nombres propios. El rendimiento en los tests de memoria disminuye con el paso de los años, si bien el reconocimiento parece preservado, lo cual puede ayudar a

diferenciar de los trastornos hipocámpicos (en los que el déficit de memoria es consecuencia de las dificultades en la consolidación y el almacenamiento y, por lo tanto, no mejora con el reconocimiento). Respecto al lenguaje, el vocabulario suele mantenerse, si bien algunos estudios han encontrado un cierto empeoramiento en la denominación por confrontación visual; asimismo, las fluencias verbales suelen ser menores en la edad avanzada, probablemente porque intervienen otros factores en su ejecución además del puramente lingüístico. Respecto a las funciones perceptivas, el reconocimiento de formas básicas está preservado, mientras que el de formas complejas y la integración visuoespacial disminuyen. Del mismo modo, los ancianos suelen tener mayores dificultades en las tareas de praxis constructiva compleja. Por último, también existe un cierto deterioro en funciones atencionales (evidenciadas en tareas de atención dividida, por ejemplo) y ejecutivas, con menor flexibilidad mental y mayores dificultades en la formación de conceptos y en el pensamiento abstracto. Todos estos cambios que suceden con el envejecimiento remarcan la importancia de disponer de datos normativos ajustados por edad para los diferentes instrumentos utilizados en el diagnóstico de las patologías cognitivas.

Puntos clave 

Durante el envejecimiento se observa un declinar de algunas funciones cognitivas, que se manifiesta en la evaluación neuropsicológica como un menor rendimiento.



El declinar se observa con mayor intensidad en algunos ámbitos cognitivos (por ejemplo, memoria y velocidad de procesamiento) que en otros (por ejemplo, lenguaje).



Este hecho hace necesario disponer de datos normativos ajustados por edad para los diferentes tests neuropsicológicos que se emplean.



No recordar lo que se iba a hacer al llegar a una habitación o nombres propios

de persona es frecuente con la edad, y habitualmente no son síntomas clínicamente significativos.

El concepto de “deterioro cognitivo leve” se refiere a un estado intermedio entre el envejecimiento normal y la demencia. Los individuos con deterioro cognitivo leve muestran un rendimiento cognitivo inferior al esperado para su edad, pero son independientes en sus actividades cotidianas y no cumplen los criterios de demencia. Diferentes estudios han estimado la tasa de progresión desde deterioro cognitivo leve a demencia. Los hallazgos varían en cada estudio y dependiendo de la población y los instrumentos de medida utilizados, situándose desde el 6 al 19% al año. De todos estos estudios se desprende que el deterioro cognitivo leve es una situación de riesgo de desarrollar demencia.

Los criterios diagnósticos utilizados en los últimos años han ido variando. Los más utilizados fueron los de Petersen y otros (1999):

 

Quejas subjetivas de memoria. Trastorno de la memoria objetivado con tests neuropsicológicos (-1,5

  

desviaciones estándar por debajo de la normalidad). Función cognitiva general normal. Rendimiento normal en las actividades de la vida diaria. Ausencia de demencia.

Los criterios revisados del NIA y la Alzheimer’s Association (2011) incluyen:   

Cambio en la cognición reconocida por el propio individuo o informadores. Trastorno objetivo en uno o más dominios cognitivos. Independencia en actividades funcionales. Pueden existir con frecuencia leves problemas en actividades complejas, como pagar, preparar la comida, comprar en una tienda. Pueden tener más dificultades, ser menos eficientes y realizar más errores que en el pasado. Aunque mantienen su independencia funcional en el día a día con mínima ayuda o asistencia.



No dementes. Los cambios cognitivos deben ser lo suficientemente leves como para que no haya evidencias de afectación significativa en la función social u ocupacional.

En la práctica habitual, el clínico debería diagnosticar deterioro cognitivo leve en aquellos pacientes que ni presentan una demencia inicial ni tienen una cognición normal para la edad. A continuación, se muestra la clasificación en varios subtipos, según el dominio o dominios cognitivos afectados (podéis ver la figura 6). A partir de cada subtipo, se podría inferir una posible etiología.

Figura 6 Se trata de un término muy aplicado hoy en día en la práctica clínica. Sin embargo, el concepto de deterioro cognitivo leve tiene algunas limitaciones importantes. 1) En primer lugar, el diagnóstico depende en gran medida de qué tests neuropsicológicos utilicemos, qué datos normativos, cómo de exhaustivo sea el cuestionario de actividad funcional, etc. Por ejemplo, si los pacientes solo son estudiados con un test de cribado como el MMSE, muchos podrán ser catalogados como “deterioro cognitivo leve”, pacientes que

probablemente con un estudio neuropsicológico más exhaustivo podrían discriminarse entre aquellos completamente normales de aquellos con un perfil sugerente de una fase inicial de la enfermedad de Alzheimer. Del mismo modo, algunos cuestionarios de actividad funcional pueden ayudar a detectar un mayor grado de limitación de las actividades de la vida diaria que el obtenido en la consulta con una anamnesis semiestructurada. 2) En segundo lugar, de acuerdo con los últimos criterios diagnósticos, la diferenciación entre deterioro cognitivo leve y demencia inicial puede ser difícil, al permitirse cierto grado de limitación en las actividades de la vida diaria. 3) En tercer lugar, se trata de un término que en cierta manera podríamos decir que es un “cajón de sastre”, ya que puede incluir múltiples situaciones diversas (pacientes que se mantendrán estables, pacientes con depresión subyacente, pacientes con deterioro cognitivo vascular, pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase muy inicial, etc.) y, en cierto modo, lleva a una indefinición en el diagnóstico: desde pacientes que no progresarán a otros que sí lo harán. Hoy en día, en nuestra opinión, existen múltiples técnicas diagnósticas (neuropsicológicas, de imagen, etc.) que permiten una mejor clasificación de los pacientes, contestando así con mayor precisión a una de las preguntas que motiva a los pacientes o sus familiares a ir a la consulta: “¿esto es Alzheimer?”. Por todo ello, recientemente la tendencia, en los casos con sospecha de enfermedad de Alzheimer, es sustituir el término deterioro cognitivo leve por enfermedad de Alzheimer prodrómica cuando se dispone de una confirmación por el fenotipo clínico o por los biomarcadores, y el término deterioro cognitivo leve se limita a individuos sin una enfermedad diagnosticable. El concepto de demencia ha ido evolucionando a lo largo de los años, con diferentes definiciones según los autores u organismos. Sin embargo, en todas las definiciones se destaca el carácter adquirido de la demencia, la causa orgánica, el deterioro de múltiples funciones cognitivas, la ausencia de afectación del nivel de consciencia y la incapacidad funcional. Los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud en su 10.ª versión (CIE-10, año 1992) y por la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-IV, año 1994) definen la demencia por el

desarrollo de múltiples déficits cognitivos con interferencia funcional que se manifiestan por la alteración o el deterioro de la memoria y al menos de otro de los dominios cognitivos (lenguaje, praxis, gnosis, función ejecutiva). Una de las limitaciones de estos criterios fue la necesidad de afectación de la memoria para diagnosticar “demencia”, lo que puede excluir del diagnóstico a muchos pacientes con enfermedades neurodegenerativas distintas a la enfermedad de Alzheimer.

Por todo ello, los criterios se han modificado actualmente, requiriéndose dos dominios cognitivos afectados, sin ser necesaria la pérdida de memoria. Ejemplo de ello es el concepto de demencia planteado por la Sociedad Española de Neurología (año 2002), que definía esta como un síndrome plurietiológico, que implica un deterioro intelectual respecto a un nivel previo, por lo general crónico, pero no necesariamente irreversible ni progresivo; este deterioro intelectual implica una afectación de las capacidades funcionales del individuo suficiente como para interferir en sus actividades sociolaborales. ***Puntos clave      

El concepto de demencia incluye: Es adquirida. Están afectadas múltiples funciones cognitivas. No existe alteración del nivel de alerta. Existe repercusión funcional en las actividades de la vida diaria. Múltiples causas pueden conducir a la demencia. La demencia debe distinguirse del síndrome confusional agudo o delirium. El

delirium es una entidad diferente, cuya característica principal es la alteración en la atención, de curso agudo o subagudo, con fluctuaciones a lo largo del día y que suele darse por una enfermedad médica reversible. Ocurre en un alto porcentaje de pacientes hospitalizados. Las alteraciones cognitivas suelen empeorar a lo largo del día, siendo máximas a última hora de la tarde y durante la noche. Pueden aparecer alucinaciones, alteraciones en el ritmo sueño-vigilia y a veces sintomatología autonómica (taquicardia, hipertensión arterial). El paciente suele oscilar desde un estado hipoactivo a hiperactivo, existiendo pacientes en los que puede predominar uno u otro estado (síndrome confusional hiperactivo, hipoactivo o mixto). Los factores de riesgo son la edad

avanzada y las alteraciones cognitivas de base. Por este motivo, es conveniente que los pacientes que presentan un síndrome confusional durante un ingreso hospitalario por otro motivo sean evaluados posteriormente por si existe una alteración cognitiva subyacente, que en ocasiones puede estar en una fase incipiente. Las causas más frecuentes de delirium son las infecciones sistémicas, como las urinarias o las respiratorias, alteraciones iónicas, enfermedad renal, hepática y el uso de medicamentos. Ante un cuadro de delirium no explicado deben descartarse también infecciones del sistema nervioso central y crisis epilépticas parciales complejas o lesiones ocupantes de espacio (por ejemplo, hematoma subdural). ***Puntos clave     

El concepto de delirium o síndrome confusional agudo incluye: Inicio agudo y curso fluctuante Inatención como característica clínica principal Pensamiento desorganizado Alteración del nivel de alerta

VI. Principales enfermedades neurodegenerativas 1.-Enfermedad de Alzheimer

Caso 1

Varón de 72 años, sin antecedentes personales de interés, que consulta por fallos de memoria de un año de evolución. Según sus familiares, repite algunas cosas, olvida las citas de los médicos, tiene que apuntarlo todo. El paciente minimiza los síntomas. Sigue llevando su propio negocio (una tienda). No tiene antecedentes familiares de enfermedades neurológicas. Niega síntomas depresivos.

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia. Su incidencia y prevalencia aumenta con la edad, siendo los casos de inicio antes de los 60-65 años solo un 1-6% del total. El inicio de la enfermedad es insidioso, siendo la manifestación

clínica más frecuente el trastorno en la memoria episódica. Este trastorno mnésico sigue un gradiente temporal (conocido como ley de Ribot), en el que los recuerdos más antiguos están más preservados, mientras que los más recientes son los que más afectados se encuentran. Progresivamente, el trastorno de la memoria afecta al funcionamiento de la vida diaria del individuo, limitando las capacidades para la realización de las actividades avanzadas, instrumentales y básicas de la vida diaria a lo largo de un periodo de tiempo que suele abarcar entre ocho y doce años. A lo largo de la enfermedad, van apareciendo otros síntomas y déficits tanto cognitivos como conductuales. En el lenguaje se observa una anomia creciente, con dificultades para encontrar palabras, y un empobrecimiento semántico y finalmente gramatical. Aparecen también déficits visuoespaciales, con desorientación, dificultades en reconocer objetos (agnosia). También se observan déficits ejecutivos y práxicos. Por lo tanto, el déficit de memoria inicial conduce finalmente a un estado de demencia global (afasia-apraxiaagnosia). Los síntomas conductuales también son frecuentes (apatía, depresión, irritabilidad, agitación). Desde un punto de vista neuropsicológico, el primer cambio que se produce es la alteración de la memoria episódica. Por este motivo, los tests de memoria que incluyen una lista de palabras que el paciente debe ir aprendiendo en sucesivos ensayos (como el Free and Cued Selective Reminding Test, por ejemplo) son los más útiles para el diagnóstico de las fases más iniciales, empezándose a deteriorar antes de que exista una alteración funcional evidente. En las pruebas de memoria suele observarse una curva plana de aprendizaje, un recuerdo diferido muy pobre y con frecuencia se pueden observar repeticiones e intrusiones durante el recuerdo. Cuando se realiza una tarea de reconocimiento o se aportan claves para mejorar la recuperación, no suele existir un beneficio, lo que revela que existe una alteración en la consolidación y el aprendizaje de la memoria. Es recomendable evaluar tanto la memoria verbal como la visual. El déficit de memoria alcanza pronto el “suelo” durante la historia natural de la enfermedad, por lo que los tests de memoria son de gran utilidad para el diagnóstico, pero no así para el seguimiento. Por esto último, otras tareas como la fluencia verbal, la denominación o la praxis constructiva se correlacionan mejor con el estadio clínico. Posteriormente, empiezan a afectarse los otros dominios cognitivos. De este modo, existe desorientación primero temporal, y luego también espacial. Aparecen asimismo déficits atencionales, como en la atención dividida (que puede evidenciarse, por

ejemplo, en el test Trail Making Test), con dificultades también en la memoria de trabajo, lo que a su vez contribuye a magnificar el déficit de aprendizaje. También existe un déficit ejecutivo en estadios iniciales, con dificultades en la planificación, el razonamiento, la resistencia a la interferencia, la secuenciación y el pensamiento abstracto. Desde el punto de vista del lenguaje, se observa principalmente una desintegración de la memoria semántica, lo que puede observarse en la evocación categorial (por ejemplo, fluencia de animales en un minuto) y la denominación por confrontación visual. Existen también dificultades visuoespaciales y alteración de la praxis constructiva, así como de la praxis gestual. Las alteraciones de conducta son muy frecuentes y aparecen en muchos pacientes en algún momento de la evolución. Es frecuente una reagudización de rasgos de personalidad previos, aspecto diferencial con la demencia frontotemporal, en la que suele existir un cambio claro en la personalidad del paciente. La apatía es el síntoma más frecuente, con pérdida de interés, pasividad y menor espontaneidad e iniciativa. También son frecuentes la agitación, la irritabilidad, el negativismo, las ilusiones e incluso las alucinaciones. Un subgrupo de pacientes también muestran síntomas depresivos. La evolución clínica de la enfermedad de Alzheimer se ha dividido en una serie de fases. Existen dos escalas que han gozado de una mayor aceptación en la valoración del grado evolutivo de la enfermedad. La primera de ellas es la Global Deterioration Scale (GDS, de Reisberg), que sigue el modelo retrogenético de la enfermedad de Alzheimer. Este modelo plantea que durante la enfermedad de Alzheimer se va produciendo una degeneración con una pérdida de capacidades que sigue el orden inverso al que sigue el niño durante el desarrollo normal. La segunda es la Clinical Dementia Rating, que evalúa la repercusión funcional en seis ámbitos (memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, capacidad en la comunidad, capacidad en casa y aficiones, y cuidado personal). En los últimos años se han descrito otras formas de presentación clínica, además de la “enfermedad de Alzheimer típica”, caracterizada por el déficit mnésico que acabamos de describir. De este modo, destacan dos variantes: la variante del lenguaje (afasia progresiva primaria, variante logopénica) y la variante visuoespacial (atrofia cortical posterior). Dado que se trata de formas de presentación diferentes, y que pueden formar

parte de otro diagnóstico diferencial, se describirán más adelante. Asimismo, se sugiere también la posibilidad de otras dos formas atípicas de presentación, una que simula una variante conductual de la demencia frontotemporal (variante frontal de la enfermedad de Alzheimer) y otra que simula una degeneración corticobasal, si bien estas dos variantes serían menos frecuentes y son más discutidas en la literatura. En cualquier caso, estas variantes demuestran que la enfermedad de Alzheimer puede ser clínicamente heterogénea y que, aunque su forma de presentación más habitual es el déficit de memoria episódica, también puede debutar con otra sintomatología (dificultad para encontrar palabras, dificultades visuoespaciales, etc.). En la neuroimagen estructural (tomografía computerizada o resonancia magnética) se suele observar una atrofia generalizada, que suele ser más marcada en regiones temporales mediales. De hecho, se ha propuesto una escala visual de medición de la atrofia temporal medial (escala de Scheltens) que puntúa de 0 a 4 el grado de atrofia en función de tres variables: la amplitud de la cisura coroidea, del asta temporal y el tamaño del hipocampo. Esta escala se ha sugerido incluso como marcador de riesgo de progresión desde fases iniciales. En las pruebas de neuroimagen estructural también pueden observarse lesiones vasculares coexistentes, que pueden añadir una mayor gravedad a la enfermedad en caso de estar presentes. Las pruebas de neuroimagen funcional de medicina nuclear (SPECT, PET) aportan con frecuencia mayor información, aunque no se recomiendan como rutina. En fases iniciales puede observarse una hipoperfusión o hipometabolismo en cíngulo posterior y en la región parieto-temporal. Recientemente, se han aprobado para uso clínico trazadores PET que permiten el estudio del depósito de amiloide. Se trata de los radiotrazadores 18F-florbetapir, 18F-florbetaben y 18F-flutemetamol, que son equivalentes al ligando Pittsburgh B (PiB) utilizado durante años en investigación. Estos trazadores permiten detectar el depósito de amiloide fibrilar con una alta correlación con la anatomía patológica. La interpretación de las imágenes suele ser de forma dicotómica, de tal manera que los estudios se clasifican en positivo (presencia de depósito significativo de amiloide) o negativo (ausencia de depósito significativo de amiloide). La prueba tiene un alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, de tal manera que la ausencia de depósito de amiloide (estudio negativo) prácticamente descarta la enfermedad. Sin embargo, un estudio

positivo no necesariamente confirma el diagnóstico, dado que existen estudios positivos entre sujetos cognitivamente sanos, especialmente en el rango de mayor edad. ***Puntos clave  

La EA es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. La manifestación clínica más frecuente de debut es el trastorno en la memoria

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episódica. La alteración neuropsicológica más precoz es un déficit de memoria de consolidación y almacenamiento (perfil hipocámpico). Posteriormente, aparecen



déficits en otros dominios cognitivos. En algunos casos puede presentarse como un trastorno del lenguaje progresivo (variante logopénica de la afasia progresiva primaria) o como un trastorno visuoespacial (atrofia cortical posterior). Desde un punto de vista genético, la enfermedad de Alzheimer es de herencia

compleja. Se han encontrado una serie de factores de riesgo, entre los cuales el más importante es el genotipo ApoE. El alelo épsilon 4 (ApoEe4) supone un riesgo de presentar la enfermedad de un 10% en heterocigosis, y de un 33% en homocigosis; por el contrario, los portadores del alelo ApoEe2 tienen menos riesgo. Asimismo, se han asociado otros genes, como PICALM, CLU, CR1, BIN1 o TREM2, pero que generalmente suponen un incremento del riesgo discreto. En algunos casos, poco frecuentes, se observa un patrón de herencia autosómico dominante. Se han descrito en estos casos principalmente mutaciones de 3 genes, que explican especialmente casos de inicio precoz (menores de 65 años). Por orden de frecuencia se encuentra, en primer lugar, la presenilina 1, que suele presentarse con una enfermedad de Alzheimer clínicamente similar a la esporádica, con una edad de inicio entre 30 y 60 años. En segundo lugar, el gen APP, también de inicio presenil, y, en tercer lugar, la presenilina 2, con una penetrancia incompleta y una edad de inicio más variable. Generalmente, en la enfermedad de Alzheimer familiar se recomienda el estudio genético en aquellos casos en los que existan dos o más familiares de primer grado afectados con una edad de inicio menor de 65 años. En estos casos está recomendada la secuenciación, por este orden, de los genes de la presenilina 1, APP y presenilina 2. En estos momentos, no se recomienda realizar estudio genético al resto de casos familiares.

Hay que tener en cuenta, por otra parte, que el riesgo de enfermedad de Alzheimer en casos de un familiar de primer grado afectado es de en torno al 18%, frente a un 10% en la población general.

Caso 1

En la evaluación neuropsicológica (cinco años de escolaridad, diestro) se observan los siguientes resultados: MMSE 27/30 (orientación 8/10, falla día del mes y mes; memoria 2/3); ACE-III 73/100 (atención 16/18, memoria 16/26, fluencia 5/14, lenguaje 22/26, visuoespacial 14/16). Boston Naming Test: 29/60 (beneficio con claves fonémicas 11/31); span verbal directo 4, span verbal inverso 3; span visual directo 4, span visual inverso 4; Trail Making Test A 118 segundos; Trail Making Test B 120 segundos; Symbol Digit Modalities Test 13; figura de Rey-Osterrieth: construcción de tipo IV a la copia, con exactitud de 15 puntos en 380 segundos; memoria a tres minutos 6 puntos; a treinta minutos 4 puntos, reconocimiento 20 puntos; Free and Cued Selective Reminding Test (recuerdo libre en primer ensayo 3; recuerdo libre total 5; recuerdo total 13; recuerdo diferido libre 0; recuerdo diferido total 2); Judgment Line Orientation 18 puntos; Visual Object Space Perception Battery (subtest decisión de objetos 14 puntos; siluetas progresivas 13 puntos; discriminación de posición 20 puntos; localización del número 10 puntos); evocación categorial siete animales en un minuto; evocación formal siete palabras por p en un minuto; torre de Londres total correctos 0.

Se realiza resonancia magnética cerebral en la que no se observan alteraciones estructurales. El paciente es diagnosticado de enfermedad de Alzheimer. Se realizó un estudio de PET con trazadores de amiloide (figura 7), que se consideró positivo, compatible con un depósito significativo de amiloide.

Figura 7. PET con trazador de amiloide En condiciones normales, debe observarse la captación del trazador en la sustancia blanca, pero menor en la sustancia gris. En este caso, la captación en sustancia gris iguala o supera a la de la sustancia blanca, por lo que se considera un estudio positivo.

Caso 1. Preguntas

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Realizad un informe neuropsicológico a partir de los resultados de la evaluación cognitiva del caso. Recordad incluir un resumen y la conclusión.

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¿En qué fase de la enfermedad de Alzheimer se encuentra el paciente? Haced una tabla con las fases siguiendo la escala GDS y el tiempo medio que suele durar cada fase.

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El paciente recibe tratamiento con inhibidores de colinesterasa. Un año más tarde, presenta un episodio brusco

de hemiparesia izquierda y hemianopsia izquierda. En la tomografía computerizada se observa una hemorragia intraparenquimatosa parieto-occipital derecha. ¿Cuál es la etiología más probable de la hemorragia?

2.- Demencia frontotemporal

Caso 2

Varón de 61 años, que consulta por alteraciones de conducta de cinco años de evolución, de curso progresivo. Vivía solo, por lo que su familia no sabe precisar el inicio. Le encuentran desinhibido. Tiene poca iniciativa para hacer cosas (“si no le decimos nada, se quedaría en el sillón sentado”). En casa llegó a tener catorce perros y dos hurones, tenía su vivienda totalmente descuidada. Han tenido que ingresarle en una residencia, ya no era capaz de vivir solo (no controlaba el dinero, había perdido la higiene, etc.). Ha perdido la capacidad de empatía. Come a atracones, con preferencias por el dulce. También presenta desinhibición desde el punto de vista sexual. El paciente niega los síntomas y no es consciente de la enfermedad.

La demencia frontotemporal es la tercera causa más frecuente de demencia neurodegenerativa, tras la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy. En edad presenil, es la segunda causa más frecuente de demencia tras la enfermedad de Alzheimer. Existe cierta confusión terminológica acerca de qué se incluye bajo el término demencia frontotemporal. En un principio, se engloban una serie de síndromes clínicos que son consecuencia de la neurodegeneración de los lóbulos frontal y/o temporal, en general como resultado de una atrofia más o menos focal. En función de los síntomas predominantes, se distingue la variante conductual de la demencia frontotemporal, la afasia progresiva no fluente y la demencia semántica (o afasia progresiva primaria semántica). Sin embargo, en los últimos años, la afasia progresiva no fluente y la demencia semántica tienden a incluirse bajo la clasificación de las afasias progresivas primarias, que las veremos en el siguiente apartado. Aquí, por lo tanto, nos centraremos en la variante conductual.

Desde un punto de vista clínico, el síntoma principal es el cambio en la personalidad, la conducta y las emociones. Estos síntomas son consecuencia de la afectación prefrontal y/o temporal anterior. Son frecuentes los síntomas de apatía, desinhibición, pérdida de empatía, conductas perseverantes o compulsivas, hiperoralidad y cambios en la dieta. En algunos pacientes, el cuadro clínico conductual se solapa con alteraciones del lenguaje, que pueden ser similares a la afasia progresiva no fluente o a la afasia semántica; así como déficits ejecutivos. Existe un subgrupo de pacientes que desarrollan síntomas motores durante la evolución de la enfermedad. En este sentido, la DFT se asocia, por un lado, a parkinsonismos atípicos como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal; y, por otro, a la esclerosis lateral amiotrófica. Aproximadamente un 15% desarrollan una esclerosis lateral amiotrófica. En función de qué región se encuentre más afectada, la enfermedad puede tener manifestaciones clínicas diferentes. Existen pacientes en los que predomina la apatía y la inhibición por afectación predominante de la región frontal mesial, mientras que en otros predomina la desinhibición por afectación orbitomedial. En este sentido, algunos autores han tratado de definir subvariantes dentro de la demencia frontotemporal variante conductual, teniendo en cuenta la sintomatología, los hallazgos de la neuroimagen y las posibles asociaciones genéticas o histopatológicas. Estas subvariantes todavía deben validarse en estudios longitudinales, pero desde este punto de vista podrían distinguirse al menos tres variantes según en qué región se encuentren más alteraciones: temporal anterior dominante, temporo-fronto-parietal y frontal dominante. En todas existen alteraciones claras de conducta, si bien la forma frontal dominante es la que parece tener un mayor riesgo de desarrollar ELA y PSP; la temporal anterior se ha relacionado con mutaciones de MAPT, y cuando afecta al lado derecho suele incluir hiperreligiosidad, prosopagnosia, desorientación espacial, personalidad obsesivo-compulsiva y una mayor afectación de memoria que ejecutiva; y la forma fronto-parieto-temporal se ha asociado especialmente a mutaciones en la progranulina (podéis ver la figura 8).

Figura 8. PET/TC con 18F-flurodeoxiglucosa. Se observa un hipometabolismo frontal bilateral y temporal anterior Desde un punto de vista neuropsicológico, las alteraciones cognitivas pueden aparecer posteriormente a las conductuales. Esto es debido a que la enfermedad tiende en algunos casos a iniciarse en regiones orbitomediales y no dorsolaterales. Y es para la detección de la función prefrontal dorsolateral para la que la mayor parte de los tests de función ejecutiva están diseñados. En algunos casos existen problemas de colaboración en las pruebas cognitivas, aunque, en nuestra experiencia personal, la exploración neuropsicológica puede completarse en prácticamente todos los pacientes. En algunos casos, las alteraciones son más de carácter semiológico que psicométrico. En este sentido, algunas pruebas como los patrones alternantes gráficos, la triple maniobra de Luria, la inhibición del error semántico o la conducta durante la exploración cognitiva pueden proporcionar más datos para el diagnóstico que la puntuación en tests concretos de función ejecutiva. Los pacientes suelen estar orientados y los principales déficits suelen ser ejecutivos y/o lingüísticos. Otras funciones cognitivas, como las funciones perceptivas y la memoria, suelen estar más conservadas.

Figura 9. Copia de la figura compleja de Rey-Osterrieth, por un paciente con DFT La exactitud podría ser apropiada, pero la planificación de la copia es incorrecta y se observan varias perseveraciones.

Aunque tradicionalmente se ha considerado que la memoria se encuentra relativamente intacta en la DFT, cada vez existen más evidencias de que en la DFT también existe en un porcentaje significativo de pacientes una alteración clara de la memoria que, incluso, en algunos casos muestra un perfil hipocámpico. Como se ha comentado, la mayor parte de los tests de función ejecutiva clásicos (TMT, Stroop, test de torres como la de Londres o Hanoi, Wisconsin Card Sorting test, etc.) suelen relacionarse con la región frontal dorsolateral. Esto hace que en algunos pacientes, en fases iniciales, puedan no observarse alteraciones. Por ello, en los últimos años se ha tratado de desarrollar tests de cognición social, teoría de la mente y reconocimiento de emociones, que podrían ser también de utilidad para el diagnóstico.

***Puntos clave

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La DFT es una enfermedad neurodegenerativa muy compleja y heterogénea, producida por una afectación relativamente selectiva de los lóbulos frontal y/o



temporal, simétrica o asimétrica. Las manifestaciones clínicas más habituales incluyen: cambios de personalidad, apatía, cambios en la conducta alimentaria, conductas motoras aberrantes o

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estereotipadas y trastornos del lenguaje. Una evaluación neuropsicológica (incluso extensa) normal no descarta el diagnóstico. Un déficit ejecutivo aislado, en ausencia de otros síntomas o

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déficits cognitivos, no es específico de DFT. Cualquier cuadro típico de DFT puede ser el modo de inicio de un parkinsonismo plus (especialmente, parálisis supranuclear progresiva) o de una enfermedad de motoneurona.

Respecto a la genética de las degeneraciones lobares frontotemporales, se han hallado varios genes involucrados. Hasta en un 10% de los casos de DFT, se puede observar un patrón de herencia autosómico dominante según algunos estudios. Algunos trabajos han tratado de relacionar ciertas manifestaciones clínicas o alteraciones en la imagen con determinados genotipos. Entre los genes más relevantes destacan:

1) El gen MAPT, que se observa en un 6% de las DFT familiares, especialmente en formas asociadas a parkinsonismo (taupatías) y que suelen debutar como un trastorno de conducta, donde predomina la desinhibición.

2) La progranulina, que supone en torno al 5-10% de las formas familiares, y que tiene la ventaja de que pueden determinarse los niveles sanguíneos de progranulina.

3) La expansión del hexanucleótico GGGGCCC en el cromosoma 9 (C9ORF72), que explica el 12-29% de los casos familiares, especialmente asociados a enfermedad de motoneurona; otros genes suelen ser mucho menos frecuentes, como TARDP, FUS (también asociado a enfermedad de motoneurona, excepcional en una DFT aislada); SQSTM1, etc.

Caso 2

En la exploración neurológica no se observan alteraciones significativas, salvo la presencia de reflejos primitivos (palmomentoniano, grasping, hociqueo y glabelar). En la evaluación neuropsicológica se mantiene colaborador, realizando comentarios inoportunos y conductas inapropiadas durante la evaluación, como conductas de utilización (coge el bolígrafo, coloca las cosas en la mesa) y conductas motoras repetitivas (da golpes con el pie en el suelo constantemente). Se observa lo siguiente (61 años, ocho años de escolaridad, diestro, obrero en fábrica): MMSE 25/30; orientación 35/35; lenguaje espontáneo fluente, con un adecuado contenido informativo; Boston Naming Test 44; span verbal directo 4, span verbal inverso 2; span visual directo 3, span visual inverso 1; Trail Making Test parte A 100 segundos, parte B no consigue acabar la prueba; Stroop parte A 50, parte B 35, parte C 8; figura compleja de Rey: realiza una construcción de tipo IV con exactitud de 16 puntos; memoria a tres minutos de la figura de Rey 10 puntos, a treinta minutos 10 puntos, reconocimiento 18 puntos; Free and Cued Selective Reminding Test (recuerdo libre primer ensayo 3; recuerdo libre total 11; recuerdo total 34, recuerdo diferido libre 5, recuerdo diferido total 14); Visual Object and Space Perception Battery (decisión de objeto 15, siluetas progresivas 14, discriminación de posición 16); evocación categorial siete animales en un minuto, evocación formal tres palabras por p en un minuto; no es posible administrar la torre de Londres (no respeta las reglas, violaciones continuas que obligan a suspender su administración); en la repetición del error semántico manifiesta la conducta de la verdad en todas las frases; persevera en patrones alternantes gráficos y bucles (podéis ver la figura 10); no es capaz de realizar la triple maniobra de Luria, y persevera en eltapping; la ejecución de la praxis gestual a la imitación y a la orden es normal.

Figura 10. Patrones alternantes y bucles gráficos Se observa una perseveración tanto con la mano derecha (bucles, arriba) como con la mano izquierda (bucles, abajo). Asimismo, fenómeno de closing-in o aproximación al modelo en la copia de los patrones alternantes.

Caso 2. Preguntas

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¿Qué son los reflejos primitivos y qué significado tienen?

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¿Qué es la triple maniobra de Luria?

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Realizad un informe neuropsicológico a partir de los resultados de la evaluación cognitiva del caso. Recordad incluir un resumen y la conclusión.

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¿Qué datos existen en el perfil cognitivo que orientan a una demencia frontotemporal y van en contra de una enfermedad

de Alzheimer? 

¿Qué tests de cribado creéis que resultan más útiles en la demencia frontotemporal variante conductual?

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¿Qué diferencias conductuales existen entre la demencia frontotemporal variante conductual y las enfermedades psiquiátricas?

3.-Afasia progresiva primaria

Caso 3

Mujer de 68 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus y obesidad. Consulta por un cuadro de dos años de evolución de dificultades para encontrar palabras. La paciente viene sola a la consulta, y según refiere vive sola y sigue haciendo su vida normal, sin fallos en sus actividades habituales.

La afasia progresiva primaria (APP) es un síndrome clínico caracterizado por un deterioro del lenguaje progresivo de etiología neurodegenerativa, en ausencia de otras alteraciones cognitivas o conductuales. Se trata de un cuadro que puede ser también el origen de varias enfermedades neurodegenerativas. Actualmente, se reconocen tres variantes que tienen una semiología y topografía diferentes. Cada una de las cuales, además, se asocia de forma preferencial a una histopatología y a una evolución diferente. La alteración del lenguaje debe ser la principal manifestación clínica durante las fases iniciales de la enfermedad, y se justifica la alteración en las actividades de la vida diaria únicamente por la afasia. En el año 2011 se publicó un documento de consenso en el que se reconocían las siguientes variantes: agramatical o no fluente, semántica y logopénica o fonológica.

La variante agramatical se caracteriza por presentar un lenguaje poco fluente, laborioso, con agramatismo, parafasias fonéticas y dificultad en la comprensión de estructuras sintácticas complejas. El lenguaje conversacional, generalmente, está más afectado que la denominación por confrontación visual, debido a la afectación gramatical y a la hipofluencia. Puede existir apraxia orofacial, y algunos de los pacientes presentan un componente (que puede incluso predominar sobre el trastorno del lenguaje propiamente dicho) de apraxia del habla. Cuando existe una apraxia del habla, debe sospecharse el inicio de un parkinsonismo atípico. En algunos pacientes, puede coexistir una disartria espástica, siendo en este caso altamente sugerente del inicio de una enfermedad de motoneurona. La topografía, que puede observarse mediante TC o RM (atrofia) o PET-FDG (hipometabolismo), es frontal izquierda. En estudios patológicos, la variante agramatical se ha asociado de forma más frecuente con taupatías. La variante semántica se caracteriza por un lenguaje fluente, incluso hiperfluente, con un déficit en el conocimiento semántico de las palabras. Esto hace que, en general, el lenguaje espontáneo pueda tener una apariencia en fases iniciales relativamente normal, mientras que en la denominación por confrontación visual se ponen de manifiesto graves déficits. Los pacientes suelen realizar preguntas acerca del significado de las palabras: “¿Qué es…?”. El discurso progresivamente va estando vacío en significado,

con

circunloquios

y

parafasias

semánticas.

La

repetición

está

característicamente preservada. En algunos casos asocian agnosia visual asociativa. La topografía es temporal anterior izquierda, siendo característico un grado importante de atrofia, que incluso supera el hipometabolismo. En estudios patológicos, esta variante se ha asociado con proteinopatías TDP-43. La variante logopénica se caracteriza por un lenguaje cuya fluencia puede ser variable según el grado de anomia. Existen frecuentes pausas para encontrar palabras, pero es gramaticalmente correcto y sin alteraciones en la articulación. La comprensión de palabras también es normal. Existen errores fonológicos, con parafasias fonémicas especialmente con la repetición. La repetición revela un déficit subléxico, con alteración en la repetición de logotomos, elementos sin significado, así como frases largas. La topografía es témporo-parietal izquierda. En estudios patológicos y mediante biomarcadores de LCR y PET con trazadores de amiloide, esta variante se ha asociado

con enfermedad de Alzheimer. De hecho, hoy en día se considera una de las posibles formas de presentación de la enfermedad de Alzheimer. ***Puntos clave 

La APP es un síndrome clínico caracterizado por el deterioro progresivo del

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lenguaje de etiología neurodegenerativa. Se reconocen tres variantes: agramatical o no fluente, semántica y logopénica. Cada variante se asocia a una semiología y topografía diferenciadas. Cada variante se asocia de manera preferente (aunque no exclusiva) a una histopatología concreta.

Caso 3

En la evaluación neuropsicológica (diez años de escolaridad, diestra, lengua materna castellana) se muestra vigil y colaboradora. MMSE 26/30 (orientación 10/10; memoria 0/3); ACE-III 50/100 (atención 18/18, memoria 5/26; fluencia 3/14; lenguaje 10/26; visuoespacial 14/16). Lenguaje espontáneo fluente, en ciertos momentos vacío de contenido, gramaticalmente correcto. Boston Naming Test: 7 ítems correctos; se dan 53 pistas fonémicas, beneficiándose de 4; se presentan 49 elecciones múltiples, respondiendo correctamente a 21. Repetición sílabas, pares de sílabas, logotomos, pares mínimos, palabras y frases: normal. Pirámides y palmeras: 36 (69%) correctas. Span verbal directo 6, inverso 3; span visual directo 5, inverso 4; trail making test A 62 segundos, B 188 segundos; SDMT 32 ítems correctos, con 3 errores. Figura compleja de Rey: realiza una construcción de tipo I con una exactitud de 32 puntos y un tiempo de 262 segundos; memoria a tres minutos 16,5 puntos, a treinta minutos 15,5 puntos; reconocimiento 18 puntos. Free and Cued Selective Reminding Test: recuerdo libre primer ensayo 2; recuerdo libre total 2; recuerdo total 3; recuerdo diferido libre 0; recuerdo diferido total 0. Visual Object Space Perception Battery: decisión de objeto 13 puntos, siluetas progresivas 13 puntos, discriminación de posición 19 puntos, localización del número 6 puntos; alternancia gráfica no persevera; bucles normal; evocación categorial tres animales en un minuto; evocación formal doce palabras por p en un minuto con una intrusión; evocación de acciones 6 en un minuto; torre de Londres 2 movimientos correctos. En la figura 11 se muestran la TC y la RM craneales de la paciente.

Figura 11. TC (dos imágenes axiales superiores izquierdas) y RM (resto de imágenes) del caso 3 Se observa una atrofia marcada de la región temporal anterior izquierda.

Caso 3. Preguntas

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Realizad un informe neuropsicológico a partir de los resultados de la evaluación cognitiva del caso. Recordad incluir un resumen y la conclusión.

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¿Qué variante de afasia progresiva primaria tiene la paciente?

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¿Qué tests son especialmente útiles para explorar la memoria semántica?

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¿Qué posibles evoluciones tiene cada una de las diferentes formas de afasia progresiva primaria?

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¿Qué diferencias lingüísticas se encuentran entre las tres formas de afasia progresiva primaria? Haced una tabla comparativa.

4.- Demencia con cuerpos de Lewy

Caso 4

Varón de 81 años, sin antecedentes de interés, que consulta por cuadro de un año y medio de evolución de pérdida de memoria. Pregunta y repite las mismas cosas, progresivo. Se hallaron unos niveles de vitamina B12 bajos, por lo que recibió tratamiento sin mejoría. Su mujer refiere que desde hace años grita y escenifica los sueños por la noche. Se realiza un estudio neuropsicológico en el que se observa un déficit de consolidación de memoria verbal y un estudio de PET-FDG en el que se observa un hipometabolismo parieto-temporal bilateral. Funcionalmente no existen claras alteraciones. Sin embargo, dado el cuadro clínico se inicia tratamiento con rivastigmina.

La demencia con cuerpos de Lewy es una de las causas más frecuentes de demencia, si bien su prevalencia es variable entre los diferentes estudios y se sugiere que en la práctica clínica se encuentra infradiagnosticada. Se considera la segunda causa más frecuente de demencia neurodegenerativa tras la enfermedad de Alzheimer en mayores de 75 años. Es importante su diagnóstico y distinción de otras formas de deterioro cognitivo, ya que se asocia a un deterioro funcional más rápido que en la enfermedad de Alzheimer y presenta frecuentes alteraciones conductuales que pueden ser más difíciles de manejar debido a la hipersensibilidad a los neurolépticos que presentan estos pacientes. Desde un punto de vista neuropatológico, la demencia con cuerpos de Lewy comparte características de la enfermedad de Parkinson idiopática y la enfermedad de Alzheimer. La degeneración neuronal es más marcada en las áreas temporales, ínsula, cíngulo anterior y lóbulo frontal. Aparece en un porcentaje elevado de casos una histopatología similar a la de la enfermedad de Alzheimer, con placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, a la que se suman los cuerpos de Lewy, que aparecen en la sustancia negra (como en la enfermedad de Parkinson), en áreas paralímbicas y a lo largo del córtex cerebral.

Clínicamente, los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy pueden debutar de forma heterogénea. En algunos pacientes, el primer síntoma es un parkinsonismo que es seguido precozmente por deterioro cognitivo; en otros, el primer síntoma es el deterioro cognitivo; y en otros pacientes, el primer síntoma es de tipo neuropsiquiátrico.

Existen una serie de características clínicas que, aunque no específicas de la demencia con cuerpos de Lewy, se encuentran en un gran número de pacientes y deben hacer sospechar el diagnóstico (podéis ver la tabla 7). Tabla 7. Características clínicas sugerentes de demencia con cuerpos de Lewy 

Fluctuaciones cognitivas

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Alucinaciones visuales

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Parkinsonismo

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Trastorno de conducta del sueño REM

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Hipersensibilidad a neurolépticos

Las fluctuaciones cognitivas se traducen en que el paciente presenta “días buenos y días malos”, o “momentos del día buenos y momentos malos”. Estas fluctuaciones se refieren a marcadas diferencias en la atención y el nivel de alerta, oscilando entre momentos en los que el paciente se encuentra con un buen nivel de atención y con un nivel cognitivo próximo a la normalidad en fases iniciales, y momentos en los que el paciente presenta somnolencia diurna con alteraciones de la percepción. Estas fluctuaciones no tienen desencadenantes conocidos y tienden a ser poco predecibles. Se ha sugerido que podrían estar relacionadas con un déficit de acetilcolina, aunque la fisiopatología de las fluctuaciones no está bien comprendida. Si bien las fluctuaciones pueden aparecer también en la enfermedad de Alzheimer, las fluctuaciones en la demencia con cuerpos de Lewy tienen una “amplitud” mucho mayor. En la enfermedad de Alzheimer, en cambio, estas pueden ser más predecibles (cambios de residencia o rutina, por ejemplo). Las alucinaciones visuales suelen ser complejas y con frecuencia en forma de animales (por ejemplo, pequeños animales) o personas (caras de personas, niños). Se

asocian al déficit de acetilcolina y suelen predecir una mejor respuesta a los inhibidores de colinesterasa. En ocasiones, los pacientes pueden referir una “sensación de presencia”, en lugar de alucinaciones visuales bien formadas. El parkinsonismo es otra característica típica. Está presente en un 25-50% de los pacientes en el momento del diagnóstico y la mayoría desarrollan signos parkinsonianos durante el curso de la enfermedad. Habitualmente, el parkinsonismo es más simétrico y axial, con menos temblor, y mayor inestabilidad de la marcha e hipomimia facial que en la enfermedad de Parkinson esporádica. El trastorno de conducta del sueño REM es una parasomnia que se caracteriza por la ausencia de atonía muscular durante la fase REM del sueño. Esto conduce a la presencia de actividad motora durante el descanso nocturno, de tal manera que los pacientes escenifican los sueños. Se considera un marcador de patologías relacionadas con la sinucleína y, por lo tanto, aparece característicamente en la enfermedad de Parkinson, en la demencia con cuerpos de Lewy y en la atrofia multisistémica. El trastorno de conducta del sueño REM puede presentarse desde años antes del inicio de los otros síntomas. La hipersensibilidad a neurolépticos significa la aparición de una reacción adversa grave a neurolépticos, con un deterioro significativo de la enfermedad al recibirlos por primera vez o al incrementar la dosis. Sin embargo, la tolerancia a neurolépticos no excluye el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy. Otras manifestaciones clínicas que pueden apoyar el diagnóstico incluyen las caídas de repetición, la disfunción autonómica, ilusiones o alucinaciones en otras modalidades sensoriales aparte de la visual, depresión y alteraciones del ánimo. Desde un punto de vista neuropsicológico, suele existir un déficit ejecutivo y atencional asociado a afectación visuoespacial y perceptiva, con una menor afectación de la memoria. En este sentido, los pacientes muestran dificultades en tareas visuoespaciales como la discriminación de formas y tamaños, la identificación de letras fragmentadas, de figuras entrecruzadas (tipo Poppelreuter), etc. Existe una mayor afectación de la praxis constructiva, tanto en la evocación como en la copia. Así como en la enfermedad de Alzheimer la afectación de la praxis constructiva es paralela al nivel de deterioro cognitivo global, en la demencia con cuerpos de Lewy se observa una

mayor afectación desde fases más iniciales. Existen también déficits en atención dividida y focalizada. Respecto a la memoria, existe un respeto relativo de las fases de consolidación y almacenamiento en comparación con la enfermedad de Alzheimer. En la neuroimagen estructural (TC, RM) no suelen observarse alteraciones significativas, salvo signos de atrofia. Los estudios de medicina nuclear, en cambio, aportan en muchas ocasiones información relevante para el diagnóstico. En este sentido, la SPECT con 123I-ioflupano permite confirmar la existencia de un parkinsonismo con la existencia de una reducción de la captación de los transportadores de dopamina en los ganglios basales. Asimismo, en la PET con 18F-fluorodeoxiglucosa suele observarse un hipometabolismo parieto-temporo-occipital. En este sentido, en un paciente para quien se plantea el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Alzheimer y demencia con cuerpos de Lewy, la existencia de un hipometabolismo occipital o de una reducción de captación de transportadores de dopamina sugerirá el diagnóstico de demencia con cuerpos

de

Lewy.

Asimismo,

la

escintigrafía

cardíaca

con

123-yodo-

metayodobenzilguanidina puede mostrar una reducción en la captación en comparación con la enfermedad de Alzheimer y también puede ayudar en el diagnóstico.

Caso 4

Tras iniciar el tratamiento, se observa una importante mejoría. Sin embargo, durante el siguiente año de seguimiento, presenta fluctuaciones cognitivas importantes, camina algo más lento. En ocasiones dice que hay gente en casa. Cree también que tiene varias casas. Y confunde a su esposa con su madre, ya fallecida. Sin embargo, maneja el dinero correctamente, mantiene bien su higiene personal y maneja sus medicaciones.

Caso 4. Preguntas



Realizad un informe neuropsicológico a partir de los resultados de la evaluación cognitiva del caso.

Recordad incluir un resumen y la conclusión. 

¿Cuál es la primera posibilidad diagnóstica teniendo en cuenta el perfil cognitivo y la evaluación neuropsicológica realizada en primer lugar?



¿Cuál es el diagnóstico final más probable del paciente?



¿Cómo se explican las similitudes neuropsicológicas que pueden existir entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy?



¿En qué consiste el trastorno de conducta del sueño REM?



¿Por qué en la demencia con cuerpos de Lewy es más frecuente que en la enfermedad de Alzheimer observar una respuesta a inhibidores de colinesterasa?

5.-Atrofia cortical posterior La atrofia cortical posterior es un síndrome clínico caracterizado por un déficit visuoespacial y/o visuoperceptivo progresivo, de etiología neurodegenerativa. Este fenotipo clínico se ha vinculado especialmente con la enfermedad de Alzheimer, y suele ser una de las formas de presentación en pacientes jóvenes (50-60 años), especialmente mujeres. Existe una afectación desproporcionada de las funciones visuoespaciales y perceptivas, con déficits leves en memoria y función ejecutiva. En muchos pacientes también se encuentran ciertos trastornos del lenguaje en forma de dificultad para encontrar palabras, con un fenotipo similar a la afasia logopénica. Inicialmente, los pacientes suelen quejarse de “ver mal”, lo que hace que en muchas ocasiones el diagnóstico se demore, al centrarse los estudios en el ámbito de la oftalmología. Tienen dificultades para juzgar las relaciones espaciales, lo que hace que tengan dificultad en localizar objetos en el espacio y en conducir, así como facilidad en perderse durante la lectura, etc. Habitualmente, la afectación de la vía dorsal del procesamiento visual (vía del where) suele ser mayor que la afectación de la vía ventral (what).

Desde el punto de vista neuropsicológico, los déficits más prominentes son los visuoespaciales y visuoperceptivos. Pueden observarse síntomas o signos pertenecientes a los síndromes de Balint (simultagnosia, apraxia oculomotora, apraxia óptica) y de Gerstmann (acalculia, agrafia, agnosia digital, confusión derecha-izquierda). La afectación de la praxis constructiva es uno de los hallazgos más llamativos en una exploración básica (podéis ver la figura 12). También suele existir apraxia gestual.

Figura 12. Apraxia constructiva, con signos de negligencia visuoespacial izquierda

Debe hacerse diagnóstico diferencial con la degeneración corticobasal, en la que también pueden existir síntomas visuoespaciales prominentes en fases iniciales.

En la neuroimagen se observa un patrón de atrofia que afecta a las partes posteriores del cerebro, particularmente los córtex occipital, parietal y temporal. Habitualmente, la afectación parieto-occipital suele ser más marcada que la temporal, debido al mayor compromiso de la vía dorsal. Estos hallazgos también pueden confirmarse mediante SPECT de perfusión o PET-FDG (podéis ver la figura 13).

Figura 13. PET/TC con 18F-flurodeoxiglucosa. TC (izquierda), PET/TC (centro) y PET (derecha)

Se observa un hipometabolismo parieto-temporo-occipital bilateral.

6.- Esclerosis lateral amiotrófica La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa, rápidamente progresiva, que afecta principalmente al sistema motor, en concreto a las motoneuronas superiores e inferiores. A lo largo de la evolución se produce una pérdida progresiva de la función motora que termina afectando a la musculatura bulbar, con disfagia, disartria e insuficiencia respiratoria. Según su forma de inicio, en algunos pacientes se observa únicamente afectación de la motoneurona inferior (forma espinal), la musculatura bulbar (forma bulbar, de peor pronóstico) o la motoneurona superior e inferior (forma combinada). En algunos casos, solo afecta a la motoneurona superior (esclerosis lateral primaria) y parece darse una evolución más lenta. Sin embargo, con la evolución las formas clínicas se solapan. La esperanza de vida media es de 3 a 5 años. Inicialmente, se consideró que la ELA era una enfermedad exclusivamente motora. No obstante, en los últimos años, se ha observado que hasta un 30% de los pacientes presentan trastornos cognitivos, y en un 10% de los casos, cumplen criterios de demencia. Desde un punto de vista cognitivo, lo más frecuente es la disfunción ejecutiva y atencional.

También pueden observarse alteraciones en las fluencias, el lenguaje, la cognición social y la memoria verbal. No suelen existir alteraciones visuoperceptivas. Debido al solapamiento con la DFT, habitualmente tiende a considerarse un continuo, donde existen pacientes con solo DFT, pacientes con DFT que desarrollan ELA, pacientes con ELA que presentan síntomas de DFT y pacientes que solo presentan síntomas motores durante la enfermedad. Se han ensayado múltiples tratamientos para la esclerosis lateral amiotrófica, siendo el riluzole el único que demostró un beneficio que, de cualquier modo, es modesto.

Puntos clave 

En la demencia con cuerpos de Lewy el perfil cognitivo suele mostrar un déficit ejecutivo y atencional asociado a afectación visuoespacial y perceptiva, con una menor afectación de la memoria.

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En la atrofia cortical posterior el déficit visuoespacial, visuoperceptivo y de la praxis constructiva es prominente. Se pueden observar también déficits menos marcados en lenguaje y memoria.

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En la esclerosis lateral amiotrófica se puede observar en los casos con afectación cognitiva un déficit en los dominios cognitivos de lenguaje, fluencia verbal, función ejecutiva, cognición social y memoria, mientras que las capacidades visuoperceptivas están preservadas. En algunos casos pueden existir alteraciones conductuales.

7.-Enfermedades priónicas Las enfermedades priónicas son un grupo de patologías neurodegenerativas producidas por un procesamiento alterado de la proteína priónica. Esta proteína puede ser transmitida y presenta un largo periodo de incubación. Existen formas esporádicas, heredadas y adquiridas. La más frecuente es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que suele ser esporádica. Se produce una demencia rápidamente progresiva con un deterioro cognitivo que evoluciona en semanas. La edad de inicio es entre los 45-75 años, con un pico entre los 60-65. Es característico que el paciente empeore cada día o cada pocos días. También aparecen con frecuencia mioclonias, que pueden desencadenarse con estímulos acústicos y táctiles, y también aparecer de forma espontánea. También suelen aparecer con la evolución signos extrapiramidales, piramidales, cerebelosos, visuales y mutismo. La progresión clínica es hacia el mutismo acinético y finalmente al estupor,

coma y fallecimiento en menos de 1 año desde el inicio. La enfermedad no dispone hoy en día de tratamiento. Son pacientes que suelen ingresar en la hospitalización de Neurología, y raramente puede realizarse una evaluación neuropsicológica amplia.