• Author / Uploaded
• María Gabriela

Citation preview

Cell Science DE UN VISTAZO La mielinización de un vistazo Nicolas Snaidero1,2 y Mikael Simons1,2, *

ABSTRACTO La vaina de mielina es una extensión de la membrana plasmática que se establece en segmentos regularmente espaciados a lo largo de los axones del sistema nervioso. Este proceso implica grandes cambios en la forma celular de oligodendrocitos y la arquitectura de la membrana. En este Cell Science en un artículo de Glance y cartel que lo acompaña, proporcionamos un modelo de cómo la mielina del sistema nervioso central se envuelve alrededor de los axones para formar una estructura de membrana muy compacto, de varias capas. Este modelo no sólo puede explicar cómo se genera la mielina durante el desarrollo del cerebro, sino que también podría ayudar a comprender la remodelación de la mielina en la vida adulta, lo que podría servir como una forma de plasticidad para la puesta a punto de las redes neuronales. PALABRAS CLAVE: axones, sistema nervioso central, la mielina, las neuronas, oligodendrocitos

Introducción Con la creciente complejidad del sistema nervioso, hay un aumento relativo en la sustancia blanca de los vertebrados. En los seres humanos, alrededor de 40% del cerebro contiene la sustancia blanca que comprende fibras densamente empaquetadas, de las cuales la mielina es un componente principal (50 a 60% peso seco de la materia blanca) (Morell y Norton, 1980). Teniendo en cuenta la cantidad limitada de espacio disponible en el cráneo humano, está claro que la mielina, ocupante, 20% de la misma, debe ser de vital importancia. Las diferencias fundamentales entre los axones no mielinizados y mielinizadas se ilustran mejor cuando la comparación de sus actuaciones. Para llevar a cabo con una velocidad de 25 m / seg, un axón gigante del calamar sin mielina debe tener un diámetro de 500 mm, mientras que un axón mamíferos mielinizadas con un diámetro de sólo unos pocos milímetros puede llevar a cabo con la misma velocidad con 5000 veces menos energía (Ritchie , mil novecientos ochenta y dos). El término "mielina" fue acuñado por primera vez por Rudolf Virchow en 1864, y fue nombrado después de la palabra griega 'médula' (myelos), ya que es particularmente abundante en el núcleo, o la médula ósea, del cerebro. Se supone que la mielina se secretada por neuronas, pero casi un siglo más tarde, los procedimientos de tinción histológica mejorada por Pio del RioHortega reveló que la mielina está formada por los oligodendrocitos. En contraste con el sistema nervioso periférico (PNS), donde las células de Schwann establecen una conexión de uno

a uno con el axón, el desafío de estudiar el sistema nervioso central (CNS) era indentify las ramas delgadas de los oligodendrocitos que conectan la célula cuerpo con la vaina de mielina. Dependiendo de la región del cerebro, el número de estos procesos se diferencia de forma espectacular. Mientras que las células en la corteza y el corpus callosum pueden mielinizar hasta 80 entrenudos (segmentos de mielina) en diferentes axones de pequeño diámetro, muchos oligodendrocitos que mielinizan los axones de mayor calibre tienen menos procesos pero entrenudos más largos y las vainas de mielina más gruesas (Murray y Blakemore, 1980; Matthews y Duncan, 1971), (Hildebrand et al., 1993). Por ejemplo, algunos oligodendrocitos en la médula espinal generan mielina sólo alrededor de un axón grande única, con un máximo de 150 lamelas (o capas) y con una longitud de los de 1,500 mm (Remahl y Hildebrand, 1990), mientras que las células en el cuerpo calloso y forma la corteza de entre 30 y 80 entrenudos que van desde 20 a 200 mm de longitud con un máximo de 60 laminillas diferente (Matthews y Duncan, 1971;. Chong et al, 2012). No hay casi una relación lineal entre el diámetro del axón, el número de láminas y la longitud internodal; por ejemplo, con el aumento en el diámetro del axón de 1 a 15 mm, la longitud de los entrenudos se eleva desde 100 hasta 1.500 mm (Murray y Blakemore, 1980; Hildebrand y Hahn, 1978). El área superficial estimada de mielina formada por uno de los oligodendrocitos alcanza 206.105 mm2, lo que hace que estas células las más potentes productores de membrana en nuestro cuerpo (Pfeiffer et al., 1993). Sorprendentemente, el reciente análisis de imágenes en directo de la mielinización en el pez cebra se ha demostrado que su biogénesis se produce a un ritmo mucho más rápido de lo estimado previamente. Los oligodendrocitos (al menos en el pez cebra) hacer nuevas vainas de mielina durante un período de tan sólo cinco horas (Czopka et al., 2013). Por lo tanto, las estimaciones anteriores de la cantidad de mielina producida por los oligodendrocitos durante la fase activa de la mielinización (, 5000 mm2 de superficie por día y 105 moléculas por minuto) (Pfeiffer et al., 1993) tienen que ser corregidos por casi dos órdenes de magnitud . Mielinización se produce relativamente tarde en el desarrollo en una secuencia temporal definida. En ratones, se inicia al nacer en la médula espinal y está casi terminada en el día postnatal 60 (P60) en la mayoría de regiones del cerebro (Baumann y Pham-Dinh, 2001). En los seres humanos, el pico de la mielinización se produce durante el primer año de vida, pero continúa en la edad adulta joven, sobre todo en algunas áreas corticales del cerebro (Campos, 2008). Dentro de una región específica, los más grandes axones son siempre los primeros en adquirir la mielina. Por ejemplo, la mielinización comienza a P1 en los tractos de fibras más gruesas de la fascículo cuneiforme en la médula espinal de ratón, mientras que los axones mielinizados más pequeños se hacen después de P20 (Hildebrand et al., 1993). En el PNS, solamente axones con un diámetro de 1 mm o más están mielinizadas, pero no hay una relación estricta tamaño de la mielinización en el SNC. Los oligodendrocitos son capaces de mielinizar los axones de un diámetro mayor que 0,2 mm, pero entre los diámetros de 0,2 mm y 0,8 mm, los axones mielinizados tanto y no mielinizadas se encuentran (Remahl y Hildebrand, 1982; Waxman y Bennett, 1972). Por lo tanto, parece que el tamaño no puede

ser el único criterio para explicar cómo los oligodendrocitos seleccionar los axones. Sin embargo, cuando los oligodendrocitos se cultivan junto con fibras de poliestireno inertes axones que imitan de diferentes diámetros, existe una ensheathment sizedependent de fibras con un diámetro de 0,4 mm o más (Lee et al., 2012). Por lo tanto, al menos en el rango de diámetro de 0,2 mm a 0,8 mm, de repulsión y / o factores de instructivos en los axones deben operar in vivo con el fin de controlar la mielinización.

la plasticidad y la remodelación de la mielina Debido a que la decisión de si un axón se cubre de mielina tiene consecuencias funcionales dramáticas para cómo las neuronas transmiten sus señales, la mielinización es probable que tenga un papel en la modulación de la actividad de red en el cerebro (Fields, 2008). De hecho, hay nuevas pruebas de que la mielina se regula dinámicamente por la experiencia, tanto durante el desarrollo y en la vida adulta (Makinodan et al, 2012;.. Liu et al, 2012;. Mangin et al, 2012). Parece ser que el grado de formación de vaina de mielina puede servir como una forma de plasticidad para adaptarse función cerebral a los estímulos ambientales. También es posible que los cambios estructurales más sutiles en la mielina, por ejemplo, variaciones en el espesor de la mielina o la longitud internodal, participa en la sincronización de la velocidad de conducción en las neuronas. La relación del diámetro axonal interior al diámetro exterior total (GRATIO) se utiliza como un índice estructural de la mielinización axonal óptima. Consideraciones teóricas han demostrado que los axones tienen un g-relación óptima de 0,6 (Waxman y Bennett, 1972; Chomiak y Hu, 2009). Si el grosor de mielina se desvía de este valor - con mayores o menores razones G - velocidad de conducción gotas. Consideraciones similares se aplican para la longitud internodal (Waxman, 1997;. Wu et al, 2012). Durante el curso de la evolución, las fibras más mielinizadas han desarrollado fundas con dimensiones radiales y longitudinales cerca de su óptimo calculado para la velocidad máxima de conducción. Sin embargo, en muchas áreas del cerebro que es necesario para las neuronas no sólo para llevar a cabo lo más rápidamente posible, sino también sincronizar las velocidades de conducción. Por ejemplo, si los axones de diferentes longitudes tienen que descargar de forma sincrónica, diferencias de grosor de mielina y / o la longitud internodal podrían ayudar a acoplar la actividad de estas neuronas entre sí. La mielinización se ha pensado que se produzca relativamente estereotipada, de acuerdo con un programa genético predefinido, estrictamente como un proceso de desarrollo (Baumann y Pham-Dinh, 2001). Sin embargo, ahora parece que la biogénesis de mielina contribuye a la plasticidad del cerebro es modificable por la experiencia y diversos factores ambientales (Campos, 2008). Además, la mielinización no se limita al desarrollo temprano, pero se produce durante la edad adulta. Sorprendentemente, un estudio reciente llevado a cabo en el laboratorio de W. D. Richardson demostró que existe una fracción significativa de los oligodendrocitos adultos nacidos en las que participan activamente en la formación de las vainas de mielina (Young et al., 2013). De hecho,

prácticamente todos los precursores de oligodendrocitos continúan dividiéndose en ratones adultos con un tiempo de ciclo celular de, 20 a 40 días (Young et al, 2013;.. Simon et al, 2011;. Kang et al, 2010). Un número significativo (30-40%) sobrevive a largo plazo, diferenciarse en oligodendrocitos maduros y la formación de nuevas vainas de mielina. Sin embargo, estas células forman la mielina con propiedades ligeramente diferentes. oligodendrocitos-adulto Llevado generan un mayor número de entrenudos, pero con mucho más corta longitud intermodal. Por ejemplo, los oligodendrocitos que se producen entre P30 y P60 hacen en promedio, 21 entrenudos con una longitud de 76 mm, mientras que las células que se producen después P120 generan, 77 entrenudos con una longitud media de 22 mm. Por lo tanto, la mielinización no debe ser considerada como un proceso estrictamente restringida al desarrollo más sino como una actividad que forma de nuevo el sistema nervioso central en la vejez. Para integrar el concepto de plasticidad mielina en la puesta a punto de las redes neuronales, tenemos que entender cómo los oligodendrocitos forman la mielina, cómo seleccionan los axones de la mielinización, y cómo regulan el grosor y la longitud de la mielina intermodal.

Envase El trabajo ya clásico de Betty Ben Geren, utilizando microscopía electrónica para examinar el sistema nervioso periférico en el pollo, reveló que la mielina no es axón derivada sino, más bien, una extensión membranosa continua de las células de Schwann en el SNP (Ben Geren, 1954). Para determinar cómo se produce la espiral de mielina, Bunge y colegas siguieron el movimiento del núcleo de la célula de Schwann durante la mielinización (Bunge et al., 1989). Si la lengua mielina exterior (o borde) se mueve alrededor del axón, el cuerpo de la célula de Schwann tendría que seguir este movimiento. Sin embargo, como el movimiento nuclear no se correlacionó con el proceso de envoltura, los autores llegaron a la conclusión de que debe haber una progresión activa del labio interno de la membrana de mielina, que se mueve de forma continua por debajo de la vaina de crecimiento. Este 'jelly roll' (también conocido como 'alfombra rastreador') modelo de envoltura en espiral también es válida para el SNP. Análisis de envoltura de mielina en el SNC fue quedando atrás debido a las dificultades en el acceso y la fijación del tejido, y la arquitectura oligodendroglial con sus procesos relativamente delgadas que conectan el cuerpo de la célula con la vaina de mielina. Sin embargo, con el progreso de la preparación de la muestra y las condiciones de fijación, fue posible reconocer citoplasma glial en las lengüetas internas y externas de la mielina conectado a los procesos oligodendrogliales (Maturana, 1960; Peters, 1960a; Peters, 1960b). Hoy - mediante el uso de congelación de alta presión seguido por sustitución de congelación, lo que resulta en la preservación de la arquitectura del tejido cerca de su estado nativo - la vaina de mielina y sus áreas citoplasmáticas ricas parecen mucho mejor conservado, lo que sugiere que algunas estructuras colapso o son menos reconocible cuando la fijación

química se utiliza (Mobius et al., 2010). Se han propuesto varios modelos de CNS biogénesis mielina. Algunos de ellos se desvían sustancialmente del modelo rodillo de la jalea del PNS. Según una teoría temprana, la mielina del SNC formas por coalescencia de las membranas intracitoplasmáticas (De Robertis et al., 1958), mientras que otros han sugerido que la mielina está formada por la fusión de muchos diferentes procesos gliales a partir de uno o diferentes oligodendrocitos (Luse, 1956) . fue recientemente re-adoptó y modificó este modelo mosaico de la biogénesis de la mielina (Ioannidou et al., 2012). El uso de microscopía de luz de lapso de tiempo, los autores observaron que - en las primeras etapas de la mielinización - hubo diferencias entre los procesos de oligodendroglia que parecían ser rellenado más tarde. Una vez hecha esta primera toma de contacto con el axón ensheathing, en general se acepta que los avances de la membrana de mielina en un movimiento en espiral. Sin embargo, el modo de progresión ha sido un tema de debate (Bauer et al., 2009). De acuerdo con el modelo de rollo de gelatina, la membrana glial se extiende a lo largo de todo el segmento axonal (el futuro de los entrenudos) antes de que haga una vuelta y se mueve por debajo de la lámina de cultivo (Bunge et al., 1961). Posteriormente, la lengüeta interior se mueve continuamente por debajo de las capas generadas previamente de la membrana de mielina, al igual que en el SNP. Sin embargo, en el SNC, el número de capas de mielina puede variar a lo largo de la longitud de una región intermodal y, como se visualizó por microscopía de luz, una bobina con una periodicidad media de 5,7 a 7 mm aparece a lo largo de la dimensión internodal (Pedraza et al., 2009;. Sobottka et al, 2011; Butt y Berry, 2000). Esto ha llevado a la sugerencia de que el espesamiento de la mielina se logra mediante la adición de nuevas capas en la parte superior de las internas en un "croissant-como" forma (Sobottka et al., 2011), o que se retuerce de mielina como una bobina a través del axón en un movimiento de sacacorchos ( 'yo-yo' o modelo 'serpiente') (Pedraza et al., 2009). En este último modelo, el crecimiento de la mielina comienza con un solo proceso glial que, después de hacer contacto axonal, en espiral rodea el entrenudo futuro. Una vez se ha generado el número apropiado de vueltas, las capas de membrana individuales crecen lateralmente y se deslizan uno sobre el otro. Este modelo no se basa en la extensión de una lengüeta interior, pero sobre el crecimiento lateral de varias capas de membrana. La aplicación de nuevas tecnologías, como la cara del bloque serie de imágenes por enfocada fresado por haz de iones acoplado a la microscopía electrónica de barrido (FIB-SEM), junto con métodos criopreparación, tales como la congelación de alta presión, ha hecho que sea posible seguir la formación de mielina durante su el desarrollo en un gran volumen cerca de su estado nativo (Snaidero et al., 2014). Este análisis revela que la mielina no es una serpiente de la superposición de hojas de membrana, pero aparece como una sola extensión plana de la membrana de una forma triangular con la capa más externa en contacto directo con el cuerpo de la célula y la capa más interna con la anchura lateral más corto en contacto con el axón. Este modelo sugiere que la mielina crece por la envoltura del borde anterior en la lengüeta interior alrededor del axón, es decir, debajo de la membrana depositada previamente, junto con la extensión lateral de las capas

de membrana de mielina hacia las regiones nodales. Los citoplásmica-ricos bolsillos membranosas laterales de cada capa de mielina están siempre en estrecho contacto con la superficie axonal, dando lugar a la forma helicoidal de bobinado descrito anteriormente (Pedraza et al, 2009;. Sobottka et al, 2011;. Butt y Berry, 2000 ). Estos bordes laterales citoplasmáticos ricos se mueven hacia el futuro nodo en el que se alinean y la posición como bucles paranodulares. Durante esta extensión lateral, la membrana glial parece estar unido a la axón por la formación del complejo de adhesión axoglial que consiste en contactina-1 (CNTN1) y la proteína contactina-asociado (CNTNAP1) en el axón, y la kDa isoforma de 155 Neurofascin (NFASC) en la glía, bucles paranodulares (Pedraza et al, 2009;.. Zonta et al, 2008). Curiosamente, en los ratones que carecen de Neurofascin, caspr o contactina-1 la migración lateral de las capas de mielina se retarda (Zonta et al, 2008;.. Susuki et al, 2013; ç olakog˘lu et al, 2014).. Así, el complejo de adhesión axoglial no sólo es importante para la formación de nodo, pero también en cierta medida para la promoción de la extensión lateral de las capas de mielina hacia el nodo.

canales mielínicas y outfoldings Si la lengua más interna de avance es responsable del crecimiento radial de la mielina, la membrana recién sintetizado tiene que ser transportado todo el camino a través de la vaina de mielina en desarrollo. Parece que hay un elaborado sistema de citoplasmática-ricos canales (mielínicas) dentro de la mielina compacta que proporcionan una trayectoria helicoidal para el transporte de membrana a la zona de crecimiento (Velumian et al, 2011;. Nave, 2010). Estos canales mielínicas, que recuerda a cisuras SchmidtLanterman (cisuras de mielina de mielina PNS), contienen microtúbulos y portadores vesiculares con el fin de entregar la membrana de la ruta biosintética de la vanguardia en la lengüeta interior. Desde estos canales tienden a encogerse y contraer en el tejido químicamente fijo y deshidratados, han sido difíciles de detectar. Otra razón para ser pasado por alto es que se encuentran principalmente en el desarrollo de vainas de mielina pero en gran medida desaparece cuando se completa la mielinización (Snaidero et al., 2014). Para el crecimiento lateral de las capas de mielina, que es responsable de la extensión longitudinal del entrenudo, la membrana necesita ser transportado a las citoplásmica-ricos bolsillos membranosas laterales de cada capa de mielina (el futuro bucles paranodal). Por lo tanto, las vías de tráfico de membrana requeridos para el crecimiento radial y longitudinal están separados espacialmente dentro de la creciente vaina de mielina. Mientras que una gran fracción de los canales mielínicas, que son un requisito previo para el crecimiento radial, cerca después de que se termina la mielinización, los bucles paranodulares permanecen abiertos y conectados a las vías de biosíntesis de los oligodendrocitos. Por lo tanto, en las etapas posteriores del desarrollo, por ejemplo, para ajustar la longitud internodal a un mayor alargamiento del axón durante el crecimiento del órgano, que pueden representar sitios de administración preferentes para la membrana necesaria para la extensión

longitudinal de la vaina de mielina. Mediante el uso de microscopía electrónica reconstrucciones tridimensionales de las vainas de mielina en desarrollo, fue posible demostrar que algunos canales mielínicas terminan dentro outfoldings mielina (Snaidero et al., 2014). A medida que estos outfoldings mielina se asocian con frecuencia con diferentes enfermedades de la mielina, incluyendo neuropatías desmielinizante (Pereira et al 2012;.. Bolino et al, 2004), que han sido considerados principalmente como rasgos patológicos. Sin embargo, temprano en el desarrollo de mielina outfoldings aparecen en casi todos creciente vaina de mielina, lo que sugiere que son una estructura fisiológica y parte del desarrollo normal de mielina. Parecen formar por la entrega preferencial de la membrana a través de canales mielínicas en la lengüeta interior, lo que resulta en la acumulación focal de exceso de membrana que se extiende hacia el exterior. Cuando los canales mielínicas cerca, estos outfoldings pueden difundir lentamente debido a la fluidez de la membrana y la ausencia de componentes radiales completamente formados que estabilizan la vaina de mielina en el adulto. Es posible que los outfoldings sirven como reservorios de membrana para permitir la realización del crecimiento lateral de las capas y asegurar el crecimiento radial no perturbada del propio axón mielinizado, lo que explicaría su desaparición gradual más tarde en la vida. Este modelo no implica que todos los componentes de la membrana de mielina se insertan en el borde anterior de la vaina de mielina en crecimiento. Es posible que una fracción de moléculas, en particular los lípidos, se añadió también a las capas externas de la vaina emergente antes de extenderse hacia el interior (Gould, 1977; Gould y Dawson, 1976). La mielina debe, por lo tanto, no puede considerarse como una estructura rígida, sino más bien como un fluido en el que los lípidos y las proteínas pequeñas se difunden libremente, lo que permite el diseño dinámico y plástico de la vaina de mielina en desarrollo.

compactación La compactación de los velos citoplásmicos de la bicapa de mielina se consigue por la proteína básica de la mielina (MBP) y comienza temprano en el desarrollo después de sólo unos envolturas (Readhead et al., 1987). Mientras que se produce el crecimiento de la membrana cerca del axón en la región más interna de la vaina de mielina, la compactación se inicia en las capas más externas y progresa hacia el interior. La segregación espacial y la regulación coordinada de crecimiento de la mielina y la compactación son importantes para evitar la compactación prematura de la zona de crecimiento. No está claro cómo se fijan los sitios de nucleación iniciales para la compactación de la membrana. Una posibilidad es que la compactación se inicia en el sitio de la traducción local de MBP mRNA. Sin embargo, esto es poco probable debido a MBP se ha propuesto que se sintetizan en las capas más internas cerca del axón (Ainger et al., 1997; Colman et al, 1982;. Trapp et al, 1987;. Wake et al., 2011; . Laursen et al, 2011; White et al, 2008).. Otra explicación es que la compactación simplemente no es lo suficientemente rápido para mantenerse al día con la rápida extensión de la lengua más interna durante el crecimiento de

la mielina y, por lo tanto, va a la zaga. Para proporcionar direccionalidad en el proceso de compactación y excluir la formación de bolsas sin compactar en la vaina de mielina, que es crucial para limitar la compactación a un solo sitio dentro de la vaina de mielina. Esto se consigue más fácilmente por lo que la tasa de nucleación paso limitante, similar a la formación de fibrillas de amiloide. Una manera de impedir la nucleación es depositar un espaciador en el creciente vaina de mielina que mantiene las valvas interiores de dos capas de mielina de diferencia; 29- 39-nucleótidos cíclicos-39-fosfodiesterasa (CNP) parece ser una proteína que cumple esta función (Snaidero et al., 2014). (. Snaidero et al, 2014) en ausencia de CNP, la mielina compactación avanza más rápido y se extiende a las capas más íntimos de la vaina de mielina, mientras que la sobreexpresión del CNP se produce en las zonas que carecen de compactación de mielina (Gravel et al, 1996;. Yin et al., 1997). Por lo tanto, es posible que MBP se sintetiza dentro de la lengua más interna - regulada en parte por las señales axonales (Wake et al., 2011) - seguido de su difusión hacia atrás, hacia las capas externas cuando se inicia la compactación. Una vez MBP se une a las dos superficies citoplásmicos adyacentes de la bicapa de la mielina, que polimeriza rápidamente en una red fibrosa que proporciona la fuerza y la base para la compactación de la membrana unidireccional (Aggarwal et al, 2011;. Aggarwal et al, 2013).. Considerando que las valvas citoplasmáticos se mantienen firmemente juntos por MBP, las valvas extracelulares de dos valvas adyacentes están unidos por interacciones mucho más débiles (Bakhti et al., 2013). Una razón por la oligodendrocitos utilizan fuerzas débiles para la alineación de superficies de la membrana extracelular es la forma en que se genera la mielina y envuelto (Bakhti et al., 2013). Debido a que la lengüeta interior necesita para enrollar múltiples veces alrededor del axón, las bicapas de membrana recién sintetizadas tienen que deslizarse a lo largo entre sí para evitar la constricción del axón. Este deslizamiento de las capas de mielina (Hirano y Dembitzer, 1967) requiere conexiones dinámicas y débiles en el sitio extracelular de las capas de mielina.

Regulación La cantidad de mielina tiene que ser ajustado al tamaño y requisito de los axones. Para realizar este ajuste, las neuronas tienen que controlar las vías que conducen a la mielinización de oligodendrocitos señalización. Una discusión a fondo de estas señales está fuera de nuestro alcance pero vamos a considerar brevemente en el contexto del crecimiento de la mielina y de envolver (para una revisión más detallada, consulte Mitew et al, 2013;. Piatón et al, 2010;. Taveggia et al, 2010;. Simons y Lyon, 2013;. Fancy et al, 2011; blanca y Kra¨merAlbers, 2014). Para generar la mielina, los procesos distintos pero interconectados de compactación y radial y crecimiento longitudinal necesidad de estar estrechamente coordinados. Por ejemplo, cuando la compactación de mielina se deteriora - como lo es en los ratones Shiverer (un ratón mutante natural que carece de MBP) - la creciente vaina de mielina se vuelve inestable y no puede crecer más allá de unos pocos envolturas (Inoue et al, 1981; Roach

et al.. , 1983). Incluso si estos procesos diferentes están estrechamente acoplados, hay una serie de estudios que apuntan a mecanismos distintos en su regulación. Vamos a dividir los fenotipos de ratones mutantes que han proporcionado información clave en la regulación del crecimiento de la mielina en diferentes categorías. En la primera categoría son los fenotipos de crecimiento excesivo que conducen tanto a hypermyelination focal (por ejemplo mielina outfoldings) y un aumento general en el grosor de mielina. Un ejemplo es ratones en los que el fosfatidilinositol (3,4,5) -trisphosphate [PtdIns (3,4,5) P3] niveles están elevados específicamente a través de disrupción genética de fosfatasa y tensina homólogo (PTEN) en oligodendrocitos. Estos mutantes PTEN muestran tanto, un aumento en el suministro global de la membrana de mielina de la lengua interior en el borde de ataque, así como la entrega focal acelerado de la membrana a lo largo canales mielínicas a áreas específicas en el borde principal que conduce a los outfoldings (Goebbels et al. , 2010). En la segunda categoría posible, los ratones muestran un aumento en el grosor de mielina que no vaya acompañado de áreas de hypermyelination focal. Esto ocurre cuando AKT quinasa constitutivamente activa, un objetivo corriente abajo de PtdIns (3,4,5) P3, se expresa en oligodendrocitos (Flores et al., 2008). Las diferencias en el mutante PTEN se explican mejor postulando que PtdIns (3,4,5) P3 - además de AKT - regula efectores que determinan especialmente la abundancia y / o el tamaño de los canales mielínicas o el transporte dentro de ellos y / o la inserción específica de la membrana en su sitio de destino. Aparte de la vía PI3K-AKT-mTOR, la señalización de ERK / MAPK ha surgido como una vía importante en la determinación de espesor total de la mielina (Ishii et al, 2012;.. Furusho et al, 2012; Fyffe-Maricich et al., 2011). La tercera clase de fenotipo es aquel en el que la mutación conduce a outfoldings focales y hipomielinización. Un ejemplo interesante es la ablación de Cdc42 o Rac1 en los oligodendrocitos, lo que resulta en la formación de numerosos outfoldings mielina con acumulación anormal de citoplasma, pero con una reducción de grosor de mielina en general (Thurnherr et al., 2006). Una interpretación de este fenotipo es que las fuerzas que impulsan la que sobresalen de la envoltura de la membrana que rodea el axón son deteriorada, mientras que la producción de la membrana de mielina, su transporte a lo largo de los canales mielínicas y su inserción en la lengüeta interior no se ve afectada. Por último, puede ser que la relación entre el crecimiento radial y longitudinal se altera. Hay por lo menos la posibilidad teórica de que ambos procesos están regulados específicamente - como se ha demostrado en el SNP, donde el alargamiento inicial de las células de Schwann a lo largo del axón puede definir la longitud intermodal futuro (Cotter et al, 2010; Simpson et al, 2013.. ).

Observaciones finales En esta revisión, se han puesto de relieve los aspectos clave de crecimiento de la membrana de mielina y las ha incorporado en un modelo que puede explicar cómo se genera cuando una membrana de mielina multilamelares se acumula

alrededor de un axón. Sin embargo, aun así se han hecho progresos, la situación es aún incompleta. Una de las preguntas clave sin respuesta es cómo reconocer y oligodendrocitos forman contactos estables con esos axones que necesitan ser mielinizados. Lo que hace el notable descubrimiento de que los oligodendrocitos son capaces de envolver su membrana alrededor de las fibras de poliestireno inertes in vitro significar para la mielinización in vivo? Se mielina, de hecho, únicamente controlado por parámetros físicos o señales moleculares son instructivos requeridos en vivo? ¿Cuál es la fuerza que impulsa la mielina alrededor de los axones? ¿Cómo es la cantidad de mielina ajusta a la exigencia del axón? Una vez formada, la estabilidad de la mielina es? ¿Cuánto borde remodelación se produce en el organismo adulto? Todas estas interesantes preguntas todavía quedan sin respuesta. Está claro que sólo pueden ser resueltos por un enfoque integrador y multidisciplinario en diferentes sistemas modelo. La esperanza es que las respuestas a estas preguntas no sólo profundizar en el conocimiento de la mielinización normal, ya que se produce durante el desarrollo, sino que también ayudará a entender cómo podemos reparar la mielina en las enfermedades.