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• Nattaly Villegas

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UNIDAD 1. INTRODUCCIÓN A LOS SÍSTEMAS DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICOS

SESIÓN 1. Conceptos básicos en el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas Principio activo, Farmaco Forma Farmacéutica, medicamento Clasificación Biofarmacéutica (BCS) Propiedades biofarmacúeticas Farmacocinética y Farmacodinamia Disponibilidad y bioequivalencia Preformulación y Formulación Excipientes

Concepto API, fármaco, forma farmacéutica y medicamento? Tienen diferencias? Principio Activo: Sustancia que posee, por ella misma o debido a sus metabolitos propiedades farmacodinamias ( o físicas) susceptibles de aplicaciones terapéuticas ( o diagnósticas). Nomenclatura común DCI o genérica. Fármaco: Sustancias activas de origen natural, semisintético o sintético que interactúa con organismos vivos y produce un efecto farmacológico, pero no necesariamente son agentes terapéuticos.

Y Droga??? Droga: Mezcla bruta de compuestos, de los cuales por lo menos una tiene actividad farmacológica, pero desconociendo el tipo de la composición de la mezcla y su concentración.

Concepto API, fármaco, forma farmacéutica y medicamento? Tienen diferencias? Forma Farmacéutica: Disposición individualizada y externa que se le da a los APIs después de diferentes operaciones farmacéuticas con excipientes para facilitar su administración.

Medicamento: Formas farmacéuticas o matrices que contienen una o varias sustancias activas que se administran con fin profiláctico, terapéutico o diagnostico presentado para expendio y uso industrial y clínico. Forma Farmacéutica + Acondicionamiento

FORMAS FARMACEÚTICAS

Tomado del paper Manufacturing capability as a technological development indicator in the pharmaceutical industry, Ing. Investig. vol.30 no.1 Bogotá Apr. 2010

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM • • • • •

Established by Gordon Amidon in 1995 Classification of the APIs in relation of the solubility and permeability. BSC has gained importance worldwide as a drug product regulation tool for scale-up and post-approval changes. To provide a regulatory tool for the replacement of certain BE studies by conducting accurate in vitro dissolution tests Only Inmediate release dosage forms.

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM •

Solubility: A drug is considered highly soluble when the highest dose strength (Recommended by OMS) is soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH range of 1,2 to 7.5 (FDA) and of 1,2 to 6,8 (OMS)

•

Permeability: A drug substance is considered highly permeable when the extent of absorption in humans is determined to be 85 % (OMS) and 90% (FDA) or more of the administered dose based on a mass-balance determination or in comparison to an intravenous dose.

Lecturas : http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinfo rmation/guidances/ucm070237.pdf http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf ormation/Guidances/ucm070246.pdf http://www.revistas.unal.edu.co/index.php/rccquifa/article/view/1580

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM

Tomado del paper “Drug development and regulatory sciences”. Schools of Pharmacy and Medicine, Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences.

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM Ventajas de conocer BCS de un API???

Lecturas: http://www.particlesciences.com/docs/technical_briefs/TB_2011_9.pdf

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM

Tomado del paper “Drug development and regulatory sciences”. Schools of Pharmacy and Medicine, Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences.

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM

Link: http://tsrlinc.net/search.cfm Tomado del paper “Drug development and regulatory sciences”. Schools of Pharmacy and Medicine, Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences.

BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM Ejercicios: - Nalidixic acid

- Pregabalin

- Biperiden

Investigar la solubilidad de los siguientes APIs y que consideraciones tendría para el diseño de una forma farmacéutica tableta convencional o capsula?

BIOFARMACIA Ciencia que estudia la influencia de la formulación y la técnica de elaboración de un medicamento sobre su actividad terapéutica. Se consideran los efectos de la forma de dosificación sobre la respuesta biológica y los factores que pueden afectar al principio activo y a la forma farmacéutica que lo incluye .

Finalidad: Concepción de medicamentos en los que el perfil de biodisponibilidad esté adaptado lo mejor posible al efecto terapéutico deseado y el menor numero de efectos adversos.

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS BIOSDISPONIBILIDAD Se define como la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Factores limitantes: SOLUBILIDAD y PERMEABILIDAD

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS FACTORES QUE LIMITAN LA ABSORCIÓN Desintegración: Pérdida de la cohesión de una forma sólida ( comprimido, capsula) bajo la acción de un fluido acuoso, que conduce a la dispersión de aquella o de su contenido bajo la forma de gránulos o agregados . Desagregación: Pérdida dela cohesión de un gránulo o agregado que conduce a la dispersión de los componentes bajo la forma de partículas finas. Disolución: Pérdida de la cohesión de un sólido bajo la acción de un líquido, que conduce a la dispersión homogénea en estado molecular o iónico.

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS FACTORES QUE LIMITAN LA ABSORCIÓN DEPENDIENTES DEL FÁRMACO

Hidrosolubilidad Peso Molecular Estado físico Coeficiente de reparto Ionización molecular DEPENDIENTES DEL LUGAR DE ABSORCIÓN

pH medio Flujo de sangre Naturaleza del sitio Superficie disponible Tiempo de contacto

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN

•

TIPO EXCIPIENTES

Modificar velocidad de disolución Biodisponibilidad

Ejemplo: - Desintegrantes: T max : Aumento de vel disolución y absorción (Croscarmelosa, Almidón, Celulosa) -

Aglutinantes: Dispersiones sólidas (PVP). Aumentan la vel. disolución

-

Lubricantes: Carácter hidrofóbico: absorción.

-

Diluentes, agentes modificadores de pH: Depende naturaleza del fármaco.

•

METODO DE FABRICACIÓN UTILIZADO

T max : Disminuye vel disolución y

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN

Que puede concluir del Tmax, Cmax, AUC y Biodisponibilidad de las dos formulas? Que diferencias desde la parte farmacotecnica pueden Presentar las dos formulas?

PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS CORRELACIÓN IN VITRO- IN VIVO Velocidad de disolución

Velocidad de absorción

Porcentaje mx disuelto

Porcentaje ms absorbido

Cantidad mx disuelto

Niveles plasmáticos mx

BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENTE FARMACÉUTICO BE: se define como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente.

Pharmaceutical Equivalence: Productos que contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, en la misma forma farmacéutica, pero no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, y que conduce a un resultado comparable durante un estudio in vitro del proceso de disponibilidad.

FARMACOCINÉTICA Ciencia que se ocupa del estudio y caracterización de la evolución temporal de los fármacos y de sus metabolitos en el organismo, a través del análisis cinético de las curvas concentración/tiempo o cantidad/tiempo obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos.

Farmacocinética lo que sucede al fármaco en el organismo.

FARMACODINAMIA Ciencia que estudia la evolución y transformación que produce el fármaco en algún órgano específico en el organismo: siendo o no especifico en determinados receptores.

Farmacodinamia lo que sucede al organismo por acción del fármaco

To Sum up:

Que es PREFORMULACIÓN??? Diseñar e identificar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de un principio activo y excipientes. Con el fin degenerar información útil para el desarrollo y formulación de una forma farmacéutica

Biodisponible

Estable y eficaz

Reproducible a escala industrial

Características Biofarmacéuticas

Características Fisicoquímicas

Parámetros de la formulación

EXCIPIENTES Sustancia farmacológicamente inerte, utilizada para dar a una forma farmacéutica una presentación conveniente para su utilización (peso, volumen, consistencia, conservación, compatibilidad fisiológica, etc).

FUNCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN???

To sum up: Características a tener en cuenta en el diseño y desarrollo de una forma dosificación sólida: Atributos de Calidad

UNIDAD 2. Aspectos fisicoquímicos y farmacotécnicos fundamentales de los sistemas farmacéuticos sólidos.

SESIÓN 2. Preformulación • • • • • • • • • • • • • •

Propiedades organolépticas Tamaño y forma de las partículas, área superficial Caracterización de las partículas Solubilidad, pKa, solvatación Coeficiente de partición Solidos amorfos y cristalinos Polimorfismo Fenómenos de adsorción y absorción Fenómenos delicuescencia y florescencia Higroscopicidad Dispersiones sólidas: Mezclas eutécticas Estabilidad Estudios incompatibilidad API-Excipiente Material de envase

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

Tomado de: Muzzio, Fernando. Advances in Pharmaceutical Process Design: Overview of Powder-Based Products. A Mixing Consultants Course. Puerto Rico May 26-28, 2010. Batch Size Increase in Dry Blending and Mixing

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Propiedades organolépticas: Permite establecer una terminología de descripción estándar. – Color – Olor: Inodoro, prácticamente inodoro, olor tenue, olor característico y olor propio. – Sabor: Dulce, salado, amargo, ácido. – Textura. Para que sirve este parámetro en la preformulación??? Reacciones de oxidación/hidrolisis

Cambios de color y olor Estabilidad API

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Tamaño y forma de las partículas: – Propiedades físicas (Color, sabor, textura): Suspensión, o comprimidos con color dentro de la granulación, etc. – Comportamiento farmacotécnico: Si el API esta en forma de cristales, polvo fino, grueso, acicular, esférica, agujas Permite decidir o predecir:  Vía de fabricación  Excipientes a utilizar  Equipos

Figuras de isomeros cis (a) y trans (b) de glicinato de cobre

Tomado de: Tobón Gloria, Benavides Julie, Flórez Oscar, Copper glycinate: an aproach to its solubility. Rev Cubana Farm 2009; 43(1)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Tamaño y forma de las partículas:

dQ/dt=k·S·(CS-C)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Tamaño y forma de las partículas:

HENRY E. PAUL, KENYON J. HAYES, MARY F. PAUL, A. RUSSELL BORGMANN, Relation ship Between Crystal Size, Urinary Excretion in the Rat and Man, and Emesis in Dogs. The Norwich Pharmacal Co, Vol. 56, No. 7, .July 1967

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Tamaño y forma de las partículas: Un menor tamaño de partícula siempre es lo ideal?

Ejercicio: Explique el comportamiento de la siguiente gráfica para la micronización del acido nalidixico.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Tamaño y forma de las partículas:

– Uniformidad de contenido: y Propiedades de fluidez materia prima. Ejemplos: Dos proveedores materia prima Losartan USP: % en la formulación 23,8 %. Proveedor 1: Menor a 100 micras: Polvo No se retiene malla #40, no fluye, según razon de hausner propiedad de flujo muy escasa. Proveedor 2: Se retiene malla #20 alrededor 60 %, fluye propiedad de flujo según hausner buena. – Comportamiento farmacotécnico: Debido a las propiedades de abrasividad y untosidad del API. – Higroscopicidad: Condiciones de almacenamiento y fabricación.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Técnicas para la caracterización de partículas

Tomado del Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Técnicas para la caracterización de partículas

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Ejemplo de Microscopia óptica acoplado a una cámara digital Genius G-shot P611 procesadas por el sotware Image J (micrografía óptica)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Ejemplo de Microscopia óptica acoplado a una cámara digital Genius G-shot P611 procesadas por el sotware Image J (micrografía óptica)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN • Solubilidad: Información acerca de la estructura y fuerzas intermoleculares de las sustancia en estudio. La solubilidad tendrá influencia en la absorción, fundamentalmente en los fármacos relativamente insolubles.

Como la disolución precede a la absorción cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá influencia en la absorción

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN • -

•

Que información da la solubilidad en el estudio de preformulación? BCS: información de la dificultad de la formulación Definición de las condiciones de perfiles de disolución Selección de la vía de fabricación Selección de excipientes: Aglutinantes, diluentes, diluentes y el orden de adición

Estrategia solubilización APIs – Cosolvencia – Complejamiento – Presencia de sales: Efecto salino interno, ion común – Tensoactivos – pH – Dispersiones sólidas MEZCLAS EUTECTICAS

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

Constante dieléctrica de distintos solventes a 20º C

-

Cosolvencia

Ejercicio

-

pH: La Mayoria de Apis son ácidos y bases débiles: pH dependientes

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Solvatación

Velocidad disolución Anhidra >> Monohidrato >> Dihidrato >> Trihidrato

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN • Coeficiente de Partición Indicador de la solubilidad relativa en lípidos y conocimiento sobre su capacidad de absorción a través de membranas.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN •

Forma cristalina

Tomado del Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

Compuestos Cristalinos Están compuestos por átomos cuya estructura está ordenados de manera regular (periódica) en las 3 dimensiones formando redes cristalina definidas, cuya configuración es de largo alcance, que tiende a repetirse.

Sólidos amorfos

Estado sólido de la materia en el que las partículas que conforman el sólido carecen de formas y caras definidas, y a su vez de una estructura ordenada. Corto alcance

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

-

Ordenación regular corto y largo alcance. Átomos y moléculas: Posiciones reticulares Enlaces iónicos, covalentes o metálicos, fuerzas van der Waals. Anisotropía Punto de fusión definido Mejor empaquetamiento

-

-

Ordenación regular corto y largo alcance. Átomos y moléculas: Posiciones reticulares Enlaces iónicos, covalentes o metálicos, fuerzas van der Waals. Isotropía Punto de fusión no definido Menor grado empaquetamiento

¿Que otras consideraciones fisicoquímicas se ven afectadas?

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

¿Cual de los dos es más estable? ¿Como estabilizarlo? ¿Qué otros APIs se comercializan en su forma amorfa?

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Que son las celdas unitarias? Es la porción más simple de la estructura cristalina que al repetirse mediante traslación reproduce todo el cristal. Todos los materiales cristalinos adoptan una distribución regular de átomos o iones en el espacio. Es un arreglo espacial de átomos que se repite en el espacio tridimensional definiendo la estructura del cristal.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Solvatos En el estado cristalino queda incorporado una molécula de solvente estequiometricamente durante el proceso de cristalización.

Hidratos En el estado cristalino queda incorporado una (s) molécula (s) de agua durante el proceso de cristalización. Monohidratos, dihidratos, trihidratos etc Estas formas cristalinas del fármaco cuando se asocian con moléculas de disolvente se conocen también como pseudopolimorfos.

Reduction in available sites for drug interaction withwater in the hydrate.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfismo Capacidad que tienen algunas moléculas de presentar más de una forma o estructura cristalina. Dos polimorfos de mismo compuesto pueden ser diferentes en estructura y propiedades como dos compuestos químicamente diferentes. It has been estimated that approximately 80% of pharmaceutical compounds show more than one polymorph (Grunenberg et al., 1996; Datta and Grant, 2004; Lohani and Grant, 2006). API y excipientes presentan polimorfismo ( Celulosa Microcristalina, PVP).

TO SUMM UP:

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Las estructuras internas de los polimorfos provienen del arreglo interno de los 7 sistemas cristalinos (14 redes de Bravais)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos: Presentan diferentes propiedades fisicoquímicas

Formas polimórficas del API paracetamol: a) monoclínico, b) ortorómbico (Wood 1997).

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Factores en la obtención de polimorfos: - Meta estabilidad - Cristalización: Procesos de nucleación y crecimiento cristalino.

Factores en la obtención de polimorfos (Farmacotecnicos) - Liofilización y secado: Obtención de formas amorfas - Granulación húmeda, molienda y compactación - Almacenamiento

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos de un mismo API pueden presentar diferentes propiedades fisicoquímicas -

Solubilidad aparente y velocidad de disolución

Ejemplo: Ritonavir, antiviral. Since the original Norvir® capsule

formulated by form I entered into the market, a previously unknown, but thermo-dynamically more stable polymorph (form II) of Ritonavir was discovered. This new form was approximately 50% less soluble in the hydroalcoholic formulation vehicle. Then the original Norvir® capsule was eventually withdrawn from the market (Chemburkar et al., 2000), and a new formulation of Norvir® using form II was launched (Bauer et al., 2001).

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN -

Solubilidad aparente y velocidad de disolución

Tomado de: Bauer et al. Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism. Pharmaceutical Research, Vol. 18, No. 6, 2001.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN -

Cambios en la biodisponibilidad.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN - Diferencias en el punto de fusión Ejemplo: Nicergoline, a potent blocking agent for α1-adrenoreceptors, exists in two different polymorphic forms: triclinic form I (Polimorfo metastable) and orthorhombic form II. Polymorph I is stable up to its melting temperature of 134°C, whereas polymorph II melts at about 120 to 122°C and then can recrystall ize to form I at low heating rate (Malaj et al., 2011).

- Higroscopicidad Ejemplo: Stavudine, a thymidine nucleoside with inhibitory activity against reverse transcriptase of the human immunodeficiency virus, has been found to have two polymorphic forms I (monoclinic) and II (Triclinic). Polymorph II has a higher hygroscopicity than polymorph I (Lu and Rohani, 2009a).

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Otros propiedades fisicoquímicas: -

Densidad, flujo, compresibilidad

-

Volumen, dureza, forma y color del cristal

-

Estabilidad IFA y alteraciones en las velocidades de reacción

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos: Monotropia y Enantiotropia The free energy of a solid is expressed in the following equation:

The free energy for the transition from polymorph I to II

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos: Monotropia y Enantiotropia The free energy for the transition from polymorph I to II at any particular temperature, 3 situations can exit:

ΔG I → II < 0 : Polymorph II > > G vs Polymorph I Polymorph II is less stable than I Polymorph I

Transición

Polymorph II

ΔG I → II = 0 : Polymorph II G = Polymorph I G Polymorph II is as stable as I Polymorph I

Not Transición

Polymorph II

not a Spontaneous process

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos: Monotropia y Enantiotropia

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Polimorfos: Monotropia y Enantiotropia - Uno de los polimorfos es más estable a cualquier rango de temperatura: Relación monotrópica, a una presión determinada: No obtendrán formas metaestables a partir de las estables. -

MONOTROPIA Siempre estable

Uno de los polimorfos: Transforma a otra forma polimórfica para ser POSIBLEMENTE más estable a una temperatura de transición vítrea (la estabilidad relativa se invierte): Relación enantiotrópica, a una presión determinada: Existen ambas formas polimórficas en función de T°. ENANTIOTROPIA A estable por T > T transición B Estable por T < T transición

Transición irreversible Solubilidad A< solubilidad B

Transición reversible Solubilidad de A ↑ por T < T transición Solubilidad de A ↓ por T < T transición

Transición B→A: exotérmica

Transición B→A endotérmica

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Técnicas para identificación de polimorfos CARACTERIZACIÓN

PROPIEDADES Análisis térmico

Calorimetria diferencial barrido (DSC)

Termogravimetria (TGA)

de Solvatos, retención de agua, E de activación, determinación cualitativa y cuantitativa de las formas cristalinas, punto fusion, sublimacion.

Perdida de peso, solvatos, retención de agua, polimorfismo

Análisis termico diferencial Punto de fusión, sublimacion, solvatos, retención de agua, (ADT) determinación cualitativa y cuantitativa de las formas cristalinas Además pueden dar información sobre la pirolisis, interacciones sólido-sólido, pureza, transiciones vítreas

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Técnicas para identificación de polimorfos

Tomado: Optimización propiedades norfloxacina por aglomeración esférica

fundamentales

de

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Técnicas para identificación de polimorfos CARACTERIZACIÓN

PROPIEDADES

Espectroscopia Infrarrojo

Identificación cualitativa de polimorfos: Uniones intermoleculares; H----H

Difracción de Rayos X (DRX)

Identificar la estructura cristalina, cristalinidad, tamaño del cristal, imperfecciones del cristal, determinar formas cristalinas (polimorfos)

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Técnicas para identificación de polimorfos

Tomado: Optimización propiedades norfloxacina por aglomeración esférica

fundamentales

de

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Habito Cristalino: Descripción de la apariencia externa del cristal.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Habito Cristalino • depende de la nucleación del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalización puede ser lenta o rápida. •

• En la formación de los hábitos intervienen: sobresaturación, condiciones de cristalización (grado de enfriamiento, agitación, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las condiciones de cristalización.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Fenómenos de Absorción Phenomenon in which the atoms, ions, or molecules of a substance enter the bulk of a solid, liquid, or gas. The phase in which molecules are absorbed are called absorbent. Fenómenos de Adsorción phenomenon in which molecules or ions of a solid, liquid, or gas adhere to the surface of the atoms, ions, or molecules. The molecules that adhere or get adsorbed onto the surface are called adsorbate, and the surface of the molecules on which they adhere to is called adsorbent.

¿Como es el comportamientos de los compuestos cristalinos y amorfos en estos fenómenos?

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Fenómenos de Absorción: • Tipos Física: The absorbed and the absorbent molecules do not interact with each other, and therefore, they do not perturb the chemical nature of the molecules. Química: The absorbed and the absorbent molecules chemically interact with each other, resulting in the formation of chemically distinct products. • • •

Proceso endotérmico No es afectado por la temperatura La velocidad de absorción es constante durante el proceso

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Fenómenos de Adsorción: • Tipos Física o fisiosorción: Solo se presenta una fuerza de atracción entre el adosrbente y adsorbato. Especies químicas son inalteradas. Proceso reversible: Dipolo-dipolo o Van der Waals. Enlaces 20 KJ/mol. Química o quimisorción: Se presenta una reacción química entre las dos especies moleculares y nuevos enlaces químicos son creados. Proceso irreversible. Enlaces: 50 a 400 kJ/mol • • •

Proceso exotérmico Favorecido a bajas temperaturas La velocidad de adsorción incrementa al inicio constantemente hasta llegar a un equilibrio.

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Fenómeno de Delicuescencia

Sustancias con una fuerte afinidad química por la humedad y que absorben cantidades relativamente altas de H2O, disolviéndose y formando una solución.

Pvsust < Pvadm (H20 en el aire) a una T° específica Conocidos como “desecantes” Ejemplos: - NaCl - KOH - CaCl2H2O - Carbonato de Potasio - APIs: Betahistine HCl ¿Aplicabilidad de estas especies químicas? ¿Que hacer si se tiene un API delicuescente?

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Fenómeno de Eflorescencia Una sustancia que pierde agua de hidratación o cristalización y forma un hidrato o se convierte en una sustancia anhidra. Se pone de manifiesto cuando disminuye la humedad relativa del ambiente.

Pv.sust > Pvadm = - H2O Pv.sust a una T° específica -

Tiosulfato de Sodio

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Higroscopicidad Es la capacidad de los materiales para absorber o ceder agua hasta llegar a una humedad relativa de equilibrio en la atmosfera. Si la humedad del ambiente es menor al valor de equilibrio, el material se secara, y si la humedad es mayor al valor de equilibrio, este se humedecerá. Clasificación: -

Tomado de Callaghan er al. (1982)

Ejemplos: Silica Gel, Ampicilina, Fenobarbital , Celulosa Microcristalina, Pilocarpina, Valsartan, Fe, Estatinas (Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina) ¿inconvenientes de materiales higroscópicos? ¿Estrategias para evitarlo?

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Dispersiones sólidas API disperso dentro de una matrix inerte (generalmente H2O, azucares, polimeros, tensoactivos, etc).

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Mezclas Eutécticas Mezcla sólida de cristales de dos sustancias en una proporción molar definida, caracterizada por ser miscible en estado líquido y presentar un punto de fusión inferior al de sus componentes por separado

PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN Mezclas Eutécticas Aplicaciones Farmacéuticas:

PREGUNTAS: ¿Beneficios de una mezcla eutéctica? ¿Inconvenientes de una mezcla eutéctica? ¿Estrategias para evitar en caso de ser problema?

-

ASA-Fenol o ASA-Urea Metocarbamol-PVP Acetaminofen-Mentol Acetanilidad-Alcanfor Aminopiridina-Timol

ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO

Capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad existentes. Igualmente permiten determinar las condiciones de almacenamiento Tipos de inestabilidad: •

Química: Degradación del API, formación de impurezas, perdida de la eficacia terapéutica.

•

Física: Alteración de las propiedades mecánicas de las forma de dosificación (apariencia).

•

Biofarmacéuticas: Alteraciones en la biodisponibilidad

•

Biológica: Crecimiento microbiano

ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO Causa que afectan la estabilidad de los medicamentos: • API-excipiente Estructura química: Polimorfismo Humedad Impurezas Forma y tamaño de la partícula • Tipo de formulación Tipo de excipientes Relación API-Excipiente Método de fabricación • Condiciones ambientales Temperatura Luz Humedad Oxigeno

Importante la selección del ME

ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO Mecanismos de degradación de APIs: • Reacciones de Hidrolisis APIs susceptibles de sufrirla: Grupos ester: (Atropina, AAS, benzocaina), Grupos amidas: (Barbituricos), Grupos lactamas: (Acido L-ascorbico). Evitar: Control de pH Formación de complejos, Control de humedad Selección de excipientes

ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO Mecanismos de degradación de APIs: • Reacciones de Oxidación Proceso de perdida de electrones por parte de la molécula. En la mayoría de los casos esta perdida se produce con la participación del oxigeno. Olanzapina, estatinas, antibióticos y hormonas. Reacciones reversibles e irreversibles. Catalizadas por calor y luz. Evitar: Protección de la luz: Procesos industriales con luz de Sodio Eliminación de Oxigeno Evitar temperaturas elevadas Selección de excipientes adecuados: Antioxidantes Quelantes: EDTA Reductores: Ascorbico Bloqueantes: Tocoferol

ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO Mecanismos de degradación de APIs: • Degradaciones fotoquímicas APIs susceptibles de sufrirla: corticoides, acido ascorbico. Evitar Selección del ME Almacenar en oscuridad Micro encapsulación o complejos de inclusión molecular

Estudios de Incompatibilidad API-Excipiente – Combinaciones 1:1 – Fórmula completa – Altas temperaturas durante 1-2 meses – 40ºC/75%RH – Objetivo: Degradación API aprox. 10%

Tomado de: D. Tita et al (2013). Compatibility study of the acetylsalicylic acid with different solid dosage forms excipients. J Therm Anal Calorim. 112:407–419.

Lecturas recomendadas: http://pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Stability.pdf www.who.int/prequal/trainingresources/pq.../preformulation_en.ppt http://admintainstruments.com/Q2000_Series_DSC_QuickStart/player.html

Tomado de: Valencia Kelly & Urango, Johan. Calorimetría diferencial de barrido ( dsc ) y aplicaciones farmacéuticas. CECIF, 2012

Yongmei Wu et al (2011). Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug–Excipient Incompatibility. AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4.

ESTABILIDAD •

Selección del material de envase: Velocidad de transmisión de vapor de agua de diferentes tipos de materiales de empaque primario

Tomado Bilcare Optim 01/2012