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• Sergio Garzon

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FARMACOS BETALACTAMICOS Los antibióticos betalactámicos son una amplia clase de antibióticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactams, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la betalactamasa (β-lactamasa); básicamente cualquier agente antibiótico que contenga un anillo β-lactámico en su estructura molecular. Uso clínico Los antibióticos betalactámicos están indicados para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos susceptibles. Tradicionalmente, los antibióticos betalactámicos han sido activos solamente contra las bacterias Gram positivas, pero el desarrollo de antibióticos de espectro ampliado, activos contra varios microorganismos Gram negativos, ha aumentado la utilidad de los antibióticos βlactámicos. Mecanismo de acción Los antibióticos β-lactámicos son bactericidas, y actúan inhibiendo la síntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El paso final de la síntesis de los peptidoglicanos, la transpeptidación, se facilita por unas transpeptidasas conocidas como "penicillin binding proteins" (PBPs, proteínas de anclaje de penicilinas). Los βlactámicos son análogos de la D-alanil-D-alanina, el aminoácido terminal de las subunidades peptídicas precursoras de la barrera peptidoglicana que se está formando. La similitud estructural que existe entre los antibióticos β-lactámicos y la D-alanil-D-alanina facilita su anclaje al sitio activo de las PBPs. El núcleo β-lactámico de la molécula se une irreversiblemente al PBP. Esta unión irreversible evita el paso final (la transpeptidación) de la formación de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la síntesis de la pared celular. Es posible, además, que la inhibición de los PBPs (mediante dicha unión irreversible), haga también que se activen enzimas autolíticos de la pared celular bacteriana. Penicilinas Introducción Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o

bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey —que crearon un método para producir en masa el fármaco— obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945. No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación.1 Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.2 Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, es común que produzcan alergias. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactámicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos del envenenamiento por α-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del género Amanita.

Historia A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada "generación intermedia") suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conduciría en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus célebres postulados.9 Más tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch en Berlín, desarrolló el concepto de "Magische Kugel" o bala mágica, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un compuesto, el Nº 606, más tarde conocido como salvarsán, que se mostró eficaz contra la sífilis.10 Este descubrimiento influyó posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11 Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercían una acción bactericida. Por sólo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath. En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del científico y médico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquirió Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París, pero no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming Penicilinas sintéticas Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular. Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis

ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves. Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde.30 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.31 Se ha sugerido la relación entre este uso y la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.32 Estructura química

Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6aminopenicilánico consistente en un anillo β-lactámico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S). Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.33 La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su

grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo βlactámico;34 este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto,35 es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1 Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:   

Un grupo carboxilo en la posición 2. Un radical 2-metil en la posición 3. Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.

En la molécula hay tres carbonos asimétricos: 1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj). 2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno sus hidrógenos isomería cis entre ellos. Propiedades La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula.36 Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la síntesis del peptidoglucano. Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la pencilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.36

Alérgenos Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad.35 37 El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil que se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad CLASIFICACION

Penicilinas naturales:

Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica:

Penicilinas de espectro ampliado:

Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:

penicilina G cristalina acuosa

meticilina

a) De espectro medio: Aminopenicilinas: - ampicilina - amoxicilina - bacampicilina

ampicilinasulbactam

penicilina G benzatínica

oxacilina

b) De amplio espectro: Carboxipenicilinas: - carbenicilina - ticarcilina Ureidopenicilinas: - mezlocilina - azlocilina - piperacilina

amoxicilina-ácido clavulánico

penicilina G procaina penicilina V

nafcilina cloxacilina dicloxacilina

amoxicilinasulbactam ticarcilina-ácido clavulánico piperacilinatozabactam

ESPECTRO ANTIMICROBIANO - Gérmenes aerobios Gram positivos y gramnegativos. Germen Bencilpenicili Cloxacilin Ampicilin patógeno na a a

Piperacilin Ticarcilin Mecillina a a m

GRAM (+) Sthaphyllococc us aureus

-

++

-

-

-

-

Streptococcus pyogenes

++

+

++

++

+

+

Streptococcus pneumoniae

++

-

++

++

-

-

Enterococcus faecalis

+

-

++

++

-

-

GRAM (-) Bacteroides fragilis

-

-

-

++

+

-

Enterobacter spp.

-

-

-

+

+

+

Escherichia coli

-

-

+

+

+

+

Haemophillus influenzae

-

-

+

+

+

-

Klebsiella spp.

-

-

-

++

-

+

Neisseria gonorrhoeae

+

-

+

+

-

+

Pseudomonas aeruginosa

-

-

-

++

++

-

Serratia marcescens

-

-

-

++

++

+

Comúnmente las bacterias anaerobias, excepto algunos bacteroidesproductores de beta- lactamasas, son sensibles a estas penicilinas. Lamentablemente el Bacteroides fragilis (anaerobio de mayor importancia en infecciones intestinales) requiere el uso de otros antimicrobianos.

RESISTENCIA BACTERIANA Las bacterias pueden presentar resistencia a las penicilinas mediante varios mecanismos:

 Inactivación de penicilinas por varias betalactamasas: estas enzimas se excretan fuera de la pared celular de las bacterias Gram + y en el espacio periplasmico de las bacterias Gram -.  Las bacterias también pueden desarrollar resistencia a la Penicilina por disminución de la permeabilidad de su pared celular a las penicilinas.

 También pueden desarrollar nuevas proteínas ligadoras a la Penicilina con menor afinidad a la misma. Dos ejemplos de esto: Resistencia del S. Aureus a la meticilina y el aumento de la resistencia del Estreptococo neumoniae a Penicilina

Penicilinas naturales y biosintéticas Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1 [editar] Bencilpenicilina o penicilina G

Artículo principal: Bencilpenicilina

Estructura química de la bencilpenicilina. La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o

intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las βlactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10% de los pacientes. Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:40 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños. Bencilpenicilina procaína La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en veterinaria. La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen:40 sífilis,[b] infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela. En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β-lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También se usaba para el tratamiento de la neumonía neumocóccica no complicada, pero el surgimiento del S. neumoniae penicilino-resistente en algunos países ha limitado su uso. Bencilpenicilina benzatínica

La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.39 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafiláctico. Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:40 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente. [editar] Fenoximetilpenicilina o penicilina V

Artículo principal: Fenoximetilpenicilina

Estructura química de la fenoximetilpenicilina. La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:40 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la

amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol). La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral. [editar] Penicilinas semisintéticas Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.1 Se dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a βlactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a βlactamasas (Gram negativas).41 [editar] Resistentes a β-lactamasas

Estructura química de la meticilina. Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de βlactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.42 

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico.



Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

[editar] Aminopenicilinas Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.43

Estructura química de la ampicilina. 

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

La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes.44 El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el riñón. La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga,45 lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.46 En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.47 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema

nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica. [editar] Antipseudomónicas Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.48 [editar] Carboxipenicilinas

Estructura química de la ticarcilina. Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina. Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.42 

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.49



Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.50

[editar] Ureidopenicilinas Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina. [editar] Amidinopenicilinas Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina. 

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El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos.51 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.51 El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, ésta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.52

[editar] Resistentes a betalactamasas de Gram negativos El representante del grupo es la temocilina, el cual sólo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.53 [editar] Mecanismo de acción La penicilina, como el resto de los β-lactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión

osmótica que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:1   

La división celular bacteriana. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad. Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales. Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas. La acción de la penicilina, y en general de los β-lactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina,54 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más fácilmente fagocitadas por los granulocitos.1 Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la acción de la penicilina, las bacterias Gram positivas son

denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).55 [editar] Uso en clínica

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para las enfermedades venéreas.56 Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter. La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B. La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en oídos, piel y garganta. También se usa para prevenir la fiebre reumática recurrente y la corea infecciosa.57 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.58 El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusión, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de penicilinas semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.59 La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando síntomas neurológicos o cardíacos, es una

enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.59 Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas dosis Farmacología Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50% de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.63 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros βlactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.40 La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la dicloxacilina. La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro. La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando otros fármacos como el probenecid,55 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.40 Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10%) y la secreción tubular (90%). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente. [editar] Unidades La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidad = 0.6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semi-sintéticas se

prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en gr/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G potásica contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.39 [editar] Reacciones adversas Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administró penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse inmunoglobulinas G y M.55 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1% de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son.64 Entre las reacciones adversas más comunes están: 

 

Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.40 Al revisar los historiales clínicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso dolor de la inyección intramuscular. Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede también provocar náuseas y vómitos. Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, están:  

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido. Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la producción de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.55

  

Hipopotasemia: poco frecuente. Nefritis intersticial. Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.40

El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema multiforme. Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.65 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y sólo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.65 [editar] Alergia a la penicilina Las reacciones alérgicas a cualquiera de los antibióticos β-lactámicos pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes.3 Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, también lo será para los otros derivados de la penicilina, por razón de que todas tienen un anillo β-lactámico.66 67 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.68 69 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β-lactámico común entre ellos.70 En una revisión de historias clínicas, se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.71 La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales

tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.35 La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.55 Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas que varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.35 Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en los que se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva.55 Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas. Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.55 [editar] Interacciones medicamentosas La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.72 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes. No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

[editar] Resistencia a la penicilina Cerca del 25% de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33% de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.55 De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y España,73 por ejemplo, es de alrededor de un 30% en los pacientes menores de 5 años.74 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.75 El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.76 Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de acción, así como penicilinas resistentes a la βlactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección.77 En general, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes:78 79    

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico. Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins).80 Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto. Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.

Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas β-lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la β-lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos. Uno de los genes bacterianos asociado a la producción de β-lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por blaZ.81 La β-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que éste tiene por su diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.55 Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.82 Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas. CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos.

Núcleo de las cefalosporina. fueron descuvridas por el doctor sientifico Daniel Boy, en el año de milseisientos antes de kristo, en la ciudad de vienna brasil

Descripción La estructura química de las cefalosporinas deriva del ácido-7-cefalosporánico que, de la misma forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactámico, y, además, un anillo dihidrotiazínico. [editar] Mecanismo de acción Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bactericida. [editar] Sobre las generaciones El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas características. Las cefalosporinas son agrupadas en "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generacion tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes. Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generación. Flomoxef, latamoxef está en una nueva clase de oxacefamos. [editar] Cefalosporinas de 1ª generación Actividad predominante cocos grampositivos   

Cefalotina Cefazolina Cefalexina

 

Cefradina Cefadroxilo

[editar] Cefalosporinas de 2ª generación Desde esta generación gramnegativos.        

se

amplia

el

espectro

incluyendo

microorganismos

Cefoxitina Cefaclor Cefprozil Cefuroxima Cefonicida Cefamador Cefotetan Cefminox

[editar] Cefalosporinas de 3ª generación        

Cefdinir Cefpodoxima Cefditoren pivoxilo Cefixima Ceftibuteno Cefotaxima Ceftriaxona (Acantex R) Ceftazidima

[editar] Cefalosporinas antipseudomonales de 3ª generación   

Ceftazidima (Cefortime®, Ceptaz®, Fortaz®, Fortum®, Glazidim®, Kefadim®, Modacin®, Tazicef®, Tazidime®, Tanicef®) Cefpiramida (Suncefal®) Cefsulodin (Pseudocef®, Pseudomonil®, in®, Tilmapor®)

[editar] Cefalosporinas de la cuarta generación Cefalosporinas de la cuarta generación tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generación.

   

Cefetecol (Cefcatacol®) Cefquinome (Cephaguard®) (*uso veterinario*) Flomoxef (Flumarin®) Cefepima

Cefalosporinas antipseudomonal de 4ª generación     

Cefepime (Maxipime®) Cefoselis sulfato de (Wincef®) Cefozopran (Firstcin®) Cefpirome (Broact®, Cefrom®, Keiten®) Cefluprenam

AMINOGLUCOSIDOS Química Los miembros más conocidos de esta familia de antibióticos contienen, además de uno o varios aminoazúcares, un aminociclitol (alcohol ciclico con grupos aminos) unidos por un enlace glucosídico, por lo que realmente son aminoglucósidos-aminociclitoles. Otros componentes de esta familia (espectinomicina y trospectomicina) son exclusivamente aminociclitoles porque no tienes aminoazúcares. . Destacan:       

Estreptomicina Neomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Paromomicina

[editar] Propiedades generales comunes     

Tienen carácter básico. Tienen efecto bactericida. Necesidad de la presencia de oxígeno en el medio para entrar en la célula. Farmacocinéticas: no se absorben intestinalmente (Admistración por via parenteral). Se eliminan por filtración glomerular. Riesgo de Nefrotoxicidad (Gentamicina) y Ototoxicidad (Estreptomicina).



No tienen ninguna indicación como monoterapia.

[editar] Mecanismo de acción Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas. A pesar de actuar sobre la síntesis proteica, por lo que se tendería a clasificar como bacteriostáticos, su efecto es tan potente y de forma irreversible en la subunidad 30S, que son considerados como bactericidas. [editar] Resistencia ante los Aminoglucósidos La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos no es muy frecuente, y cuando ocurre, es debido a:   

Producción de enzimas inactivantes, en fosfotransferasas, acetilasas y adenilasas. Disminución de la entrada del antibiótico. Alteración de las proteínas ribosómicas diana.

plásmidos.

13

enzimas.

Ej.:

[editar] Espectro Antibacteriano   

Bacterias Aerobias, Gram-negativas y algunas Gram-positivas. Sinergismo con penicilinas. Ej.: Ampicilina + Gentamicina. Estreptomicina Vs. Mycobacterium tuberculosis.

[editar] Indicaciones Los aminoglucósidos se indican en el tratamiento de infecciones severas del abdomen y las vías urinarias, así como en casos de bacteremia y endocarditis en los casos que se sospeche infección por enterococo.    

Sepsis de origen desconocido, urinario (Gentamicina), biliar o intestinal. Fiebre en pacientes neutropénicos (Pseudomonas). Infecciones por Pseudomonas aeruginosa (Tobramicina). Infecciones severas donde ya han fracasado otros antibióticos. (Amikacina).

Tienen poca actividad in vitro frente a Intrusis eugenius, a diferencia de los macrólidos que son más efectivos. [editar] Efectos Adversos

El evitar el uso prolongado, la depleción de volumen corporal y la administración concomitante de otros agentes potencialmente tóxicos disminuyen el riesgo de toxicidad.  

Nefrotoxicidad: elevación de la creatinina y la urea. Es reversible. Conveniente controlar la dosis del medicamento. El más nefrotóxico: Gentamicina. Ototoxicidad: alteran neuronas sensitivas de las ramas coclear o vestibular del VIII par craneal. Generalmente reversible. El más ototóxico: Estreptomicina.

MACROLIDOS Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionadas entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Miembros [editar] Macrólidos comunes      

Azitromicina (Zithromax, Zitromax, Sumamed, Azitrox, Azitrom) Claritromicina (Biaxin, Fromilid, Klacid, Klabax, Lekoklar, Infex) Diritromicina (Dynabac) Eritromicina Roxitromicina (Rulid, Surlid, Roxid) Telitromicina

[editar] Menos comunes o en prueba          

Carbomicina A Josamicina Kitasamicina Midecamicina Miocamicina Oleandomicina Espiramicina Troleandomicina Tilosina (Tylan) Ansamicina

[editar] Cetólidos Los cetólidos son un nuevos grupo de antibioticos que están estructuralmente relacionados a los macrólidos. Son usados para tratar infecciones del tracto respiratorio caudados por bacterias resistentes a los macrólidos.  

Telitromicina (Ketek) Cetromicina

[editar] Macrólidos no antibióticos Los medicamentos tacrolimus (Prograf), Pimecrolimus and sirolimus los cuales son usados como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos, con actividad similar a la ciclosporina. [editar] Macrólidos tóxicos Una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias han sido aislados y caracterizados, como las micolactonas y la Oligomicina usada en pruebas de laboratorio solamente por su toxicidad. [editar] Química Los macrólidos poseen un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares y se clasifican atendiendo al número de miembros de la molécula. Ej.:   

14 miembros: eritromicina, claritromicina. 15 miembros 16 miembros: espiramicina, midecamicina.

La eritromicina es una base débil (pKa de 8.9) que forma rápidamente sales y ésteres cuando se pone en contacto con ácidos orgánicos. La azitromicina y la claritromicicina son macrólidos semisintéticos estructural y farmacológicamente relacionados con la eritromicina.1 La azitromicina difiere estructuralmente de la eritromicina por la sustitución de un grupo metilo por un átomo de nitrógeno en el carbono 9 del anillo de lactona, mientras que la claritromicina se diferencia por la metilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales les permiten a los macrólidos nuevos una mayor potencia contra bacterias Gram negativas, resitir la degradación del ácido en el jugo gástrico y penetrar mejor a los tejidos. [editar] Historia

La Eritromicina fue el primer macrólido, descubierto en 1952, por Manuel Alexander McGuire y colaboradores, en los productos metabólicos de una cepa del Streptomyces erytherus,1 obtenido originalmente de una muestra de tierra recolectada en el archipiélago de las Filipinas.2 La eritromicina se ha usado desde esa época para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, la piel y tejidos blandos causados por organismos susceptibles (principalmente cocos (Bacteria Gram positiva|Gram positivos), y especialmente en pacientes alérgicos a las penicilinas. [editar] Mecanismo de acción Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt.1 Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico. Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa. [editar] Resistencia al efecto de los macrólidos 

 

Modificación de la diana: el más frecuente: El ARNr 23s es metilado por metilasas codificadas por el gen erm (presentes en Staphilococcus, Streptococcus, Enterobacterias, Lactobacillus). Hay dos tipos de modificaciones: o constitutiva: resistencia de amplio espectro excepto a la Estreptrogramicina. o inducible: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 carbonos Modificación enzimática: los macrólidos de 14 carbonos pueden inactivarse por esterasas, glicolasas y fosfotransferasas. Sistema de expulsión por bombeo: gen presente en plásmidos. Muy frecuente.

[editar] Indicaciones Los macrólidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el líquido cefalorraquídeo y logran altas concentraciones en piel, oído medio, secreciones bronquiales, próstata, mucosa gástrica, granulocitos y macrófagos. Basado en ello, los macrólidos se indican en medicina en:

          

 

Alternativa a los pacientes alérgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clínicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina. Neumonía adquirida en la comunidad o exacerbación de bronquitis. Otitis media aguda. Difteria y tos ferina Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y la enfermedad inflamatoria pélvica Infecciones odontológicas. Úlceras pépticas por (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilinosensibles. Bacilos Gram negativos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Micoplasma, Rickettsia.

La claritromicina tiene mayor actividad sobre H. Influenzae y es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que lo es la eritromicina. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolíticos del grupo A y Streptococcus pneumoniae. La mayoría de cepas de streptococos beta hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a la eritromicina. [editar] Farmacocinética La azitromicina permitía por su efecto postantibiótico, una duración de 3 días de tratamiento, pero en el último tiempo por la resistencia demostrada, implica una duración de por lo menos 6 días, bastante menor que los 10 a 14 días del resto de los macrólidos. [editar] Efectos adversos    

Son muy seguros. M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, náuseas y vómitos. Hipersensibilidad cutánea. Eosinofilia.