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• Carlos Novoa

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LABORATORIO DE FARMACOLOGÍA 2016 - II PRÁCTICA 08: Fármacos que afectan la motilidad intestinal DOCENTE:

ALUMNOS:

SECCIÓN:

Dr. Dávila Manrique Óscar

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Moncada Saavedra, Fabricio

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Muñoz Chumpén, Jhon Franksis

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Muñoz Gonzales, Cristian Iván

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Muro Pérez, Carola Elizabeth

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Novoa Pérez, Carlos Andrés

07A

Viernes, 04 de noviembre de 2016

ÍNDICE Introducción Base teórica Objetivo Materiales y métodos Resultados Discusión Conclusiones Referencias bibliográficas

3 5 12 12 13 18 21 22

INTRODUCCIÓN El tubo digestivo se encuentra en un estado continuo de contractilidad, absorción y secreción. El control de este estado es complejo y a él contribuyen el propio músculo y el epitelio así como los nervios locales del sistema nervioso entérico (SNE), el sistema nervioso autónomo (SNA) y las hormonas circulantes. De estos, tal vez el regulador más importante de la función intestinal es el sistema nervioso entérico. Este sistema es un cúmulo amplio de nervios que constituye la tercera división del sistema nervioso autónomo. Es la única parte del SNA que tiene una verdadera capacidad de función autónoma si se separa del sistema nervioso central (SNC). El sistema nervioso entérico se encuentra dentro de la pared del tubo digestivo organizado en dos redes conectadas de neuronas y fibras nerviosas: el plexo mientérico (Auerbach), que se halla entre las capas de musculo circular y longitudinal; y el plexo submucoso (Meissner), ubicado en la submucosa. El primero en gran parte interviene en el control motor, en tanto que el último regula la secreción, el transporte de líquido y el flujo sanguíneo. El SNE y el SNA también intervienen en las defensas del organismo e inervan órganos y células del sistema inmunitario. El sistema nervioso entérico interviene en la naturaleza en gran parte autónoma de la mayor parte de la actividad gastrointestinal. Esta actividad se organiza en programas relativamente distintivos que responden a los impulsos del entorno local del intestino, y también del SNA y el SNC. Cada programa consta de una serie de patrones complejos pero coordinados de secreción y movimientos que muestran variación regional y temporal. El programa de ayuno del intestino se denomina MMC (complejo motor mioeléctrico, cuando designa la actividad eléctrica y complejo motor migratorio, cuando designa las contracciones que lo acompañan) y consta de una serie de cuatro actividades fásicas. La fase III es la más característica y consiste en agrupamientos de contracciones rítmicas que ocupan segmentos cortos del intestino durante un periodo de seis a 10 minutos antes de dirigirse en sentido caudal (hacia el ano). La fase II del MMC se acompaña de la liberación de la hormona peptídica motilina. Los agonistas de la Motilina estimulan la motilidad en la porción proximal del intestino y tienen aplicaciones clínicas. Un ciclo de MMC completo (es decir, las cuatro fases) tarda ~8 a 10 minutos. El complejo motor migratorio ocurre en el estado de ayuno, durante el cual ayuda a arrastrar los residuos en sentido caudal en el intestino y sirve para limitar la proliferación excesiva de bacterias luminales. El complejo motor migratorio experimenta ciclos continuos en animales que se alimentan de manera constante pero se interrumpe por otro tipo de contracciones –el programa de alimentación– en los animales que se alimentan de manera intermitente, como el caso del ser humano. El programa de alimentación consiste en contracciones de gran frecuencia (12 a 15 por minuto) que se propagan por segmentos breves (propulsivas) o son irregulares y no se propagan (mezcladoras). Los circuitos reflejos en el SNE subyacen al comportamiento estereotipado de intestino, como el peristaltismo. Desde la perspectiva fisiológica, el peristaltismo es una serie de respuestas reflejas a un bolo alimenticio en la luz de un determinado segmento del intestino; el reflejo excitador ascendente da por resultado la contracción del musculo circular en el lado oral del bolo, en tanto que el reflejo inhibidor descendente trae consigo la relajación en el lado anal. El gradiente de presión neto desplaza el bolo en sentido caudal. Para producir estos reflejos se necesitan tres elementos neurales, que intervienen en funciones sensoriales, de relevo y efectoras. Los factores luminales estimulan elementos sensoriales en la mucosa, lo cual da por resultado un patrón coordinado de actividad muscular que es directamente controlada por las neuronas motoras del plexo mientérico para proporcionar el componente efector del reflejo peristáltico. Las neuronas motoras reciben impulsos de las interneuronas ascendentes y descendentes (que constituyen los sistemas de relevo y programación) que son de dos tipos generales, excitadores e inhibidores. El neurotransmisor principal de las motoneuronas excitadoras es la acetilcolina (ACh), aunque las taquicininas, liberadas

simultáneamente por estas neuronas, también desempeñan un papel. El principal neurotransmisor presente en las neuronas motoras inhibidoras al parecer es el óxido nítrico (NO), aunque también contribuyen de manera importante el ATP, el péptido intestinal vasoactivo y el péptido activador de adenililciclasa hipofisaria (PACAP), todos los cuales se expresan simultáneamente en forma variable con la sintasa de NO. Se han logrado adelantos importantes para dilucidar el sensor mucoso que inicia el peristaltismo y otros reflejos. Las células enterocromafines, dispersas en todo el epitelio del intestino, liberan serotonina (5-HT) para iniciar muchos reflejos intestinales mediante una acción local sobre las neuronas entéricas. La liberación excesiva de 5-HT de la pared intestinal (p. ej., por antineoplásicos) da por resultado el vómito a través de las acciones de la 5-HT sobre las terminaciones nerviosas vagales en la porción proximal del intestino delgado. Los compuestos dirigidos al sistema 5-HT son moduladores importantes de la motilidad, la secreción y el vómito. Esta perspectiva de la interacción de nervios y músculos en el tubo digestivo en muchos aspectos está muy simplificada y hay otros tipos de células que son importantes. Una de estas es la célula intersticial de Cajal, distribuida en la pared intestinal y que interviene estableciendo el ritmo eléctrico, y por tanto el ritmo de las contracciones, en diversas regiones del intestino. Estas células también producen o modulan la comunicación neuronal excitadora e inhibidora hacia el musculo liso. El control de la tensión en el musculo liso del tubo digestivo en gran parte depende de la concentración intracelular de Ca2+. En general, existen dos tipos de acoplamiento de la excitación y la contracción. Los receptores inotropos pueden mediar los cambios en el potencial de membranas, lo cual, a su vez, activa los conductos de calcio dependientes de voltaje para desencadenar una afluencia de Ca2+ (acoplamiento electromecánico); los receptores metabotropos activan diversas vías de transducción de señal para liberar Ca2+ de las reservas intracelulares (acoplamiento fármaco-mecánico). Asimismo, existen receptores inhibidores en el musculo liso y por lo general actúan a través de la PKA y la PKG, cuyas actividades de cinasa pueden dar por resultado hiperpolarización, disminución del Ca2+ citosólico y una menor interacción de la actina y la miosina. Como ejemplo, el NO puede desencadenar la relajación a través de la activación de la vía de guanililciclasa-GMP cíclico y la abertura de varios tipos de conductos de potasio. La red neuronal que inicia y genera la respuesta peristáltica. La estimulación de la mucosa desencadena la liberación de serotonina por las células enterocromafines, lo cual estimula a las neuronas aferentes primarias intrínsecas que luego se comunican con interneuronas ascendentes y descendentes en las vías reflejas locales. El reflejo produce la contracción en el extremo oral a través de la motoneurona excitadora y la relajación aboral a través de la motoneurona inhibidora. Aquí se muestra el complejo mioeléctrico migratorio y su conducción por una cadena diferente de interneuronas. También se muestra otra neurona aferente primaria intrínseca con su cuerpo celular en la submucosa. MP, plexo mientérico; CM, musculo circular; ML, musculo longitudinal; SM, submucosa; Muc, mucosa.

MARCO TEÓRICO Fibras musculares lisas de la pared digestiva Las fibras musculares lisas del aparato digestivo pertenecen a la variedad de músculo liso unitario o visceral, el cual tiene la propiedad de disponer de uniones comunicantes (uniones gap) entre las membranas celulares, permitiendo su funcionamiento como un sincitio.

Estas fibras tienen dos tipos de actividad eléctrica en su membrana: 1. Actividad eléctrica basal u ondas lentas. Son ondas de despolarización y repolarización que se producen con una frecuencia baja y que no dan lugar a fenómenos contráctiles. 2. Potenciales en meseta y espigas. Son ondas de despolarización que alcanzan el umbral y dan lugar a potenciales de acción, la estimulación simpática inhibe el desarrollo de este tipo de respuestas, mientras que el parasimpático las estimula. Funciones motoras digestivas 1. 2. 3. 4.

Transporte de los alimentos a un ritmo adecuado que permita su absorción. Fragmentación de los alimentos. Mezclado con las secreciones digestivas. Exposición de la mezcla resultante de alimentos y secreciones a la superficie de absorción.

Tipos de movimientos En términos generales hay dos tipos de movimiento: a) Propulsión o peristaltismo. b) Mezcla, mediante movimientos peristálticos débiles y movimientos segmentarios.

Motilidad gástrica A nivel de la pared gástrica, en su capa muscular se diferencia una tercera capa de fibras musculares lisas o capa oblicua que incrementa la capacidad contráctil de esta porción del aparato digestivo. 

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Relajación receptiva o de llenado. El estómago vacío tiene un volumen de unos 50 mm, y en una comida normal puede llegar a albergar unos 1.500 mililitros. Para que no se produzca el consiguiente incremento de presión en su interior, la musculatura gástrica se relaja, esta relajación se produce por acción del centro de deglución, el cual antes de que el bolo alimenticio llegue al interior estomacal produce una relajación de las fibras musculares lisas. Ondas peristálticas. Son ondas de contracción que sirven principalmente para mezclar el bolo alimenticio con las secreciones gástricas dando lugar a una solución denominada quimo. Además la fuerza de estas contracciones colabora en la fragmentación mecánica de los alimentos. Estas ondas contráctiles se originan en el cuerpo donde son débiles, desplazándose hacia el antro donde van aumentando de fuerza. La frecuencia de aparición es de unas

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3/minuto y se desplazan a una velocidad de 1-2 cm/seg. la generación de estas ondas se debe al complejo motor migratorio. A las 4 o 5 horas después de una comida se producen contracciones cada dos horas que duran unos diez minutos son las denominadas contracciones del hambre. Vaciamiento. El vaciamiento del estómago está determinado por la fuerza de las ondas peristálticas y el tono del esfínter pilórico. Normalmente el esfínter pilórico está relajado y se produce su cierre al llegar la onda peristáltica, lo cual obliga a que la mayor parte del contenido estomacal arrastrado por la onda peristáltica choque contra el píloro y vuelva hacia atrás pasando tan sólo una pequeña fracción. Este proceso se inicia ya a los 2 o 3 minutos de la ingesta, produciéndose unas 3 eyecciones por minuto y un volumen promedio de unos 5 mm por eyección.

Regulación de la motilidad gástrica La motilidad gástrica está bajo el control del sistema nervioso entérico, el autonómico y las hormonas gastrointestinales. La regulación se lleva a cabo mediante reflejos enterogástricos que pueden ser cortos y largos, denominándose así por la distancia entre el estímulo y la repuesta. El volumen de alimento ingerido y la composición físico-química del quimo determinan la mayor o menor intensidad de la motilidad. Los factores más importantes son divididos en dos grupos dependiendo de su punto de acción: 1. Factores gástricos. La distensión de la pared gástrica aumenta la motilidad y la velocidad de vaciamiento del estómago, igualmente la hormona gastrina secretada por el estómago en presencia de alimento provoca la misma respuesta que el efecto mecánico. 2. Factores duodenales. La distensión del duodeno tiene un efecto inhibitorio sobre la motilidad y el vaciamiento gástrico; igualmente hormonas intestinales como el péptido inhibidor gástrico, la secretina o la colecistoqquinina-pancreocimina tienen efecto inhibidor. Vómito Expulsión forzada del contenido estomacal y duodenal. Es un reflejo complejo coordinado por un grupo neuronal situado en el bulbo raquídeo denominado centro del vómito.

Los estímulos que desencadenan esta respuesta pueden ser muy variados, si nos atenemos en primer lugar a estímulos procedentes del aparato digestivo tendríamos: un aumento de la distensión del estómago o del duodeno, la presencia de sustancias irritantes en la pared duodenal, así como: un aumento de la presión intracraneal, mareo por rotación, o dolor intenso. La respuesta que se desarrolla varía en intensidad. Así la respuesta nauseosa o náusea, es la de menor intensidad, y es el intento de eliminación de sustancias tóxicas. En esta respuesta se produce un aumento de la sudoración, intensa salivación, aumento de la frecuencia cardiaca y la arcada o contracción potente de la musculatura abdominal y torácica pero sin expulsión de contenido. Cuando la respuesta es más intensa la secuencia que tiene lugar es como sigue: 1. Gran inspiración, con objeto de al descender el diafragma incrementar la presión intraabdominal. 2. Cierre de la glotis, para evitar la salida de aire y mantener dicha presión. 3. Elevación del paladar blando, para bloquear las fosas nasales y permitir la expulsión a través de la cavidad oral. 4. Contracción de la musculatura torácica y abdominal con el fin de generar una elevada presión que obligue al contenido digestivo a salir. 5. Relajación del esfínter esofágico inferior. Motilidad del intestino delgado El tránsito del quimo a través del intestino delgado se desarrolla en un plazo temporal entre 4 y 6 horas. Este tiempo de recorrido, por el segmento más largo del tubo digestivo, permite en primer lugar la mezcla del quimo con las secreciones pancreáticas, biliares e intestinales; y, sobretodo, permite establecer un amplio contacto con la pared intestinal para realizar la absorción de nutrientes. Tipos de motilidad en el intestino delgado: 1. Segmentación. Se realiza por contracciones y relajaciones sucesivas y alternantes de la musculatura circular del tubo digestivo. Los segmentos de contracción presentan una longitud de 1 a 4 centímetros y el tiempo de cada contracción es de unos 5 segundos. El número y frecuencia de segmentaciones es mayor a nivel duodenal y desciende en dirección al íleon. La función más importante es el "amasado" que se produce entre el quimo y las secreciones. 2. Ondas peristálticas o peristaltismo. Son ondas de contracción precedidas por una relajación que avanzan a lo largo del tubo recorriendo segmentos de una longitud media entre 10 y 15 centímetros. Constituye un sistema de propulsión lento que permite el avance del quimo y su contacto con las paredes. Existe una ley, "ley del intestino", mediante la cual se marca la dirección de avance siempre del extremo proximal al distal. 3. Vaciamiento. Las ondas peristálticas son responsables del avance y vaciamiento del quimo o lo que resta del mismo en el intestino grueso. Con efecto opuesto o freno a este avance se encuentra el esfínter íleocecal el cual en reposo se encuentra cerrado, retrasando por un lado la salida y evitando por otro el reflujo. Las ondas peristálticas han de superar una presión de 20 mm. Hg para vencer la resistencia del esfínter y permitir el paso del quimo. Regulación de la motilidad del intestino delgado Al igual que en la motilidad gástrica, aquí también existen reflejos que controlan el número, frecuencia y fuerza de las ondas peristálticas. De entre los reflejos existentes se mencionarán los más relevantes: 

Reflejo gastro-intestinal. La presencia de alimento en el estómago da lugar a un incremento en la motilidad intestinal.

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Reflejo intestino-intestinal. La presencia de quimo en el intestino aumenta la motilidad intestinal. Reflejo gastro-ileal. La presencia de alimento en el estómago incrementa la motilidad sobre todo a nivel del íleon con objeto de facilitar su vaciamiento. Sistema Parasimpático. Un aumento de la estimulación parasimpática incrementa la motilidad intestinal.

FÁRMACOS UTILIZADOS 1. Acetil Colina solución 1% La acetilcolina, neurotransmisor de las sinapsis postganglionares de los nervios parasimpáticos, estimula la actividad secretora y de motilidad en el intestino. La inervación simpática proviene de los pares vertebrales que van de T5 a L2 y se extiende por todo el aparato digestivo tras reunirse en los ganglios celíaco, mesentérico superior y mesentérico inferior, de los que surgirán los axones de las neuronas postganglionares. Las terminaciones postsinápticas simpáticas secretan noradrenalina y, en una cantidad muy inferior, adrenalina, que ejercerán un potente efecto inhibidor sobre las funciones gastrointestinales. La inervación sensitiva permite captar la irritación de la mucosa, la presencia de sustancias químicas agresivas o distensiones de la capa mucosa, y producirá un efecto inhibitorio o excitatorio en función del estímulo transmitido. Es liberada por las terminaciones nerviosas como resultado final de la estimulación del nervio vago, interactuando con los receptores muscarínicos M-3 directamente en la célula parietal, sobre las células ECL para liberar histamina y sobre las células D para suprimir la liberación de somantostatina a través de un péptido inhibidor. Estos tres mecanismos favorecen la secreción ácida 2. Hioscina (Buscapina) 20mg/ml Los antagonistas de receptor muscarínico comprenden: 1) los alcaloides naturales, atropina y escopolamina; 2) los derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren principalmente de los compuestos originarios en sus características farmacocinéticas o su duración de acción, y 3) los derivados sintéticos, algunos de los cuales muestran selectividad para los subtipos de receptores muscarínicos. Entre estos últimos vale la pena de mencionar dos categorías, la homatropina y la tropicamida, que tienen una acción de duración más breve que la atropina y la metescopolamina, el ipratropio y el tiotropio, que son derivados de amonio cuaternarios y no cruzan la barrera hematoencefálica ni fácilmente cruzan las membranas. Los derivados sintéticos que poseen algún grado de selectividad por el receptor son pirenzepina, la cual muestra selectividad por los receptores M1, y darifenacina y solifenacina, que muestran selectividad para los receptores M3. Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la acetilcolina al bloquear su unión a los receptores muscarínicos presentes en las células efectoras en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central. En general, los antagonistas muscarínicos producen escaso bloqueo de los receptores nicotínicos. Sin embargo, los antagonistas derivados de amonio cuaternario por lo regular muestran un mayor grado de actividad de bloqueo nicotínico y por tanto tienen más posibilidades de interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular.

Si bien muchos efectos de los antagonistas muscarínicos se pueden prever si se comprenden las respuestas fisiológicas mediadas por los receptores muscarínicos en las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y colinérgicas simpáticas), a veces se observan respuestas paradójicas. Por ejemplo, en las terminaciones nerviosas parasimpáticas posganglionares están presentes receptores muscarínicos de diversos subtipos. Puesto que el bloqueo de los receptores presinápticos por lo general aumenta la liberación de neurotransmisor, los efectos presinápticos de los antagonistas muscarínicos pueden contrarrestar su bloqueo sobre el receptor postsináptico. El bloqueo de los receptores muscarínicos moduladores en los ganglios periféricos representa un mecanismo adicional para las respuestas paradójicas. Dosis pequeñas de atropina deprimen la secreción de las glándulas salivales y bronquiales y la transpiración. En el caso de dosis más altas, se presenta dilatación pupilar, se inhibe la acomodación del cristalino a la vista cercana y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón de manera que se incrementa la frecuencia cardiaca. Las dosis más altas antagonizan el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo digestivo, lo cual inhibe la micción y reduce el tono y la motilidad intestinal. Se necesitan dosis más altas para inhibir la motilidad gástrica y sobre todo la secreción. Por consiguiente, las dosis de atropina y la mayor parte de los antagonistas muscarínicos afines que deprimen la secreción gástrica suelen afectar casi siempre la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad del tubo digestivo. Esta jerarquía de sensibilidades relativas no es una consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarínicos en estas zonas, pues la atropina carece de selectividad para los diferentes subtipos de receptor muscarínico. Los factores determinantes más plausibles son el grado en que las funciones de diversos órganos terminales son reguladas por el tono parasimpático, la “inactivación” de los receptores y de los mecanismos de señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales y la intervención de otros mecanismos reguladores. La mayor parte de los antagonistas muscarínicos clínicamente disponibles no son selectivos y sus acciones son un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototipo del grupo. Ningún antagonista selectivo de subtipo de receptor, incluida la pirenzepina, es del todo selectivo (es decir, se puede utilizar para definir un solo subtipo de receptor en relación con todos los demás subtipos de receptores). De hecho, la eficacia clínica de algunos compuestos puede surgir a partir de un equilibrio de las acciones antagonistas sobre dos o más subtipos de receptor.  Mecanismo de acción. La atropina y los compuestos afines compiten con la acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de fijación común en el receptor muscarínico. Puesto que el antagonismo que ejerce la atropina es competitivo, se puede soslayar si se incrementa lo suficiente la concentración de ACh en los receptores muscarínicos del órgano efector. Los antagonistas del receptor muscarínico inhiben las respuestas a la estimulación del nervio colinérgico posganglionar con menos eficacia que los que inhiben las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La diferencia se explica por el hecho de que la liberación de ACh por las terminales nerviosas colinérgicas ocurre muy cerca de los receptores, lo cual da por resultado concentraciones muy altas del neurotransmisor en los receptores  Efectos

Tubo digestivo El conocimiento de las acciones de los agonistas de receptor muscarínico sobre el estómago y el intestino dio origen al empleo de estos fármacos como antiespasmódicos para tratar los trastornos del tubo digestivo y la úlcera péptica. Si bien la atropina puede suprimir por completo los efectos de la acetilcolina (y otros fármacos parasimpaticomiméticos) sobre la motilidad y la secreción, inhibe sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la estimulación vagal. Esta diferencia que es muy notoria en los efectos de la atropina sobre la motilidad intestinal se puede atribuir al hecho de que las fibras vagales preganglionares que inervan el tubo digestivo forman sinapsis no sólo con las fibras colinérgicas posganglionares, sino también con una red de neuronas intramurales no colinérgicas. Estas neuronas que constituyen los plexos del sistema nervioso entérico utilizan múltiples neurotransmisores o neuromoduladores como serotonina (5-HT), dopamina y péptidos, cuyos efectos no son bloqueados por la atropina. Otra explicación de que la atropina inhiba sólo parcialmente las respuestas gastrointestinales a la actividad vagal, es que la estimulación de la secreción de gastrina está mediada por el péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide), no la acetilcolina. La célula parietal secreta ácido en respuesta a un mínimo de tres agonistas: gastrina, histamina y acetilcolina; asimismo, la estimulación de los receptores muscarínicos sobre las células enterocromafines producirá la liberación de histamina. La atropina inhibe el componente de la secreción de ácido que se debe a la estimulación muscarínica de las células enterocromafines (secretoras de histamina) y las células parietales (secretoras de ácido). 3. Pargeverina clorhidrato (Plidan) 5 mg./ ml. El propinoxato es un espasmolítico musculotrópico cuyo principal efecto es una potente relajación directa inespecífica del músculo liso, reduciendo su tono y motilidad. En forma secundaria, esta droga actúa en el nivel nervioso (acción neurotrópica), ocasionando así una disminución de la incidencia de efectos adversos. Acción Terapéutica: Antiespasmodico, anticolinérgico. Efectos Colaterales: Existen efectos que se presentan rara vez, pero son severos y en caso de presentarse debe acudir en forma inmediata al médico: retención urinaria, visión borrosa, taquicardia, dolores de cabeza, mareos, insomnio, reacciones alérgicas. Pueden presentarse otros efectos que habitualmente no necesitan atención médica, los cuales pueden desaparecer durante el tratamiento, a medida que su cuerpo se adapta al medicamento. Sin embargo consulte a su médico si cualquiera de estos efectos persisten o se intensifican: sequedad bucal, estreñimiento, dilatación de la pupila con pérdida de la acomodación y fotofobia leve. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a algún excipiente de la formulación, glaucoma, hipertrofia prostática y estenosis orgánica del píloro. Precauciones: Precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al metamizol o susceptibles de manifestar discrasias sanguíneas. En pacientes en tratamiento con clorpromazina. En pacientes con glaucoma, hipertrofia prostática, neuropatía, hipertiroidismo, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, hipertensión arterial, deficiencia hepática o renal. Embarazo y lactancia: No hay problemas de salud reportados pero la toma siempre debe ser evaluada por un Médico.

Sobredosis: No hay problemas de salud reportados. 4. Loperamida (Donafan) 2mg en 10ml (Tab) La loperamida, al igual que el difenoxilato es un derivado piperidínico. Disminuye la motilidad gastrointestinal por efectos en los músculos circulares y longitudinales del intestino, tal vez como consecuencia de sus interacciones con los receptores opioides en el intestino. Parte de sus efectos antidiarreicos pueden deberse a la reducción de las secreciones gastrointestinales. En el control de la diarrea crónica, la loperamida es tan eficaz como el difenoxilato. En estudios clínicos, el efecto secundario más común fue el dolor abdominal cólico. Se desarrolla poca tolerancia a su efecto sobre el estreñimiento. En voluntarios humanos, después del consumo de grandes dosis de loperamida, se alcanza su concentración máxima en plasma casi 4 h después de la ingestión; este largo periodo de latencia puede deberse a la inhibición de la motilidad gastrointestinal y a la circulación enterohepática del fármaco. La semivida aparente de eliminación es de 7 a 14 h. La loperamida se absorbe mal después de su administración oral y, además, en apariencia no penetra bien en el tejido encefálico por la actividad exportadora de la glucoproteína P que se expresa ampliamente en el endotelio cerebral. Los ratones con deleción en uno de los genes que codifican un transportador de glucoproteína P tienen concentraciones encefálicas mucho más elevadas y efectos centrales significativos después de la administración de loperamida La inhibición de la glucoproteína P por muchos fármacos de uso clínico, como la quinidina y verapamilo, posiblemente ocasionen incremento de los efectos centrales de la loperamida. En términos generales, es poco probable que se abuse de la loperamida por vía parenteral por su baja solubilidad; grandes dosis de loperamida administradas a voluntarios humanos no desencadenan los efectos placenteros típicos de los opioides. La dosis habitual es de 4 a 8 mg/día; la dosis no debe rebasar 16 mg por día.

OBJETIVOS  Objetivo general: Adquirir los conocimientos, habilidades y destrezas que permitan señalar y explicar los aspectos farmacológicos de los fármacos que modifican la motilidad intestinal, incrementándola o disminuyéndola.  Objetivos específicos:  Explicar, correctamente, la motilidad intestinal in vitro.  Explicar, correctamente, la acción de la Ach sobre el intestino aislado de rata, incluyendo su mecanismo de acción, su farmacocinética y su farmacosología.  Explicar, correctamente, la acción de la Atropina, la Hioscina, la Pargeverina y la Loperamida, sobre el intestino aislado de rata, incluyendo los mecanismos de acción, la farmacocinética y la farmacosología.

MATERIALES  Experimento: Fármacos:

- Acetil Colina solución 1% - Atropina Sulfato. Amp.1 mg/ ml - Pargeverina clorh (Plidan) 5 mg./ ml. - Hioscina (Buscapina) 20mg/ml - Loperamida (Donafan) 2mg en 10ml (Tab) Animal: rata

METODOS  Procedimiento: Sacrificar una rata, tomar un segmento de intestino delgado, aproximadamente 3 cm; previo lavado de la luz intestinal, instalarlo en el aparato de órganos aislados y hacer la conexiones sin estropear el segmento, teniendo como líquido nutricio una solución de Ringer Locke con aireación continua y en baño maría a una temperatura de 37ºC durante todo el experimento; luego de registrar la actividad espontánea agregar los fármacos al recipiente que contiene el líquido nutricio. a) b) c) d) e) f)

Agregar Acetil. Colina, observar las contracciones. Encontrándose el segmento contraído agregar 0.2 ml de Hioscina. Cambiar el segmento intestinal, instilar 0.2ml. de Acetil Colina. Encontrándose el intestino contraído agregar 0.6 ml de solución Loperamida. Cambiar el segmento intestino y agregar 0.3 ml. de solución de ACh. colina, encontrándose contraído agregar 0.2ml. Pargeverina. Lavar dos veces el intestino y esperar 5 minutos e instilar 0.3 ml. de ACh. colina, encontrándose contraído el intestino agregar 1 ml. de solución de Atropina.

RESULTADOS FÁRMACO Acetilcolina Hioscina Acetilcolina Loperamida Acetilcolina Pargeverina Acetilcolina Atropina

TIPOS DE ACTIVIDAD CONTRACCIÓN RELAJACIÓN ++ +++ ++ ++ +++ ++ ++++ +++

Gráficos  Acetilcolina + Hioscina (buscapina)

Latencia Acción máxima Duración efecto

Hioscina

Potencia (mm) Ach

Unidad de tiempo La hioscina es un fármaco anticolinérgico con elevada afinidad hacia los receptores muscarínicos localizados en las células de músculo liso del tracto digestivo. Al unirse a estos receptores, la buscapina ocasiona un efecto espasmolítico. El butilbromuro de hioscina también es un buen ligando para los receptores nicotínicos ejerciendo, por tanto, un bloqueo ganglionar. Como se observa en el gráfico, la administración de hioscina presenta un periodo de latencia de 11 unidades de tiempo, razón por la cual se observa una ligera meseta; su tiempo de acción máxima es de 6 unidades de tiempo y disminuye las contracciones musculares unos 37mm, por tanto podemos decir que tiene una buena potencia para aliviar los espasmos intestinales. Además presenta una duración de efecto de aproximadamente 42 unidades de tiempo; luego del cual los espasmos intestinales se vuelven a presentar.

 Acetilcolina + loperamida

Acción máxima

Loperamida

Potencia (mm) Ach

Unidad de tiempo

La loperamida interfiere con la peristalsis mediante una acción directa sobre los músculos circulares e intestinales reduciendo su motilidad, y también actúa reduciendo la secreción de fluidos y de electrolitos y aumentando la absorción de agua. Al aumentar el tiempo de tránsito y reducir la pérdida de líquidos, la loperamida aumenta la consistencia de las heces y reduce el volumen fecal. Aunque la loperamida está químicamente emparentada con los opioides, no tiene efectos analgésicos ni siquiera a dosis elevadas. No se observado tolerancia a los efectos anti diarreicos de la loperamida. En el grafico se observa que luego de la administración de operamida, no se observa el periodo de latencia, pero si se observa un periodo de acción máximo corto, de unas 26 unidades de tiempo y que disminuye los espasmos intestinales en aproximadamente 14 mm, es decir, es menos potente que el fármaco utilizado anteriormente; razón por la cual luego de su tiempo de acción máximo los espasmos vuelven a presentarse.

 Acetilcolina + pargeverina

Latencia Acción máxima Duración efecto

Pargeverina Potencia (mm) Ach

Unidad de tiempo La pargeverina es un espasmolítico musculotrópico cuyo principal efecto es una potente relajación directa inespecífica del músculo liso, reduciendo su tono y motilidad. En forma secundaria, esta droga actúa en el nivel nervioso (acción neurotrópica), ocasionando así una disminución de la incidencia de

efectos adversos. Útil en Patologías espasmódicas y dolorosas del tracto digestivo, hepatobiliar, urinario o genital. En el grafico correspondiente se observa que la pargeverina tiene un periodo de latencia de unas 30 unidades de tiempo, una duración máxima de unas 21 unidades de tiempo, en el cual los espasmos intestinales se reducen en unos 17 mm, y tiene una duración de efecto de unas 72 unidades de tiempo, luego del cual se presenta una meseta y el musculo liso intestinal vuelve a contraerse.

 Acetilcolina + atropina

Acción máxima

Duración efecto

Atropina

Potencia (mm) Ach

Unidad de tiempo La atropina es usada también como antiespasmódico para aliviar el piloroespasmo, la hipertonicidad del intestino delgado, la hipermotilidad del colon, la hipertonicidad del músculo uterino, el cólico biliar y ureteral y para disminuir el tono de la vejiga urinaria. Disminuye la motilidad y la secreción gastrointestinal y la producción de saliva. Por eso se usa a veces en el tratamiento de las úlceras pépticas, el síndrome del intestino irritable, y la diarrea. La atropina como se observa en el gráfico, presenta un periodo de latencia muy corto, por lo que no se observa en el grafico; una acción máxima de unas 9 unidades de tiempo durante el cual los espasmos intestinales se reducen en unos 33mm y con una duración de efecto de unas 23 unidades de tiempo.

 Comparativo

Loperamida

Potencia (mm)

Atropina

Pargeverina Hioscina

Unidad de tiempo Como se puede observar en este grafico en el cual se juntan los trazados de los 4 fármacos utilizados; se puede observar que la droga con mayor capacidad antiespasmódica es la atropina, debido a sus acciones anticolinérgicas, en segundo lugar se encuentra la hioscina o buscapina con acción muscarinica nicotínica, en tercer lugar podemos ubicar a la pargeverina con acción antiespasmódica ligera, por su acción neurotrópica y en último lugar ubicamos a la loperamida, un opiáceo que sirve más como antiemético que como antiespasmódico.

 Potencia Hioscina: 42 Ach-----------------100 % 37 Hioscina-----------X X = 26 * 100 42 X = 61.90 % Loperamida: 36 Ach-----------------100 % 14 Loperamida ------X X = 14 * 100

36 X = 38.88 % Pargeverina: 43 Ach-----------------100 % 17 Pargeverina-------X X = 17 * 100 43 X = 39.53 % Atropina: 36 Ach-----------------100 % 33 Atopina------------X X = 36 * 100 33 X = 109.09 %

Con estos cálculos, podemos observar que la atropina es el fármaco más eficaz para aliviar los espasmos intestinales, tanto así que presenta una potencia de unos 109.09%, luego ubicamos la buscapina con una potencia de 62%, a continuación la pargeverina con un 40% y finalmente la loperamida con 39%. De esta manera queda comprobada la potencia de los diferentes fármacos utilizados para aliviar los espasmos intestinales, que producen retortijones o cólicos.

DISCUSIONES La atropina es una droga anticolinérgica que compiten con la acetilcolina en los receptores muscarínicos, localizados en el músculos lisos del tracto gastrointestinal. Esta droga actúa como antagonistas competitivos en los receptores colinérgicos muscarínicos, previniendo el acceso de la acetilcolina, y provocando relajación intestinal. Esta interacción no produce los normales cambios en la membrana celular que son vistos con la acetilcolina. Primero observamos el registro de las contracciones peristálticas del músculo liso del intestino de rata (basal).Como pudimos observar, hubo una disminución y aumento del registro, esto indica que el tejido está en movimiento y que podemos comenzar a trabajar con los diferentes tratamientos y observar las diferentes reacciones que provocan en el músculo liso. En el registro basal de intestino delgado de la rata, al agregar acetilcolina en la solución fisiológica, que contenía al intestino, observamos un aumento en la actividad del músculo liso, la actividad peristáltica aumentó, hasta observar un incremento del registro llegando a su pico más alto. Esto se debe a que el intestino delgado y en específico el íleon tiene distintos receptores que al ser estimulados producen la contracción de esa porción; entre los neurotransmisores destaca la Acetilcolina, Histamina, Adrenalina y Noradrenalina. En el caso de la ACh se comporta como un agonista de receptores muscarínicos y nicotínicos por lo que provoca el incremento de calcio intracelular y con ello la contracción muscular. Después agregamos atropina, rápidamente se observó en el registro un decaimiento en el movimiento peristáltico hasta llegar muy cerca del basal. Esta disminuye el tiempo y la amplitud de las contracciones del estómago y del intestino, la cual funciona como un antagonista de receptores muscarínicos es decir que inhibe a la acetilcolinesterasa, impidiendo que la ACh no se una al receptor, la atropina disminuye la motilidad gastrointestinal. El peristaltismo solo se suprime en forma parcial porque, fundamentalmente está regulado por reflejos locales y otros neurotransmisores. En comparación con la pargeverina, hioscina y loperamida, la atropina tiene una mayor acción tanto en el tiempo como en el grado de relajación de la motilidad intestinal en relación a la estimulación de la Acetilcolina. Se aplica la Ach y se denotan las contracciones en el intestino. Se procede a administrar la ESCOPOLAMINA o HIOSCINA, derivada de los alcaloides de la Belladona, ejerciendo un efecto espasmolítico a través de su acción anticolinérgica, Su mecanismo de acción en el SNC no se conoce completamente, pero sí se conoce sus efectos anticolinérgicos que lo hacen efectivo en la disminución de la frecuencia e intensidad de los movimientos de tipo espasmódicos en el TGI. La capacidad de la misma de prevenir vómitos y náuseas provocados por el movimiento se cree que está asociado a la inhibición vestibular que ejerce en el SNC, resultando en una inhibición del reflejo del vómito. Además, tiene una acción directa sobre el centro del vómito que se encuentra en la formación reticular del tallo cerebral. Es una sustancia afín a la atropina que se encuentra en la belladona (Atropa belladonna), por lo que en la práctica será el segundo más eficaz, el primero sería la atropina. En la gráfica se observa un periodo de latencia corto, para ver luego un descenso rápido en cuando al tiempo y la amplitud, lo que demuestra su alta eficacia y potencia.

En primer lugar se aplicó acetilcolina, observándose las contracciones previstas. Se le agrega esta vez LOPERAMIDA, cuando se administra este fármaco actúa como un agonista opiáceo que ejerce efecto antidiarreico mediante una serie de acciones tanto periféricas en el tubo digestivo, como centrales. Su acción gastrointestinal se ejerce mediante su acción sobre receptores MOR y DOR de la pared del tubo digestivo, alterando tanto la motilidad como la secreción, dando lugar una contracción directa de las fibras musculares de la capa circular que produce un incremento de la presión luminal, antagonizando el tono inhibidor motor mediado por ciertos neuropeptidos, inhiben la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares de la capa longitudinal. Su efecto inhibidor sobre la motilidad digestiva se lleva a cabo sobre todo el aparato gastrointesitnal, incrementando el tono y reduciendo la motilidad. En la gráfica se aprecia que hay un descenso moderado, lo que demuestra que este fármaco tiene efecto antiespasmódico, a diferencia de la atropina y escopolamina, su periodo de latencia es más prolongado, manifestándose en el descenso lento del trazado en el quimógrafo, tal como se ve en la gráfica. Podemos concluir que la loperamida actúa sobre el músculo liso intestinal inhibiendo a la calmodulina para que esta no interactúe con el Ca++. La finalidad es disminuir la motilidad intestinal, lo que permite la mayor absorción de agua y electrolitos. Es usado como antidiarreico. Uno de los objetivos de esta práctica fue explicar correctamente la acción de Pargeverina sobre el intestino aislado de la rata, incluyendo su farmacocinética y farmacodinamia. Cuando se administró acetilcolina se observaron las contracciones previas, llegando a su pico más alto a los pocos segundos de administración de esta. Luego de un tiempo de espera se administró Pargeverina, que es una amina terciaria espasmolítica musculotrópico, con propiedades antimuscarínica no selectiva manifestándose en la relajación directa inespecífica potente del músculo liso, reduciendo su tono y motilidad. El efecto más importante es el musculotropo, el cual se debe probablemente a un bloqueo del ingreso de calcio al interior de la célula muscular, de manera que esta acción Pargeverina clorhidrato la ejerce como relajante directa inespecífica sobre la musculatura lisa. Además posee una acción neurotrópica, ya que compite con acetilcolina por su receptor muscarínico. Una de las ventajas de la Pargeverina respecto a otros fármacos anticolinérgicos, con similar actividad farmacológica, consiste en que tiene mayor actividad musculo trópica en relación a la antimuscarínica. Según referencia bibliográficas esta es más potente en su acción musculo trópica que la Hioscina en contraste con los resultados obtenidos, se contrae no baja bruscamente la onda es más recta o plana con una ondulación descendente antes llegar a la línea basal a los 2’:15” postadministración.

CONCLUSIONES Aumenta el tono, amplitud de contracciones y motilidad del intestino. Los receptores M2 son los más prevalentes, pero los M3 median el control de la motilidad gastrointestinal. Estos efectos se contrarrestan con atropina. Las propiedades relajantes del músculo liso de los anticolinérgicos (más correctamente denominados antimuscarínicos) y otros fármacos antiespasmódicos pueden ser útiles en la dispepsia, el síndrome de colon irritable, y en la enfermedad diverticular. Los efectos antisecretores gástricos de los anticolinérgicos convencionales tienen poca relevancia clínica pues la dosis está limitada por los efectos adversos similares a la atropina. Además, han sido sustituidos por fármacos antisecretores más específicos y potentes, como los antihistamínicos H2. Para el espasmo del músculo liso gastrointestinal se administran anticolinérgicos como la atropina y el butilbromuro de hioscina. La atropina es un antiespasmódico representativo. Hay varios fármacos alternativos La hioscina butilbromuro es un antiespasmódico. Como lo sugiere el nombre, estos fármacos contienen y alivian espasmos. Se utiliza en el tratamiento de las molestias y el dolor causados por espasmos abdominales. No enmascara el dolor, como los analgésicos, sino que actúa sobre la causa del dolor: el espasmo muscular mismo. La loperamida es un fármaco activo por vía oral indicado para el tratamiento de la diarrea aguda y crónica asociada a la enfermedad inflamatoria del intestino. También es utilizado para reducir el volumen de las descargas de las ileostomías. La eficacia de la loperamida es similar a la del difenoxilato, con el que está químicamente emparentado, pero parece menos potente como inductora de abuso.

BIBLIOGRAFIA  Lopez-Colombo A, Bravo-Gonzalez D, Corona-Lopez A, et al. First community-based study of functional gastrointestinal disorders (FGID) in Mexico using the modular Rome II questionnaire. , 130 (Gastroenterology 2006), pp. A508  Gralnek IM,Hays RD,Kilbourne A,et al. The impact of irritable bowel syn-The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. , 119 (Gastroenterology 2000), pp. 654-60  Creed F,Ratcliffe J,Fernandez L,et al. Health-related qualify of life and health care costs in severe, refractory irritable bowel syndrome. , 134 (Ann Intern Med 2001), pp. 860-8  Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,Houghton LA,Mearin F,Spiller RC. Functional bowel disorders. , 130 (Gastroenterology 2006), pp. 1480-91  Heaton KW,Radvan J,Cripps H,Mountford RA,Braddon FE,Hughes AO. Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study. , 33 (Gut 1992), pp. 818-24  Schmulson MJ,Noble-Lugo A,Valenzuela de la Cueva VM,et al. Guías clínicas de diagnóstico y tratamiento en gastroenterología del síndrome de intestino irritable. Tratamiento, 74 (Rev Gastroenterol Mex 2009), pp. 63-70  Spiller R,Aziz Q,Creed FE.A,et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. , 56 (Gut 2007), pp. 1770-98  Gómez-Escudero O. Novedades terapéuticas en los trastornos funcionales digestivos. En: Valdovinos-Díaz M, Valdovinos-Andraca F, Castro-Narro G, Uribe-Esquivel M (eds.): Nuevas fronteras en gastroenterología, hepatología y endoscopia gastrointestinal, 179-92 (Elsevier 2007),  American College of Gastroenterology IBS Task Force. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. , 104 (Am J Gastroenterol 2009), pp. S8-S35  Quartero AO,Meiniche-Schmidt V,Muris J,et al. Bulking agents, antispas-Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome (Review).