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UNIVERCIDAD AUTONOMA DE NAYARIT UAN UNIDAD ACADEMICA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

UNIDAD DE APRENDISAJE INMUNOLOGIA Y ENFERMEDADES DEL SITEMA INMUNE

CASO INTEGRADOR TITULO DEL TRABAJO TIROIDITIS LINFOCITICA O DE HASHIMOTO

DOCENTE: FREDERICK CHAVEZ GONZALES

ALUMNO: IRVING SALVADOR GARCIA CABRALES

COMPOSTELA NAY 30/05/17 1

INDICE RESUMEN…………………………………………………………………………………3 PALABRAS CLAVES……………………………………………………………………..3 TIROIDITIS DE HASHIMOTO……………………………………………………………4 CUADRO CLINICO………………………………………………………………………..5 DIAGNOSTICO.…………………………………………………………………………...5 ETIOPATOGENIA…………………………………………………………………………6 ETIOLOGIA………………………………………………………………………………...6 TRATAMIENTO……………………………………………………………………………7 ENFERMEDADES RELACIONADAS…………………………………………………..8 RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS…………………………………………13 INFLUENCIA DE LAS VITAMINAS……………………………………………………13 TIROIDITIS DE HASHIMOTO INFANTIL……………………………………………..14 TIROIDITIS EN EL ENBARAZO……………………………………………………….15 FISIOLOGIA TIROIDEA DURANTE LA GESTACION………………………………16 FUNCION TIROIDEA Y FERTILIDAD…………………………………………………18 YODO Y ENBARAZO……………………………………………………………………19 ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS Y EMBARAZO…………………………………..20 CONCLUCION…………………………………………………………………………...20 REFERENCIAS…………………………………………………………………………..21

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Resumen: La tiroiditis de Hashimoto (TH) es una enfermedad autoinmune y constituye la principal causa natural de hipotiroidismo. Fue descrita por primera vez en 1912 por el Dr. Hakaru Hashimoto, quien detectó la presencia de un infiltrado linfocitario que llamó (estruma linfomatoso). Se caracteriza por la infiltración linfocítica, fibrosis, atrofia de células epiteliales y cambios de eosinofilos en algunas células del parénquima tiroideo. Es una de las causas más frecuentes de inflamación esporádica y una enfermedad relativamente común, además de ser la más frecuente de las enfermedades inflamatorias. Se presenta más en las mujeres de edad media que empieza con aumento sin dolor de la glándula y puede presentar algún grado de hipotiroidismo.

Palabras claves:     

Hashimoto Boci Infiltración Autoinmune Indolora

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TIROIDITIS DE HASHIMOTO. Tiroiditis de Hashimoto. Denominada también enfermedad de Hashimoto, tiroiditis crónica, tiroiditis autoinmunitaria, tiroiditis linfocitaria, bocio linfadenoide y bocio linfomatoso ,es un proceso inflamatorio del tiroides de etiología autoinmune descrito inicialmente por Hashimoto caracterizada fundamentalmente por la presencia de boci (inflamación de una glándula) generalmente moderado,anticuerepos circulantes y alteraciones histológicas que incluyen infiltración linfocitaria, fibrosis y cambios eosinofilos en las células parenquimatosas.(M. Pombo Arias ,et. A., 1997) Es una de las enfermedades tiroideas más frecuentes y se acompaña habitualmente de función tiroidea normal aunque es la causa más común de hipotiroidismo que resulta de las destrucción progresiva de la glándula tiroidea (excepto en las regiones con boci endémico por deficiencia de yodo. Esta enfermedad presenta un gran predominio en el sexo femenino y puede aparecer a cualquier edad, observándose con mayor frecuencia entre los 30 y los 50 años. La enfermedad es muy frecuente en Estados Unidos y en el Reino Unido, donde su incidencia se cifra en 0,3-1,5 por 1.000 habitantes y por año y es considerada la causa más frecuente de bocio hipotiroideo en las zonas geográficas con suficiente aporte de yodo. (B. Moreno Esteban, et. al.1994) La respuesta autoinmune en la tiroiditis de Hashimoto incluyendo tanto mecanismos humorales como celulares. Se detectan anticuerpos circulantes contra las distintas estructuras del tiroides. En los tejidos se observa una infiltración difusa de células mononucleares linfocíticas o fagociticas, células plasmáticas y macrófagos así como células foliculares con cambios de eosinofilos posiblemente debido a la respuesta celular contra la agresión y zonas de fibrosis. La tiroiditis autoinmune o de Hashimoto se asocia frecuentemente a otros procesos autoinmunes como diabetes tipo 1, insuficiencia adrenocortical e hipotiroidismo o alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down. Existen algunas variantes de la forma clásica de tiroiditis de Hashimoto con algunas características particulares. 

Tiroiditis autoinmune juvenil que ocurre en niños y adolescentes y que lleva un menor grado de infiltración linfocítica, de fibrosis y de atrofia del tiroides.

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Tiroiditis silente o postparto, con cuadro clínico más silente y que con frecuencia se presenta después del parto .la disfunción tiroidea es leve y la situación se normaliza rápidamente, aunque muchos casos desarrollan tiroidismo de Hashimoto francas.

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Tiroiditis atrófica, es una variante en la que predomina la atrofia tiroidea y el hipotiroidismo. Se detectan auto anticuerpos que interfieren y bloquean el receptor de la TSH produciendo hipotiroidismo. Además anticuerpos inhibidores del crecimiento tiroideo bloquean la acción trófica de la TSH sobre la glándula. (M. Pombo Arias, et. A., 1997)

CUADRO CLINICO Su cuadro clínico consiste en un aumento de tamaño del tiroides que no suele presentar dolor a la presión, presenta una consistencia algo dura. El aumento del tamaño viene condicionado por el exceso de TSH secundario a una ligera disminución de T3 y de T4. La captación tiroidea está en el límite inferior de la normalidad y muestra una distribución irregular. Con el tiempo puede desarrollar un hipotiroidismo. En las tiroiditis de rápido crecimiento debe considerarse la posibilidad de desarrollo de un linfoma sobre todo en los pacientes de edad avanzada. Los más frecuentes son los de células grandes no hendidas y los inmunoblasticos. (Arribas y Alvares, 2007)

DIAGNOSTICO Hoy en día, el diagnóstico de TCH se hace en relación a la palpación de un tiroides de tamaño normal o aumentado, de consistencia firme y gomosa, indoloro, de bordes netos, superficie irregular; falla funcional tiroidea clínica o subclínica o por la presencia de altos niveles de anticuerpos antitiroideos en sangre (antiperoxidasa, antitiroglobulina o ambos). Sin embargo, no todos los pacientes con anticuerpos antitiroídeos tienen la enfermedad, estos también se pueden detectar en bajos títulos en pacientes con enfermedad de Basedow Graves clásica, en 20% de las mujeres sin patología tiroidea y en 6,6% de adultos normales. (Rev Med Chile 2010). Con las PAAF el diagnostico de tiroiditis de Hashimoto es posible aunque con ciertas limitaciones. Siempre hay que asegurase de que no se esté presionando un linfonodo regional. Los frotis citológicos obtenidos de tiroides comprometidos por tiroides de Hashimoto tienen citología blanda, celularidad variable y son usualmente hipercelulares, aunque depende del periodo de la enfermedad. Las dos poblaciones celulares predominantes son las células inflamatorias y células epiteliales. Ambas aparecen en proporción variable. En las células inflamatorias predominan linfocitos T Y B pequeños de núcleo redondo y escaso citoplasma, inmunoblastos y células plasmáticas. (Severino rey.2012)

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ETIOPATOGENIA La TH se considera una enfermedad autoinmune donde el sistema inmune reacciona contra algunos antígenos tiroideos. Se ha mencionado como factor desencadénate una deficiencia de linfocitos t supresores específicos de tiroides que permiten la potenciación de linfocitos t cooperadores (CD4) lo cual facilita la acción de los linfocitos citotóxicos (CD8) y que los linfocitos b de tiroides produzcan una serie autoanticuerpos, principalmente antireceptores de HET, antimicrosomas (antiperoxidasas) anticuerpos específicos contra tiroglobulinas, membrana del epitelio folicular y hormona tiroidea. La activación puede ser secundaria a una infección por virus o bacterias que tenga una proteína similar a la proteína tiroidea. (Valencia, 2014)

ETIOLOGIA La etiología de la TA sigue siendo desconocida. Hay factores predisponentes genéticos evidentes y además factores ambientales, sobre todo el aporte de yodo aumentado y otros como fármacos, radiaciones u hormonas. La prevalencia de la TA depende de la edad y del aporte de yodo de la población, alcanza un 3-5% en adultos y un 9,5% en ancianos. El yodo se considera el factor permisivo más importante en un individuo genéticamente predispuesto. El 86% de los pacientes son mujeres y existe historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmune en un 3040% de los casos. Se han identificado varios genes de susceptibilidad, algunos específicos de la TA y otros comunes con la enfermedad de Graves-Basedow. El bajo peso al nacer para la edad gestacional también se asocia con TA. Las regiones con peor nivel económico e higiénico tienen menor prevalencia y se postula que es debido a que, al disminuir la exposición a infecciones, aumentan las enfermedades autoinmunes. En el momento del diagnóstico de la TA, el 53% de los niños está eutiroideo; el 3%, hipertiroideo; el 24%, en una situación de hipotiroidismo subclínico, y el 20% tiene hipotiroidismo clínico. La evolución es muy variable: los hipotiroideos suelen persistir en esa situación clínica, aunque algunos normalizan la función tiroidea sin tratamiento. Algunos eutiroideos pueden evolucionar hacia hipotiroidismo. El hipotiroidismo adquirido debe diferenciarse de los casos perdidos en el cuadro neonatal (infrecuentes con los programas actuales, aunque tenemos niños que vienen de países donde no se presentaba este cuadro) y de los hipotiroidismos congénitos tardíos. La lactancia materna puede retrasar los síntomas de hipotiroidismo congénito pero no altera los resultados del cribado. El hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica autoinmune en niños menores de tres años es raro. La hormona tiroidea es crítica en la normal maduración del sistema nervioso central del feto y el niño. Está demostrado que la clínica es más compleja y grave en los primeros años de vida (y sobre todo en los primeros 6-9 meses) que cuando el 6

hipotiroidismo aparece en la infancia tardía. En este punto, destacamos la importancia de solicitar una función tiroidea dentro de la batería de pruebas en el estudio de un fallo de medro (sin esperar a que se acompañe de retraso psicomotor, que sería una clínica más tardía y muy sutil, como en este caso, que solo afectaba al lenguaje). Es una analítica fácil de realizar, disponible y barata y está al alcance del pediatra de Atención Primaria. Por tanto, aun tratándose de una enfermedad rara a esta edad, por su trascendencia debe estar incluida en ese estudio inicial. Es importante llevar a cabo test psicológicos para evaluar los efectos del hipotiroidismo adquirido en el desarrollo mental de la infancia temprana, así como realizar un estudio de la audición, que podría estar empeorando el desarrollo del lenguaje. (Martínez, I. Domínguez.et, al, 2012)

TRATAMIENTO El tratamiento de elección para la tiroiditis de Hashimoto (o hipotiroidismo por cualquier causa) es el reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina sódica, generalmente de por vida. La dosis de levotirosina se debe ajustar a las necesidades individuales del paciente. El objetivo del tratamiento es restablecer un estado clínicamente y bioquímicamente eutiroideos. La dosis estándar es de 1.6 a 1.8 mg/kg de peso corporal magro por día, pero la dosis es paciente-dependiente. Los niveles de T4 libre y TSH deberán estar dentro de los rangos de referencia del estado de eutiroidismo bioquímico, con el nivel de TSH en la mitad inferior del rango de referencia. Los pacientes menores de 50 años que no tienen antecedentes o evidencia de enfermedad cardíaca por lo general se pueden iniciar en dosis de reemplazo completa. En los pacientes mayores de 50 años de edad y en los pacientes más jóvenes con enfermedad cardíaca, el tratamiento se debe iniciar con una dosis baja de 25 mcg (0.025 mg) por día, con una reevaluación clínica y bioquímica a las 6-8 semanas. Ajustar cuidadosamente la dosis al alza hasta alcanzar un estado eutiroideo bioquímico y clínico. En raras ocasiones, puede que no sea posible alcanzar un estado eutiroideo en un paciente con enfermedad cardiaca disrítmica basal sin empeorar su condición. En tales casos, el clínico astuto se contenta con lograr el estado clínicamente eutiroideo y aceptar un nivel de TSH ligeramente elevada. Pacientes de edad avanzada por lo general requieren una dosis más pequeña de reemplazo de levotiroxina, a veces menos de 1 mcg / kg de peso corporal magra por día. Los pacientes ancianos y los pacientes tratados con andrógenos, por diversas razones, por lo general requieren disminuir la dosis de levotiroxina de reemplazo. Por el contrario, los pacientes sometidos a resección intestinal y que tienen el síndrome del intestino corto (o mala absorción, por cualquier motivo) a 7

menudo requieren dosis de mayores de levotiroxina para mantener el estado eutiroideo. Las complicaciones del remplazo total con levotiroxina son una pérdida ósea acelerada, una reducción de la densidad mineral ósea, osteoporosis, aumento del ritmo cardiaco, aumento del espesor de la pared cardíaca y aumento de la contractilidad. Los últimos tres problemas anteriores aumentan el riesgo de arritmias cardíacas (especialmente la fibrilación auricular), particularmente en la población anciana El diagnóstico temprano, la institución oportuna de la terapia de reemplazo con levotiroxina, manteniendo informado del paciente sobre el seguimiento y la atención que debe prestar otras complicaciones, hacen que el pronóstico de la tiroiditis de Hashimoto sea excelente, pudiendo llevar los pacientes una vida normal. Por el contrario el coma mixedematoso no tratado tiene un mal pronóstico y una alta tasa de mortalidad. El riesgo de desarrollar un carcinoma papilar de tiroides es mayor en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Este tipo de cáncer es claramente más agresivo que otros carcinomas papilares de tiroides. (Stephen.2012)

ENFERMEDADES RELACIONADAS

ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO Es una complicación neurológica muy rara, es definida como una encefalopatía sensible alas corticoides y esta se asocia a altos niveles séricos de anticuerpos antitiroideos. Aunque la mayoría de las complicaciones neurológicas están asociadas a difusiones tiroideas, esta tiene lugar en estado eutiroideo. Fue descrita en 1996 y hasta aorita solo han sido reportados 175 casos en la literatura médica. Actualmente se considera una encefalopatía inexplicable asociada con una enfermedad tiroidea autoinmune común principalmente la tiroiditis de Hashimoto. Alrededor del 35% de los pacientes con encefalopatía de Hashimoto tiene otros desordenes autoinmunes como síndrome de sjgren, artritis reumatoide, lupu eritematosos, anemia pernicosa. Clínicamente se presenta como una encefalopatía aguda o subaguda con convulsiones episodios similares a un accidente vascular encefálico con mioclomo y alteraciones cognitivas alucinaciones y elevaciones de la concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo.

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La patogenia de la enfermedad permanece poco clara aunque recientemente se han encontrado autoanticuerpos contra el amino (NH2). (s.rey2012)

CANCER DE TIROIDES El cáncer de tiroides es relativamente raro, representa solamente el 1,5 % del cáncer en el adulto y causa únicamente un 0,2 % de las muertes por cáncer y de todos los tumores malignos del tiroides. El 74-80 % de los casos corresponde a carcinoma papilar. Este es un cáncer tiroideo bien diferenciado y relativamente común, siendo asociada su incidencia global aún en la forma incidental a exposición a radiaciones y tiroiditis de Hashimoto.(4-6) Son reconocidas alrededor de 14 variantes, siendo la esclerosante difusa una de las más agresivas en su comportamiento biológico. Su sobrevida es mucho menor que la variante clásica, de ahí la importancia de su diagnóstico. El carcinoma papilar del tiroides es la neoplasia tiroidea más frecuente, usualmente no es un tumor agresivo. Algunas variantes histológicas, como la esclerosante difusa, son más agresiva y producen invasión regional y metástasis a distancia. Esta variante específica dificulta el diagnóstico habitual, ya que sus características arquitecturales y citológicas pueden ser confusas, en cuanto a lesiones benignas como la tiroiditis linfocítica. La variante esclerosante difusa se presenta en igual proporción entre hombres y mujeres, a diferencia del resto del carcinoma papilar que predomina en mujeres. Ocurre, principalmente, en niños y adultos jóvenes, con edades promedio entre los 18 y los 29 años (este caso tiene edad mayor que la media). Se caracteriza por afectar uno a ambos lóbulos, con esclerosis densa abundantes cuerpos de psammoma, focos sólidos, metaplasia escamosa, infiltrado linfocítico intenso, infiltración linfática y agregados con centros germinales reactivos asociados a cambio oncocítico del epitelio folicular adyacente. Al examen físico, se palpa induración difusa que afecta uno o ambos lóbulos sin formación de una masa dominante bien definida, hallazgo confirmado durante el procesamiento de la pieza quirúrgica. Frecuentemente hay metástasis en ganglios cervicales por su alta tendencia a invadir vasos linfáticos, así como a presentar metástasis pulmonares, no ocurriendo así en nuestro caso. Las células tumorales conservan las características citológicas nucleares convencionales que hacen el diagnóstico de carcinoma papilar, siendo identificadas tanto en la BAAF como en cortes de tejidos. (Rev. Med. Electrón. vol.36 no.5 Matanzas set.-oct. 2014)

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LA TIROIDITIS DE RIEDEL Es una enfermedad inflamatoria crónica de la glándula tiroides, en la cual tejido fibroso reemplaza el parénquima glandular y se extiende a estructuras adyacentes. También es conocida como estruma de Riedel, tiroiditis leñosa o tiroiditis fibrosa invasiva. Esta enfermedad fue descubierta por Bernhard Riedel en 1883, quien posteriormente en 1896 publicó una descripción de dos casos usando el nombre de eisenharte struma (del alemán, tiroiditis dura como el hierro), para describir la consistencia pétrea de la glándula, fijada a estructuras adyacentes. Ambos pacientes presentaban una obstrucción traqueal, tratándose quirúrgicamente. Aunque descrita hace más de 100 años, el origen de esta enfermedad aún es oscuro. Existe un amplio debate sobre su etiología, se ha asociado con la fibroesclerosis multifocal idiopática, la cual es una enfermedad fibrótica primaria, caracterizada por presentar: fibrosis mediastínica, retroperitoneal, colangitis esclerosante y pseudotumor inflamatorio de la órbita, sus componentes se han observado en el 34 % de los casos de tiroiditis de Riedel. Esta enfermedad sistémica se caracteriza por la proliferación de fibroblastos inducidos por citoquinas, producidas por los linfocitos B o T. Se ha demostrado a través de técnicas de inmunohistoquímica, la presencia de infiltrado eosinofílico en la mayoría de los pacientes con Tiroiditis de Riedel, por lo cual se sugiere que los eosinófilos son capaces de estimular la fibrogénesis expresando citoquinas como el factor transformante de crecimiento beta (TGF-B) y otras más, los cuales pueden inhibir o estimular la proliferación fibroblástica. Se ha implicado también una predisposición genética. Es una tiroiditis excepcional, muy rara, clínicamente se presenta como un bocio de crecimiento progresivo, simétrico o no, muy duro, inmóvil, que produce compresión y englobamiento de las estructuras vecinas, lo que ocasiona disnea, disfagia y disfonía. La fibrosis puede afectar también: parótida, órbitas, pulmón u otras serosas. Generalmente estos pacientes requieren tratamiento quirúrgico para descomprimir las estructuras vecinas, 5 y para descartar la presencia de carcinoma. (Rev Cubana Cir vol.52 no.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2013)

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LINFOMA TIROIDEO (LT) Es un tumor muy poco frecuente. Constituye menos del 1% de todos los linfomas y alrededor del 2% de los linfomas extranodales no Hodgkin. El diagnóstico clínico de esta neoplasia maligna tiroidea es excepcional dado su baja incidencia y la ausencia de características clínicas específicas, ya que comparte varios síntomas y signos con otras patologías tiroideas más habituales. Por tal motivo, generalmente, el diagnóstico se realiza posterior a una biopsia3. Para catalogar un LT como primario, éste debe afectar exclusivamente la glándula tiroides y eventualmente los linfonodos regionales, siendo requisito indispensable descartar la presencia de enfermedad en otra ubicación. La mayor cantidad de linfomas primarios de tiroides son no Hodgkin principalmente del tipo difuso de células grandes o inmunoblásticos, siendo excepcional que la enfermedad de Hodgkin comprometa primariamente la glándula. El tratamiento de los LT induye la radioterapia y/o quimioterapia dependiendo del estadio de la enfermedad y del subtipo histológico, y una eventual cirugía con el objeto de descomprimir la tráquea u otros órganos cervicales. (Rev. méd. Chile v.128 n.7 Santiago jul. 2000)

HEPATITIS C (HC) La disfunción tiroidea (DT) es frecuente en los pacientes con HC, especialmente en mujeres. Los AAT pueden presentarse en 5-17% de las pacientes, y el hipotiroidismo primario, hasta en 2-13%. La mayoría de los casos son asintomáticos y no requieren tratamiento (1,11). En estos casos, el VHC podría desencadenar una respuesta autoinmune contra la glándula tiroides, especialmente, en personas con predisposición genética (5). Una limitación de nuestro reporte es la falta de determinación de los AAT antes de iniciar el tratamiento con IfNα, sin embargo consideramos que el riesgo era bajo por ser el paciente un varón joven, sin antecedente de enfermedad tiroidea. La tiroiditis es un evento adverso frecuente del IfNα en HC. Estudios previos han demostrado que hasta el 15% de los pacientes tratados con IfNα desarrollan DT y hasta el 40%, AAT (12). Algunas de estas complicaciones pueden requerir la suspensión del tratamiento antiviral.

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La TII puede ser clasificada en autoinmune o no autoinmune (6). En el primer caso, puede manifestarse como EG, tiroiditis de Hashimoto (TH) o presencia de AAT sin expresión clínica, mientras que en el segundo caso, la enfermedad se puede manifestar como una tiroiditis destructiva o un hipotiroidismo sin AAT (12). La TH es la manifestación clínica más frecuente de la TII de causa autoinmune (1). El sexo femenino y la presencia de AAT antes del tratamiento con IfNα, son los factores de riesgo más importantes (José L. Pinto; Miguel E. Pinto.2011)

SINDROME POLOGLANDULAR El síndrome poliglandular autoinmune (SPA) es una rara poliendocrinopatía que se caracteriza por la falla funcional de varias glándulas endocrinas, al igual que órganos no endocrinos, en los que se produce una destrucción de los tejidos mediados por inmunidad. Inicialmente fue clasificada en 1980 por Neufeld y Blizzard en tres grupos, posteriormente esta clasificación fue modificada por Eisenbarth , en la que se describen tres grupos: el SPA I: candidiasis crónica, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison (deben estar presentes al menos dos). SPA-II: enfermedad de Addison más enfermedad tiroidea autoinmune o diabetes mellitus tipo 1(DM-1). Finalmente, SPA-III: enfermedad tiroidea autoinmune más otras enfermedades autoinmunes (excluyendo enfermedad de Addison e hipoparatiroidismo), que, a su vez, se subdivide en IIIA: tiroiditis autoinmune más DM tipo 2; IIIB: tiroiditis autoinmune más anemia perniciosa y puede acompañarse de vitíligo; y IIIC: tiroiditis autoinmune más alopecia areata o vitiligo u otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas (enfermedad celíaca, hipogonadismo, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, artritis reumatoidas, sarcoidosis) . El vitiligo es un desorden hipomelanótico adquirido que afecta en su mayoría niños y adultos jóvenes, con un pico a los 10-30 años. No hay diferencias entre sexos ni razas; sin embargo, es mucho más notorio en personas con fototipos altos, lo cual tiene un gran impacto en la autoestima, relaciones interpersonales y calidad de vida de estas personas. Se clasifica en segmentario y no segmentario el cual ha sido reportado en el SPA-I y II, pero su más frecuente asociación es con el SPA-III. En este artículo se reporta el caso de una paciente con síndrome poliglandular autoinmune IIIB asociado a un vitiligo generalizado. (CES Med. vol.27 no.2 Medellín July/Dec. 2013)

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RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS (RHT) La resistencia a hormonas tiroideas (RHT) fue descrita por primera vez por Refetoff y sus colaboradores en 1967. La RHT puede ser de causa hipofisaria cuando la resistencia ocurre solamente a nivel de tirotropo, o sistémica cuando la resistencia ocurre en tejidos periféricos.Normalmente en el ser humano existen dos cromosomas diferentes: el TRα (cromosoma 17) y el TRβ (cromosoma 13), que codifican la síntesis de receptores de las hormonas tiroideas, cada uno de los cuales poseen tres dominios funcionales. En general, los TRβ, y en especial los TRβ2, tienen una función significativa en el hipotálamo y la hipófisis, donde se regula la función tiroidea.4 El defecto molecular subyacente es una mutación en alguno de los alelos que codifican el receptor beta para dichas hormonas. Las mutaciones se localizan en el extremo carboxilo terminal e involucran el dominio de unión al ligando del receptor. Las moléculas de TRβ mutadas exhiben afinidad reducida por triyodotironina (T3), entonces la T3 suprime los niveles de ARNm de la pre-pro-TRH. La presencia en circulación de T3 y tiroxina (T4) en el sistema nervioso central a nivel del núcleo arcuato y la eminencia media bloquean la capacidad de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) de estimular la liberación de TSH por parte de los tirotropos. Sin embargo, 25% de los pacientes con RHT no presenta dicha mutación en la TRβ ni en TRα. (Guerra, Gutiérrez, et, al, 2011)

INFLUENCIA DE LAS VITAMINAS La tiroiditis de Hashimoto (HT) es una enfermedad autoinmune crónica de la glándula tiroides y es la causa más común de hipotiroidismo adquirido que se presenta en niños y adultos con o sin bocio en áreas donde la deficiencia de yodo no es endémica. La incidencia anual mundial de HT es de aproximadamente 0.31.5 / 1.0002. La autoinmunidad así como las susceptibilidades genéticas y ambientales son importantes en la patogénesis. La enfermedad se caracteriza por la reactividad a los propios antígenos tiroideos y las respuestas inmunitarias mediadas por células T y B desempeñan un papel. Se produce una infiltración linfocítica marcada en el tejido tiroideo. Inicialmente, la respuesta autoinmune provoca que las células T liberen varias citoquinas, incluyendo el interferón-gamma (INF- ). Estas citoquinas estimulan los tirocitos para formar antígenos de superficie del MHC-II. La inmunidad mediada por células y varios anticuerpos resultan en la destrucción del tejido tiroideo3. El diagnóstico se realiza mediante la demostración de alto título de anti-TPO y se apoya con características clínicas y los hallazgos ecográficos. La vitamina D es una molécula esteroide soluble en grasa que ejerce efectos hormonales y es derivada de la piel en forma de colecalciferol (vitamina D3) u obtenida de la dieta en forma de ergocalciferol (vitamina D2). La vitamina D se 13

somete a etapas de hidroxilación en el hígado y los riñones y se convierte en 25 (OH) vitamina D3 y ,25-dihidroxi vitamina D3 [,25 (OH) 2 D3], respectivamente. 25 OHD es el mejor indicador del estado de vitamina D del cuerpo, mientras que ,25 (OH) 2 D3 es la forma más activa5-9. La función principal de la vitamina D activa es regular el metabolismo del calcio y el fósforo y mantener la salud del esqueleto. Al igual que con todas las hormonas esteroides, la vitamina D ejerce sus efectos a través de un receptor nuclear, receptor de vitamina D (VDR) y resulta en la transcripción de varios genes al afectar a la región promotora de los genes diana. Aparte de los riñones, el VDR ha sido identificado en varias células y tejidos tales como piel, mama, pulmón, hipófisis, glándula paratiroidea, hueso, células beta pancreática, gónadas, cerebro, músculo esquelético, monocitos y macrófagos. Se sabe que la deficiencia de vitamina D causa raquitismo al afectar el metabolismo óseo. Actualmente, el aumento de la frecuencia de la diabetes, el cáncer y algunas enfermedades autoinmunes también están asociados con la deficiencia de vitamina D. Como supresor inmune selectivo, se ha demostrado que la vitamina D suprime y previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes tales como encefalopatía, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitustipo1y enfermedadesinflamatoriasdelintestino.(Rev.méd.Chile vol.144 no.5 Santiago may o 2016)

TIROIDITIS DE HASHIMOTO INFANTIL La tiroiditis autoinmune (TAI), tiroiditis linfocítica crónica o tiroiditis de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo adquirido en la edad pediátrica y a pesar de su relativa prevalencia, son pocos los reportes sobre su presentación y evolución. La TAI está estrechamente relacionada con la enfermedad de Graves, ambas con un fondo genético complejo común o predominante en alguna de ellas, habiéndose postulado la participación de genes específicos de la tiroides y entre 20 a 60 genes implicados en el reconocimiento inmunológico, cada uno con pequeño efecto ‘disparador’ desconocido . Mientras que en la TAI predomina la respuesta inflamatoria mediada por linfocitos y citoquinas (6,7), en la enfermedad de Graves lo hace la respuesta mediada por anticuerpos; sin embargo, ambas pueden encontrarse superpuestas en algunos pacientes . Se han descrito dos variantes de la TAI: la forma bociógena (descrita por Hashimoto) y no bociógena (también llamada tiroiditis atrófica o mixedema primario). Suele ser más frecuente en el sexo femenino y se halla asociada a historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmune (tanto TAI como Graves) en 30 a 40% de los pacientes. La edad más frecuente de presentación es la adolescencia, pero puede presentarse a cualquier edad, incluso en la infancia. La prevalencia de TAI se encuentra incrementada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, 20% de los 14

cuales tienen anticuerpos antitiroideos positivos y 5 % TSH elevada. Además, puede estar presente como parte de los síndromes autoinmunes poliglandulares, en 10% de los pacientes del tipo 1, asociada a candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal como resultado de una mutación en el gen AIRE (regulador autoinmune), o en el tipo 2 (síndrome de Schmidt), donde suele presentarse en la adolescencia asociado a diabetes mellitus con o sin insuficiencia suprarrenal. Su incidencia también suele estar incrementada en ciertas anomalías cromosómicas, como los síndromes de Down, Turner, Noonan y Klinefelter; y con urticaria crónica, vitíligo y glomerulonefritis por complejos inmunes. Los anticuerpos antitiroideos (AAT) antiperoxidasa–ATPO y antitiroglobulina–Atg son detectables en 95% de los pacientes con TAI, siendo TPO el más sensible como marcador de daño tiroideo autoinmune. También se detectan, en pequeña proporción, anticuerpos contra el receptor del TSH de tipo estimulatorio, observándose clínica de hipertiroidismo (Hashitoxicosis). Los anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH están presentes en menos del 10% de los pacientes, pero se hallan asociados a marcado hipotiroidismo con y sin bocio; y se ha sugerido que su presencia a títulos altos en forma persistente en mujeres adolescentes gestantes puede predecir riesgo alto de hipotiroidismo congénito transitorio en sus hijos. El rol de los AAT en el bocio, resultante de la infiltración linfocítica crónica, es controversial. Clínica y bioquímicamente, los niños o adolescentes con TAI pueden encontrarse eutiroideos , con hipotiroidismo primario subclínico (definido como una elevación de la concentración de TSH y una concentración de T4 libre normal, en ambos casos teniendo por referencia los rangos establecidos por el laboratorio) , o hipotiroidismo establecido; o en algunos casos experimentar una fase inicial tirotóxica debida a la descarga de T4 y T3 preformados o a la estimulación tiroidea por anticuerpos estimulantes del receptor de TSH.

TIROIDITIS EN EL EMBARAZO Los trastornos tiroideos son comunes en mujeres jóvenes en edad reproductiva ; su frecuencia puede ser alrededor del 10% de acuerdo con diferentes series; el hipotiroidismo subclínico se produce aproximadamente en 2,5% de las gestantes, y el hipertiroidismo subclínico en 1,7%, mientras que las formas clínicas se consideran infrecuentes, con una incidencia aproximada de 0,2% a 0,36%, aunque en un estudio se informó una incidencia de hipotiroidismo franco hasta del 2% ; sin embargo, a menudo se pasan por alto estas alteraciones pues los cambios metabólicos propios del embarazo enmascaran los síntomas . Desde hace dos décadas ha adquirido importancia el estudio de los cambios fisiológicos de la glándula tiroides en el embarazo, y se han presentado muchas discusiones en cuanto a su manejo; actualmente no existe consenso sobre la 15

necesidad de tamización universal a las mujeres gestantes , aunque algunos expertos aconsejan la medición de la TSH sérica en mujeres embarazadas con factores de riesgo específicos para enfermedad tiroidea como los siguientes: historia familiar de dicha enfermedad, disfunción tiroidea conocida, síntomas o hallazgos físicos sugestivos de hipotiroidismo, anormalidad a la exploración de la glándula tiroidea, diabetes mellitus tipo 1 o historia personal de enfermedad autoinmune y antecedente de pérdidas fetales tempranas. En la actualidad crece la importancia de hacer una vigilancia cercana con una restitución adecuada de la hormona tiroidea en casos de deficiencia, tratando de evitar complicaciones maternas y fetales. El buen funcionamiento del eje tiroideo es indispensable para el desarrollo normal del sistema nervioso fetal, sobre todo en el primer trimestre del embarazo, en el cual la concentración de hormonas tiroideas fetales depende directamente del aporte hormonal de la madre a través de la placenta. Varios estudios han mostrado que las mujeres embarazadas con hipotiroidismo manifiesto presentan un mayor riesgo de preeclampsia, desprendimiento de placenta y hemorragia posparto, mientras que existe controversia acerca de si el hipotiroidismo subclínico lleva a un aumento del riesgo de abortos y partos prematuros. Los cambios endocrinos y las demandas metabólicas durante el embarazo resultan en alteraciones de los parámetros bioquímicos de la función tiroidea entre las que se incluyen: aumento en el nivel de globulina trasportadora de tiroxina (TBG, thyroxine binding globulin), leve disminución de las hormonas tiroideas libres, en especial cuando se asocia a bajo nivel de yodo; tendencia al aumento del nivel sérico de la hormona estimulante del tiroides (TSH, thyroid stimulant hormone), estimulación transitoria de la glándula tiroides de la madre asociada a un nivel alto de hormona gonadotrópica coriónica humana (hCG), lo que resulta en disminución de la TSH y elevación moderada de los niveles libres de las hormonas tiroideas en especial durante el primer trimestre. (Russell, Burman, et, al, 2010)

FISIOLOGÍA TIROIDEA DURANTE LA GESTACIÓN Es de vital importancia comprender la fisiología tiroidea durante el embarazo, pues los errores en su entendimiento pueden acarrear consecuencias nefastas para la salud materna y fetal. Durante el embarazo ocurren variaciones fisiológicas que modifican la función tiroidea, pero no son constantes a lo largo del embarazo y difieren en cada trimestre. Las hormonas tiroideas son transportadas en el suero por tres proteínas mediante uniones no covalentes: albúmina, transtirretina, antes llamada prealbúmina, y globulina transportadora de hormona tiroidea (GTHT). Esta última es la menos 16

abundante, pero transporta la mayor cantidad de hormona, aproximadamente dos terceras partes, por su gran afinidad. El aumento de los estrógenos, propio del embarazo, duplica la GTHT debido a mayor producción hepática y menor degradación, por lo cual disminuye transitoriamente el nivel sanguíneo de T4 libre (T4L); a esto se le suman el aumento en el paso y la degradación en la placenta; este hecho contrasta con el incremento en los niveles de las hormonas totales, más la T4 que la T3, por la mayor afinidad de la GTHT. Además, durante el embarazo, las afinidades respectivas de las tres proteínas de unión a sus ligados hormonales no se modifican de manera significativa, y los niveles circulantes de albúmina y transtirretina se mantienen estables, con solo una ligera tendencia a disminuir hacia el final de la gestación, principalmente como resultado de la hemodilución por mayor volumen vascular. Otro cambio importante que contribuye a esta disminución del T4L es el aumento de la filtración glomerular de yodo, por el que se excreta en mayores cantidades; por lo tanto, los requerimientos aumentan pasando de 150 µg/día a 250 µg/día (Organización Mundial de la Salud). Estos niveles se pueden corroborar mediante la medición de la yoduria que debe estar entre 150- 249 µg/L. La hCG tiene una acción estimulante sobre la glándula tiroides, aumentando la producción de hormonas al doble en comparación con una mujer que no esté embarazada; este aumento tiene su pico a las 12 semanas de gestación. La explicación de esta acción tiroestimulante es la homología ente la hCG y la TSH, pues ambas son glucoproteínas que comparten la misma subunidad α y tienen subunidad β con alta homología, además de que sus respectivos receptores presentan similitudes. Estos receptores de membrana acoplados a la proteína G, comparten el 45% de los dominios extracelulares donde existen los sitios de unión a las hormonas y el 70% de los dominios transmembrana. Esta acción estimulante de la hCG sobre la glándula puede ser vista como un mecanismo de protección que permite conservar el metabolismo tiroideo cuando las demandas hormonales aumentan y el feto es incapaz de producir T3 y T4. (Wapner RJ, D'Alton ME, 2009) Existe controversia acerca de los cambios que sufre la TSH, principal estimulante tiroideo, durante la gestación. Lo más concordante en la literatura consiste en que inicialmente hay un pequeño ascenso de la TSH, debido a la disminución transitoria del nivel de T4 libre por acción de la GTHT, seguido por un descenso marcado hacia el fin del primer trimestre, incluso entre 13% y 15% de las embarazadas pueden tener un nivel indetectable; luego la TSH asciende progresivamente durante la segunda mitad del embarazo. Por lo tanto, el nivel de TSH es menor en el primer trimestre y mayor en el segundo y tercero. Existe otro tiroestimulante durante el embarazo, la tirotrofina coriónica humana (HCT) una glucoproteína que tiene similitud fisicoquímica e inmunológica con la TSH, aunque difiere con respecto a su potencia; además de aumentar la secreción de hormona tiroidea, también contribuye a la incorporación de fosfato inorgánico en la tiroides. La tiroglobulina (Tg), proteína yodada precursora de las hormonas tiroideas T3 y T4, también se ve afectada durante el embarazo. A pesar de carecer de actividad 17

específica, es útil para determinar qué tan activa es la glándula o si ha habido lesión. Con frecuencia esta glucoproteína aumenta durante el embarazo, como resultado de la mayor actividad tiroidea durante este período. Este aumento de la Tg comienza desde el primer trimestre, pero es más notorio al final de la gestación. Estas concentraciones séricas mayores de Tg también están vinculadas con el aumento del volumen tiroideo, por lo cual se ha propuesto que la Tg podría ser un buen marcador de actividad bociógena asociada a la deficiencia de yodo. (Cooper, 2004)

FUNCIÓN TIROIDEA Y FERTILIDAD En 10% a 15% de las parejas ocurre infertilidad definida como la ausencia de embarazo después de un año de relaciones sexuales sin protección. Las causas de infertilidad en parejas jóvenes se pueden subdividir en cuatro categorías: infertilidad masculina (30%), infertilidad femenina (35%), infertilidad mixta (20%) e infertilidad idiopática o inexplicada (15%). La enfermedad tiroidea autoinmune es cinco a 10 veces más común en mujeres que en hombres, y se presenta hasta en 15% de las mujeres en edad fértil. El riesgo de infertilidad aumenta dos veces en mujeres con esta condición, pero en hombres no existe una relación clara. Los médicos conocen bien la relación que el hipotiroidismo y el hipertiroidismo tienen con los trastornos menstruales y la infertilidad en mujeres premenopáusicas. (Thung SF, Funai EF, Grobman WA, 2009) La tirotoxicosis que ocurre en mujeres prepúberes puede retrasar el inicio de la menarquia, y en mujeres de mayor edad se pueden afectar la liberación de hormonas gonadotrópicas por parte de la adenohipófisis y la producción de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual lleva a una alteración en el metabolismo de los esteroides sexuales o en su actividad biológica. Es claro que tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo pueden afectar la función reproductiva y la libido (especialmente el hipotiroidismo); por lo tanto, actualmente sería recomendable hacerle pruebas tiroideas a toda mujer con alteraciones ovulatorias o incapacidad para quedar en embarazo. Merece especial mención la relación que diversos estudios han mostrado entre anticuerpos antitiroideos tales como el antiperoxidasa (anti-TPO) y la infertilidad; estos anticuerpos también están presentes en mujeres con endometriosis. La relación de la autoinmunidad con la infertilidad es asunto de debate en la actualidad. (Abalovich M, Amino N, et, al, 2007)

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YODO Y EMBARAZO El yodo es un elemento imprescindible para la síntesis de hormonas tiroideas, pero su disponibilidad es limitada en algunas zonas geográficas (Australia, Europa y algunos países de África). En más de un tercio de la población mundial la ingesta de yodo es claramente inferior a la del resto del mundo; en Colombia no existen estudios en que se haya medido la concentración de yodo en la población. Es bien conocida la relación causal entre un déficit de yodo y el daño sobre el sistema nervioso central del feto. (Casey BM, Dashe JS,et, al, 2007) La placenta es impermeable a la tirotropina (TSH), parcialmente permeable a la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) y permeable al yodo y a la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La carencia de yodo produce una concentración baja de T4 materna que el embrión no puede compensar. La tiroides fetal comienza a producir hormona T4 a partir de la duodécima semana, en cuyo momento la concentración es de aproximadamente 2 µg/dL; conforme avanza la gestación, el nivel asciende progresivamente hasta 10 mg/dL cerca del momento del parto. La deficiencia de hormonas tiroideas maternas y fetales puede llevar a trastornos del neurodesarrollo. Los requerimientos de yodo se elevan durante el embarazo porque aumentan la excreción de yodo urinario y la síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas así como su transferencia hacia la placenta. La reserva corporal total de yodo varía entre 15 y 50 mg, dos tercios de los cuales se encuentran como parte de la glándula tiroides. En regiones con consumo inadecuado, la deficiencia de yodo en mujeres embarazadas lleva a disminución de la síntesis de hormonas tiroideas con un correspondiente aumento del nivel sérico de TSH. La reserva de yodo disminuye en un 40% durante el embarazo, incluso en zonas con ingesta adecuada, lo que aumenta de forma compensadora la función de la glándula estimulando su crecimiento e incluso mostrando un discreto bocio. La restitución excesiva de yodo puede producir hipertiroidismo o tirotoxicosis en sujetos con deficiencia previa de este micronutriente, especialmente en pacientes con bocio multinodular (efecto JodBasedow). El espectro de trastornos tiroideos secundarios a la deficiencia de yodo es variable; la deficiencia grave en el binomio madre-feto puede cursar con pérdida del embarazo, retardo mental irreversible, disfunción neurológica y retardo del crecimiento; la deficiencia leve resulta en dificultades para el aprendizaje, bajo crecimiento y bocio difuso en niños de edad escolar. Las consecuencias de la deficiencia leve de yodo son inciertas, pero se cree que ocurre una merma en la producción de hormona tiroidea y leve crecimiento de la glándula. (Lazarus JH, 2005)

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ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS Y EMBARAZO La enfermedad tiroidea autoinmune ocurre en 5% a 20% de las mujeres gestantes y se asocia con trastornos menstruales, infertilidad (10% a 31% de las mujeres con anticuerpos positivos) e incremento en la morbilidad durante el embarazo. Asimismo, es un factor de riesgo importante para aborto (50% de las mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos tienen historia de aborto) y parto prematuro. (Lazarus JH, 2011)

Conclusión    

La tiroiditis de linfocítica o de Hashimoto es una infiltración linfocitaria de la glándula tiroides. La tiroiditis de Hashimoto ataca con mayor frecuencia a las mujeres que alas hombres y se puede diagnosticar en cualquier etapa de la vida. La tiroiditis de Hashimoto es la principal causa de hipotiroidismo en estados unidos y reino unido atacando principalmente a mujeres y niños. Es una enfermedad que no presenta dolor y se basa en la inflamación de la glándula tiroides

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