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• Enrique Barrajon Catalan

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FARMACOTECNIA Por Dr. Santiago Palma, Dra. Antonela Montefuscoli, Dra. Ana María Krieger y Dr. Daniel Allemandi

Promotores de la permeación transdermal Introducción Una forma farmacéutica transdérmica (FFT) se define como una formulación de aplicación sobre una zona determinada de la piel, que sirve de soporte o vehículo para uno o varios principios activos destinados a ejercer un efecto general después de su liberación y paso a través de la piel. Se ha planteado que el éxito de estos sistemas depende de la capacidad de la sustancia de difundirse a través de la piel en cantidades suficientes para lograr el efecto terapéutico deseado. Algunas de las sustancias activas no poseen la capacidad intrínseca (permeabilidad) de atravesar la piel de manera eficiente, por lo que ha sido necesaria la búsqueda de estrategias para modificar esta barrera difusional. Una de las alternativas que ha sido estudiada con mayor profundidad es la del uso de agentes químicos, bioquímicos y físicos como promotores de la permeación (PP), capaces de disminuir la resistencia difusional que ofrece la piel.

temperatura, humedad y radiación variables. La piel protege los órganos internos, limita la entrada y salida de las sustancias químicas, estabiliza la tensión arteria, la temperatura y detecta las sensaciones del calor, el frío, la presión y el dolor. Este órgano se lesiona con facilidad por medios mecánicos, químicos, biológicos y físicos (radiación). Es así que este tejido puede sufrir cortes, hematomas, quemaduras, picaduras y mordeduras; ataques por detergentes, residuos químicos, disolventes orgánicos y contaminantes que atraviesan la superficie; y alérgenos de contacto vehiculizados por microorganismos y plan-

tas. Por otra parte, también pueden lesionar la piel los fármacos tópicos y sistémicos, los productos de limpieza, cosmética y el desarrollo de ciertas patologías particulares. La piel humana está formada por tres capas: la epidermis, la dermis y la hipodermis (grasa subcutánea). Un esquema de la piel puede observarse en la figura 1. La epidermis es la capa más externa de la piel, tiene un espesor variable desde unos 0,8 mm en zonas gruesas (palma de la mano, planta del pie), hasta los 0,006 mm en los párpados. Esta parte de la piel esta compuesta por múltiples capas; las células de la capa basal (estrato germinativo, epidermis viable) se

Figura 1

Las capas de la piel

Epidermis

Estructura, función y tratamiento tópico de la piel

Dermis

La piel se combina con las mucosas de los aparatos urogenital, digestivo y respiratorio para proteger la estructura corporal interna de un ambiente externo hostil con contaminación,

Hipodermis

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dividen y migran hacia arriba para producir el estrato córneo o capa córnea. Esta capa densa y muerta, es fundamental para controlar la absorción percutánea de fármacos y de otras sustancias, ya que funciona como una barrera protectora física y química. Otra de sus funciones es retardar la pérdida de agua de los tejidos más profundos, además de minimizar la penetración de los rayos UV y limitar la entrada de microorganismos. La capa de células basales incluye, además de las células germinativas, los melanocitos que producen y distribuyen gránulos de melanina hasta los queratinocitos. Las células de Langerhans (importantes en los mecanismos de defensa operados por el sistema inmunitario) son prominentes en la epidermis. También se encuentran aquí macrófagos y linfocitos. La dermis, de 3 a 5 mm de espesor, consta de una matriz de tejido conjuntivo que contiene proteínas fibrosas entrelazadas (colágeno, elastina y reticulina) embebida en una sustancia fundamental amorfa de mucopolisacáridos (sustancia base). Los nervios, los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos atraviesan la matriz y los anexos cutáneos (glándulas sudoríparas écrinas, glándulas apócrinas y unidades pilosebáceas) se encuentran en ella. La dermis necesita un aporte sanguíneo eficiente para transportar nutrientes, eliminar los productos de desecho, regular la presión y la temperatura, movilizar las fuerzas de defensa y contribuir al color de la piel. La dermis contiene células especiales: los melanocitos, ubicados en la interfase dermis-epidermis sintetizan pigmentos; los fibroblasto tienen a su cargo la síntesis de proteínas y las células mastoideas sintetizan la sustancia base. La capa subcutánea (compuesta principalmente por células adiposas) sirve como soporte para la dermis y epidermis, proporciona una barrera térmica, sintetiza y almacena sustancias químicas de fácil disposición y de alta energía. La piel tiene además sistemas accesorios como las glándulas sudoríparas écrinas y apócrinas, los folículos pilosos y las glándulas sebáceas.

Formas farmacéuticas de aplicación sobre la piel (FFAP) Los objetivos primarios que motivan el diseño de FFAP son: 1 Manipular la función barrera de la piel: por ejemplo, los antibióticos y antibacterianos tópicos ayudan a una barrera dañada a protegerse contra una infección; las cremas solares y la capa córnea protegen a los tejidos viables de la radiación UV; y los preparados emolientes restauran la flexibilidad de una capa córnea deshidratada. 2 Dirigir los fármacos a los tejidos cutáneos viables sin utilizar otras vías de administración. 3 Realizar a través de la vía tópica un tratamiento sistémico. Ejemplo: sistemas terapéuticos transdérmicos para tratar trastornos como la cinetosis, la angina y el dolor. Para lograr un efecto sistémico a través de la aplicación tópica la sustancia que difunde tiene tres posibles “vías de entrada” hasta el tejido viable: – A través de los conductos sudoríparos. – A través de los folículos pilosos con sus glándulas sebáceas asociadas: esta, es la principal vía de entrada para electrolitos y moléculas gran-

des con bajo coeficiente de difusión, como los esteroides polares, los antibióticos y algunas partículas coloidales. – A través del estrato córneo: el paso de los fármacos a través del estrato córneo puede realizarse por las células que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones existentes entre los queratinocitos (ruta paracelular o apolar). Si bien el estrato córneo no permite el paso de modo facilitado de los fármacos, casi todas las sustancias con un peso molecular bajo lo atraviesan en cierto grado. Las bicapas lipídicas de la vía intercelular proporcionan la principal vía. La difusión es pasiva gobernada por leyes fisicoquímicas en las cuales no interviene el transporte activo. Una vez atravesada la capa córnea se produce la absorción percutánea (AP), la cual está relacionada con la transferencia de principio activo desde la superficie de la piel a través del estrato córneo bajo la influencia de un gradiente de concentración y su consecuente difusión por todas las capas de la piel hasta llegar a la microcirculación. La penetración molecular a través de las diferentes regiones de la piel está limitada por la resistencia difusional que 2007-Nº 49 NUESTRAFarmacia

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ofrecen estas capas y por la oposición que ofrece la microvasculatura a la absorción sistémica del principio activo. Existen otros factores que controlan la penetración o velocidad de permeación, entre ellos está la densidad del medio de difusión, que es inversamente proporcional al coeficiente de distribución. A su vez, la AP se verá afectada por factores que condicionan la fracción de fármaco que atraviesa la piel tales como: – La naturaleza fisicoquímica del fármaco, sobre todo su tamaño, solubilidad y coeficiente de partición. – El tipo de formulación (emulsión, gel, linimento, pomada, etc). – Los cambios temporales de las propiedades del estrato córneo inducidos por los componentes del vehículo. – Factores biológicos tales como el estado y edad de la piel, el flujo sanguíneo, las regiones cutáneas donde se aplica la formulación, el metabolismo cutáneo y las diferencias entre las especies.

Promotores de la permeación (pp) Existe un elevado número de principios activos que no poseen la capacidad intrínseca de atravesar la piel en una magnitud suficiente para lograr una absorción percutánea eficiente y por lo tanto alcanzar los niveles terapéuticos requeridos. Una alternativa a este problema es la utilización de promotores de la permeación. Estos agentes (químicos, bioquímicos o físicos) favorecen de distintos modos la permeación del fármaco en el estrato córneo y su posterior pasaje a través de la piel) y constituyen una alternativa efectiva para incrementar la difusión de compuestos activos, al reducir temporalmente la impermeabilidad de la piel. Los atributos de un PP ideal serían: – No poseer ninguna acción farmacológica. – Ser químicamente inerte y estable. – Disponer de un alto grado de potencia y actividad específica.

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– No debe ser tóxico, irritante ni alergénico. – La acción debe ser inmediata y el efecto predecible y adecuado. – Tras retirar el material, la piel debe recuperar de forma completa e inmediata su propiedad de barrera normal. – El promotor no debe provocar la pérdida de líquidos, electrolitos ni otras sustancias endógenas. – Debe ser compatible con todos los fármacos y excipientes. – El material debe ser estéticamente aceptable (facilidad de extensión sobre la piel con una buena sensación asociada). – Debe poder formularse en todas las variedades de preparados para uso tópico. – En lo posible, debe ser inodoro, insípido, incoloro y barato. La amplia variedad estructural de los promotores de la permeación determina que sus mecanismos de acción sean diferentes, pudiendo actuar de una o más formas a partir de tres posibilidades principales: – Acción sobre los lípidos: el potenciador interactúa con la estructura lipídica intercelular organizada del estrato córneo rompiéndola y haciéndola más permeable a las moléculas del fármaco. Muchos PP actúan de esta manera. Algunos solventes pueden extraer los componentes lipídicos, lo que hace más permeable la capa córnea. – Modificación de las proteínas: los agentes tensioactivos, en particular, tienden a interactuar bien con la queratina de los corneocitos, abriendo la estructura densa de la queratina y a haciéndola más permeable. Sin embargo, la vía intracelular no suele ser importante para la permeabilidad a los fármacos, aunque reducciones drásticas de la resistencia de esta vía podrían abrir un camino alternativo para la penetración del fármaco. – Promoción de la partición: muchos solventes pueden entrar en el estrato córneo, cambiar las propie-

dades disolventes y aumentar así el reparto de una segunda molécula dentro de la capa córnea. Esta molécula puede ser un fármaco, un copromotor o un cosolvente. Por ejemplo, se ha usado etanol para aumentar la penetración de moléculas de nitroglicerina y estradiol. El propilenglicol también se usa asiduamente, sobre todo para proporcionar mezclas sinérgicas con moléculas como azona, ácido oleico y terpenos, es decir, para elevar la concentración de estos promotores en la capa córnea.

Clasificación de los promotores de la permeación Promotores físicos Hidratación: la hidratación del estrato córneo es uno de los factores más importantes para aumentar la penetración de la mayoría de las sustancias: el agua produce una apertura de la capa córnea compacta. Los preparados emolientes, los vendajes oclusivos, las pomadas hidrofóbicas y los parches transdérmicos aumentan la biodisponibilidad del fármaco. Ultrasonido: consiste en aplicar un preparado tópico sobre la piel en la zona a tratar y masajear la zona con una fuente de ultrasonidos. La energía ultrasónica perturba la organización lipídica de los espacios intercelulares del estrato córneo mediante calentamiento, favoreciendo la penetración del fármaco en el tejido. No es un método adecuado para usarlo en el domicilio (debido a la necesidad de disponer de una sonda ultrasónica). Iontoforesis: el procedimiento consiste en pasar una pequeña corriente eléctrica a través de un electrodo que contiene un fármaco y que está en contacto con la piel. Esta metodología ha adquirido relevancia en los estudios tendientes a evaluar la posible administración transdérmica de péptidos y proteínas terapéuticas. Problemas: la densidad de corriente en el folículo puede ser lo suficientemente alta como para alte-

rar su crecimiento. También preocupan los posibles cambios irreversibles en la piel. Como con los ultrasonidos, existe el problema de su uso domiciliario, aunque se está realizando un esfuerzo considerable para miniaturizar los sistemas y para que puedan usarlos los pacientes, por ejemplo a través de la elaboración de dispositivos del tipo reloj de pulsera. Calor: Produce cambios en la organización lipídica de los espacios intercelulares del estrato córneo.

cionales en su estructura y una disminución de su resistencia. También produce una solvatación de las regiones polares de los componentes lipídicos del estrato córneo. Tensioactivos: los agentes tensioactivos presentan probablemente un doble mecanismo, ya que afectan a la estructura terciaria de la proteínas pudiendo incluso producir su desnaturalización, y además favorecen la disolución de los lípidos del estrato córneo. Los agentes tensioactivos tienen, en su estructura, una región polar y una cadena apolar, y

se ha comprobado que los que poseen una cadena de 12 átomos de carbono, en el caso de los alquil sulfatos, son los que mejor actúan como promotores puesto que son lo suficientemente lipofílicos como para disolver los lípidos del estrato córneo, y lo suficientemente hidrofílicos como para modificar la estructura de la queratina. La mayoría de los surfactantes iónicos y switeriónicos interactúan de forma muy marcada con la queratina y alteran el transporte de moléculas polares; sin embargo los surfactantes mas hidrofó-

Promotores bioquímicos Profármacos: son derivados terapéuticamente inactivos de un principio activo, que mediante bioconversión, o sea, transformación química o enzimática en un medio biológico, regeneran la sustancia activa. En el caso de un dispositivo transdérmico la alteración de la permeabilidad de la piel se logra por cambios en las propiedades fisicoquímicas de la molécula de la sustancia activa, promoviendo de esta manera la permeación transdérmica. Esta alternativa sólo es factible para aquellas sustancias que puedan mantener el equilibrio entre la forma no activa y activa, teniendo en cuenta la modificación química que pudiera ocurrir durante su paso a través de la piel. Ejemplo: en el caso de administrar a través de la piel un principio activo poco lipofílico (por tanto poco permeable), este puede transformarse en otro compuesto más lipofílico y, después de su absorción, sufrir en las capas internas de la piel una transformación que origine nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades de empleo de profármacos, se puede citar el caso del estradiol. Promotores químicos Agua: por razones de seguridad y eficacia, el mejor promotor de la penetración es el agua. La mayoría de las sustancias atraviesan mejor el estrato córneo hidratado que el tejido seco. El agua actúa como promotor al inducir la hidratación e hinchamiento de la queratina, lo que provoca cambios conforma2007-Nº 49 NUESTRAFarmacia

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bicos (grandes cadenas de alcoholes) interactúan débilmente con la queratina y no favorecen a las moléculas polares. Terpenos: los terpenoides incrementan la difusión desarticulando la estructura de los lípidos del estrato córneo, el d-limoneno ha demostrado un mejoramiento relevante en la penetración de gran cantidad de compuestos. Liposomas: son vesículas coloidales formadas por fosfolípidos y colesterol, a las que se añaden otros ingredientes. Estos portadores lipídicos forman capas bimoleculares concéntricas en forma de que pueden utilizarse para atrapar fármacos y administrarlos en la piel o a través de ella. El grado de transporte de los fármacos a través de la piel es discutido, aunque se han obtenido flujos significativamente potenciados, comparados con los de las soluciones saturadas acuosas (máxima actividad termodinámica), para varios fármacos. Niosomas: son vesículas formadas por un surfactante no iónico. Pueden estar formadas por diversas tipos de compuestos anfifílicos, que generalmente poseen uno o dos grupos hidrofóbicos alquilos, perfluoroalquilos o esteroidales. La autoagregación de tensioactivos en niosomas es gobernada no sólo por la naturaleza del mismo sino también por la presencia de aditivos de membrana, la naturaleza de la droga encapsulada y el método de preparación propiamente dicho. Estos sistemas han sido evaluados in vivo vehiculizando adyuvantes inmunológicos, y transportando drogas antiinflamatorias. Dietilenglicolmonoetileter: Excipiente de muy baja toxicidad y excelente poder disolvente, el cual difunde a través de la piel con mucha facilidad. Se utiliza potenciando el efecto de los promotores lipofílicos. Incrementa la difusión de sustancias lipofílicas e hidrofílicas en general. Su mecanismo de acción no implica una modificación de la capa lipídica, pero arrastra consigo numerosas drogas, inclusive algunas de gran volumen. Urea: Es el mejor humectante del es-

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trato córneo. Logra retener hasta el 100% más de agua en el estrato córneo. Sumado a esto se describe como una sustancia ligeramente queratolítica y proteolítica. Incrementa significativamente la absorción de esteroides, efecto que disminuye si se efectúa una oclusión. Un uso interesante para este compuesto es que disminuye el tiempo de latencia para el inicio de acción de los corticoides. Pirrolidonas: 2-pirrolidona y NMetil 2-pirrolidona: Ambas son moléculas hidrofílicas, miscibles en agua y solventes orgánicos (excelentes cosolventes). Su sinergia con alcoholes o alcanos lipofílicos, llega a potenciar la absorción de moléculas como Insulina, Vasopresina, etc. El efecto es concentración dependiente, a bajas dosis, incrementa la hidratación de las proteínas. Su mecanismo de acción es como cosolvente, sobre las rutas polares, incrementando la difusividad en esa región y disminuyendola en las lipídicas. Forma interacciones hidrofóbicas estables tanto con drogas aniónicas como no iónicas, a través del anillo pirrolidónico, lo que le permite actuar como carrier de drogas polares. Azona® (Laurocapram ó 1-dodecil azacicloheptan 2 ona): Este agente promotor tiene un coeficiente de partición octanol/agua = 6.21. Es compatible con la mayoría de los solventes orgánicos, y en sí es un excelente solubilizante para muchas drogas. Tiene acción farmacológica per se, como viricida, frente al herpes simplex HSV1 y HSV2 y posee baja irritación, y es efectiva en bajas dosis (1-5%). Se potencia con el propilenglicol. Este compuesto parece interaccionar con los lípidos intercelulares, probablemente rompiendo uniones ceramidascolesterol o colesterol-colesterol. La azona® es efectiva tanto para moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas, inclusive de altos pesos moleculares, tales como insulina o vasopresina. Análogos de cadena superior a 12 C parecen ser más efectivos para moléculas lipofílicas.

Ácidos grasos: Este tipo de compuestos poseen un efecto concentración dependiente, influenciado por el solvente al cual se asocian. El propilenglicol es el mejor solvente para ácidos grasos. Se utilizan en concentraciones de 1-20%. Diversos estudios verifican que para ácidos grasos insaturados el largo de cadena óptimo es C18 (ác. Oleico), mientras que para los saturados es largo óptimo es C10-12. En concentraciones superiores al 20% producen irritaciones severas. La ventaja es que el efecto no se percibe a menores concentraciones, manteniendo la efectividad promotora. Alcoholes: Incrementan la difusión de sustancias polares y no polares por mecanismos diferentes Los menos irritantes son los de cadenas cortas (2 y 3 C). En todos los casos el efecto es concentración dependiente. Usualmente se utilizan entre el 25 y el 75% para fármacos polares en un medio acuoso de ser posible. Los alcoholes de 2 y 3 átomos de carbono, difunden libremente sin modificar la constante de difusión del permeante. Extraen lípidos y péptidos libres, incrementan los canales de paso para solutos polares e iónicos e Inhiben enzimas epidérmicas. DMSO (Dimetilsulfóxido): Excelente disolvente aprótico con gran constante dieléctrica. Su efecto como promotor es irreversible y concentración dependiente. Tiene elevada toxicidad sistémica y un olor particular que constituye otra de sus limitaciones. EL DMSO actúa por sí mismo aumentando la capacidad disolvente del estrato córneo. En una concentración mayor al 60% afecta dramáticamente la estructura lipídica. En concentraciones menores (20%), interacciona con las proteínas desplazando al agua. Difunde al interior de los corneocitos. Propilenglicol: Es fundamentalmente un promotor de moléculas lipofílicas polares. No tiene efecto sobre la penetración de moléculas hidrofílicas. No penetra en los queratinocitos, pero estabiliza a la queratina de su desnaturalización térmica.

SECCION

El propilenglicol actúa arrastrando aquellas moléculas a las que solubiliza. Desplaza al agua de los grupos polares de los lípidos, aún sin movilizar demasiado a los lípidos. Es capaz de generar depósitos en la epidermis. DCMS (Decilmetil sulfóxido): Es una molécula tensioactiva donde se reemplaza un metilo por un decilo del DMSO. Activo sobre moléculas polares (Naproxeno, Metotrexato, Aciclovir, etc.). Está aprobado por la FDA para un producto tópico con Tetraciclina, indicado para el acné. Prácticamente es inodoro y tiene pocos efectos secundarios. El DCMS produce modificaciones en la fracción lipídica y proteica. Es efectivo principalmente en medios acuosos. Su efectividad aumenta dramáticamente en concentraciones por encima de su CMC (0.12%). Se utiliza entre el 0.2 y el 10%. Mezclas binarias: es bastante frecuente recurrir al empleo de sistemas binarios que actúan tanto sobre la ruta polar como sobre la no polar. Uno de los mejores sistemas está constituido por un ácido graso insaturado, como por ejemplo el ácido oleico, y un diol, como el propilenglicol. Otra mezcla bastante utilizada está constituida por azona® y propilenglicol.

Usos de los promotores de la permeación Los PP pueden ser incorporados a distintas formas farmacéuticas donde se requiera facilitar el paso del principio activo a través de una membrana. El uso de estos sistemas ha sido ampliamente descripto en sistemas destinados a la piel pero pueden utilizarse en colirios, supositorios e incluso formas farmacéuticas para administración oral. Si uno hace hincapié en las formulaciones destinadas a promover el paso de un fármaco a través del estrato corneo de la piel, las formas tópicas convencionales pueden contener uno o mas sustancias promotoras y de ese modo facilitar el ingreso de la sustan-

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cia activa a zonas específicas de la piel alcanzando incluso circulación sistémica. De todos modos, el uso mas común de los PP es en las formas farmacéuticas transdérmicas, las cuales están destinados a ejercer un efecto general después de su liberación y paso a través de la piel.

Incorporación a Formas Farmacéuticas Transdérmicas (FFT) Contrariamente a las clásicas formas tópicas, los sistemas transdérmicos permiten un control de la posología y el mantenimiento constante de los niveles plasmáticos del medicamento durante el tiempo de aplicación del sistema. Por ello, resultan particularmente interesantes para aquellos medicamentos que se utilizan en tratamientos prolongados, que requieren unos bajos niveles plasmáticos que deben mantenerse constantes durante largos períodos de tiempo. Un sistema transdérmico está constituido por una serie de capas consecutivas, cada una de las cuales posee una función específica: – Cubierta externa protectora, impermeable al agua y a los componentes del sistema. – Reservorio de principio activo en forma de gel, suspensión, emulsión, film rígido, etc. – Membrana (facultativa) porosa o no porosa que controla la liberación del principio activo contenido en el reservorio. – Capa adhesiva hipoalergénica que puede estar presente en toda la superficie del sistema, sólo en los bordes o no existir en el caso de que los componentes del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas. – Lámina protectora interna, que se retira antes de aplicar el sistema sobre la piel. Según la existencia o no de una membrana que controle la liberación del principio activo, los sistemas transdérmicos pueden ser de tipo matricial (carentes de membrana) o de tipo reservorio.

Conclusión Antiguamente se pensaba, que la vía de administración transdérmica no era factible como ruta de administración de fármacos. Sin embargo, actualmente se conoce que es una buena alternativa a las rutas de administración convencionales. Una de las principales ventajas que ofrece la administración transdérmica respecto de la vía oral, es que evita el paso del fármaco a través del tracto gastrointestinal, por lo que fármacos que provocan irritación gástrica o que sufren un importante efecto de primer paso hepático, son buenos candidatos para incorporarse en formulaciones de uso tópico. La vía transdérmica proporciona un régimen terapéutico simple y sin mayores incomodidades para los pacientes. Además la terapia puede ser rápidamente suprimida con la simple remoción del dispositivo o vehiculo (sea el caso) que contiene al fármaco. El empleo de promotores de la permeación constituye una novedosa técnica para incrementar la difusión de drogas a través de la piel y lograr un efecto sistémico. La permeación transdérmica no sólo estará influenciada por la actividad intrínseca del agente promotor, la actividad termodinámica y la compatibilidad fisicoquímica entre el principio activo y el agente, sino también por el efecto directo de la combinación de promotores. Hay que subrayar además, la importancia de las reacciones adversas relacionadas con el empleo de promotores. Un problema importante que estos agentes poseen y que no se ha podido controlar, son los efectos irritantes que provocan. Generalmente se utiliza una combinación de compuestos anfotéricos con solventes apolares, pero producen invariablemente algo de irritación local. Fuentes: Tecnología Farmacéutica. Vol. II. J.L. Vila Jato. (2001). Síntesis Editorial. Madrid. España. Farmacia, 2da Edición. M. E. Aulton. (2002). Churchill Livingstone. London. UK Penetration enhancers. Adrian C. Williams , and Brian W. Barry. Advanced Drug Delivery Reviews (2004) Volume 56 (5), 603-618.