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• Evelin Tatiana Ponce Anaya

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UNIVERSIDAD NACIONAL “SANTIAGO ANTÚNEZ DE MAYOLO” FACULTAD DE CIENCIAS DEL AMBIENTE ESCUELA DE INGENIERÍA AMBIENTAL

TEMA: Metabolismo de Xenobióticos

DOCENTE: Mandujano Aylas Irma N. AUTORES: ● ● ● ●

Núñez Casilla Scarlett Eunice Ponce Anaya Evelin Tatiana Salas Inocente Jhon Miky Valverde Fructuoso Magaly Betsabé

CONTINENTE DE PLÁSTICOS INTRODUCCIÓN Al ingerir alimentos, absorbemos muchos compuestos que no tienen valor nutritivo para nuestro organismo, algunos de los compuestos que llegamos a ingerir podrían llegar a ser tóxicos si el organismo no los eliminase y se acumulasen en el. El humano está expuesto a una amplia variedad de sustancias químicas extrañas (xenobióticos), tanto compuestos naturales en alimentos vegetales, como compuestos sintéticos en medicinas, aditivos de alimentos, y contaminantes ambientales. El conocimiento del metabolismo de los xenobióticos es esencial para un entendimiento de la farmacología y la terapéutica, la toxicología, y el manejo de enfermedades. Todas estas áreas comprenden la administración de xenobióticos, o la exposición a los mismos. Muchos de los xenobióticos en alimentos vegetales tienen efectos en potencia beneficiosos y el conocimiento de su metabolismo permitirá la extrapolación desde la medición in vitro de la actividad antioxidante, a la acción protectora in vivo. El entendimiento de los mecanismos involucrados en el metabolismo de xenobióticos permitirá el desarrollo de microorganismos y plantas transgénicos que contienen genes que codifican para enzimas para el metabolismo de compuestos específicos que pueden usarse para convertir contaminantes en potencia peligrosos en compuestos inocuos. De modo similar, los organismos transgénicos pueden usarse para la biosíntesis de fármacos y otras sustancias químicas.

RESUMEN Los plásticos le dan innegables beneficios a la sociedad. Sin embargo, los residuos plásticos (RP) representan un problema ambiental global de creciente preocupación. Los océanos se convierten en “sopas de plástico”, mientras que la cantidad de productos plásticos aumenta, al igual que sus residuos. Los impactos ambientales son acumulativos, de largo plazo y lejanos, generando problemas en la salud de la población humana, animales, plantas todo un ecosistema. La investigación describe beneficios y amenazas del plástico a nivel mundial y procura entender la complejidad de la problemática ambiental de los Residuos Plásticos a nivel global. La política pública busca cambiar comportamientos para lograr cambiar situaciones percibidas como problemáticas. Sin embargo, hay diversas concepciones culturales, sociales y económicas que entienden la problemática de diferentes maneras. La investigación analiza la relación con el tema y los retos para adoptar medidas de prevención, mitigación, corrección y compensación que sugieren soluciones heterogéneas. Se genera un metanarrativa considerando las distintas posiciones. Los seres humanos quedan sujetos cada vez más a exposición a diversas sustancias químicas extrañas (xenobióticos): fármacos, aditivos de alimentos, contaminantes, etc. La situación se resume bien en la cita que sigue de Rachel Carson: “Como un arma tan letal como el garrote del hombre de las cavernas, el bombardeo químico se ha lanzado contra la fábrica de la vida”. El entendimiento de cómo los xenobióticos se manejan en el ámbito celular es importante para aprender cómo afrontar la arremetida química y, así, ayudar a preservar el ambiente. Por ejemplo, con base en esa información, se están haciendo intentos por modificar microorganismos al introducir genes que codifican para diversas enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos específicos hacia productos inocuos. Estos organismos modificados a continuación se usarán para ayudar a eliminar diversos contaminantes del planeta. El conocimiento del metabolismo de xenobióticos es básico para un entendimiento racional de la farmacología y terapéutica, la farmacia, la toxicología, manejo del cáncer, y drogadicción. Todas estas áreas comprenden la administración de xenobióticos o la exposición a los mismos.

Palabras clave: Residuos plásticos, Impacto ambiental, metabolismo, xenobióticos.

II. MARCO CONCEPTUAL 2.JUSTIFICACIÓN 2.1. ANTECEDENTES Se ha estudiado los efectos de xenobióticos alimentarios: el embutido hot dog (20 % dieta) y el aditivo nitrito de sodio (5 mg/d), en hígado de ratas después de un tratamiento a corto plazo (12 semanas). Se midió como indicador del estrés oxidativo el grado de lipoperoxidación usando el método de formación del complejo malondialdehido-ácido tiobarbitúrico. El sistema de detoxificación se midió en función de las actividades de la SOD (E. C. 1.15.1.1) por el método de Misra y Fridovich modificado por Sun y Zigman y de la glutation S-transferasa (E. C. 2.5.1.18) por el método de Habig y colaboradores.1

2.2.EL PROBLEMA: Xenobióticos 2.2.1.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ¿Cuales son los efectos de la metabolización de xenobióticos en el cuerpo humano y en el ambiente? 2.2.2. HIPÓTESIS ● P 2.3 OBJETIVOS 2.3.1 OBJETIVO GENERAL: 1 Suárez, S.. (1995). Detoxificación hepática y defensa antioxidante por efecto de xenobióticos alimentarios. 2019, de Repositorio UNMSM Sitio web: http://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/cybertesis/2572

● Analizar el metabolismo de los xenobióticos y sus efectos en el organismo y en el ambiente. 2.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ● Definir sobre el metabolismo de los xenobióticos. ● Describir las reacciones que ocurren en las fases del metabolismo de los xenobióticos ● Determinar las vías de eliminación de los xenobióticos.

2.4 MARCO TEÓRICO 2.4.1 CONCEPTO DE XENOBIÓTICOS Los xenobióticos son compuestos de naturaleza química muy variada, algunos de los cuales son de origen natural, entre los que se destacan las micotoxinas, si bien, inmensa mayoría son productos originados por la propia actividad humana, como los contaminantes ambientales o los compuestos quimicos de sintesis. Sustancia química que no es un componente del organismo a la cual está expuesta 2.4.1.1. ETIMOLOGÍA Deriva de del griego xeno(extraño) y bio (vida). Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el ser humano en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años 2.4.2. CLASIFICACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS En función de su: ORIGEN

Intencionado, accidental, urbanos, minería,etc.

APLICACIONES

Industrial, agrícola,locomoción,domésticos

NATURALEZA

Fisica, quimica, biologica

ACCIÓN BIOLÓGICA

Inhibidores,desacoplantes,mutágenos

REACTIVIDAD METABÓLICA

Biodegradables, persistenbtes,

bioacumulables,etc. 2.4.2.1.ORGÁNICOS: Dentro de los orgánicos encontramos a los plaguicidas, compuestos industriales, hidrocarburos,bifenilos policlorados, dioxinas y furanos, POPso COPs y PAHs. 2.4.2.2.INORGÁNICOS: Dentro de los inorgánicos encontramos a los metales pesados, ácidos, álcalis, óxidos, ozono y radicales libres. 2.4.3. TIPOS DE XENOBIÓTICOS LOS PESTICIDAS Hay diversas clases de pesticidas como son los insecticidas, raticidas, acaricidas, herbicidas,plaguicidas,etc. 2.4.5. DEGRADACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS Las reacciones de biotransformación o metabolización de xenobióticos, son los procesos enzimáticos a los que se ven sometidos los xenobióticos en el organismo tendiente, en general, a su eliminación y neutralización. Los procesos más importantes por los que se degradan los compuestos xenobióticos son la fotodegradación por radiaciones solares, los procesos de oxidación y reducción química y la biodegradación por los microorganismos. Pero debido a su estructura inusual, algunos xenobióticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradación, llegando a ser contaminantes. La razón fundamental de que muchos compuestos sintéticos no sean fácilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura química. Muchos compuestos sintéticos tienen estructuras químicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos actuen lentamente. Además, su naturaleza xenobiótica conlleva la ausencia de rutas metabólicas en los seres vivos que se hayan desarrollado evolutivamente para su degradación. Estos compuestos sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de muchos microorganismos. Pueden tener dos tipos de acciones en el organismos:

Las específicas, que son mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo y las inespecíficas, que no están mediados por receptores o por dianas sino por sus características fisicoquímicas. CICLO INTRAORGANICOS DE LOS XENOBIÓTICOS Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción,

distribución,

metabolismo,

excreción.

PASO DE BARRERAS BIOLÓGICAS ●

Características de la membrana celular: en su estructura posee una

matriz lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como transporte, receptores, función estructural, atendiendo a la disposición de las proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas transmembrana que tienen dominio extracelular, transmembrana e intracelular, por ejemplo casi todos los receptores. Mecanismo de transporte: Dentro del mecanismo de transporte encontramos la difusión pasiva, la filtración, la difusión facilitada, el transporte activo,el transporte por paso de pares de iones y la pinocitosis. A. ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS Al llegar el xenobiótico a la sangre se metaboliza dentro del tejido y la mayor parte que va a distribuirse en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos El principal órgano metabolizador es el hígado. El riñón es el encargado de filtrar la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan en la orina, pero hay otras vias de excrecion como son la bilis, la transpiración y la respiración Cuando se administra su concentración plasmática es igual a 0 hasta que se alcanza una concentración máxima irá disminuyendo de manera gradual debido a la metabolización hasta que llega a desaparecer el plasma. La absorción va a depender de la vía por la que entra: Si es por la parenteral, intravenosa no hay absorción ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre y si es por el parental, extravascular la absorción es bastante rápida y buena ● ABSORCIÓN CUTÁNEA

Se considera una buena barrera de protección (100 micras) además de ser bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones, también es permeable a muchos tipos de xenobióticos lipofílicos, la velocidad de absorción depende de varios factores, tanto la concentración,la localización del área expuesta , la condición de la piel, la velocidad del flujo sanguíneo y la humedad y la temperatura. ● ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL Es la ruta más frecuente de las intoxicaciones accidentales, la mayor cantidad d¿se absorbe en el estómago y en los intestinos , permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de tiempo es pequeño, es la vía más importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal está muy capilarizado entran en la circulación sistémica a través de lo capilares ● ABSORCIÓN RESPIRATORIA La inhalación es la vía de exposición a gases, vapores líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire, las nariz como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos, la absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y dióxido de carbono, la velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y al área de transferencia es muy grande B. DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS Su localización y concentración en los diferentes tejidos, no es de forma homogénea en todos ,está condicionada por factores como características fisicoquímicas , unión a proteínas plasmáticas , flujo sanguíneo de los tejidos, liposolubles a grasas y existencia de barreras especiales. La distribución depende del flujo sanguíneo, la velocidad de difusión en las interfases sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de partición, la permeabilidad de la membrana , de la afinidad del tejido por el compuesto En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto puede ser 1. Captado por las proteínas plasmáticas que impiden la difusión pero no limita su transporte activo 2. Transportado hacia determinados tejidos ❖ Hígado y riñones son los que cuentan con mecanismos de transporte activo ❖ El tejido graso es una forma de neutralización, aunque inestable

❖ El tejido ósea por intercambio de iones en la interfase

C. METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS Existen en nuestras células mecanismos para eliminar sustancias extrañas (Xenobióticos). Estos se encuentran en casi todas las células pero principalmente en el hígado, pulmones, mucosa intestinal y plexos coroideos del cerebro. Los procesos de eliminación de los Xenobióticos consisten en transformarlos en sustancias menos tóxicas (Hay fármacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos) ; sin embargo, algunas de estas se potencian. Por ejemplo, la conversión de la piridina en metil piridina que es más tóxica. También los hidrocarburos aromáticos policíclicos, al hidrolizarse, se transforman en potentes cancerígenos. La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que pueden excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.

Los Xenobióticos, previa a su excreción (pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea) , son metabolizados en dos fases (I y II). Estas fases incluyen cuatro tipos de reacciones: Conjugación, Hidrólisis, Reducción y Oxidación, siendo las más comunes e importantes la Oxidación y la Conjugación. En la fase I se incluye reacciones de Oxidación, Reducción e Hidrólisis; en tanto que la fase II, incluye reacciones de Conjugación siendo las más importantes y frecuentes. Existen varios mecanismos metabólicos a que son sometidos los Xenobióticos antes de ser excretados los que se muestran en la figura 1.

Figura I. Mecanismos del Metabolismo de Xenobióticos a) X1 es conjugado y excretado (Fase II) b) X2 es oxidado y excretado (Fase I) X2 es oxidado, conjugado y excretado (Fase I y II) c) X3 es reducido y excretado (Fase I) X3 es reducido, conjugado y excretado (Fase I y II) d) X4 es hidrolizado y excretado (Fase I) X4 es hidrolizado, conjugado y excretado (Fase I y II) Ejemplos: El xenobiótico Tolueno es oxidado en la fase I siendo transformado en ácido Benzoico y en la fase II es conjugado con Glicina dando ácido Hipúrico el que es excretado a nivel renal. El Benceno por oxidación es transformado en Fenol, que luego es conjugado con ácido Glucurónico y eliminado a nivel renal como Fenil glucurónico.

Fase I En esta fase un xenobiótico se reduce o se sustancias sufren reducción en esta fase. Por reduce por acción de una Cetona reductasa. función nitro (-NO ) son reducidos a aminas ejemplo interesante la Azoreducción:

oxida se hidroliza. Pocas ejemplo la Metirapona se Algunos compuestos con (- NH2). También es un

Como es el caso del azocolorante Prontosil, el cual se reduce a sulfanilamida con acción bacteriana. Pocas sustancias sufren hidrólisis. Por ejemplo la procaína es hidrolizada por una esterasa plasmática; por esa razón la procaína es un anestésico local, no tiene acción generalizada porque es inactivada por hidrólisis. D. PARTICIPACIÓN DEL CITOCROMO 12450 EN LA FASE I DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS. La mayoría de los Xenobióticos se oxidan, con la participación del Citocromo P40, que se encuentra en todos los tejidos excepto en los eritrocitos y en el músculo esquelético Fase II La fase II del metabolismo de los Xenobióticos consiste en los procesos de conjugación, llevados a cabo por enzimas específicas. E. REACCIONES GENERALES DE LA FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS El objetivo de la conjugación es transformar el Xenobiótico en una sustancia más soluble en agua para su fácil excreción a nivel renal. La conjugación también se lleva a cabo para excretar sustancias propias de nuestro organismo. Un Xenobiótico después de pasar por la fase les unida a una molécula conjugante. Existen muchas moléculas conjugantes tal como se muestran en la tabla 1.

Tabla I. Moléculas usadas para la conj gamón y el nombre genérico como se llama a sus productos.

Las moléculas conjugantes varían con las especies; por ejemplo la ornitina es usada por las aves, y rara vez en los mamíferos. El hombre y el chimpancé conjugan el ácido fenilacético con la glutamina, pero otros mamíferos la conjugan con la glicina. El fenol puede ser conjugado con el ácido glucurónico o con el sulfato. Las conjugaciones requieren de energía. La energía es utilizada para activar a las molécula conjugada o a la molécula conjugante, por ejemplo la conjugación con el ácido glucurónico.

F. CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO Esta forma de conjugación tiene como conjugante el ácido glucurónico, que participa en su forma activa: UDP-glucurónico. La reacción general es:

La enzima que cataliza esta reacción es la UDP glucuroniltransferasa, importante en los procesos de conjugación.

G. CONJUGACIÓN CON AZÚCARES Este tipo de conjugación utiliza glucosa, ribosa o xilosa. Es importante en invertebrados, también ocurre en mamíferos incluido el hombre, pero con menor frecuencia. Para este tipo de conjugación el azúcar tiene que estar activado UDPazúcar. Por ejemplo UDP-glucosa. H. CONJUGACIÓN CON GLICINA Es el primer tipo de conjugación descrito en el siglo pasado; para conjugar el ácido benzoico queda origen al ácido hipúrico que fue determinado en la orina del ganado vacuno y caballos. La glicina generalmente se conjuga con varios ácidos carboxílicos aromáticos. El ácido benzoico se une a la coenzima A y luego se conjuga.

Las enzimas que llevan a cabo este proceso son las N-acetil transferasas dando productos específicos. I. CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Este proceso es catalizado por enzimas llamadas Glutationtransferasas, muy importantes y abundantes en el hígado de mamíferos. Este tipo de conjugación, puede seguir dos alternativas: el Xenobiótico se conjuga con el Glutatión a través de la cisteína, para luego, en otras reacciones; perder el ácido glutámico y después la glicina que posteriormente se combina con acetato dando ácido Mercaptúrico. La otra, es que luego de conjugarse con Glutatión es excretado directamente por la orina. Muchos compuestos pueden ser conjugados al Glutatión; entre ellos algunos epóxidos formados en la Fase I del metabolismo de los hidrocarburos aromáticos policíacos, para luego ser eliminados. Como se puede ver este tipo de conjugación es muy importante, porque estas sustancias son agentes cancerígenos. En efecto, se sabe que la activación de las Glutatión transferasas puede contrarrestar la producción de cáncer generado por estos hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales están siendo investigados recientemente. J. CONJUGACIÓN CON GLUTAMINA Se lleva a cabo también a nivel hepático, pero es de menor importancia, lo mismo que la conjugación con Ornitina. Razón por la cual no serán revisados. K. CONJUGACIÓN CON S-ADENOSIL METIONINA En estas reacciones de conjugación participa la forma activa de la Metionina (S-Adenosil Metionina). Son catalizadas por metiltransfertasas, que provocan metilación de la molécula que se conjuga. Por ejemplo, la Piridina es conjugada y transformada en metil piridina y luego eliminada. L. CONJUGACIÓN POR SULFATACIÓN En este tipo de conjugación, la molécula conjugante es el Sulfato activo (3'- fosfo adenosil 5' fosfosulfato). El sulfato activo dona su grupo sulfato a la molécula que se conjuga, participando las enzimas Sulfotransferasas. Por ejemplo, el fenol puede conjugarse a Fenilsulfato. M. CONJUGACIÓN POR ACETILACIÓN Es llevado a cabo por las enzimas transacetilasas, y la molécula que se conjuga es el acetil-CoA. Por ejemplo, la conjugación de la sulfanilamida; pero este compuesto es menos soluble a nivel del riñón, pudiendo causar daño renal en algunos casos.

Además, la enzima Quinona reductasa, recientemente se ha reconocido que también participa en la Fase II del metabolismo de los Xenobióticos. Tiene como sustrato una gran variedad de quinonas a quienes reduce con la participación de NADH o NADPH; sus productos reducidos son después excretados. Esta enzima se encuentra principalmente en el citosol, pero también está en la mitocondria y retículo endoplásmico. Su importancia está, en el hecho que muchos carcinógenos con estructura de quinona son transformados en productos más inocuos y de esta forma son excretados. Por lo tanto es deseable la activación de esta enzima con la finalidad de contrarrestar la acción carcinógena de estos compuestos. Es así, como ciertos isotiocianatos presentes en el brócoli, coliflor y otros vegetales de la f amiba de las crucíferas pueden activará esta enzima y a la Glutation transferasa, bajando la acción carcinogénica de ciertos compuestos. Esto abre un gran camino en el futuro en la prevención del cáncer.

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIÓTICO DE LA FASE I TIPO DE REACCIÓN

ENZIMA

SUSTRATO REPRESENTATIVO

OXIDACIÓN

Citocromo P450 Alcohol Deshidrogenasa Monooxigenasa flavino dependiente

Tolueno Alcohol etílico Dimetilanilina

REDUCCIÓN

Cetona Reductasa

Metirapona

HIDRATACIÓN

Epóxido hidrolasa

Benzopireno 7,8 epóxido

HIDRÓLISIS

Esterasa

Procaína

CONJUGACIÓN

UPD-Glucoronil tranferasa Sulfotransferasa N-Acetil transferasa Metiltransferasa Glutation transferasa

Acetaminofen β -Naptol Sulfanilamida Tiouracilo Acetaminofen

FASE 1 Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay reacciones de reducción y de hidrólisis. o

Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

o

Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

o

Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas que el resto.

Las reacciones de la FASE 1 no solamente se dan por la hidroxilación donde actúa el CITOCROMO P450, sino también por:

Oxidación

Citocromo P-450 Flavin monooxigenasa Alcohol deshidrogenasa Aldehído deshidrogenasa

Reducción

Citocromo P-450

Hidrólisis

Esterasas

Hidratación

Epóxido hidratasa

Isomerización

Isomerasas

FASE 2 ENZIMA DE METABOLIZANTES DE XENOBIÓTICO DE LA FASE II ENZIMA

SUSTRATO ENDÓGENO

UDP-glucuroniltransferasa

UDP-glucurónico

UDP-glucosiltransferasa

UDP-glucosa

Sulfotransferasa

3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfato

Acetiltransferasa

Acetil-coenzima A

Metiltransferasa

S-adenosilmeionina(SAME)

Conjugación de los xenobióticos, o sus metabolitos, con moléculas endógenas (molécula originada en el interior del organismo) polares. La Biotransformación Fase II, tal como se mencionó anteriormente, consiste en reacciones de conjugación, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de ellas localizadas en el citosol. Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugación. Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energía, ya que las reacciones de conjugación no son termodinámicamente favorables. El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico. Glucuronidación.- La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima. Sulfatación.- La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. Aminoacidación.- La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Obviamente para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido. Glutationización.- La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-

Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cisderivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos. La glutatión-S-transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos. Si esta reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de agresión química. Metilación.- La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (Sadenosil-metionina). La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN. Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobióticos se disminuye la tasa de eliminación del compuesto. Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, así que los compuestos que pueden ser modificados por más de una enzima entran en reacciones que son mutuamente competitivas. Qué tanto tiene lugar una reacción determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reacción y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad está definida por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando éste es expuesto al xenobiótico.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol).

Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación REACCIÓN

CAPACIDAD

AFINIDAD

Glucuronidación

Alta

Baja

Aminoacidación

Media

Media

Glutationización

Baja

Alta

Acetilación

Variable

Variable

Fig.1.Reacciones de Conjugación de Fase II.

D. EXCRECIÓN DE XENOBIÓTICOS Es el paso de los xenobióticos o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos La excreción dependera de 3 cosas , el peso molecular del fármaco, de la presencia de grupos polares y de la capacidad del fármaco para ionizarse ❖ EXCRECIÓN RENAL Tiene una filtración glomerular, además de una difusión pasiva ❖ EXCRECIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA Atraviesa el endotelio de los capilares sanguíneos, el mecanismo es la difusión pasiva su peso molecular es 6g), cabe la posibilidad de que el fármaco de oxide (3) por el CYP2E1, formándose el intermedio reactivo N-Acetil-p-benzoquinona imina, este intermedio, más reactivo y tóxico es conjugado con GSH y posteriormente eliminando como un derivado del ácido mercaptúrico. En el caso de una sobredosis mayor (>10g), y dado que la capacidad de producción y conjugación con GSH es limitada, el intermedio reactivo puede reaccionar con grupos SH de proteínas críticas, modificandolas y formando aducto covalente,

ello lleva a una necrosis del hepatocito que se manifiesta como una insuficiencia hepática fatal La administración de precursores de GSH(N-acetilcisteina) previene la toxicidad.

II. METODOLOGÍA 3.1 NIVEL DE ESTUDIO Este presente trabajo de investigación es de tipo descriptivo, ya que se enfoca de manera generalizada hacia el problema. 3.2 DISEÑO DE ESTUDIO 3.2.1 UNIDAD DE ANÁLISIS No se aplica ninguna unidad de análisis ya que se habla de manera total y generalizada. 3.2.2. PROCEDIMIENTO PARA OBTENER LOS DATOS Ya que el trabajo a realizar es de tipo descriptivo, de carácter bibliográfico, el análisis está constituido por la observación y revisión de material bibliográfico, artículos y documentos de internet basados en el tema de investigación 3.2.3. INSTRUMENTOS Fichas bibliográficas y resúmenes 3.2.3. TÉCNICAS Se utilizó la técnica de observación electiva, donde se dio uso a los instrumentos.

CONCLUSIONES El metabolismo de los xenobióticos es un mecanismo muy importante por que nos permite acabar con esas sustancias extrañas que podemos ingerir en nuestro cuerpo y así evitar posibles enfermedades y daños en nuestro organismo.

BIBLIOGRAFIA ● https://fundacionmundosinfronteras.org/plastico-y-dano-ambiental/ ● https://www.uv.es/jcastell/7_Metabolismo_xenobioticos.pdf ● https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx? bookId=1814§ionId=127365682 ● https://medbioqui11.files.wordpress.com/2011/10/xenobic3b3ticos-11.pdf ● https://es.slideshare.net/maliiniitacalderonn/metabolismo-de-los-xenobioticos ● https://es.scribd.com/document/368019858/Metabolismo-de-Xenobioticos-1 ● https://www.insst.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/Enciclopedi aOIT/tomo1/33.pdf ● http://www3.uah.es/bioquimica/Tejedor/bioquimica_ambiental/BA-RES-10.pdf ● https://edoc.pub/xenobioticos-4-pdf-free.html ● file:///C:/Users/pc/Downloads/1408-Texto%20del%20art%C3%ADculo-4652-1-1020120815.pdf (Metabolismo de los plasticos)

ANEXOS