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• Peter Zamora

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Un mundo desconocido

www.nutribabycontigo.com Con el respaldo de: El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

Corporación Siegfried

Módulo 1

Microbiota intestinal:

Ecuador

www.nutribaby.com.ec

"La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante.”

MATERIAL EXCLUSIVO PARA PROFESIONALES DE LA SALUD

Con el respaldo de:

Corporación Siegfried

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MICROBIOTA INTESTINAL “UN MUNDO DESCONOCIDO”

MICROBIOTA INTESTINAL 1.- Definición: Conocer la estrecha relación entre el ser humano y los microorganismos que habitan en él es de suma importancia para comprender como se puede alterar la salud cuando este equilibrio se ve afectado. Ya no denominamos a estos seres vivos «flora intestinal» ni los consideramos simplemente comensales. Los humanos somos, de hecho, «superorganismos» gobernados, en parte, por los microorganismos que hospedamos.1 El término Microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado2, y la microbiota residente en el intestino humano es una de las comunidades más densamente pobladas, así en el intestino grueso de los mamíferos la cifra de microorganismos se eleva a 1012-1014. Este número es mayor, incluso, que el de células humanas3. Estas bacterias, conocidas colectivamente como microbiota, contribuyen a una variedad de procesos fisiológicos del huésped. Los componentes de la microbiota, que van desde genes bacterianos hasta proteínas y metabolitos, se denominan colectivamente microbioma. El microbioma humano se refiere a la población total de microorganismos con sus genes y metabolitos que colonizan el cuerpo humano, incluyendo el tracto gastrointestinal, el genitourinario, la cavidad oral, la nasofaringe, el tracto respiratorio y la piel4. El Proyecto del Microbioma Humano ha identificado aproximadamente al 30% de la microbiota intestinal5 y junto con el proyecto Metagenómica del Tracto Intestinal Humano en Europa, Figura 1

y muchos otros grupos, trabaja activamente para identificar a todos los genes de la microbiota. En los humanos, el tracto GI (por ejemplo, el intestino) se coloniza rápidamente al nacer, al igual que otras partes del cuerpo. La presencia microbiana en el tracto gastrointestinal se ha estudiado mucho, sobre todo porque la superficie de la mucosa del intestino humano proporciona más de 100 mt2 de espacio habitable. En el útero, se considera que el feto en desarrollo está completamente desprovisto de flora bacteriana, aunque hay datos que ya muestran indicios de su presencia. No se puede decir lo mismo de la influencia bacteriana en el feto en crecimiento. Al nacer, el tracto intestinal del bebé comienza a colonizarse, creando finalmente un microambiente rico y diverso. La microbiota se adquiere primero en el canal de parto, durante el parto y luego a través de la leche materna. Los perfiles microbianos fecales de los lactantes muestran una gran similitud con los perfiles bacterianos maternos vaginales y de leche materna.6 Durante el curso de la primera infancia, la composición microbiana cambia con la edad y la dieta.7,8 Desde el punto de vista evolutivo, el carácter de la microbiota intestinal depende en gran medida de la fuente nutricional principal, separando los perfiles bacterianos de omnívoros, carnívoros y herbívoros.9 A las alteraciones de la microbiota intestinal y la respuesta adversa del hospedero a estos cambios se le ha denominado disbiosis. La disbiosis se ha asociado con afecciones tan disímiles como el asma, las enfermedades inflamatorias crónicas, obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)10. Allí radica precisamente la importancia de cuidar de esa flora bacteriana con la finalidad de realizar prevención de estas enfermedades crónicas que afectan a gran parte de la población mundial. Ubicar que tipo de bacterias, su concentración, ubicación y acción forma parte del gran conocimiento que se adquiere y debe ponerse en práctica. En el gráfico a continuación detallamos lo expuesto:

Bacteria Común

Abundancia cfu/ml

Lactobacillus Strptococcus Helicobacter Peptostreptococcus

Streptococcus Lactobacillus

Estómago Duodeno

Yeyuno

Íleon Bacteroides Clostridium Streptococcus Actinomycinaea

1-102 101 to 103

103 to 104

Función y pH Secreción de HCI Digestión de macromoléculas pH2 Digestión principal. Absorción de monosacáridos, aminoácidos, ácidos grasos y agua pH4 a pH5a

107 to 109

Intestino ciego Colon proximal

Bacteroides Clostridium Bifidobacterium Enterobacteriaceae Eubacteria

1011 to 1012 Colon distal

Ácidos biliares, vit B12 y absorción de agua pH7

Recto

Figura 1: Representación Esquemática del tracto intestinal, que muestra las bacterias comunes encontradas en diferentes localizaciones y la abundancia bacteriana en ufc / ml. También se muestran las funciones intestinales principales y los valores de pH encontrados a lo largo del tracto Gastrointestinal.1 El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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Módulo 1

Iniciar el estudio del vasto mundo microscópico de la biota intestinal, es complejo y fascinante pues nos va a permitir la comprensión de muchos procesos desarrollados a lo largo del gran y complejo “segundo cerebro” que es el intestino, es allí donde se define la salud del ser humano, y el conocimiento cada vez más actualizado de las múltiples reacciones y acciones que en él se desencadenan nos hace comprender la importancia de su equilibrio en la prevención y tratamiento de enfermedades.

2.- Términos

Metabolómica: Estudio de los perfiles metabólicos.

Es importante puntualizar conceptos en relación a la Microbiota con la finalidad de tener mayor comprensión del tema, así podemos citar:

3.- Microbiota y Edad

Microbioma Humano: Microorganismos, genes y metabolitos del cuerpo humano: tracto gastrointestinal, genitourinario, tracto respiratorio y piel. Metagenoma: complejo formado por el material genético del microbioma y del hospedero. Metagenómica: análisis del material genético de las bacterias, directamente de una muestra del medio en estudio.

La composición de la microbiota del intestino humano cambia con la edad, y las alteraciones en esta composición influyen en la salud humana. A principios de la década de 1970, se utilizaron métodos basados en el cultivo para demostrar que la composición de la microbiota intestinal cambia durante el proceso de envejecimiento.11 Estudios recientes que utilizan métodos moleculares también han indicado claras diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre bebés, niños pequeños, adultos y ancianos.12 Después del nacimiento, la composición inicial de la microbiota se ve afectada por el modo de nacimiento13, 14,15 y la microbiota intestinal de la madre.16,17

Metatranscriptómica: estudio del ARN total transcrito. Metaproteómica: estudio de las proteínas. Figura 2

Obtención de microbiota intestinal RECIEN NACIDO

Intestino estéril

¿ADN bacteriano materno en líquido amniófico?

Parto

Provenientes

Colonización L. acidaphils, L. casei, L. fermenium, L. gasseri L. johnsonii, L. paracasei, L. platarum, L. reuteri L. rhamnosus, L. salivarius.

Estafilococos Enterococos Estreptococos

{ { Microbiota intestinal y vaginal

Microbiota intestinal

Leche materna

Lactobacilos

104 UFC/ml

Principal factor en la iniciación, desarrollo y composición

Hernández Hernández A. Pediatr Integral 2015

Figura 2: Colonización del tracto gastrointestinal del infante durante el parto.

Posteriormente, se produce un cambio significativo en la composición de la comunidad microbiana intestinal cuando el bebé pasa a una dieta más sólida y variada. Un informe reciente sugiere que la población de microbiotas afiliadas a la edad cambia de 3 días a 2 años después del nacimiento y que las principales diferencias son evidentes entre los 2 años y la edad adulta.18 Otros informes han indicado que la composición filogenética de las comunidades bacterianas evoluciona hacia una configuración parecida a la de un adulto dentro del período de 319 o 4 años 20 después del nacimiento. Se ha demostrado recientemente que la microbiota intestinal todavía no se ha establecido completamente a los 5 años de edad21. Otro cambio amplio en las poblaciones de microbios intestinales ocurre más tarde en la vida. Sin embargo, casi todos los estudios relacionados

con la microbiota intestinal de los ancianos se han realizado en sujetos clasificados en grupos de edad segmentados según diversas definiciones de “ancianos”, como “más de 60”22, “más de 65”23, más de 70’24 o centenario25. No está claro cuándo y cómo la composición de la microbiota cambia de la etapa adulta a la etapa de la tercera edad. Yatsunenko et al.19 realizó un gran estudio con sujetos entre 0-83 años y reveló los cambios secuenciales que ocurren con la edad. Su informe proporcionó información importante de el período requerido para formar una microbiota intestinal similar a la de los adultos, mayor variación entre sujetos, entre los niños y adultos, diferencias en la composición filogenética de la microbiota intestinal entre individuos de diferentes países y un aumento en la diversidad bacteriana con el pasar de los años. Sin embargo, los cambios secuenciales que ocurren en las personas mayores siguen sin estar claros debido al número limitado de sujetos mayores de 60 años que han sido objeto de estudio.25

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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Figura 3 100%

60%

Módulo 1

Relative abundance (100%)

80%

40%

20%

10%

1

2

3 4 Actinobacteria

10 20 Bacteroidetes

30

40 Firmicutes

50

60 70 Proteobacteria

80 Otros

90

100

Figura 3: Cambios secuenciales relacionados a la edad en la composición de la microbiota intestinal. Se observa en el gráfico las diferentes bacterias del género Philum. 26 4. FUNCIONES DE LA MICROBIOTA La microbiota intestinal ha pasado de considerarse un comensal acompañante, a considerarse un «órgano metabólico»18, con funciones en la Nutrición y en la regulación de la inmunidad y la inflamación sistémica.27 Los mamíferos que crecen libres de gérmenes (LG) tienen un desarrollo corporal anormal, con pared intestinal atrófica, corazón, pulmones e hígado de bajo peso y sistema inmune inmaduro con niveles bajos de inmunoglobulinas.28 Backhed et al. demostraron que un grupo de ratones tenía 40% más de grasa corporal que sus contrapartes LG sometidos a la misma dieta29 y que los ratones LG están protegidos de la obesidad ocasionada por dietas altas en grasa y azúcar.22 Figura 4

Cuando a los ratones LG se les trasplanta microbiota obtenida del ciego de ratones normales («convencionalizar») ocurre un incremento significativo de su contenido de grasa corporal.21 La microbiota intestinal tiene enzimas que transforman a los polisacáridos complejos de la dieta, que el intestino humano no puede digerir ni absorber, en monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente acético, propiónico y butírico. Los 2 primeros se absorben en la circulación portal y el tercero es empleado por los colonocitos como fuente de energía. Los AGCC pueden ser transportados al hígado para ser usados en la síntesis lipídica; de hecho, se estima que las calorías derivadas de esta digestión bacteriana constituyen alrededor del 10% de toda la energía que absorbemos.30 Los microbios y los vertebrados evolucionaron juntos a través de miles de años, y el funcionamiento normal del sistema digestivo e inmunológico depende de la presencia de la microbiota simbiótica.31, 32

Las funciones de la Microbiota Intestinal Células de defensas intestinal Toxinas, microbios

Nutrientes

Mucosa intestinal Microbiota intestinal

1

2

3

1 Función metabólica 2 Función de la barrera 3 Función de defensa Favorecer la digestión: fermentación de alimentos no digeribles, absorción de nutrientes (aminoácidos, azúcares, vítaminas, etc.) a través de las células del intestino. Participación en la síntesis de metabolitos (ácidos grasos en cadenas cortas, vítaminas K, B12,BB).

Defender contra los microbios toxinas, etc. Producción de moco protectos de las células del intestino.

Desarrollo del sistema inmunitario intestinal.

4

Células del intestino

4 Función de mantenimiento Maduración del tubo digestivo, mantenimiento de la mucosa intestinal, producción de moco, actividad enzimática de la mucosa

Figura 4: Funciones de la Microbiota intestinal- Metabólica, barrera, defensa y mantenimiento. El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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5. ROL DE LA MICROBIOTA EN LA HOMEOSTASIS INMUNOLÓGICA Se han utilizado varios enfoques para demostrar que las señales derivadas de la microbiota intestinal son fundamentales para el desarrollo del sistema inmune. Entre ellos, los modelos libres de gérmenes (LG), donde los animales se crían en un ambiente estéril y nunca han estado expuestos a ningún microorganismo, son un enfoque poderoso que revela la importancia de la microbiota en la formación de inmunidad tanto innata como adaptativa33, la manipulación de la microbiota, ya sea con tratamiento antibiótico o reconstitución de microbiota, también

proporciona evidencia clave para el papel de la microbiota en la homeostasis inmunitaria.34,35 La microbiota intestinal puede regular no solo el sistema inmune intestinal local, sino que también puede tener una profunda influencia en la respuesta inmune sistémica. Procedemos a revisar su acción sobre los dos tipos de inmunidad que son: Sistema inmunitario innato o inespecífico, el cual está conformado por células de defensa que están presentes desde el nacimiento, ejerciendo un efecto protector contra todo tipo de antígenos, conformando barreras que impiden que los materiales dañinos ingresen en nuestro organismo.

Figura 5 Inmunidad adaptativa (respuesta lenta

Inmunidad innata (respuesta rápida) Célula dendrítica

Mastocito

Célula B

Macrófago

Célula T

Células asesinas naturales (NK)

Basófilo

Proteína de complemento Eosinófilo

Células T asesinas naturales Granulocytes Granulocitos (NK)

Antibióticos CD4* Célula T

CDB* Célula T

Neutrófilo Neutrophil

Figura 5: Representación gráfica de la Inmunidad Innata y adquirida 5. 1 Microbiota y Homeostasis en la Inmunidad Innata. Existen diversos tipos de células que las integran: 5.1.1 Células presentadoras de antígenos (CPA) Habiendo evolucionado conjuntamente con la microbiota, una característica clave de las CPA intestinales es su capacidad para proteger al cuerpo contra las infecciones y al mismo tiempo mantener la tolerancia inmune a la microbiota intestinal normal. Por ejemplo, las células dendríticas (CD) de los parches de Peyer (nódulos linfoides incrustados en la pared intestinal) producen altos niveles de interleuquina-10 (IL-10), en comparación con CD esplénicas activadas en condiciones similares.36 Al igual que las CD, los macrófagos intestinales son localizados en las proximidades de la microbiota intestinal, y desarrollan un fenotipo único, denominado “anergia inflamatoria”, que se refiere al perfil no inflamatorio de los macrófagos intestinales cuando encuentran estímulos microbianos en condiciones homeostáticas.37

Por ejemplo, los macrófagos intestinales no producen pro -citoquinas inflamatorias en respuesta a estímulos microbianos tales como ligandos del receptor Toll-like (TLR), un conjunto de patrones moleculares asociados a microbios.38 Varios informes proporcionan evidencia directa que demuestra el papel fundamental de la microbiota intestinal en la regulación del desarrollo de células presentadoras de antígeno. Se observó un número reducido de CD intestinales, pero no sistémicas en animales LG y la monocolonización de animales LG con Escherichia coli fue suficiente para reclutar CD a los intestinos.39,40 5.1.2 Neutrófilos Los neutrófilos son un componente crucial del sistema inmune innato y se ha demostrado una influencia sistémica de la microbiota en la regulación de los neutrófilos. Un fenotipo particularmente severo de las ratas LG-libres de gérmenes- es que son neutropénicas.41 Además, se observaron alteraciones en la generación de aniones superóxido y óxido nítrico y disminución de la función fagocítica en los

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5.1.3. Otros tipos de células innatas Las células convencionales asesinas naturales (NK) son linfocitos innatos que pueden detectar y eliminar las células diana transformadas e infectadas produciendo interferón-γ (IFNγ) o perforina. Recientemente, los estudios han identificado dos tipos de células NK que expresan el receptor NKp46 de citotoxicidad natural de las células NK en la mucosa intestinal.44 Un tipo de células NKp46 + del intestino se parece mucho a las células NK convencionales; el otro tipo difiere de las células NK clásicas por su producción limitada de IFNγ y la ausencia de perforina. Además, estas células NKp46 + intestinales inusuales difieren de las células NK clásicas por su expresión del receptor huérfano relacionado con el receptor de la hormona nuclear gamma t (RORγt) e interleucina-22 (IL-22). Como los ratones LG carecen de células NKp46 + productoras de IL-22, esto sugiere que la microbiota intestinal puede desempeñar un papel crucial en la promoción de la diferenciación celular IL-22 + NKp46 +. Los mastocitos representan el 2-3% de las células de la lámina propia (LP) en el tracto GI. Los mastocitos intestinales tienen una serie de funciones reguladoras, como controlar el flujo sanguíneo y la coagulación, la peristalsis del músculo liso y permeabilidad e intercambio de electrólitos por las células epiteliales intestinales (CEI).

El epitelio intestinal, que consiste en una sola capa de CEI, proporciona la barrera física primaria que separa los comensales alojados en la luz intestinal del tejido estéril subyacente. Además de su función de protección mecánica, las CEI, aunque típicamente no se clasifican como células inmunes, también tienen una serie de funciones inmunorreguladoras, como la secreción de péptidos antimicrobianos, citoquinas y quimiocinas. Se observó una tasa de proliferación reducida y una menor expresión de genes antimicrobianos de CEI en ratones LG y en ratones tratados con antibióticos de amplio espectro.45 Estos datos sugieren que la microbiota intestinal puede condicionar las funciones inmunoreguladoras de las CEI al regular la expresión de factores antimicrobianos. 5. 2. Microbiota y Homeostasis en la Inmunidad Adquirida Las células T CD4 + son un componente clave del sistema inmune adaptativo. Las células T CD4 + intestinales se localizan principalmente en la lámina propia del intestino. Tras la estimulación, las células T CD4 + pueden diferenciarse en cuatro subtipos principales: T helper 1 (Th1), Th2, Th17 y células T reguladoras (Treg). Estos diversos subtipos de células T CD4 + se distinguen por su expresión de diversos factores de transcripción y citocinas. La regulación adecuada y el equilibrio de los subtipos de células T es un factor crucial para determinar el estado de salud de uno. Por ejemplo, las células Th1 son fundamentales para la defensa del huésped contra la infección microbiana intracelular, mientras que las células Th2 juegan un papel importante en la eliminación de las infecciones parasitarias. Las respuestas Th no controladas pueden ser patológicas, ya que las respuestas Th1 y Th17 se han relacionado con enfermedades autoinmunes, mientras que la respuesta Th2 se ha asociado con reacciones alérgicas. Treg es un mediador clave de la tolerancia inmune; su disfunción puede conducir a trastornos autoinmunes.46

Figura 6

Th2 IL-4

GATA-3 STAT-6

Célula T-CD4+ no diferenciada

IL-4 IFN-γ IL-12 TGF-β IL-6

TGF-β

Parásitos extracelulares (helmintos)

Th1 T-bet STAT-3

IFN-γ

Parásitos intracelulares

Th17 IL-17

STAT-3

Bacterias extracelulares Autoinmunidad

Treg Foxp3

TGF-β IL-10

Inmunosupresión

Figura 6: Las bacterias comensales inducen la diferenciación de linfocitos T. El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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neutrófilos de sangre periférica de ratas LG42. La transferencia de ratas LG al ambiente convencional o específico libre de patógenos (SPF) no podría restaurar un fenotipo de anión superóxido normal. Un reciente estudio mecanístico mostró que el reconocimiento del peptidoglicano de la microbiota intestinal por el dominio de oligomerización del receptor nucleósido citosólico 1 (NOD1), mejoraba la actividad asesina de los neutrófilos de la médula ósea. Estos datos demostraron cómo podría lograrse la inmunomodulación sistémica por la microbiota intestinal.43

La microbiota intestinal juega un papel importante en el desarrollo de las células T CD4 +, tanto dentro como fuera del intestino. Por lo tanto, hay una marcada disminución en el número de células LP CD4 + en ratones LG.47 Sistémicamente, los bazos y los ganglios linfáticos mesentéricos de animales LG también presentan defectos, ya que las zonas de linfocitos están ausentes en estos animales.48 También se observó que los ratones LG tiene un desequilibrio Th1 / Th2: su respuesta inmune está sesgada hacia la respuesta Th2. Estudios recientes incluso revelaron la asociación de especies bacterianas específicas con el desarrollo de subtipos particulares de células T. Se demostró que Bacteroides fragilis induce el desarrollo de una respuesta Th1 sistémica a través de sus moléculas de polisacárido A (PSA).48 En contraste, se descubrió que las bacterias filamentosas segmentadas (SFB) son potentes inductores de las células LP Th17.49 Como IL-17 es una citoquina proinflamatoria crucial, será de interés ver si hay otras bacterias intestinales que también pueden inducir células Th17.

Identificar otros microbios como inductores Th17 es especialmente importante en humanos porque un informe reciente indicó que solo un pequeño número de lecturas correspondientes al 0,31% del genoma SFB de ratón se identificaron en el conjunto de datos de secuencias de metagenoma intestinal humano, lo que sugiere que otras bacterias pueden funcionar como los inductores principales de las células Th17 humanas. Gamma delta (γδ) células T a menudo se consideran el puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. El porcentaje de células T γδ entre los linfocitos intraepiteliales intestinales es bastante alto, en comparación con su porcentaje en los ganglios linfáticos o el bazo (50% frente a 1-5%).50 Las células T intraepiteliales intestinales expresan CD8 y tienen actividad lítica.51 Aunque la ausencia de microbiota comensal tuvo poco efecto sobre el tamaño del grupo y las características de las células T γδ, la actividad citolítica de las células T γδ se redujo en ratones LG, lo que sugiere un papel clave de la microbiota en el mantenimiento de la función de las células T γδ.

Figura 7

Inmunidad adaptativa

Inmunidad innata Célula dendrítica Macrófago

Célula T CD4

ILC2

Célula T CD8

γδ Célula T Mastocito

Neutrófilo

Célula NK

Célula IRA-B

Célula NKT

Células Treg Célula B-2

Célula B-1

Figura 7: Gamma delta (γδ) células T es el puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Células B Las células B asociadas al intestino pueden encontrarse principalmente en las placas de Peyer, la mayoría de las cuales son células plasmáticas secretoras de inmunoglobulina (Ig) A. Cada día se secretan 0,8 g de IgA por metro de intestino, lo que excede considerablemente la producción combinada de todas las demás clases de Ig.52 El número y la celularidad de los parches de Peyer se redujeron significativamente en animales LG y como resultado, un nivel reducido de IgA y de células plasmáticas en el intestino de animales LG. Por lo tanto, la microbiota intestinal es una fuerza motriz principal para la producción de IgA en la mucosa; se requirió una dosis grande (109 unidades formadoras de colonias o UFC) de bacterias vivas para inducir un alto título de IgA secretora en ratones LG.53

6. FUNCIONES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y SALUD METABÓLICA La función principal del intestino es permitir la recolección de nutrientes del ambiente externo, sin embargo, el vivir en un ambiente dinámico donde su demanda de energía, la exposición a microorganismos extraños y su acceso a nutrientes cambian continuamente. En consecuencia, las funciones intestinales también incluyen la contención de la actividad microbiana en la luz intestinal y la integración de la percepción sensorial del entorno intestinal con respuestas conductuales y fisiológicas. En pocas palabras, el intestino es un sitio importante para la señalización endocrina, inmune y neuronal además de la digestión y la absorción de nutrientes.

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Muchos aspectos de la fisiología del huésped están fuertemente formados por la presencia y las actividades de la microbiota intestinal. El eje principal de la interacción huésped-microbiota se encuentra en los tejidos intestinales, donde el crecimiento microbiano en la luz contribuye a la digestión de los alimentos ingeridos y da forma directamente al medio químico del intestino.

intestino a través de interacciones secundarias microbioma-huésped, que ocurren externamente al epitelio.

Las células huésped en los intestinos están altamente expuestas a la actividad microbiana, y la influencia microbiana varía desde la estimulación de receptores en esas células, hasta el suministro de fuentes de energía a las células epiteliales y el desencadenamiento de vías de desarrollo en los tejidos intestinales.54,55 Aunque la interacción primaria con los microbios se encuentra en el epitelio intestinal, su influencia se proyecta más allá del

Otros, como la regulación del apetito, la motilidad intestinal, el equilibrio energético y el tono inmune, resultan de la integración de múltiples señales del entorno intestinal y la comunicación bidireccional a lo largo del eje del intestino-cerebro.58,59. En consecuencia, ahora se reconoce ampliamente que las diferencias en la composición y actividad microbiana resultan en efectos de importancia fundamental para la salud.

Figura 8

Figura 8: Eje Intestino- cerebral. La amplitud de la influencia potencial del microbioma significa que los mecanismos que sirven para regular la interfaz microbiana con los sistemas del huésped son críticos para la salud. Este punto de vista da lugar al concepto de disbiosis: estados de enfermedad que resultan de interacciones desorganizadas entre el huésped y los microbios. La disbiosis contribuye a la fisiopatología subyacente de una amplia gama de enfermedades, incluida la obesidad60, la diabetes61,62, las enfermedades inflamatorias del intestino63, hígado graso no alcohólico64,65 y las enfermedades cardiovasculares.66,67 Con la conciencia de la importancia de la disbiosis en múltiples enfermedades, la atención se ha centrado en cómo definir la participación de microbios en diferentes enfermedades. Los objetivos aquí abarcan lo siguiente: identificación de biomarcadores que ayudan a definir diferentes estados de disbiosis, idealmente en la etapa preclínica. Identificación de

los factores desencadenantes de las interacciones desreguladas entre el huésped y el microbio que finalmente conducen a la enfermedad. Desarrollo de estrategias de intervención basadas en la restauración de las interacciones normales entre el huésped y el microbioma. La base de todos estos objetivos es la necesidad de comprender la dinámica de la composición de la comunidad microbiana intestinal. 7. FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DINÁMICA Y FUNCIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL 7.1 Factores intrínsecos Múltiples mecanismos de acogida están involucrados en la restricción de crecimiento microbiano y la actividad en la luz intestinal. Estos procesos pueden actuar contra el microbioma intestinal de forma generalizada o

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Algunas de estas influencias, como la absorción de nutrientes y la inflamación sistémica, son el resultado de la translocación o “escape” de productos microbianos.56,57

atacar a bacterias específicas con propiedades distintas. Las secreciones del huésped en el intestino pueden funcionar como factores estresantes ambientales que regulan el crecimiento bacteriano. El papel principal de los ácidos biliares es facilitar la absorción de grasas en la dieta, pero sus propiedades anfipáticas también alteran la integridad de la membrana bacteriana y dan como resultado actividad antibacteriana.68

Cuando las ratas son alimentadas con dieta suplementada con ácidos biliares, sus comunidades intestinales se caracterizan por una reducción en Bacteroidetes y el incremento de Clostridia y Erysipelotrichi69 cantidades más altas de ácidos biliares están ligadas a concentraciones fecales más bajas de butirato, un metabolito producido por subconjuntos de bacterias intestinales. Estos hallazgos sugieren que los ácidos biliares impiden la producción de butirato producido por las bacterias o inhibe las vías metabólicas para su síntesis.

Figura 9 Células musculares lisas intestinales

Tiempo de residencia

B. Motilidad intestinal

Fast and slow growing bacteria Non adherent bacteria A. Comportamiento de alimentación

C. Liberación de bilis Sustratos de crecimiento por ej. Macromoléculas y monómeros insolubles y solubles

Estrés ambiental

Bacterias sensibles a la bilis

Bacterias motiles Movimiento a la zona de baja competencia

Aceptores exógenos de electrones

Nitrato de sulfato

Respiradores anaerobios

D. Síntesis y liberación de Mucin

Especies Especies reactivas reactivas del oxígeno del nitrógeno Exclusión del hábitat

Células epiteliales intestinales E. Péptidos antimicrobianos

F. Secreción de IgA y focalización de flagelina

G. Inflamación

Figura 9: Múltiples mecanismos mediados por el anfitrión regulan el crecimiento bacteriano y sus actividades. Estas vías pueden actuar en contra de la microbiota de una manera general o influenciar bacterias con propiedades distintas (azul).

F. La migración de bacterias flageladas es inhibida por la inmunoglobulina A (IgA) secretora, que facilita la exclusión de bacterias en el epitelio.

A. Los sustratos de la dieta son fuentes de energía clave para el crecimiento bacteriano. Los cambios en el patrón de alimentación formarán la estructura del microbioma y los productos asociados. B. La ingestión de fibra dietética y compuestos osmóticamente activos promueve la motilidad intestinal. La velocidad de tránsito más rápida expulsa a los organismos de crecimiento lento y a los que no tienen la capacidad de adherirse a los intestinos.

G. Cuando la síntesis y liberación de la mucina se deteriora, los pathobiontes pueden penetrar en el epitelio de la mucosa y desencadenar la cascada inflamatoria. Los subproductos de la inflamación confieren una ventaja de crecimiento a los organismos que obtienen energía a través de la respiración anaeróbica.70 7.2 Alimentación del huésped

C. La liberación de bilis en respuesta a la grasa de la dieta selecciona las bacterias sensibles a la bilis, pero promueve aquellas con la capacidad de obtener energía a través de la respiración anaeróbica;

Si bien las secreciones del huésped desempeñan un papel importante en la determinación de la estructura de la comunidad intestinal, los factores externos, como el comportamiento de alimentación del huésped, son igualmente influyentes.

D. La mucina secretada por las células caliciformes impide físicamente la penetración de las bacterias en el epitelio intestinal, y también promueve las bacterias que utilizan mucina como sustratos de crecimiento.

El impulsor principal del cambio microbiano es la ingesta de macronutrientes del huésped, en particular el tipo de carbohidratos ingeridos.71 Es probable que los cambios en la ingesta influyan en la composición de la microbiota intestinal o en sus estrategias de adquisición de nutrientes.72

E. Las células de Paneth en el epitelio intestinal secretan moléculas efectoras con actividad antimicrobiana de amplio espectro, ejemplo defensinas, lisozima y RegIIIγ, que contribuyen a la barrera innata contra la colonización microbiana.

Por ejemplo, los experimentos en ratones monocolonizados han encontrado que Bacteroides thetaiotaomicron respondió a depleción de los polisacáridos de la dieta mediante la regulación positiva de un conjunto de genes adaptados a la degradación de glicanos de la mucosa del huésped.73

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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Sin embargo, la afluencia de ácido taurocólico presenta una fuente adicional de compuestos sulfatados para bacterias tolerantes a la sal, sulfato / sulfitos reductores (SRB) para utilizar en la respiración anaeróbica, promoviendo así su expansión en la comunidad intestinal. Los cambios en la dieta pueden alterar la composición microbiana en cuestión de días78,79.

Si el estado alterado persiste en el tiempo, dará lugar a un repertorio diferente de productos microbianos que se acumulan en el sistema intestinal.80 8. MICROBIOTA INTESTINAL EN LA INFANCIA TEMPRANA Y SU INFLUENCIA EN LA SALUD Y ENFERMEDAD La salud intestinal depende de múltiples factores como composición estable de la microbiota intestinal, digestión eficiente y absorción de comida, ausencia de enfermedades y efectos inmune y metabólico. En particular, la microbiota intestinal en humanos juega un papel importante en la configuración de la salud intestinal de la vida temprana, a partir de los primeros 1000 días y trascendiendo más allá.81 Otro concepto emergente es el origen del desarrollo de Salud y Enfermedad, que enfatiza el papel central de la microbiota materna en la formación de una microbiota intestinal estable en la vida temprana.82 La microbiota intestinal establecida durante los primeros años de vida es entonces influenciada por una variedad de factores fisiológicos, culturales y ambientales.

Figura 10 • Tolerancia inmune

• Orígenes del desarrollo o microbiota materna. • Modo de parto (vaginal vs. cesárea).

Estado saludable

• Homeostasis gastrointestinal • Metabolismo saludable

Microbiota intestinal

• Duración de la gestación (término versus pretérmino). • Alimentación dietética temprana (lactancia versus fórmula, alimentación complementaria). • Uso de antibióticos, prebióticos y / o probióticos.

• Enfermedad inmunológica (alergia, asma)

• Factores ambientales externos (entorno geográfico, tamaño de la familia, exposición a mascotas)

Disbiosis

• Enfermedad gastrointestinal (EII) • Enfermedad metabólica (obesidad, diabetes)

Figura 10: Microbiota intestinal y su relación con diferentes factores. 83 La colonización microbiana intestinal del niño comienza en la vida temprana y hay datos de que el feto ya puede tener microbios maternos en lugar de ser estéril durante el embarazo, con evidencia de elementos bacterianos detectados a bajos niveles en el cordón umbilical, la placenta, el líquido amniótico y meconio del bebé.84 Aislamiento de bacterias maternas como Enterococcus y Lactobacillus, han sido detectadas en la sangre del cordón umbilical, líquido amniótico, meconio, placenta y membranas fetales. La transmisión de la microbiota materna al nacer también se encuentra programado durante todo el embarazo.85 El concepto de Developmental Origen at Health and Disease- DOHaD - sugiere que el microbioma materno da forma a la composición del microbioma en la descendencia.86 La microbiota materna vaginal e intes-

tinal típicamente forman el primer inóculo microbiano en el nacimiento.86 Los estudios han demostrado que los bebés nacidos por vía vaginal adquieren Bifidobacterium y Bacteroides de sus madres. Estos primeros colonizadores tienen roles sobre los oligosacáridos (HMOS) de la leche humana, así como también en la inmunidad del huésped y su programación metabólica. El parto por cesárea está asociado con la alteración de la colonización microbiana del intestino en los primeros años de la vida, porque el nacimiento por cesárea priva al recién nacido de la exposición al canal de parto materno, específicamente el canal vaginal materno y microbiota fecal.87 También hay una colonización tardía de Bifidobacterium y Bacteroides en bebés nacidos por cesárea.88

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Módulo 1

El aumento en la cantidad de polisacáridos fermentables consumido cambia la intensidad del tránsito intestinal, que modula la composición de la comunidad intestinal.74 Una velocidad de tránsito más rápida puede expulsar a los organismos de crecimiento lento y a los que no tienen la capacidad de adherirse al revestimiento de las células epiteliales de la mucosa. La composición microbiana alterada y los metabolitos asociados, a su vez, retroalimentan a la motilidad intestinal74, lo que influye fuertemente en la absorción de nutrientes en el intestino.75,76 Además, el alto consumo de grasas saturadas en la dieta mejora la secreción y la conjugación de taurina de los ácidos biliares77, lo que proporciona una fuerte presión de selección sobre los comensales intestinales debido a su actividad antibacteriana.

En cambio, la microbiota de la piel y de la boca de la madre, y también del entorno del hospital se han encontrado en intestinos de bebés nacidos por cesárea.89 Esta transmisión interrumpida del inóculo microbiano materno en el nacimiento ha sido asociado con deterioro del sistema inmune del neonato, que puede conducir a alteraciones de la salud intestinal en fase temprana.89 La prematurez es una de las principales causas de muerte y morbilidad perinatal, en gran medida debido a la sepsis. Notablemente, la colonización de la microbiota intestinal en los bebés prematuros son diferentes de los recién nacidos a término, especialmente en términos de los principales componentes bacterianos, como Bifidobacterium sp.90 Los factores que empeoran la disbiosis en los bebés prematuros incluyen retraso en la alimentación enteral, uso frecuente de nutrición parenteral total, condición aséptica en la unidad de cuidados intensivos y administración de antibióticos postnatales.91 Una alta prevalencia de infecciones nosocomiales, especialmente Staphylococcus sp. y Enterobacteriaceae sp. Se han encontrado entre los bebés prematuros que la sepsis desarrollada, enterocolitis necrotizante, discapacidades cognitivas y motoras, síndrome de hiperactividad con déficit de atención han sido asociados como consecuencias de prematurez al nacimiento, pero si algunas de estas complicaciones están relacionadas con la microbiota intestinal alterada debido a la prematuridad requiere más investigación.92 Alimentar al bebé con lactancia materna o con fórmula infantil tiene diferentes impactos en la microbiota intestinal, los primeros 1000 días de vida son un período crítico para una dieta adecuada y promover el crecimiento y el desarrollo. La Organización Mundial de la Salud ha dispuesto que la lactancia materna debe ser exclusiva hasta los 6 meses de edad.93 La leche materna contiene no solamente microbiota beneficiosa como Bifidobacterias, sino también factores antimicrobianos tales como inmunoglobulinas, citoquinas, lisozima y lactoferrina, así como HMOS.93,94 La microbiota intestinal de los lactantes amamantados es diferente y más estable que los bebés alimentados con fórmula, por ejemplo, en un estudio coreano, el género Bifidobacterium y Lactobacillus predominó en lactantes amamantados, pero Firmicutes y Proteobacteria predominaron en lactantes alimentados con fórmula.95 Además, los contenidos intestinales de los bebés amamantados son generalmente más ácidos (pH 5.0) y contiene más ácidos grasos de cadena corta (AGCC).96 Hoy en día, los efectos bifidogénicos de la leche humana se pueden emular en las fórmulas infantiles mediante la adición de prebióticos y / o probióticos96, pero si el administrar este tipo de fórmulas producen efectos similares en comparación con la leche humana requerirá más estudios.

alimentación complementaria abarca generalmente el periodo que va de los 6 a los 18 a 24 meses de edad, y es una fase de gran vulnerabilidad, cuando para muchos niños empieza la malnutrición, y que más contribuye a la alta prevalencia de la malnutrición en los menores de 5 años de todo el mundo. La OMS calcula que en los países de ingresos bajos dos de cada cinco niños tienen retraso del crecimiento. La alimentación complementaria introduce alimentos sólidos (no lácteos) para infantes típicamente a los 6 meses de edad.97 La microbiota en los primeros años de vida se ve afectada por la introducción de preparación de alimentos en el hogar que contienen carbohidratos no digeribles, proteínas y fibras, especialmente frutas y verduras.98 Estos alimentos, con sus micronutrientes generales bien conservados, se ha demostrado que está inversamente asociado con el desarrollo de alergia y enfermedades.99 Notablemente, la alimentación complementaria proporciona nuevos sustratos que puede promover la supervivencia y el dominio de ciertas especies bacterianas (por ejemplo, Bacteroides y Clostridium coccoides), que no son compatibles con la leche humana y la fórmula infantil.100 Sin embargo, es posible que el efecto de la alimentación sobre la microbiota también se debe a la madurez de otras funciones intestinales como la función pancreática, la absorción del intestino delgado y fermentación colónica, que modifica los materiales que alcanzan el colon y la microbiota.100 Relación de las enfermedades alérgicas con alteraciones en la microbiota intestinal Las enfermedades alérgicas están aumentando en todo el mundo, los bebés con alergias tienen una abundancia relativamente mayor de Enterobacteriaceae pero bajos niveles de Bifidobacterium y Lactobacillus.101 Johansson et al. sugirió que la temprana colonización con Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus rhamnosus podría reducir el riesgo de desarrollar una alergia a pesar de la herencia alérgica.102 Recientemente, Arrieta et al. ha publicado que la microbiota intestinal de la vida temprana tiene influencias significativas en el desarrollo del sistema inmune, especialmente sobre la susceptibilidad al asma. Por otra parte, los lactantes que exhiben multisensibilización severa a los alimentos o Aeroalérgenos tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar asma en la infancia.102 Estudios inmunológicos han encontrado una asociación significativa entre la microbiota intestinal y el desarrollo de sensibilización mediada por inmunoglobulina A (IgA), IgG e IgM en alergia, asma y dermatitis atópica.103 9. PREBIÓTICOS Y SU RELACIÓN CON LA MICROBIOTA INTESTINAL

Introducción de la alimentación complementaria y su impacto en la microbiota intestinal

Prebióticos son ingredientes fermentados selectivamente, usualmente son oligosacáridos no digeribles que ocasionan cambios específicos en la composición y o actividad de la microbiota intestinal, lo cual le confiere beneficios a la salud del huésped.104 Algunos prebióticos como galactooligosacaridos o fructanos tipo inulina son agregados a las fórmulas infantiles para ejercer funciones beneficiosas.

Cuando la leche materna deja de ser suficiente para atender las necesidades nutricionales del lactante hay que añadir alimentos complementarios a su dieta. La transición de la lactancia exclusivamente materna a la

Recientemente la Organización Mundial de Alergia recomienda la suplementación con prebióticos en fórmulas para infantes que no son alimentados exclusivamente con lactancia materna. 105 Adicionar prebióticos mejora

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Figura 11

PREBIÓTICOS Compuestos no digeribles que benefician la actividad y el crecimiento de microorganismos neneficiosos para la salud

Insulina Oligofructosa Polidextrosa Galacto-Oligosacáridos Sustancias-Pécticas Figura 11: Prebióticos en sus diferentes presentaciones. la consistencia de las heces, el tránsito intestinal, en bebés que no son alimentados con lactancia materna exclusiva. 106 Otros beneficios a la salud proporcionados por los prebióticos en la vida temprana incluyen aliviar el disconfort en desórdenes gastrointestinales funcionales. El uso de probióticos prenatales puede incrementar las bifidobacterias maternas y mejorar el metabolismo de la glucosa, reduciendo así los riesgos de diabetes gestacional y de pre eclampsia.107 10. PROBIÓTICOS EN LA MICROBIOTA INTESTINAL Probióticos son microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas, confieren un efecto benéfico a la salud del huésped.108 Son generalmente seguros para el consumo humano, fortalecen la salud intestinal en la fase temprana de la vida, sin embargo, más investigación es necesaria para determinar el tipo, dosis y duración óptima del tratamiento.108 Los diferentes probióticos tendrían un gran potencial en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal, hay reportes de disminución del riesgo de sepsis y de enterocolitis necrotizante en infantes pre término, sin embargo, datos más concretos, son necesarios.109 La diarrea es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en los países en vías de desarrollo. Estudios randomizados han demostrado son útiles para tratar cuadros diarreicos agudos, por ejemplo, lactobacilo ruminis es utilizado para los casos de diarrea infecciosa de moderada a severa intensidad.110,111 Mientras Saccharomyces boulardii es utilizado para casos de diarrea por rotavirus. Eczema alérgico es otra condición muy cercana a la disbiosis intestinal. Basada en la recomendación de la WAO y también en la evidencia disponible, probióticos pueden proveer un efecto benéfico en el riesgo de eczema en la mujer embarazada con alto riesgo de tener un niño alérgico. La suplementación con L. paracasei ha demostrado reducir la dermatitis atópica en infantes.112 11. MICROBIOTA INTESTINAL Y SU RELACIÓN CON OBESIDAD Y OTRAS ENFERMEDADES El aumento mundial de la obesidad ha llevado a los científicos a investigar su etiología, que es multifactorial e involucra factores ambientales, dieté-

ticos, de estilo de vida, genéticos y patológicos. Aunque la microbiota intestinal ya se había establecido como un órgano metabólico que podía fermentar componentes dietéticos no digeribles (particularmente carbohidratos no digeridos) para generar ácidos grasos de cadena corta (SCFA), se exploró su papel como factor ambiental significativo que afecta la adiposidad del huésped a través de una vía de señalización integrada en el 2004 por Bäckhed y colegas. Esta evidencia revolucionaria sugirió que la microbiota intestinal indujo adiposidad estimulando la lipogénesis hepática de novo y el almacenamiento de triglicéridos a través de la proteína de unión al elemento de respuesta de carbohidratos (ChREBP) y la proteína de unión al elemento de respuesta de esterol 1 (SREBP1) y suprimiendo el factor adipocito inducido en ayunas (fiaf) que es un inhibidor de la lipoproteína lipasa de los adipocitos. El mismo grupo propuso que este “bioreactor de alta eficiencia” intestinal en ciertos individuos podría promover el almacenamiento de energía (obesidad), mientras que un reactor de baja eficiencia promovería la delgadez debido a la menor recolección de energía a partir de la fermentación de carbohidratos. Las diferencias en la microbiota intestinal entre las personas obesas y delgadas fueron, por lo tanto, son dignas de mayor exploración.113 La obesidad constituye un importante problema de salud pública, y que se relaciona causalmente con varios trastornos crónicos, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Nuevos datos de investigación revelan que los sujetos obesos animales y humanos tienen alteraciones en la composición de la microbiota intestinal en comparación con sus homólogos delgados. Además, el trasplante de la microbiota de ratones obesos o magros influye en el peso corporal en los ratones receptores libres de gérmenes, lo que sugiere que el ecosistema intestinal es un objetivo relevante para el control de peso. 114 Los microbios intestinales autóctonos pueden regular el peso corporal al influir en las funciones metabólicas, neuroendocrinas e inmunitarias del huésped.

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Módulo 1

TIPOS

Figura 12

Las bacterias y la obesidad Una mircobiota con mayor contenido de Firmicutes aumenta la absorción de calorias y dispara inflmación subclínica Higado

Firmicutes Protobacteria

Bacteroidetes Otros

Tejido adiposo LPS SANGRE

ANIMAL OBESO

LPS

PARED INTESTINAL

Tejido muscular

Insulina

CÉLULA

ANIMAL SANO Receptor de insulina EN LOS INTESTINOS El aumento de la proporción de Firmicutes eleva la absorción de nutrientes y facilita el paso de fragmentos de bacterias (LPS) hacia el torrente sanguineo

EN OTROS TEJIDOS Los LPS hallados en sangres se adhieren a receptores en la superficie de las células defensivas , musculares, hepáticas y del tejido adiposo

EN LAS CÉLULAS Los LPS activan las señales bioquímicas propias de la inflamación. Estas mismas, perjudican la acción de la insulina y la absorción de glucosa

Figura 12: Microbiota Intestinal: En personas obesas hay mayor cantidad de Firmicutes que Bacteroidetes. La microbiota intestinal, como un todo, proporciona funciones metabólicas adicionales y regula la expresión génica del huésped, mejorando la capacidad de extraer y almacenar energía de la dieta y contribuir al aumento de peso corporal. Los desequilibrios en la microbiota intestinal y los aumentos en los lipopolisacáridos plasmáticos también pueden actuar como factores inflamatorios relacionados con el desarrollo de la aterosclerosis, la resistencia a la insulina y la ganancia de peso corporal. Por el contrario, los probióticos específicos, los prebióticos y los metabolitos relacionados pueden ejercer efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la producción de péptidos de saciedad y el tono inflamatorio relacionado con la obesidad y los trastornos metabólicos asociados. Este conocimiento está contribuyendo a nuestra comprensión de cómo los factores ambientales influyen en la obesidad y las enfermedades asociadas, brindando nuevas oportunidades para diseñar mejores estrategias de intervención dietética para manejar estos trastornos.114

mentaron significativamente, mientras que los Firmicutes se redujeron significativamente. El aumento de Bacteroidetes se correlacionó positivamente de forma significativa con el porcentaje de pérdida de peso y no con el contenido calórico de la dieta 114. Esto sugirió que la microbiota intestinal se reestructuró, cambiando sus prioridades metabólicas para apoyar la coexistencia en un entorno modificado. Sin embargo, este estudio no exploró la misma relación en un grupo paralelo para ver si el fenotipo magro tenía la misma respuesta a la intervención dietética. 12. CONCLUSIONES De la lectura de este módulo podemos obtener las siguientes conclusiones: a. El funcionamiento normal del sistema digestivo e inmunológico dependen de la presencia de la microbiota simbiótica. b. La microbiota es la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado.

La primera evidencia que muestra una cantidad mayor de Firmicutes y menor cantidad de Bacteroidetes en adultos obesos versus adultos delgados. antes del inicio de la intervención dietética fue presentada por Ley et al. (2006) 115

c. La composición de la microbiota del intestino humano cambia con la edad. d. Las alteraciones en la composición de la microbiota afectan la salud humana.

En un estudio realizado en humanos 114, los adultos obesos fueron asignados aleatoriamente a dietas restringidas en grasas y carbohidratos, y seguidos durante un año.

e. La microbiota intestinal regula el sistema inmunológico intestinal local y tiene gran influencia en la respuesta inmune sistémica.

A pesar de las marcadas variaciones interpersonales en la diversidad de la microbiota intestinal, las personas obesas tenían menos cantidad de Bacteroidetes y una mayor cantidad de Firmicutes antes de la ingesta de la dieta restringida en calorías.

f. El intestino es de capital importancia para la señalización endocrina, inmune y neuronal, además de la digestión y la absorción de nutrientes.

Sin embargo, durante el período de seguimiento, los Bacteroidetes au-

g. La disbiosis contribuye al desarrollo de enfermedades como obesi-

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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dad, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, esteatosis hepática, enfermedad cardiovascular.

k. Una cantidad mayor de Firmicutes y menor de Bacteroidetes están presentes en adultos obesos versus adultos delgados.

h. Los factores que agravan la disbiosis en los bebés prematuros incluyen retardo en la alimentación enteral, uso frecuente de nutrición parenteral total, asepsia total en PICU y administración de antibióticos post natales.

l. La microbiota intestinal establecida durante los primeros años de vida es influenciada por una variedad de factores fisiológicos, culturales y ambientales. m. La Organización Mundial de Alergia recomienda la suplementación con prebióticos y probióticos en fórmulas para infantes que no son alimentados exclusivamente con lactancia materna.

j. La disbiosis intestinal está relacionada con el desarrollo de eczema atópico.

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i. La colonización temprana del intestino con lactobacilos podría reducir el riesgo de desarrollar alergia.

BIBLIOGRAFÍA

1. Korecka,A., Arulampalam V. The gut microbiome: Scourge, sentinel or spectator?J Oral Microbiol, 4 (2012), pp. 9367.

17. Wagner Mackenzie B, Waite DW, Taylor MW. Evaluating variation in human gut microbiota profiles due to DNA extraction method and inter-subject differences. Front Microbiol. 2015; 6:130.

2. Ruiz Alvarez, V. Puig Peña,Y., Rodríguez Acosta, M. Microbiota intestinal, sistema inmune y obesidad. Revista Cubana Invest Biomed, (2012), pp. 29.

18. Nakayama J, Watanabe K, Jiang J, Matsuda K, Chao S-H, Haryono P, et al. Diversity in gut bacterial community of school-age children in Asia. Sci Rep. 2015; 5:8397.

3. Whitman,W.Coleman,W. Wiebe, W. Prokaryotes: The unseen majorityProc Natl Acad Sci U S A, 95 (1998), pp. 6578-658.

19. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486(7402):222–7.

4. J.F. Petrosino,S. Highlander, S. Luna, R. Metagenomic pyrosequencing and microbial identification- Clin Chem, 55 (2009), pp. 856-

20. Bergström A, Skov TH, Bahl MI, Roager HM, Christensen LB, Ejlerskov KT, et al. Establishment of intestinal microbiota during early life: a longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish infants. Appl Environ Microbiol. 2014;80:2889–900.

5. Peterson,J. Garges,S. Giovanni,M.The NIH human microbiome projectGenome Res, 19 (2009), pp. 2317-2323. 6. Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, et al. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007;5:e177.

21. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I, Ringel Y, Carroll I, de Vos WM, et al. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 2015;10(4):1002–14.

7. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Nat Acad Sci USA. 2010; 107:14691–6.

22. Mueller S, Saunier K, Hanisch C, Norin E, Alm L, Midtvedt T, et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study. Appl Environ Microbiol. 2006;72:1027–33.

8. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334:105–8. 9. Ley R, Hamady M, Lozupone C, et al. Evolution of mammals and their gut microbes. Science. 2008; 320:1647–1.

23. Claesson MJ, Cusack S, O’Sullivan O, Greene-Diniz R, de Weerd H, Flannery E, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4586–91.

10. Dumas,M. Barton,R. Toye, A. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 103 (2006), pp. 12511-12516.

24. Mariat D, Firmesse O, Levenez F, Guimares V, Sokol H, Doré J, et al. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123.

11. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I, Ringel Y, Carroll I, de Vos WM, et al. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 2015;10(4):1002–14.

25. Biagi E, Nylund L, Candela M, Ostan R, Bucci L, Pini E, et al. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PloS one. 2010;5(5): e10667.

12. Mueller S, Saunier K, Hanisch C, Norin E, Alm L, Midtvedt T, et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study. Appl Environ Microbiol. 2006; 72:1027–33.

26. Toshitaka O,Kumiko K, Hirosuke S,Nanami H, Sachiko T, Jinzhong X, Fumiaki A, Ro O, Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a cross-sectional study. BMC Microbiology. 2016.

13. Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman D a, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007;5: e177.

27. Icaza, M. Microbiota intestinal en la salud y la enfermedad. Rev Gastroenterol Mex 2013; 78:240-8 - Vol. 78 Núm.4.

14. Domínguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Fierer N, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107: 11971–5.

28. Macpherson, A. Hunziker, l. McCoy, K. IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms. Microbes Infect, 3 (2001), pp. 1021-1035.

15. Tsuji H, Oozeer R, Matsuda K, Matsuki T, Ohta T, Nomoto K, et al. Molecular monitoring of the development of intestinal microbiota in Japanese infants. Benef Microbes. 2012;3: 113–25.

29. Backhed,F. Manchester,J. Semenkovich,K, Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (2007), pp. 979-984.

16. Wesolowska-Andersen A, Bahl MI, Carvalho V, Kristiansen K, Sicheritz-Pontén T, Gupta R, et al. Choice of bacterial DNA extraction method from fecal material influences community structure as evaluated by metagenomic analysis. Microbiome. 2014;2: 19.

30. Turnbaugh, J. Ley,R. Mahowald, M. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 444 (2006), pp. 1027-1031.

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

16

45. Khoury KA, Floch MH, Hersh T. Small intestinal mucosal cell proliferation and bacterial flora in the conventionalization of the germfree mouse. J Exp Med. 1969;130:659–70.

32. Maslowski,K. Mackay, C Diet, gut microbiota and immune responses. Nat Immunol, 12 (2011), pp. 5-9.

46. Jug Wu, H. Wu, E. the role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity gut microbes, 2012. Jan 1, 3 -1 -4-14.

33. Smith K, McCoy KD, Macpherson AJ. Use of axenic animals in studying the adaptation of mammals to their commensal intestinal microbiota. Semin Immunol. 2007;19:59–69.

47. Macpherson AJ, Martinic MM, Harris N. The functions of mucosal T cells in containing the indigenous commensal flora of the intestine. Cell Mol Life Sci. 2002;59:2088–96.

34. Sekirov I, Tam NM, Jogova M, Robertson ML, Li Y, Lupp C, et al. Antibiotic-induced perturbations of the intestinal microbiota alter host susceptibility to enteric infection. Infect Immun. 2008; 76:4726–36. 35. Hill DA, Hoffmann C, Abt MC, Du Y, Kobuley D, Kirn TJ, et al. Metagenomic analyses reveal antibiotic-induced temporal and spatial changes in intestinal microbiota with associated alterations in immune cell homeostasis. Mucosal Immunol. 2010;3: 148–58. 36. Iwasaki A, Kelsall BL. Freshly isolated Peyer’s patch, but not spleen, dendritic cells produce interleukin 10 and induce the differentiation of T helper type 2 cells. J Exp Med. 1999; 190:229–39. 37. Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity. J Clin Invest. 2005;115:66–75. 38. Smythies LE, Shen R, Bimczok D, Novak L, Clements RH, Eckhoff DE, et al. Inflammation anergy in human intestinal macrophages is due to Smad-induced IkappaBalpha expression and NF-kappaB inactivation. J Biol Chem. 2010;285:19593–604. 39. Haverson K, Rehakova Z, Sinkora J, Sver L, Bailey M. Immune development in jejunal mucosa after colonization with selected commensal gut bacteria: a study in germ-free pigs. Vet Immunol Immunopathol. 2007;119:243–53. 40. Williams AM, Probert CS, Stepankova R, Tlaskalova-Hogenova H, Phillips A, Bland PW. Effects of microflora on the neonatal development of gut mucosal T cells and myeloid cells in the mouse. Immunology. 2006; 119:470–8. 41. Ohkubo T, Tsuda M, Tamura M, Yamamura M. Impaired superoxide production in peripheral blood neutrophils of germ-free rats. Scand J Immunol. 1990; 32:727–9. 42. Ohkubo T, Tsuda M, Suzuki S, El Borai N, Yamamura M. Peripheral blood neutrophils of germ-free rats modified by in vivo granulocyte-colony-stimulating factor and exposure to natural environment. Scand J Immunol. 1999; 49:73–7. 43. Clarke TB, Davis KM, Lysenko ES, Zhou AY, Yu Y, Weiser JN. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat Med. 2010; 16:228–31. 44. Satoh-Takayama N, Vosshenrich CA, Lesjean-Pottier S, Sawa S, Lochner M, Rattis F, et al. Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense. Inmunity. 2008; 29:958–70.

48. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005;122:107–18. 49. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009;139:485–98. 50. Goodman T, Lefrancois L. Intraepithelial lymphocytes. Anatomical site, not T cell receptor form, dictates phenotype and function. J Exp Med. 1989;170:1569–81. 51. Kawaguchi-Miyashita M, Shimizu K, Nanno M, Shimada S, Watanabe T, Koga Y, et al. Development and cytolytic function of intestinal intraepithelial T lymphocytes in antigen-minimized mice. Immunology. 1996;89:268–73. 52. Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, Krajci P, Kvale D, Rognum TO, et al. Immunobiology and immunopathology of human gut mucosa: humoral immunity and intraepithelial lymphocytes. Gastroenterology. 1989;97:1562–84. 53. Goodman T, Lefrancois L. Intraepithelial lymphocytes. Anatomical site, not T cell receptor form, dictates phenotype and function. J Exp Med. 1989; 170:1569–81. 54. Stappenbeck TS, Hooper LV, Gordon JI. Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99: 15451–15455. 55. Krajmalnik-Brown R, Ilhan ZE, Kang DW, DiBaise JK. Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation. Nutr Clin Pract. 2012; 27:201–214. 56. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J Lipid Res. 2013; 54:2325–2340. 57. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56:1761–1772. 58. Holzer P, Reichmann F, Farzi A. Neuropeptide Y, peptide YY and pancreatic polypeptide in the gut-brain axis. Neuropeptides. 2012; 46:261–274. 59. Inoue D, Tsujimoto G, Kimura I. Regulation of Energy Homeostasis by GPR41. Front Endocrinol (Lausanne) 2014; 5:81. 60. de La Serre CB, Ellis CL, Lee J, Hartman AL, Rutledge JC, Raybould HE. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299:G440–G448.

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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Módulo 1

31. Muller,H. Toledo,F. Resch Fasting followed by vegetarian diet in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review Scand J Rheumatol, 30 (2001), pp. 1-10.

61. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761–1772. 62. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, Casella G, Drew JC, Ilonen J, Knip M, et al. Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PLoS One. 2011;6:e25792. 63. Spencer MD, Hamp TJ, Reid RW, Fischer LM, Zeisel SH, Fodor AA. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology. 2011;140:976–986. 64. Devkota S, Wang Y, Musch MW, Leone V, Fehlner-Peach H, Nadimpalli A, Antonopoulos DA, Jabri B, Chang EB. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice. Nature. 2012; 487:104–108. 65. Le Roy T, Llopis M, Lepage P, Bruneau A, Rabot S, Bevilacqua C, Martin P, Philippe C, Walker F, Bado A, et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut. 2013;62:1787–1794. 66. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, Feldstein AE, Britt EB, Fu X, Chung YM, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57–63. 67. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, Britt EB, Fu X, Wu Y, Li L, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013; 19:576–585. 68. Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009; 294:1–8. 69. Kurdi P, Kawanishi K, Mizutani K, Yokota A. Mechanism of growth inhibition by free bile acids in lactobacilli and bifidobacteria. J Bacteriol. 2006;188: 1979–1986. 70. Connie, W. Yan, Y. Holmes, A. Mechanism links between gut microbial community dynamics, microbial functions and metabolic health. World J Gastroenterol 2014- 28, 20 44) 16498-16517. 71. Walker AW, Ince J, Duncan SH, Webster LM, Holtrop G, Ze X, Brown D, Stares MD, Scott P, Bergerat A, et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 2011;5: 220–230. 72. Slavin J. Fiber and prebiotics: Mechanisms and health benefits. Nutrients 2013; 5: 1417–35. 73. Koropatkin NM, Cameron EA, Martens EC. How glycan metabolism shapes the human gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2012; 10:323–335. 74. Cullender TC, Chassaing B, Janzon A, Kumar K, Muller CE, Werner JJ, Angenent LT, Bell ME, Hay AG, Peterson DA, et al. Innate and adaptive immunity interact to quench microbiome flagellar motility in the gut. Cell Host Microbe. 2013; 14:571–581.

75. Kashyap PC, Marcobal A, Ursell LK, Larauche M, Duboc H, Earle KA, Sonnenburg ED, Ferreyra JA, Higginbottom SK, Million M, et al. Complex interactions among diet, gastrointestinal transit, and gut microbiota in humanized mice. Gastroenterology. 2013; 144:967–977. 76. Chapman RW, Sillery JK, Graham MM, Saunders DR. Absorption of starch by healthy ileostomates: effect of transit time and of carbohydrate load. Am J Clin Nutr. 1985;41:1244–1248. 77. Holgate AM, Read NW. Relationship between small bowel transit time and absorption of a solid meal. Influence of metoclopramide, magnesium sulfate, and lactulose. Dig Dis Sci. 1983; 28:812–819. 78. Reddy BS. Diet and excretion of bile acids. Cancer Res. 1981; 41: 3766–3768. 79. Sonnenburg JL, Xu J, Leip DD, Chen CH, Westover BP, Weatherford J, Buhler JD, Gordon JI. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science. 2005; 307: 1955–1959. 80. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54:1469–1476. 81. Kolios G, Valatas V, Ward SG. Nitric oxide in inflammatory bowel disease: a universal messenger in an unsolved puzzle. Immunology. 2004; 113:427–437. 82. D’Argenio V, Salvatore F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin. Chim. Acta 2015; 451: 97–102. 83. Ganu R, Harris R, Collins K, Aagaard K. Early origins of adult disease: Approaches for investigating the programmable epigenome in humans, nonhuman primates, and rodents. ILAR J. 2012; 53: 306–21. 84. Yan Yeh Lee et al. Gut Microbiota in early life and its influence on health and disease. Journal of Pediatric and child Health.2017, 1152-1158. 85. Thum C, Cookson A, Otter D et al. Can nutritional modulation of maternal intestinal microbiota influence the development of the infant gastrointestinal tract? J. Nutr. 2012; 142: 1921–8. 86. Funkhouser L, Bordenstein S. Mom knows best: The universality of maternal microbial transmission. PLoS Biol. 2013; 11: e1001631. 87. Mikami K, Kimura M, Takahashi H. Influence of maternal bifidobacteria on the development of gut bifidobacteria in infants. Pharmaceuticals 2012; 5: 629–42. 88. Mueller N, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Dominguez-Bello M. The infant microbiome development: Mom matters. Trends Mol. Med. 2015; 21: 109–17. 89. Koleva P, Kim J, Scott J, Kozyrskyj A. Microbial programming of health and disease starts during fetal life. Birth Defects Res. C Embryo Today 2015; 105: 265–77. 90. Rodríguez J, Murphy K, Stanton C et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Health Dis. 2015; 26: 26050. 91. Dogra S, Sakwinska O, Soh S et al. Dynamics of infant gut microbiota are influenced by delivery mode and gestational duration and are associated with subsequent adiposity. mBio 2015; 6: e02419-14.

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

18

92. Sharma R, Hudak M. A clinical perspective of necrotizing enterocolitis: Past, present, and future. Clin. Perinatol. 2013; 40: 27–51.

stool microbiome are associated with preschool age asthma. Clin Sci (Lond). 2016 Dec 1;130(23):2199-2207.

93. Lindström K. Long-Term Consequences of Preterm Birth: Swedish National Cohort Studies. Stockholm: Karolinska Institutet, 2011.

105. World Gastroenterology Organization. World Digestive Health Day (WDHD) 2016: Diet and the Gut Handbook. Milwaukee, WI: The Organization, 2016.

95. Guaraldi F, Salvatori G. Effect of breast and formula feeding on gut microbiota shaping in newborns. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012; 2: 94. 96. Lee S, Lim J, Kim B et al. Comparison of the gut microbiota profile in breast-fed and formula-fed Korean infants using pyrosequencing. Nutr. Res. Pract. 2015; 9: 242–8. 97. Martin C, Ling P, Blackburn G. Review of infant feeding: Key features of breast milk and infant formula. Nutrients 2016; 8: E279. 98. Malaysian Society of Allergy and Immunology. Allergy Alert. Kuala Lumpur: The Society, 2007. Available from: http://www.allergymsai. org/article.php?aid=42 [accessed 2 january 2017]. 99. Azad M, Konya T, Guttman D et al. Infant gut microbiota and food sensitization: Associations in the first year of life. Clin. Exp. Allergy 2015; 45: 632–43. 100. Johansson M, Sjögren Y, Persson J, Nilsson C, Sverremark-Ekström E. Early colonization with a group of Lactobacilli decreases the risk for allergy at five years of age despite allergic heredity. PLoS One 2011; 6: e23031. 101. Arrieta M, Stiemsma L, Dimitriu P et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015; 7: 307ra152. 102. Lynch S. Gut microbiota and allergic disease. New insights. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016; 13: S51–4. 50 McLoughlin R, Mills K. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses that mediate allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 12: 1097–107. 103. Celiksoy M, Topal E, Sancak R, Catal F, Sogut A. Relationship between hypogammaglobulinemia and severity of atopic dermatitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014; 113: 467–9. 104. Stiemsma LT, Arrieta MC, Dimitriu PA, Cheng J, Thorson L, Lefebvre DL, Azad MB, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, Sears MR, Kollmann TR. Shifts in Lachnospira and Clostridium sp. in the 3-month

106. Saulnier D, Ringel Y, Heyman M et al. The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenterology. Gut Microbes 2013; 4: 17. 107. Slavin J. Fiber and prebiotics: Mechanisms and health benets. Nutrients 2013; 5: 1417–35. 108. VandeVusse L, Hanson L, Safdar N. Perinatal outcomes of prenatal probiotic and prebiotic administration: An integrative review. J. Perinat. Neonatal Nurs. 2013; 27: 288–301. 109. Hill C, Guarner F, Reid G et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11: 506–14. 110. Ganguli K, Walker W. Probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis. J. Clin. Gastroenterol. 2011; 45: S133–8. 111. Guandalini S. Update on the role of probiotics in the therapy of pediatric in ammatory bowel disease. Expert Rev. Clin. Immunol. 2010; 6: 47. 112. Pop M, Walker A, Paulson J et al. Diarrhea in young children from low-income countries leads to large-scale alterations in intestinal microbiota composition. Genome Biol. 2014; 15: R76. 113. Simpson M, Dotterud C, Storrø O, Johnsen R, ien T. Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergy related disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial. BMC Dermatol. 2015; 15: 13. 114. Bäckhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717):1915–1920. 115. Sanz, Y. Santacruz, K. Gauffin, P. Gut microbiota in obesity and metabolic disorders. Proc Nut. Soc 2010; 69 (3) 434-41. 116. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022–1023.

El contenido del presente material es confidencial y será estrictamente utilizado para efecto del Curso de Educación Médica en Nutrición Infantil, como tal es de propiedad exclusiva de CORPORACION SIEGFRIED S.A., y no debe ser compartido, reproducido o manipulado con personas ajenas a este objeto, sin previa autorización escrita. “La leche materna es el mejor alimento para la salud y nutrición de su lactante, por ser el único alimento completo, accesible e irremplazable. NutriBaby no debe ser la única fuente de alimentación para su lactante”.

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Módulo 1

94. Ballard O, Morrow A. Human milk composition: Nutrients and bioactive factors. Pediatr. Clin. North Am. 2013; 60: 49–74.