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RESUMEN HEPATITIS HEPATITIS VIRAL A,B,C,D,E. Historia de la hepatitis viral

Hipócrates

describió

(400 A.C)

A. Lurman

Mac callum

1947

transmitida por sangre y productos sanguíneos

Relaciono a la hepatitis

Soldados en la 2da guerra mundial

Describió una hepatitis

1942

Ictericia

vacunados contra la fiebre amarrilla

Hepatitis infecciosa

Clasifica a las hepatitis

Hepatitis sérica

1965

1977

1989

Barry Blumberg

M. Rizetto

Descubre ANTIGENO AUSTRALIANO

Descubrió un virus RNA pequeño

Michael Houghton y el laboratorio de CHIRON

Requiere de un HEPADNAVIRUS para replicarse

Descubren la HEPATITIS C

Hepatitis Delta

HEPATITIS: Presencia de un evento inflamatorio, desencadenado por citolisis •

• • • • •

Viral: -Virus Hepatotropos -Virus no Hepatotropos Inducida por fármacos Alcohólica Isquémica Metabólica Autoinmune

Trastorno hepatocelular caracterizado por inflamación. Categorizado por duración – Aguda < 3 meses – Crónica > 6 meses. Múltiples etiologías. Elevación en grado variable de los valores de química sanguínea: ALT, AST, BIL

GENERALIDADES CLINICA: • Incubación : 15 a 50 días • Pródromo: 1-2 semanas antes de ictericia. Anorexia, astenia, nauseas, vómitos, artralgias, mialgias, cefalea, tos, fiebre, trastorno del gusto, coluria e hipocolia. • Fase Ictérica:↓ Kg., hepatomegalia dolorosa, esplenomegalia, adenopatias cervicales. • Fase Recuperación: puede mantenerse hepatomegalia, alt lab. Dura: 1-2 meses en hep. A y E; 3-4 meses en hep. B y C (75%) LABORATORIO: # GOT y GPT: ↑ 400-4000 UI, empieza el prodromo y alcanza su máximo en fase icterica. # Bil: ↑ mixto 5-20 mg/dl >20 prolongado, mal pronóstico; >30 descartar hemolisis # Neutro-Linfo.: descenso transitorio, luego ↑ # Glucemia: baja, # FAL: N o ↑ # Gammaglobulina ↑, Serologia : Ag y Ac. Carga Viral: VHB, VHC, VHD

PRONOSTICO • HEPATITIS FULMINANTE • Poco frecuente, < 1% en hep A, B, C Y E; • HDV = 5% co-inf y hasta 20% en la sobreinfec. • Clínica: confusión, somnolencia, ascitis y edemas. ↓tamaño hepático, ↑rápido de Bil, prolongación del APP, ↓transaminasas. • Mortalidad: 80% por edema cerebral, hemorragia digestiva, sepsis, I.Resp, colapso cardio-vascular

HEPATITIS CRONICA • Hep B: es una complicación tardía, y se caracteriza por: *ausencia de resol. completa de síntomas *necrosis multilobulillar *falta de normalización de GOT, GPT y Bil, en 6 a 12 meses *HBeAg (+) >a 3 meses y HBsAg >a 6 meses # > carcinoma en portadores de HBeAg • Hep C: 90% evoluciona a crónica, 20% cirrosis después de 20 años del contagio favorecida por inmunosupreción, alcohol, otras hep, HIV. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL • Infecciosas: mononucleosis, E-B, CMV, herpes simple, cocksakie, toxo. Raros: leptospiras, candida, bruselas, micobacterias, pneumocistis, • Tóxicos: medicamentos, alcohol, • Otros: colecistitis aguda, higado graso del embarazo, hep Wilson TRATAMIENTO • Medicos generales: reposo relativo, dieta hiper-calórico, evitar hepato-tóxicos • Interferón α (3 millones de UI, SC, 3veces c/sem) se demostró beneficios en ensayos clínicos, induce respuesta 30-60% en ptes. con hep C • Ribavirina ↑la eficacia asociado a interferon • Colestiramina en prurito • Criterios del alta: mejoría clínica, descenso de GOT, GPT, Bil. PROFILAXIS Hep A: * Inmunidad pasiva IgG indicada en pos-exposición de contactos íntimos ante de las 2 sem. *Inmunidad activa vacuna a virus muerto única dosis a los 2 años (inicia protección a las 4 sem) y en grupos de riesgo. Hep B: *vacuna de ingeniería genética con HBsAg. 3 dosis IM , DOSIS : 0,1 y 6 meses *pre-exposición RN(0, 2 y 6),grupos de riesgo *pos-exposición asociado a Ig en personas no vacunadas, *RN de madres con HBsAg +, accidentes laborales (antes de una sem), contacto sexual (antes de 14 días) Hep C: profilaxis del contagio, con control de hemoderivados Hep E : vacuna en fase de estudio

1. Virus de la Hepatitis A • • • •

PICORNAVIRUS : es un virus ARN, mide 27nm, icosahédrico Cuatro genotipos diferentes que determinan un solo serotipo. Es la causa más frecuente de hepatitis vírica en todo el mundo. La hepatitis vírica más común y silenciosa en los niños.

FISIOPATOLOGÍA • •

Momento de máxima infectividad es 2 semanas antes de la enfermedad clínica; la eliminación fecal continúa durante 2 a 3 semanas después del inicio de los síntomas. Generalmente presenta un cuadro leve, y se cura sin dejar secuelas.

CUADRO CLÍNICO •

• •

Niños < 6 â por lo general no presentan síntomas. Cuando se presentan los síntomas, usualmente en adultos: son Repentinos Los síntomas pueden variar de leves a IHF

SINTOMAS • • • • • •

Incubación 15 – 50 días. Pródromo de inicio insidioso Fatiga Dolor Abdominal Anorexia Baja de peso

• • • • • •

Náuseas intermitentes y vómitos. Dolor hipocondrio derecho Coluria Acolia Ictericia Prurito

Los pródromos clásicamente desaparecen al instalarse la ictericia, la que alcanza su máximo a las 2 semanas. Signos Comunes • Ictericia 70% • Hepatomegalia 80% • Signos poco Comunes • Esplenomegalia • Adenopatías Cervicales • Rush Evanescente • Artritis • Vasculitis leucocitoclástica

Signos muy poco Comunes • Neuritis óptica • Mielitis transversa • Trombocitopenia • Anemia aplásica • Aplasia Pura de Glóbulos Rojos.

Auto limitada en la mayoría de las veces. 20% puede requerir hospitalización. El mayor determinante de severidad es la edad. Puede cursar con fase colestásica prolongada hasta por 6 meses, o de forma bifásica. Puede tener curso fulminante en menos del 1% de los casos, incluso requiriendo transplante, especiamente en comorbilidad hepática (VHC) MARCADORES VIRALES • IgM Anti – VHA • Rápidamente positivo, está presente durante la enfermedad . • Persiste positivo por 2 a 6 meses. • Persiste en promedio 3 meses positivo. • IgG Anti – VHA • Persiste positivo décadas después.

•

Marcador de Inmunidad.

DIAGNOSTICO • •

• • • •

Anamnesis Exploración Físico: – Ictericia – Hepatomegalia • Infrecuentemente: Esplenomegalia, Exantema vascular La elevación de las aminotransferasas varía desde 10 -100 veces el límite superior del intervalo de referencia. Infecc aguda: Ab’s IgM anti-VHA La Fase de recuperación y la fase de inmunidad: Ab’s IgG anti-VHA Raras veces es necesaria la biopsia hepática.

TRATAMIENTO • No se dispone de ningún tratamiento específico • Se recomienda Tx sintomático de soporte • Para IHF se recomienda trasplante hepático • La mayoría de los casos se resuelven en 4 a 8 sem.

•

El tratamiento de la Hepatitis A es sintomático. Profilaxis post exposición. – Debe ser administrada hasta 2 semanas post – exposición a: • Contactos domiciliarios. • Cuidadores diurnos. • Parejas. – Dosis única de Vacuna Hepatitis A.

PREVENCIÓN Vacuna Hepatitis A • Viajeros a países endémicos. • Hombres Homosexuales. • Drogadictos endovenosos. • Pacientes portadores de Enfermedad Hepática Crónica.

2. Virus de Hepatitis B    

Virus DNA doble cadena perteneciente a la familia de los hepadnavirus. Hay aproximadamente 350 - 400 millones de infectados crónicos en el mundo con el VHB. Responsable de 500.000 a 1,200,000 muertes por año a nivel mundial. Las causas de muerte están relacionadas con hepatitis crónica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.  Epidemiología variable según la región: alta, media y baja endemicidad.  Es responsable del 5-10% de casos de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Características Generales • • •

Virus ADN Familia hepadnavirus Se han identificado 8 genotipos del VHB denominados de A a H.

• • • • • •

El Transmisión Vía parenteral o percutánea Transmisión vertical o perinatal Contacto sexual El HBV es 100 veces más infeccioso que el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) Se encuentra en sangre y fluidos corporales El HBV puede vivir fuera del cuerpo, en sangre seca sobre ropas u otras superficies por más de una semana.

En quiénes se debe investigar HBV? Tipos de Población afectadas por el virus: Nacidos en áreas endémicas Sexo hombre con hombre Drogadicción IV Pacientes en diálisis VIH Positivos Embarazadas Contacto familiar íntimo, sexual con HIV positivo Trabajadores sexuales

Fisiopatología   

Como resultado de esto, las transaminasas se filtran del hígado a la sangre, elevando sus niveles. El virus deteriora la capacidad del hígado para producir el factor de coagulación protrombina, aumentado el tiempo de protrombina. También se deteriora la capacidad de eliminar bilirrubina  ictericia y coluria.

Hepatitis B Historia Natural El VHB no es citopático directo La inflamación hepática es dependiente de la respuesta inmune del huésped A mayor respuesta inmune, mayor inflamación, mayor riesgo de insuficiencia y falla hepática, pero mayor probabilidad de curación Inmunidad deficiente: menor inflamación aguda, mayor riesgo de cronicidad (HBsAg + por > 6m)

HB AGUDA • Silente sobre todo en niños y adultos jóvenes • Sin Síntomas Varia de enf leve a infección hepática fulminante • La progresión de cronicidad depende de la edad de adquisición. • La mayoría de estas infecciones son autolimitadas en adultos. HB CRÓNICA • Evolución indolente en ocasiones de décadas • Un síntoma muy frecuente es la astenia. • La enfermedad se hace evidente en las fases tardías de la evolución natural con síntomas asociados habitualmente a la HFT FASES DE LA HEPATITIS B CRÓNICA Inmunotolerante Hepatitis Crónica Portador inactivo 1. TOLERANCIA INMUNITARIA (Inmunotolerante) Tasas altas de replicación vírica Con enzimas hepáticas normales Niveles bajos de inflamación y fibrosis Esta presente en personas infectadas en fases tempranas de la vida Puede durar décadas. En esta etapa se van encontrar los siguientes datos: -HBsAg + - HBeAg + - HBV DNA muy elevado - AST y ALT normales - No inflamación o mínima en la biopsia Hay que tratar, si progresa 2. ESTADO ACTIVIDAD INMUNITARIA Enzimas hepáticas ↑ por respuesta inmunitaria vigorosa. Replicación activa con altas [DNA viral y del HBeAg] Histológicamente: inflamación y fibrosis Esta fase es frecuente en adultos Hepatitis Crónica con Actividad Inflamatoria: * HBsAg positivo más de 6 meses * HBV DNA más de 10 copias/ml * Elevación persistente de ALT-AST * Biopsia: hepatitis crónica (actividad inflamatoria más de 4) * Hay que tratar

3. ESTADO PORTADOR CON REPLICACIÓN BAJA [DNA viral] ↓ o indetectables Enzimas hepáticas normales y reducción de inflamación hepática. Serológicamente: hay seroconversión del HBeAg hasta HBeAc Es posible la reactivación con conversión a fases de actividad inmunitaria con negatividad del Ag e. En esta etapa se van encontrar los siguientes datos: -HBsAg + - HBeAg - , AntiHBe + (seroconvirtió) - HBV DNA muy bajo o no detectable - AST y ALT normales - No inflamación en la biopsia - 90% permanecen así indefinidamente - 10% pueden reactivarse y eventualmente progresar a cirrosis * No requieren tratamiento

HB RESOLUCIÓN • • • •

Erradicación del virus La seroconversión de Ag a Ac Esta se puede producir espóntaneamente Px con antedecente de VHD resuelta tiene enzimas hepáticas normales y reducción del riesgo de progresión a cirrosis.

DIAGNOSTICO • • • •

Con frecuencia es necesario combinar los datos obtenidos del perfil hepático, la serología, y la histología. Las pruebas de perfil hepático anormales habitualmente incluyen AST, ALT, ALP, bilirrubina total. En la infección crónica VHB  las AST, ALT fluctúan desde valores normales a aumentados. Biopsia hepática

MARCADORES •

BIOQUIMICOS: el más importante es la transaminasa ALT. Niveles elevados > 2 – 3 veces, indican actividad necroinflamatoria MARCADOR SEROLOGICO : Marcador Serológico

HBsAg

Significancia clínica Infección aguda/crónica

Anti-HBc IgM

Infección reciente

HBeAG

Alta infectividad

Anti-HBe

Baja infectividad

Anti_HBs

Inmunidad

Anti_HBc IgG, HBsAg

Infección Crónica

Anti_HBc IgG, Anti-HBs

Infection curada

HBV DNA

Copias del virus, indica replicación active

HBcAg

Detectado solo en tejido hepático

VIROLOGICOS. - DNA HVB (carga viral) determinante de actividad. - Determina respuesta al tratamiento. - Ayuda a establecer pronósticos. •

HISTOLOGICOS. -Biopsia de hígado. - Excluye otras causa de enfermedad hepática.

CUÁLES SON LAS METAS DEL TRATAMIENTO PARA HBV A LARGO PLAZO Supresión sostenida de la replicación viral Remisión de la enfermedad hepática Prevención de la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma MEDICAMENTOS APROBADOS COMO TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA POR LA FDA 1. Interferón 2. Lamivudina 3. Adefovir 4. Entecavir 5. Telbivudine

PREVENCIÓN Una vacuna para adultos llamada Twinrix brinda protección contra la hepatitis A y B y se aplica en tres dosis. Se utiliza HBsAg para preparar la vacuna. 3 inyecciones IM : 0,1,6 meses en lactantes y adultos mayores

• •

PRONÓSTICO Dependiendo de la edad en el momento de infección, los pacientes pueden tener resolución espontánea o progresión hasta la cronicidad. ~ el 5 al 10% de los pacientes con infección crónica por el VHB progresan a CH con o sin cirrosis previa.

3. VRUS DE LA HEPATITIS C Generalidades • Transmisión por sangre, sexual y vertical • 2% infectado por VHC • Incubación de 6-12 semanas • Infección asintomática o leve • Anictérica • Portador crónico 70-85% • Aparición de hepatitis crónica 13-18 años • Cirrosis (secuela tardía) FISIOPATOGENIA

• • •

Infección insidiosa Respuesta inflamatoria progresiva Fibrosis y cirrosis

MANIFESTACIONES CLINICAS • Asintomática - hallazgo incidental • Fatiga - cansancio • Enfermedad Hepática Crónica (cirrosis - hepatocarcinoma) • Signos de falla hepática DIAGNÓSTICO Suele ser asintomática

Causa más frecuente de hepatitis crónica inexplicable

Cifras normales o elevadas de ALT

Anticuerpos negativos primeras 3 semanas

IgG vs VHC

Acs vs Ag C del virus

PCR

DIAGNOSTICO BIOQUIMICO Elevación fluctuante de las aminotransferasas (ALT) por más de 6 meses ELISA II y III GENERACION PCR (Reacción en cadena de polimerasa) Biopsia Confirma el diagnostic Complicaciones • Riesgo de carcinoma hepatocelular 1-5% a 30 años • Cirrosis 15-33% FACTORES AGRAVANTES VIRUS: - Carga viral: elevada - Genotipo 1 - Presencia de cuasiespecies HUESPED: - Mayor de 40 años - Sexo masculino - Raza diferente a la caucásica

OTROS - Alcoholismo - Coinfección viral: - Hepatitis A, B - VIH+ TRATAMIENTO • Interferón α (beneficio transitorio) • 3 millones UI/3 veces x semana/6 meses • Disminuye ALT en 40-70% de pacientes • Ribavirina (aumenta la eficacia) ¿Cuáles son los objetivos realistas de la terapia prolongada de HBC? Supresión viral a largo plazo Reducir la progresión de la enfermedad: HCC. Reversión de los daños hepáticos, fibrosis y cirrosis. Mejorar la calidad de vida. Respuesta duradera después de la discontinuación de la terapia. CRITERIOS DE TRATAMIENTO (HCV) Elevación de ALT > 6 meses Anti HCV positivo Biopsia: Hepatitis crónica, Carga viral + HCV FACTORES DE RIESGO HCV • Transfusiones sanguíneas antes de 1992 • Uso de agujas compartidas o elementos para la aspiración de drogas • Trabajadores de la salud • Hemofílicos • Diálisis • Tatuajes o Pearcing En Conclusión HCV • Enfermedad tratable • Enfermedad curable • No vacunación • 2002: Respuesta virológica sostenida >70% • Uso de Interferón alfa 2a pegilado más ribavirina o Interferón alfa 2b pegilado más ribavirina.

4. VIRUS DE LA HEPATITIS D EPIDEMIOLOGÍA • Se encuentra igual que VHB • Usuarios de drogas intravenosas • Postransfusional • Dializados • Transmisión vertical

FISIOPATOLOGIA

RNA + proteínas 27 y 29 kDa

RNA + proteína, rodeados x HBsAg

VHD produce sus Ag

Utiliza HBsAg para ensamblar su cubierta

CUADRO CLÍNICO Infección simultánea por VHB y VHD

Sobreinfección por agente δ en pacientes con hepatitis B crónica

Idéntica a hepatitis AoB

Aumenta la gravedad y progresión de hepatitis B crónica

Frecuencia más alta de necrosis hepática letal

Muerte por daño hepático en 20% de los pacientes

DIAGNOSTICO

Con hepatitis B preexistente o concurrente

IgM vs VHD, primeras 3 semanas

IgG vs VHD, persisten x años

Recaída de ictericia

Probabilidad de presentar cirrosis crónica

Enfermedad hepática de rápida progresión

TRATAMIENTO • • •

Interferón α Respuesta menor al tx. Vs VHB 5-10 millones de UI al día

5. VIRUS DE LA HEPATITIS E GENERALIDADES Transmisión fecal-oral

RNA, desnudo, parecido a calicivirus

Solo causa enfermedad aguda

Puede llegar a ser letal en embarazadas

EPIDEMIOLOGÍA

Alta incidencia en India, Asia, África y México

Transmisión fecal-oral

Más frecuente en adultos que en niños

Incubación 1560 días

Puede ser letal en embarazadas

CASO CLINICO Ictericia

Astenia

Adinamia

Anorexia

Náuseas y vómito

Dolor en hipocondrio derecho

Hepatomegalia

DIAGNÓSTICO Presencia de anticuerpos IgM específicos vs VHE

TRATAMIENTO No hay tratamiento disponible para la infección por hepatitis E PRONÓSTICO No evoluciona a forma crónica Muy bueno, excepto en hepatitis fulminante del embarazo

TABLA DE COMPARACION HEPATITIS Hepatitis

A

Agente

Heparnavirus - ARN

Ag.- AC.

B

C

D

E

Hepadnavi rus - ADN

Flavivirus ARN

Virus delta ARN

Calicivirus – ARN

HAV /antiHAV

HBsAg,H BcAg,HBe Ag / AntiHBs,AntiHBc, Anti-HBe

HCV / Anti-HCV

HBsAg, Ag HDV / Anti-HBs y Anti-HDV

Ag HEV / Anti-HEV

Transmi ción

Fecal-oral

Parenter al sexual, perinatal

Parenter al

Parenteral sexual, perinatal

Fecal-oral

Incubación (días)

15 – 45

30-180

15-160

30 - 180

14 - 60

Cualquier edad Crónica:5 0-70% Portador: 0,5-3,2%

Cualquier edad Crónica: frecuente Portador: variable

Adultos jóvenes Crónica: NO

Otros

Niños Crónica: no

Adultos jóvenes Crónica: 110% Portador: 1-30% >neonatal