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• Cátedra de Farmacología de la Escuela de Medicina de La UNIVERSIDAD DEL ZULIA

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1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

ANUAL 2014

BETALACTAMICOS Bajo esta denominación se agrupan un número continuamente creciente de antibióticos cuyo origen se remonta a 1928 con el descubrimiento de la Penicilina. Su nombre se debe a la existencia de un anillo betalactámico en las moléculas de todos los derivados. Todos comparten el mismo mecanismo de acción. En este grupo están las Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenémicos, Aztreonam (monobactámico) e inhibidores de betalactamasas. Son, sin duda alguna, los antibióticos más usados en la práctica médica, esto debido a varios factores: 1. Su potente acción antibacteriana, de carácter BACTERICIDA. Efecto dependiente de tiempo (excepto carbapenémicos). 2. El amplio espectro alcanzado por muchos de sus derivados. 3. Existencia de preparados que resisten la inactivación enzimática. 4. La presencia de características farmacocinéticas favorables (absorción oral, buena difusión tisular, aumento de la vida media de muchos de sus derivados). 5. La producción de escasos efectos adversos. Mecanismo de acción: La acción de los betalactámicos se desarrolla mediante la inhibición de las etapas finales (reacciones de transpeptidación) de la síntesis del peptidoglicano o mureína (glicopéptido), que es un polímero esencial en la pared celular de casi todas las bacterias (le confiere forma, rigidez y estabilidad a la pared celular de casi todas las bacterias de importancia médica, excepto Mycoplasma que carece de pared celular y Chlamydia que carecen de peptidoglicano, siendo por lo tanto naturalmente resistentes a los betalactámicos). La pared celular es una capa externa rígida que rodea por completo la membrana citoplasmática, mantiene la forma e integridad de la célula e impide su lisis por una presión osmótica alta. Los betalactámicos son análogos estructurales del sustrato D-Ala-D-Ala que se unen al sitio activo de las PBP, lo que inhibe la reacción de transpeptidación. El peptidoglicano de todas las células bacterianas, es básicamente similar, aunque existen diferencias estructurales entre gérmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la cadena macromolecular básica, consiste en dos azúcares aminados: la Nacetilglucosamina (NAG) y el ácido N-acetil murámico (NAM), alternados, unidos por enlaces glucosídicos. Cada unidad de NAM está unida a una pequeña cadena pentapeptídica, cuyo tercer aminoácido, es L-lisina en la mayoría de los cocos grampositivos y ácido M-diaminopimélico en los bacilos gramnegativos (la composición varia entre las bacterias). La pared celular debe su rigidez y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminoácido y el penúltimo aminoácido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre D-alanina). Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de peptidoglicano, con enlaces cruzados débiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de peptidoglicano es muy gruesa y sus puentes interpeptídicos están fuertemente enlazados. Asimismo los gramnegativos están cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana, la cual impide a muchos antibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras “diana” dentro de la célula. Se crea entonces un espacio entre ambas membranas: espacio periplásmico, donde se encuentra una capa delgada de peptidoglicano.

2 En grampositivos la membrana es fácilmente accesible a moléculas polares, en gramnegativos, la presencia de la membrana externa constituye una fuerte barrena para la entrada de solutos polares, como los betalactámicos. En la membrana externa de estas bacterias y de las micobacterias se encuentran unas proteínas integrales de membrana (porinas) que contienen un poro de carácter hidrofílico que permite el paso de compuestos polares por difusión. La dificultad para alcanzar el sitio de acción explica la ineficacia de los betalactámicos en ciertas infecciones donde el patógeno es intracelular (clamidias, rickettsias) o M. tuberculosis que tiene una pared muy rica en lípidos impermeables. El proceso de ensamblaje del peptidoglicano, es el punto de acción de diversos antibióticos en su acción terapéutica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso. FASE 1: Ocurre en el citoplasma: Consiste en la síntesis de las unidades estructurales (NAG y NAM) FASE 2: El NAM pentapétido se transfiere a un lípido que se encuentra anclado en la cara interna de la membrana, llamado bactoprenol, y en esta posición se adiciona el NAG obteniéndose la unidad estructural del peptidoglicano. El bactoprenol difunde a la cara externa de la membrana arrastrando en su movimiento a la unidad estructural del peptidoglicano. FASE 3: Es la fase de polimerización en la que la unidad básica, unida al bactoprenol en la membrana, se transfiere a un punto de crecimiento de la mureína, esta reacción es catalizadas por transglucolasas (esta reacción es bloqueada por vancomicina, teicoplanina, dalbavancina y telavanciana). Hay que destacar que la biosíntesis de mureína siempre significa crecimiento de mureína que ya existe. Las moléculas maduras probablemente son cerradas y no tienen extremos libres por donde puedan crecer. Sin embargo las bacterias poseen enzimas que producen hidrólisis y cierta degradación de la mureína. Las enzimas que producen esta degradación fisiológica son hidrolasas, habitualmente denominadas autolisinas, que son esenciales, entre otras cosas, por proporcionar puntos de crecimiento de mureína. La mureína se encuentra sometida a un equilibrio fisiológico de biosíntesis-degradación que es esencial para la vida bacteriana. El bactoprenol se debe regenerar a su forma activa para iniciar otro ciclo, este proceso es bloqueado por la bacitracina. FASE 4: El producto obtenido hasta ahora es un producto lineal de NAG y NAM-pentapéptido alternados. La última etapa es la formación de enlaces cruzados entre las cadenas lineales (entre los aminoácidos del pentapéptido) para formar una malla bi o tridimensional. Las enzimas que catalizan esta etapa se llaman transpeptidasas. No todos los pentapéptidos participan en estos enlaces. Una segunda enzima, carboxipeptidasa, elimina los restos D-alanina terminales de los pentapeptidos que no se hayan entrecruzado. Las dos enzimas de la fase 4 son inhibidas por los betalactámicos. Es por ello que para que los betalactámicos muestren su actividad es necesario que las bacterias estén creciendo activo. En estas condiciones, la falta de transpeptidación y la actividad normal de las mureína hidrolasas (autolisinas) hace que la mureína se debilite y en consecuencia la bacteria se destruya por lisis osmótica. La acción de transpeptidasa reside en algunas proteínas llamadas proteínas de unión a penicilina, PBP, ubicadas en la cara externa de la membrana citoplasmática. Las células bacterianas contienen enzimas autolíticas que destruyen el peptidoglicano, pero existen cepas de Staphylococcus y Streptococcus pneumoniae que carecen de este sistema, y aunque en presencia de penicilinas su crecimiento es inhibido, la lisis celular no ocurre. Estos organismos son llamados TOLERANTES y las penicilinas frente a ellos funcionan como bacteriostáticos.

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Mecanismos de resistencia bacteriana a betalactámicos: Se resumen en tres tipos: Alteración del trasporte (ocurre solo en microorganismos gramnegativos): Mutantes que no producen porinas (frecuente en Salmonella, Klebsiella, Enterobacter y Pseudomona), bombas de salida, expulsión, eflujo o eliminación (Pseudomona). Alteración de los sitios de acción: Producción de PBP con una afinidad disminuida (S. aureus, Enterococcus, neumococo) Producción de betalactamasas: (mecanismo más importante de resistencia a betalactámicos) las betalactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico de estos antibióticos y los convierte en compuestos inactivos. La síntesis de betalactamasas es mediada por genes cromosómicos o plásmidos. Éstas se pueden sintetizar de forma permanente (constitutivas) o en presencia del betalactámico (inducibles).

PENICILINAS Su origen se remonta a 1928, cuando Alexander Fleming (científico escoces, médico microbiólogo) descubrió que un hongo del género Penicillium producía una sustancia capaz de inhibir el crecimiento del S. aureus. Este fue un descubrimiento fortuito ya que un hongo contaminó varios cultivos de Staphylococcus que estaba estudiando, observando que producían lisis de las bacterias que estaban alrededor de él, y por tratarse de un hongo del género Penicillium, Fleming llamó al compuesto que producían: PENICILINA. No es hasta 10 años después, en 1938, que se logra desarrollar como agente terapéutico (Florey, Chain y colaboradores, purificaron la penicilina e hicieron posible su producción comercial), y sólo hacia 1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus. El núcleo de las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico (el cual puede obtenerse de cultivos de P. chrysogenum, por acción de una amidasa), constituido por: un anillo ß lactámico asociado a otro tiazolidínico, al cual se une a una cadena lateral variable; este núcleo es el elemento estructural básico para la acción biológica. La cadena lateral es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de cada tipo particular de penicilina. La hidrólisis del anillo betalactámico por las betalactamasas bacterianas da como producto el ácido peniciloico que carece de actividad antibacteriana. De todas las penicilinas naturales la bencilpenicilina o penicilina G es la única que se utiliza clínicamente. A ella se le asociaron la procaína y benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas Penicilina G procaínica y Penicilina G benzatínica, que sólo se administran por vía IM. Con la modificación de la molécula de bencilpenicilina, aparecieron formas de acción prolongada y gracias al desarrollo de derivados semisintéticos, contamos ahora con nuevos compuestos con grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: acción más prolongada, mayor absorción digestiva, estabilidad frente a ß-lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas características, han dado lugar a la división de las penicilinas en diferentes grupos, de acuerdo con sus propiedades. La aparición de microorganismos productores de betalactamasas, sobretodo S. aureus, estimuló el desarrollo de compuestos resistentes a la hidrólisis por betalactamasas. La introducción de un grupo dimetoxilfenil o etoxinaftil dio lugar a la meticilina y nafcilina, resistentes a la acción a la inactivación enzimática por betalactamasas del S. aureus (resistentes a la penicilinasa). El mismo objetivo se logró con la incorporación del núcleo isoxazolil, que originó el grupo de las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucloxacilina (llamadas penicilinas antiestafilocóccicas).

4 La presencia de un grupo amino en la cadena lateral de la bencilpenicilina es la características de las aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina (penicilinas de espectro ampliado). Con ello se logró ampliar el espectro hacia algunas bacterias gramnegativas (p.e. E. coli, H. influenzae). Estos son sensibles a las betalactamasas. Las modificaciones en las moléculas que dieron lugar a las: carboxipenicilinas: Ticarcilina y ureidopenicilinas: Piperacillina, consiguieron una ampliación mucho mayor en el espectro, ya que incluyen actividad contra P. aeruginosa. ESPECTRO: Penicilina G (PENG): tiene gran actividad sobre varias especies bacterianas, especialmente bacterias aerobias grampositivas, cocos gramnegativos y bacterias anaerobias (excepto Bacteroides). No tiene actividad contra bacilos gramnegativas. Gérmenes aerobios: grampositivos. – Streptococcus pneumoniae (se han reportado muchas cepas resistentes) – Streptococcus pyogenes – Streptococcus viridans (se han reportado muchas cepas resistentes) – Streptococcus faecalis – Corynebacterium diphteriae – Bacillus anthracis – Erysipelothrix rhusiopathiae – Listeria monocytogenes Aeróbios gram negativos – Neisseria meningitidis – Neisseria gonorrhoeae – Pasteurella multocida Espiroquetas: – Treponema pallidum – Leptospira Anaerobios – Clostridium tetani y perfringens – Actinomices israelii – Streptobacillus moniliformis ANTIESTAFILOCOCCICAS: OXACILINA, CLOXACILINA, DICLOXACILINA, FLUCLOXACILINA Tienen acción contra estafilococos y estreptococos, pero no contra enterococos, bacilos gram positivos, bacterias anaerobias (excepto Peptoestreptococcus), cocos y bacilos gram negativos. Menos eficaces y potentes contra microorganismos sensibles a penicilina, pero más eficaces contra S. aureus y epidermidis meticilino sensibles, en cuyo caso son tratamiento de elección). AMINOPENICILINAS (penicilinas de espectro ampliado): AMPICILINA (AMP), AMOXICILINA (AMX): Conservan el espectro de la penicilina G y tienen mejor actividad contra gramnegativas (incluyen H. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonella, Proteus mirabilis). El espectro es semejante entre ambas aminopenicilinas, con algunas diferencias: Ampicilina es 2 veces más activa frente a Shigella sp, pero menos activa frente a Salmonella. sp y Enterococcus sp. Los enterococos y la Listeria monocytogenes son más sensibles a la amoxicilina que a la penicilina G. Amoxicilina incuye en su espectro H. pylori. Amoxicilina es la más activa de los betalactámicos contra neumococo. No son activas contra bacterias de los géneros: Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomona, Proteus vulgaris (indol+), Yersinia enterocolítica. Contra anaerobios tienen actividad pero es más eficaz la penicilina G. ANTIPSEUDOMONAS (espectro extendido): TICARCILINA y PIPERACILINA: No son resistentes a la actividad betalactamasa de los estafilococos y por tanto no tienen actividad contra estos microorganismos productores de la enzima. Activas contra bacilos gramnegativos. Su espectro

5 incluye muchas cepas de Enterobacter, Proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y Pseudomona (para esta última se utilizan en conjunto con aminoglicósidos o fluoroquinolonas). Ticarcilina es inferior a piperacilina en el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa. Ticarcilina es menos activa que ampicilina contra enterococo, cocos grampositivos y Listeria. INDICACIONES PENICILINA G PRIMERA ELECCION: • Infecciones por estreptococos: – Infecciones por neumococos (se han aislado cepas resistentes). – Faringitis estreptocóccica (Streptococcus pyogenes). Disminuye el riesgo de fiebre reumática, no de glomerulonefritis. – Endocarditis infecciosa (Streptococcus viridans, bovis, agalactiae, Enterococcus)., combinada con Gentamicina. • Infecciones por anaerobios (excepto B. fragilis). Infecciones pulmonares, orofaríngeas, gangrena gaseosa, tétano. • Infección por meningococo. • Sífilis. • Actinomicosis. • Erisipeloide. • Infección por P. multocida (infección de heridas por mordeduras) TRATAMIENTO ALTERNATIVO: • Difteria (elimina el estado de portador) • Carbunco (muchas cepas resistentes) • Listeriosis (causa de meningitis en inmunocomprometidos) (1era elección AMP+ Genta) AMINOPENICILINAS PRIMERA ELECCION: • Infección de vías respiratorias: Strep. pneumoniae (PEN-S): Amoxicilina. • Endocarditis bacteriana (Strep. viridans, Strep. agalactiae): AMP + Gentamicina. • Infección por Enterococos (PEN-S): Ampicilina + Gentamicina • Infección por H. pylori: Amoxicilina • Infección por P. multocida (infección de heridas por mordeduras): AMP o AMX. • Listeriosis: Ampicilina + Gentamicina • Actinomicosis: Ampicilina • Erisipeloide: Ampicilina Ampicilina+Sulbactam, Amoxicilina+Acido Clavulánico. • Infección de vías respiratorias (otitis, sinusitis, neumonía) por H. influenzae, M catarrhalis. • Alternativa: – Infección por S. aureus SAMS – Infección por Acinetobacter: AMP+SB – Infección por P multocida: AMX+CL – Infección urinaria (E. coli, Klebsiella) – Infección por B. fragilis (infección intraabdominal) ANTIPSEUDOMONAS PRIMERA ELECCION: • Infección por Ps. aeruginosa (IU, neumonía, bacteriemia) TRATAMIENTO ALTERNATIVO: • Infección por: – P. mirabilis, P. vulgaris, Citrobacter, Providencia, Cl. perfringens: TIC o PIP

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E. coli, Klebsiella, S. marcescens, Citrobacter, Proteus, B. fragilis, melaninogénica: Piperacilicina + Tazobactam, Ticarcilina + Ac. Clavulánico

P.

La penicilinas antipseudomonas Indicadas en infecciones graves por gramnegativos (bacteriemia, neumonía), en pacientes inmunocomprometidos, en infecciones intrahospitalarias, en microorganismos resistentes a PENG y AMP. FARMACOCINÉTICA: La actividad de la Penicilina G se define en unidades. 1mg de penicilina G cristalina contiene 1.600 UI. Las penicilinas semisintéticas se prescriben en peso. La penicilina G se expende como sal sódica o potásica. Las sales procaínica y benzatínica de la penicilina G proveen fórmulas de depósito para inyección intramuscular (los preparados pierden su actividad rápidamente por lo que deben prepararse poco antes de su administración). Absorción: Administración oral: La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido y relativamente bien absorbidas. La absorción de casi todas las penicilinas orales (excepto amoxicilina) es alterada por la presencia de alimentos, por lo que los fármacos deben administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. La amoxicilina tiene mayor absorción oral (80%) que la ampicilina (40%). Administración parenteral: endovenosa (EV) e intramuscular (IM). Absorción completa y rápida. Las penicilinas benzatínica y procaínica se administran solo por vía IM; están formuladas para retrasar su absorción y dar como resultado concentraciones prolongadas en sangre y tejidos. Una sola inyección de 1.200.000 UI de Penicilina G benzatínica mantiene concentraciones séricas clínicamente útiles hasta por tres semanas, suficientes para prevenir la infección por Streptococcus beta hemolítico. Una dosis de 600.000 UI de penicilina G procaínica mantiene concentraciones séricas clínicamente útiles durante 12 a 24 horas. Distribución: La distribución es buena en general. Son moléculas polares, de manera que las concentraciones intracelulares son inferiores a las extracelulares. El paso a SNC, ojo y próstata es escaso en condiciones normales. La inflamación de las meninges aumenta su permeabilidad, en ausencia de inflamación penetran poco en el LCR (en el caso de la PENG menos de 1%, con meninges inflamadas llega a un 5%). Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelular es baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares. Metabolismo y Excreción: La mayoría son excretadas por orina sin metabolizar. La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos de filtración (10%) y secreción tubular activa (90%). La vida media es variable. La oxacilina, dicloxacilina y cloxacilina se eliminan tanto por riñón como por excreción biliar (no se requiere ajuste de dosis en IR). Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel hepático (a excepción de las antiestafilocóccicas y antipseudomonas). En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas (bien sea reducir la dosis y/o aumentar el inervalo de administración); debido a su excreción extrarrenal, con las antipseudomonas también deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepática asociada. Todas las penicilinas pasan a la placenta (categoría B en el embarazo) y se excretan con la leche materna. Ampicilina: se excreta por la orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circulación enterohepática a concentraciones efectivas). Su unión a proteínas plasmáticas es del 20 %.

7 Relación farmacocinética-farmacodinamia: El efecto postantibiótico en grampositivos puede prolongarse durante 2 a 3 horas, en gramnegativos es muy corto (esto relacionado con el hecho de ser bactericidas dependiente de tiempo). EFECTOS ADVERSOS: Son antibióticos bien tolerados en general, sin embargo se han descrito numerosos efectos secundarios. 1. Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones adversas más importantes son las de hipersensibilidad; pueden ser de aparición inmediata (2-30min), acelerada (1-72h) o tardías (>72horas) y de gravedad variable: desde erupciones cutáneas, hasta la reacción anafiláctica inmediata a su administración. Incidencia: 1-5%, incluyendo desde leves hasta graves, sin embargo las reacciones anafilácticas solo aparecen en el 0.2% y son mortales en el 0.001% de los casos. Todas las penicilinas tienen sensibilidad y reacción cruzada. Los determinantes antigénicos son productos de degradación de las penicilinas, en particular el ácido peniciloico y productos de hidrólisis alcalina unidos a proteínas del hospedador. 2. Exantema de naturaleza no alérgica: Pueden aparecer alteraciones cutáneas de tipo maculopapular de etiología no alérgica, descritas con mayor frecuencia con la ampicilina y amoxicilina, y cuya incidencia alcanza un 50% en pacientes con mononucleosis infecciosa. Con frecuencia se presenta cuando se prescriben aminopenicilinas de manera inapropiada para una infección viral. 3. Alteraciones gastrointestinales: Las grandes dosis de penicilinas administradas por vía oral pueden causar náuseas, vómitos y diarrea. La diarrea es lo más frecuente y puede ser debida a sobreinfección por bacterias resistentes (incluyendo Cl. difficile), que es más frecuente con los preparados de amplio espectro (ampicilina se ha vinculado con colitis pseudomembranosa). Mayor incidencia de diarrea con AMP, comparada con AMX. 4. Aumento de transaminasas (reversible) más frecuente con oxacilina. Se ha descrito hepatotoxicidad relacionada con el uso de Amoxicilina+Acido Clavulánico (frecuentemente de tipo colestácica). 5. Alteraciones hematológicas: anemia, neutropenia y alteración de la función de las plaquetas (esta última más frecuente con ticarcilina, ya que origina disfunción plaquetaria al interactuar con los receptores en la superficie plaquetaria, pero el sangramiento clínico es raro). 6. Alteraciones hidroelectrolíticas: Hipopotasemia, sobretodo con los compuestos con mayor contenido de sodio (ticarcilina). La penicilina G potásica al administrarse en dosis elevada y por vía intravenosa puede ocasionar hiperpotasemia, fundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal. La penicilina G sódica puede descompensar a un paciente con insuficiencia cardíaca. 7. Nefritis intersticial (descrita sobretodo con meticilina, motivo por el cual ya no se utiliza). 8. Encefalopatía que cursa clínicamente con mioclonías y convulsiones clónicas y tónicoclónicas que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma (descrito sobretodo con PENG, cuando se utiliza a altas dosis y en pacientes con IR, lesiones localizadas en SNC e hiponatremia). 9. Irritación y dolor local con los preparados de administración intramuscular. 10. La inyección de Penicilina procaínica puede generar una reacción inmediata (mareos, tinnitus, cefalea, alucinaciones y convulsiones) causado por la liberación de concentraciones toxicas de procaína.

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11. Infecciones secundarias, como candidiasis vaginal. Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina y Piperacilina también están disponibles en combinación con inhibidores de betalactamasas (Sulbactam, Acido Clavulánico y Tazobactam), lo que mejora su espectro de acción. INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS (IBLs): Actualmente existen tres IBLs comercialmente disponibles: ácido clavulánico (AC), sulbactam (SUL), y Tazobactam (TAZ). El AC es producido naturalmente por el Streptomyces clavuligerus, mientras que el SUL y el TAZ son sulfonas sintéticas derivadas del ácido penicilánico, es decir que están estructuralmente relacionadas con la penicilina. De los tres tipos de IBLs disponibles, sólo el SUL posee actividad antimicrobiana intrínseca. El mecanismo por el cual los IBLs ejercen su acción es similar en los tres tipos: se unen en forma irreversible a la betalactamasa formando un complejo con la enzima, actuando como inhibidores “suicidas”, ya que en el proceso de unión a la enzima se autodestruyen. El primer paso de la reacción entre la enzima y el inhibidor suicida es el posicionamiento de la molécula del IBL en el centro activo de la primera. De este modo protegen al betalactámico acompañante de la inactivación enzimática, permitiendo que ejerza su actividad antibacteriana, bactericida, tiempodependiente. Los IBLs actúan en forma sinérgica con varios betalactámicos (BL). Tienen similitud estructural con los betalactámicos. Son potentes inhibidores competitivos de muchas betalactamasas bacterianas, pero no de todas: – Actividad máxima contra betalactamasas de Clase A (las producidas por estafilococos, H.influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli, K. pneumoniae; codificadas por plásmidos. – No son efectivos contra betalactamasas de Clase C, por lo general inducibles y codificadas en los cromosomas (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter). – Inhiben betalactamasas cromosómicas de Bacteroides y Moraxella. Están disponibles solo en combinaciones fijas con penicilinas específicas: – Ampicilina + Sulbactam (Sultamicilina) (Unasyn®, Sulamp®) – Amoxicilina + Acido Clavulánico (Augmentin®, Curam®, Fulgram®) – Piperacilina + Tazobactam (Piperazam®, Tazocin®, Tazobax®) – Ticarcilina + Acido Clavulánico (Timentin®) – Cefoperazona + Sulbactam (Sulperazon®) El espectro antimicrobiano de la combinación es determinado por la penicilina acompañante, no por el inhibidor de betalactamasa. Un inhibidor amplía el espectro de una penicilina siempre y cuando la inactividad de ésta se deba a la destrucción por la betalactamasa y el inhibidor sea activo contra la betalactamasa en cuestión. Amoxicilina + acido clavulánico (AMX+AC): Esta asociación amplía el espectro de la amoxicilina a muchas bacterias que han desarrollado resistencia por producción de betalactamasas plasmídicas (Staphylococcus, N. Gonorrhoeae, H. influenzae, E. Coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella y Shigella) y frente a algunas cepas que producen betalactamasas cromosómicas (M. Catarrahalis, Klebsiella, Bacteroides y Prevotella). La biodisponibilidad de AC es del 75 % y su administración con alimentos no modifica la absorción. La vida media es de una hora y tiene el 22 % de fijación a proteínas plasmáticas, se elimina por el riñón y alcanza una concentración biliar del 50 % del valor sérico.

9 Ampicilina + sulbactam, sultamicilina (AMP+SUL): Otro inhibidor de las betalactamasas, que se comercializa unido a la ampicilina, es el Sulbactam. El Sulbactam es un inhibidor de betalactamasas con un espectro algo más amplio que el ácido clavulánico, aunque con menor potencia. In vitro tiene cierto efecto inhibidor de las betalactamasas cromosómicas inducibles por Citrobacter, Enterobacter y Serratia sp, pero in vivo no resulta útil porque se requieren concentraciones muy altas. Es intrínsecamente activo frente al Acinetobacter, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Ticarcilina + Acido Clavulánico (TIC+AC): Los microorganismos que eran susceptibles a la ticarcilina lo siguen siendo a la combinación. S. aureus y B. fragilis (productores importantes de betalactamasas) son ahora susceptibles. No se observa mayor acción contra Pseudomonas. Piperacillina + Tazobactam (PIP+TAZ): Tiene el espectro más amplio de todas las penicilinas. Esta combinación no incrementa la acción de la primera contra P aeruginosa dado que la resistencia depende de betalactamasas cromosómicas (resistentes a los IBLs) o una menor permeabilidad de antibiótico en el espacio periplásmico. De hecho, cepas de P. aeruginosa resistentes a piperacillina suelen serlo también a la asociación con tazobactam. Efectos adversos: Los efectos adversos de las combinaciones de BL-IBL, no tienen diferencias significativas comparadas con la de los betalactámicos sin el IBL. Sin embargo, la diarrea, el rash, y alteraciones leves y reversibles de la función hepática se han reportado con una ligera mayor frecuencia con la combinación BL-IBL. Bibliografía consultada: 1. Barcelona L, Marin M, Stamboulian D. Betalactamicos con inhibidores de betalactamasas: Amoxicilina-Sulbactam. Medicina (Buenos Aires) 2008;68: 65-74. 2. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 3. Gilbert D y col. The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2014. 44th edición. 4. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 5. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 6. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014. Diciembre 2014.