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UNIDAD 6: FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR

Stefano Biancardi

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CLASE 1: SISTEMA CARDIOVASCULAR Los organismos pluricelulares están realizando un constante intercambio de sustancias con el medio que lo rodea, a través de 4 epitelios generales: • • • •

Epitelio pulmonar (barrera alevéolo-capilar) Epitelio gastrointestinal. Piel. Riñones.

Todas las células están interactuando. Las células que forman tejidos están rodeadas de líquido intersticial y las células que están dentro del aparato circulatorio están rodeadas por plasma. Incluso, las células epiteliales van a ser capaces de intercambiar con el medio interno a través de su membrana basolateral. Lo que entra, desde el medio externo, a través del epitelio llega al medio interno, el cual está compuesto por dos compartimientos: uno en el plasma y otro extracelular (entre las células), correspondiente al líquido intersticial. Cada célula va a intercambiar con el medio interno, de manera que todos los componentes que esta utiliza son repuestos por el medio interno y lo que ellas producen es enviado de vuelta a este o hacia otras células. La importancia de tener un medio interno es que, a largo plazo, la composición se mantiene debido al recambio continuo, lo cual constituye la capacidad de mantenerse constante, es decir, homeostasis. Un individuo conserva una serie de variables relativamente constantes en el tiempo, a pesar de que está constantemente recambiándose (por ejemplo H2O, solutos, glucosa, etc). La homeostasis nos permite vivir en ambientes muy variables, los cuales deben ser favorables para que el organismo subsista. Intercambios 1) Nivel de barrera alvéolo-capilar: Hay una difusión de O2 desde el alvéolo hacia la sangre. Tenemos una solución con O2 disuelto, donde se coloca un trozo de tejido nervioso que va a tener un cierto radio. Supongamos un radio relativamente pequeño y un tejido que viene sin O2, si este es sumergido, en un primer instante la PO2 en la solución va a ser alta y, dentro del tejido la PO2 va a ser 0, y luego comenzará a subir hasta que las PO2 se igualen. Sin embargo, el tiempo que demoran en equipararse las presiones varía según el tamaño del tejido, así un cilindro con 7µm de radio se demora 0,054 segundos en alcanzar el 90% de la PO2 de la dilución, es decir, en forma muy rápida el O2 difunde al interior del tejido, igualándose las presiones. Si aumentamos el radio a 10 milímetros, a las 3 horas va a alcanzar el 90% de la PO2 que hay en la

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solución, y en el caso de 170 cm se demoraría 50 años en alcanzarlo. La difusión funciona dentro de distancias del orden del tamaño de la célula. Para movilizar el O2 de un lugar a otro (1 cm) se requeriría algo que acelere este proceso, y este es justamente el rol del aparato circulatorio, el de movilizar los distintos componentes desde donde ingresan al organismo hacia donde estos serán usados. 2) Transporte de gases respiratorios: Hay un ingreso neto de O2 hacia la sangre y un egreso neto de CO2 hacia el exterior. El viaje del O2, vía hemoglobina, desde el pulmón hasta la célula, demora menos de 1 minuto. 3) Transporte de agua: Cada vez que respiramos estamos eliminando H2O en forma de vapor hacia el medio ambiente, al igual que a nivel de la piel y por la orina. A su vez, el H2O ingresa al organismo vía epitelio gastrointestinal. La pérdida de H2O va a depender de cuánta hay en el plasma, la cual depende de la cantidad de H2O evaporada, pero también se obtiene un pequeño porcentaje mediante el propio metabolismo. A diario tenemos un ingreso y/o producción de H2O de 2 a 3 litros y, a pesar de que estamos ingiriendo y produciendo esa cantidad de volumen de H2O, el volumen del plasma se conserva, lo que significa que existe un equilibrio entre el volumen ingerido y el volumen excretado. En teoría, el H2O se renueva en un tiempo infinitamente largo. 4) Materia: Los alimentos que ingerimos contienen sales (principalmente NaCl) que conservan su concentración en el organismo, viajando por el torrente circulatorio y siendo excretadas a nivel renal. A nivel intestinal ingresan los hidratos de carbono, lípidos, proteínas y vitaminas, que se dirigirán a las células que requieran de la utilización de dichos solutos. Sin embargo, las células también pueden producir materia, la cual será utilizada o eliminada. En el organismo no sólo se produce H2O, sino que también calor. Este se pierde a través de la piel, pulmones y orina. Por lo tanto, el aparato circulatorio sirve para desplazar este calor hacia las distintas vías de eliminación. A través del torrente sanguíneo también se transporta información (hormonas) hacia las células blanco. Funciones del sistema circulatorio • Transporte de materia: Se corrobora su función en medida que aporta a cada tejido un flujo de sangre adecuado, es decir, un flujo que traiga todos los componentes que las células requieren, de manera que la composición del medio interno de cada tejido se conserve para que este pueda llevar a cabo la función que realiza. • Transporte de energía, principalmente calor. • Transporte de Información. El flujo que sale del ventrículo izquierdo es del orden de 5L/min y se distribuye a través de los tejidos de manera heterogénea. Los riñones reciben más del 25% del total, continuando con el cerebro e hígado, con el 15%.

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Distribución del flujo sanguíneo El flujo está en pos de la actividad metabólica, es decir, dependiendo de la función del tejido, este recibirá mas o menos flujo. Asimismo, según la función, ciertos tejidos consumirán mas O2 que otros. Cuando el organismo comienza la actividad física, el consumo de oxígeno aumenta hacia los músculos, aumentando a su vez el gasto cardíaco. El gasto cardíaco puede aumentar 6 veces (si alguien sube 6 veces significa que es una persona que está muy bien entrenada). En el cerebro, el flujo no cambia, aumenta en el músculo y miocardio y disminuye en el riñón y abdomen. En el caso de la piel, el flujo aumenta con el nivel del ejercicio (liberación de calor) hasta un cierto punto, y en ejercicio muy intenso el flujo disminuye (debido a que hay una redistribución del flujo, favoreciendo a los músculos). A mayor actividad, requiere más flujo y viceversa. Modificación del flujo El flujo se produce por una diferencia entre la presión de las arterias y de las venas, siendo directamente proporcional a esta diferencia e inversamente proporcional a la resistencia que ponen las arterias y las venas. Si se requiere un aumento del flujo, se podría aumentar la presión arterial, lo que aumenta el flujo hacia todos los territorios, que no se da en forma pareja. Sin embargo, en general, la presión en el aparato circulatorio tiende a mantenerse constante, por lo que la diferencia de presión es la misma tanto en reposo como en ejercicio. Entonces ¿Cómo en algunos territorios aumenta el flujo y en otros disminuye? Esto se realiza modificando la resistencia en los territorios donde queremos que cambie el flujo. Por lo tanto, si se desea aumentar el flujo en un lugar, la resistencia tiene que disminuir. Esta modificación de la resistencia logra modificando el diámetro de las arteriolas, lo que está determinado tanto por factores que tengan que ver con la actividad local del tejido como por mecanismos más generales (con el propósito de mantener la presión arterial constante).

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Corazón Bomba capaz de generar una presión alta, de manera que la sangre salga del corazón con gran fuerza para llegar a todo el lecho vascular. Se compone de tres capas principales: el endocardio, el miocardio y el pericardio. Miocardio Constituido por células musculares y se subdivide en miocardio contráctil y miocardio específico (sistema excitoconductor). Una propiedad que tienen todas las células miocárdicas, sean del miocardio contráctil o del sistema excitoconductor, es que son células excitables, es decir, células que son capaces de dar origen a potenciales de acción frente a un estímulo, en forma de todo o nada, los cuales son diferentes dependiendo de la célula que se observe. Estos potenciales de acción tienen una propiedad que es llamativa: los más cortos (sincicio auricular) duran alrededor 150 milisegundos, en cambio los más largos (sincicio ventricular) duran entre 250 a 350 milisegundos. El ventrículo se va a contraer unas 70 veces/min en personas que están en reposo. Si una persona tiene una frecuencia de 60 lat/min, cada ciclo cardíaco de esa persona durará cerca de 1 segundo. De ese tiempo, 1/3 estará en potencial de acción y 2/3 estarán en potencial de reposo. Otra propiedad de las células miocárdicas es su conductividad, es decir, que pueden conducir el potencial de acción hacia la célula vecina a través de vías de baja resistencia. Estas vías de baja resistencia son los conexones, formados por 2 hemiconexones (6 subunidades cada uno), uno de cada célula, que permiten el flujo iónico de una célula a otra, por lo que si en la primera se produce un potencial de acción, se generará un flujo de corriente que se transmitirá a la célula vecina. Este tipo de sinapsis es de tipo eléctrica, por lo que se despolarizan en forma simultánea. Esto permite que, en el caso del miocardio, estas células funcionen como un sincicio, es decir, como si fueran una única gran célula. Por consiguiente, el conjunto de células del miocardio contráctil se organiza en 2: • Sincicio auricular. • Sincicio ventricular. Por lo tanto, ambas aurículas y ambos ventrículos se contraen simultáneamente. En el sistema excitoconductor o específico, hay una continuidad ente el nódulo sinusal (NS) y las aurículas, una continuidad entre el nodo sinusal y el nodo aurículoventricular (NAV), una continuidad entre el nodo aurículoventricular y el haz de His, una continuidad entre el haz de His y la red de Purkinje y, finalmente, una continuidad entre el haz de his y el sincicio ventricular. Este sistema, a través del nódulo sinusal, compuesto por células automáticas, es el marcapasos del corazón.

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CLASE 2: ELECTROFISIOLOGÍA CARDIACA En el miocardio, la morfología de los potenciales de acción depende de la célula donde se produce. Con esto podemos decir que existen 2 tipos de potenciales de acción: • Potencial de acción automático: Se caracteriza por producirse de forma espontánea. Está presente en el nodo sinusal y en el nodo aurículoventricular. • Potencial de acción no automático: Se produce en respuesta a los potenciales de acción automáticos. Presente en el sincicio ventricular y en el sincicio auricular. Potencial de acción de células no automáticas Las células no automáticas son células que están muy bien polarizadas y tienen un potencial de reposo de -90 mV que es estable en el tiempo gracias a que, en reposo, tienen mayor permeabilidad para el K+ respecto de los otros iones. Los potenciales de acción de este tipo de células son muy prolongados en comparación a un potencial de acción normal, duran hasta entre 150 y 300 milisegundos.

En la imagen anterior se puede observar el potencial de acción de una célula no automática ventricular. En este, se pueden distinguir 5 fases: 1) Fase 0 o despolarización rápida: Es una característica particular de estas células. Se debe a la apertura de canales de Nav que permiten la entrada de Na+, lo que aumenta el potencial eléctrico y, por ende, despolariza a la célula, de manera que el potencial eléctrico se acerca al Veq del Na+. Esta despolarización rápida, hasta valores cercanos a +50 mV, se produce debido a un feedback positivo que abre más canales de Nav a medida que el potencial eléctrico aumenta. Luego de esta fase viene la repolarización, que ocurre en las 3 fases siguientes. 2) Fase 1 o repolarización inicial: Ocurre una pequeña repolarización hasta aproximadamente los 0 mV. Para que se produzca esto ocurren 2 fenómenos: el primero es la inactivación de los canales de Nav y el segundo es la apertura transitoria de canales de K+, denominados canales Kto, lo que provoca una corriente de salida de K+ que

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favorece la repolarización. Debido a que la apertura de los canales de K+ es transitoria, el potencial eléctrico disminuye hasta cierto punto. 3) Fase 2 o meseta: Se caracteriza por un lento descenso del potencial eléctrico. Esto ocurre porque, frente a la despolarización rápida, se abren canales de Ca+2 tipo L (dependientes de potencial), cuya cinética es tan lenta que no influyen en el proceso de despolarización. Debido a la apertura de estos canales, se producirá un ingreso de Ca+2 que mantendrá la despolarización y contrarrestará el flujo de salida de K+, lo que implica que la célula se repolarizará muy lentamente. En el inicio se produce un aumento de potencial relacionado con el ingreso de Ca+2 a la célula. Luego, la meseta disminuye lentamente debido a que la corriente de entrada de Ca+2 es levemente menor que la corriente de salida de K+. 4) Fase 3 o repolarización final: Se inicia con la inactivación de los canales de Ca+2 tipo L. En ese caso, la corriente de entrada de Ca+2 desaparece, predominando la corriente de salida de K+, por lo que la repolarización de la célula es más rápida. 5) Fase 4 o potencial de reposo: estas células tienen un potencial de reposo estable, alrededor de los -90 mV. Esto se explica por la presencia de canales de K+, denominados canales K1, que llevan a la célula a potenciales de reposo cercanos al Veq del K+. La característica esencial de este potencial de acción es su gran duración, entre 250 y 300 ms. Además, mientras ocurre este potencial de acción, la capacidad de responder a un nuevo estímulo depende de canales de Nav, los que luego de la fase 0 se inactivan. Sin embargo, los canales de Nav salen de la inactivación durante la segunda mitad de la fase 3, por lo que la célula no automática podrá volver a responder, frente a un estímulo, durante la fase 4. Por consiguiente, esta característica de los canales de Nav establecen 2 periodos bien definidos: • Periodo refractario absoluto, durante el cual no existe ninguna posibilidad de que ocurra un nuevo potencial de acción. Esto ocurre desde la fase 0 hasta la primera mitad de la fase 3. • Periodo refractario relativo, durante el cual se obtiene una respuesta de una menor intensidad siempre y cuando se aplique un estímulo mayor que lo habitual. Esto se observa en la segunda mitad de la fase 3 y toda la fase 4. No se puede obtener una respuesta por parte de estas células mientras la respuesta anterior no desaparezca. Desde el punto de vista mecánico significa que esta célula no se va a contraer nuevamente mientras no se relaje. Esto tiene que ver con que el miocardio, en general, no va a tener el proceso que se conoce como tetanización, por muchos estímulos que se le aplique. La mayor parte de las células tendrán potenciales de este tipo, en algunas células durará más, como en las del sincicio ventricular, y en otras durará menos, como en las células del sincicio auricular, pero no van a despolarizarse automáticamente. Esto ocurrirá solamente cuando reciban un estímulo suficiente de alguna célula vecina con la que esté conectada. En cambio, tenemos algunas células que son capaces de

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dar origen a un potencial de forma espontánea sin mediar ningún estimulo exógeno, las denominadas células automáticas. Potencial de acción de células automáticas Estas células se están activando en forma permanente y automática, y son las que comandan o dan el estímulo para que las células no automáticas se despolaricen. Estas células no necesitan un estímulo de una célula vecina para despolarizarse, no hay una influencia nerviosa en su excitación. Las células automáticas más importantes se encuentran en el nodo sinusal. Además, estas células tienen 2 características importantes: • El potencial de reposo es inestable. De hecho, el potencial de mayor polaridad que se alcanza es de -60 mV y progresivamente irá perdiendo esta polaridad hasta llegar a valores cercanos a -40 mV, donde se dispara el potencial de acción. • La velocidad de elevación de la fase de ascenso es baja.

El potencial medido en estas células se caracteriza por tener 2 etapas: A) Prepotencial No es reposo propiamente tal debido a que no existe ningún momento en que la célula conserve un potencial estable. El valor más negativo que alcanza es -60 mV y es conocido como potencial diastólico máximo (PDM), a partir del cual el potencial va subiendo progresivamente. El potencial de reposo es inestable y este aumento progresivo del potencial se conoce como prepotencial. El potencial diastólico máximo alcanza valores de solo -60 mV porque, a diferencia de las células no automáticas, cuyo potencial de reposo está dado por una corriente de K+, en las células automáticas existen muy pocos canales de K+, por lo que la permeabilidad a K+ es menor que en las células no automáticas y el potencial no llega a valores tan negativos.

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Hay 3 canales responsables del prepotencial: • Canal de Kv: Responsable de la leve hiperpolarización al inicio del prepotencial, es decir, del potencial diastólico máximo, debido a que la corriente de salida del K+ es mayor a la corriente de entrada de Na+ que se produce a través de los canales tipo f. • Canal tipo f: Es inespecífico para cationes, tanto K+ como Na+. Como estos canales se abren con potenciales negativos cercanos a -55 mV, cuando estos canales están abiertos la célula tiene potenciales aún más negativos, favoreciéndose el ingreso de Na+ a la célula, a favor de su gradiente eléctrico. Así, cuando este canal se abre, ingresa Na+ y sale K+, pero predominará la entrada de Na+ debido a que el potencial de membrana se encuentra más cercano al Veq del K+ que del Na+, de manera que producirán una pequeña despolarización cuando el flujo de entrada de Na+ supere al flujo de salida de K+, lo que ocurre principalmente por inactivación de los canales de Kv alrededor de los -60 mV, es decir, en el potencial diastólico máximo. • Canal de Ca+2 tipo T: Luego de la entrada de Na+ por los canales tipo f, se abren estos canales que permiten el ingreso de Ca+2. Sin embargo, estos canales se abren sucesivamente por periodos muy breves, de manera que el potencial de membrana aumenta lentamente gracias a que el aumento progresivo del potencial de membrana estimula mayor apertura de estos canales. Esto ocurre hasta aproximadamente los -40 mV, potencial equivalente al umbral mecánico, donde se abren canales de Ca+ tipo L para disparar el potencial de acción. El prepotencial o despolarización automática lenta es el marcapasos debido a que de ella depende cuánto se demore el potencial de membrana en llegar al umbral mecánico. B) Potencial de acción Se puede subdividir en 2 etapas principales: la despolarización o fase de ascenso y la repolarización o fase de descenso. 1) Despolarización o fase de ascenso: Cuando el potencial de membrana alcanza los -40 mV, se abren canales de Ca+2 tipo L (dependientes de potencial). Esto se traduce en un ingreso de Ca+2 a la célula, despolarizándola hasta aproximadamente los +20 mV. La despolarización de las células automáticas tiene menor pendiente que la de las células no automáticas debido a que en estas células existen pocos canales de Nav y, como el potencial diastólico máximo no es tan negativo, se encuentran inactivados. 2) Repolarización o fase de descenso: Al llegar a los +20 mV se abren canales de Kv, lo que se traduce en un descenso del potencial de membrana en una pequeña meseta, hasta los +15 mV, momento en el cual se inactivan los canales de Ca+ tipo L y se produce una repolarización más rápida que llega hasta el potencial diastólico máximo.

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Mecanismos de cambio de la frecuencia sinusal Hay 3 mecanismos por los cuales las células cardiacas automáticas aumentan su frecuencia de potenciales de acción. La mayoría son cambios a nivel del prepotencial: • Modificación de la pendiente del prepotencial: Si aumenta la pendiente del prepotencial, es decir, el ingreso neto de cargas positivas por unidad de tiempo es mayor, aumenta la rapidez con que se despolariza la célula, por lo que la despolarización ocurre antes y, por ende, aumenta la frecuencia. Inversamente, podría ser que la pendiente disminuya, con lo que se demoraría bastante tiempo en llegar el umbral y, por lo tanto, la despolarización es más lenta, con lo que disminuye la frecuencia. Para realizar esto, se puede modificar la corriente de los canales tipo f cambiando el potencial de membrana al cual hay mayor probabilidad de apertura de estos canales.

• Modificación del potencial diastólico máximo: Si se modifica el potencial diastólico máximo se pueden lograr 2 efectos, es decir, que sea más fácil o más difícil disparar el potencial de acción. Si el potencial diastólico máximo es más positivo, a una pendiente constante del prepotencial, será más fácil llegar al umbral mecánico. En cambio, si el potencial diastólico máximo es más negativo, será más difícil disparar el potencial de acción. • Modificación del potencial umbral: Si el umbral disminuyera, la estimulación sería alcanzada más rápidamente y la frecuencia aumentaría. Para esto habría que modificar el potencial al cual se abren los canales de Ca+2 tipo L.

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Mecanismos fisiológicos para modificar la frecuencia 1) Mecanismo de acción de las catecolaminas La epinefrina y norepinefrina pueden variar la frecuencia de los potenciales de acción de las células automáticas. Esto lo consiguen aumentando la pendiente del prepotencial, de manera que aumentan la frecuencia cardiaca. Para que la pendiente del prepotencial aumente, la corriente de ingreso de cargas positivas, mediada por canales tipo f, debe ser superior a la corriente de salida de estas, proceso mediado por los canales de Kv. Las catecolaminas logran esto aumentando la corriente de los canales tipo f, debido a que se unen a receptores β1 acoplados a proteína Gs. Por lo tanto, aumentan los niveles de AMPc que, en este caso, se une directamente a los canales tipo f, provocando que estos canales se activen a potenciales menos negativos, aproximadamente -50 mV. Debido a esto, cuando se alcanza el potencial diastólico máximo hay más canales tipo f abiertos, de manera que predomina mucho mas la corriente de entrada de Na+ sobre la corriente de salida de K+ y, por ende, la pendiente del prepotencial es mayor, lo que provoca una despolarización apresurada con respecto a situaciones normales. Por otro lado, las catecolaminas reducen el umbral ya que el AMPc activa a la proteína quinasa A, la cual fosforila a los canales de Ca+2 tipo L provocando que respondan mejor a potenciales menores. De esta forma, se produce el mismo efecto de aumento de la frecuencia cardiaca. 2) Mecanismo de acción de la acetilcolina El efecto de la acetilcolina es antagónico al de las catecolaminas. El nervio vago, a través de este neurotransmisor, produce una disminución de la frecuencia cardiaca mediante 2 mecanismos: • Proteína Gi: Los receptores muscarínicos M2 se encuentran acoplados a este tipo de proteína G, la cual reduce los niveles de AMPc de tal manera que este no se unirá a los canales tipo f, por lo que se abrirán a potenciales más negativos y aumentará la pendiente del prepotencial. • Apertura de canales de K+: La acetilcolina activa directamente unos canales de K+ que se mantendrán abiertos independiente del potencial eléctrico de la célula. Esto permitirá la salida de K+, lo que llevará a una modificación del potencial diastólico máximo hacia valores más negativos, de manera que le costará más llegar al umbral y desencadenar el potencial de acción. Propagación de potenciales de acción Los potenciales de acción se inician a nivel del nodo sinusal, desde el cual se dirigen hacia el sincicio auricular y al nodo aurículoventricular. Desde este último, la actividad eléctrica se dirige por las ramas aurículoventriculares y haz de His para terminar en la red de Purkinje, la cual se conectará eléctricamente con el sincicio ventricular.

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Velocidad de conducción La magnitud de la velocidad de la corriente que pasa de una célula se puede expresar a través de la siguiente ecuación:

I = ΔV/R 1) Amplitud del potencial de acción o ΔV La amplitud del potencial de acción es la diferencia entre el potencial de membrana en acción y el potencial de reposo, por lo tanto ΔV = (Vacción – Vreposo). De esta forma podemos calcular la amplitud del potencial de acción de las células automáticas y no automáticas: • ΔV Células automáticas = +20-(-60) = 80 mV. • ΔV Células no automáticas = +50-(-90) = 140 mV. Cuanto mayor sea la diferencia entre el potencial de reposo y el máximo potencial despolarizado, mayor será la velocidad de conducción o propagación. Es por esto que las células ventriculares tienen mayor velocidad de conducción, porque su ΔV es mayor que el del nodo sinusal. 2) Resistencia (R) La resistencia depende del diámetro o tamaño de la célula. A mayor tamaño hay menor resistencia y, por lo tanto, mayor velocidad de propagación. Aquí también importan las ramificaciones de la corriente. Si las células se ramifican, la corriente va a tener que dividirse y se va a encontrar con células de menor diámetro. Mientras menos ramificaciones la velocidad es mayor. Las células de los nodos sinusal y aurículoventricular son mucho más pequeñas que las células ventriculares y sufren muchas ramificaciones. Es por esto que se produce un retardo de 0,08 segundos en el nodo aurículoventricular, lo que hace posible que las aurículas se contraigan antes que los ventrículos.

Nodo sinusal: 5 cm/seg. Sincicio auricular: 0,5-1 cm/seg. Nodo aurículoventricular: