• Author / Uploaded
• PLANTADAVIS

Citation preview

ANESTESICOS LOCALES

Los Anestésicos Locales (AL) son fármacos que bloquean de manera reversible la transmisión nerviosa en cualquier parte del sistema nervioso en el que se apliquen. (1) Desde de un punto de vista estructural estos fármacos tiene su origen en el alcaloide cocaína, derivado del tropano relativamente sensible a la hidrólisis y uno de los principios activos de la hoja de coca (Erythroxilon coca), droga utilizada durante siglos por los indios sudamericanos. No obstante, los principales problemas asociados al uso de esta droga son los relacionados con sus efectos estimulantes centrales, como resultado de la acción inhibidora de la recaptación de noradrenalina ejercida por la cocaína. Con objeto de pailar estos efectos adversos, se sintetizaron diversos análogos de la cocaína resultantes de procesos de farmacomodulación disyuntiva con la finalidad de determinar el farmacóforo para la actividad anestésica local. (2) Aunque el análisis de los productos de hidrólisis de la cocaína (figura 17.3) oriento inicialmente los estudios hacia la síntesis de análogo de la ecgonina y del ácido benzoico, el fragmento esencial o farmacóforo de la acción anestésica local se encuentra en los aminoésteres benzoicos. (2)

RELACION ESTRUCTURA- ACTIVIDAD

Los requerimientos estructurales para la acción anestésica local no son demasiado estrictos. Desde el descubrimiento de la cocaína, se han sintetizado cientos de compuestos capaces de reproducir, en mayor o menor grado, dicha acción. De las diversas familias estructurales capacs de dar lugar a acción anestésica local, los aminoésteres (análogos de la procaína) y las aminoamidas (análogos de la lidocaína) son las más representativas. (2) En general, la estructura de los anestésicos locales puede desglosarse en cuatro zonas bien diferenciadas: un anillo aromático, un grupo X intermedio, una cadena carbonada y una amina terciaria que constituye la zona polar de la molécula (figura 17.5). Estos requerimientos estructurales tiene mucho en común con los de otros grupos de fármacos, fundamentalmente anticolinérgicos y antihistamínicos H1, lo que explica los efectos secundarios mostrados por muchos de los anestésicos locales de este tipo. (2)

CLASIFICACIÓN I.

ESTRUCTURA GENERAL: La mayoría de los anestésicos locales están relacionados estructuralmente con la cocaína (Tabla 21.1) y pueden representarse por la fórmula general que señala la parte anesteosiófora local:

Algunos de esos tres grupos constituyentes pueden reemplazarse por partes isósteras. Para la actividad anestésica es esencial que exista un equilibrio entre las partes lipófilas e hidrófilas de la molécula. Además, en todos los anestésicos locales de los tipos ester y amida, el grupo carbonilo está activado por la carga positiva parcial sobre el átomo de carbono. Esto se hace posible mediante dobles enlaces conjugados que permiten deslocalizar hacia el oxígeno carbonílico el entramado del anillo aromático. La duración del efecto depende de la velocidad de hidrólisis por enzimas no específicos y de la hidrofobia de los compuestos. Así, en la serie de los anestésicos locales, la duración del efecto aumenta progresivamente en la secuencia: procaína < lidocaína < prilocaíha < mepivacaína. II.

CLASES DE ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales que se usan en la actualidad en terapéutica pueden agruparse en las tres clases siguientes: derivados de esteres, derivados de amidas y anestésicos locales varios. En forma de base libre, prácticamente todos son líquidos. Por esta razón la mayor parte de estos fármacos se emplean en forma de sales (hidrocloruro, sulfato, picrato, nitrato y borato) que se presentan generalmente en sólidos cristalinos, inodoros, solubles en agua. 1. Derivados de esteres Estas sustancias son esteres de uno de los ácidos siguientes: benzoico, paminobenzoico, m-aminobenzoico, p-alcoxibenzoicos. Sin embargo, la piridócaína es un éster del ácido antranílico. Debido a su carácter de esteres, estos fármacos se hidrolizan fácilmente tanto in vitro como in vivo, con pérdida de su actividad.

A. Cocaína Se extrae de las hojas de Erythroxylon coca Lamarck y de otras especies del mismo género, o puede sintetizarse a partir de la ecgonina. La cocaína es una sustancia levorrotatoria que se presenta en cristales o en forma de polvo cristalino blanco, poco soluble en agua. Es una amina terciaria; forma fácilmente sales cristalinas, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, borato, benzoato y sálicilato. Reacciones: NH2

O OH 4-aminobenzoic acid

HCL (acuoso)

-

Br

HBr (acuoso)

B. Procaina La procaína es el prototipo de los anestésicos locales de uso parenteral. También se usa por vía intravenosa en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Está contraindicada en pacientes tratados con digital, anticolinesterasas o succinilcolina. Debido a que se hidroliza a ácido p-aminobenzoico, no debe usarse con sulfafármacos de los que es un antagonista competitivo. La posología varía según el tipo de anestesia para que se emplee. Existen varios caminos para sintetizar la procaína. Algunos de ellos se indican a continuación a modo de esquemas:

CH3

O N O H2N

CH3

Metabolismo:

Es hidrolizada en el organismo formando ácido paraminobenzoico y dietilaminoetanol de acuerdo a la siguiente reacción. NH2 CH3

O N O

CH3

+

+

H2O

H3C N

H2N

H3C O OH 4-aminobenzoic acid

OH

3-(diethylamino)etano-1-ol

Este proceso de hidrólisis se verifica en forma muy veloz, interviene una enzima, la procainesterasa cuyo máximo poder se manifiesta a una temperatura de 38° C y a un ph de 8,8 .De los productos de hidrólisis, el ácido paraminobenzoico sufre sucesivas transformaciones y se elimina por la orina en una proporción que corresponde al 80 por ciento de la procaína inyectada. El dietilaminoetanol permanece en la sangre un tiempo prolongado eliminándose también por la orina sin nuevas transformaciones, pudiendo originar descensos de la tensión arterial por ser más hipotensor que la procaína no hidrolizada. C. Tetracaina La tetracaína se puede obtener por reacción entre el cloruro de pbutilaminobenzoilo y dimetilaminoetanol. Industrialmente se sintetiza por transesterificación de la benzocaína con dimetilaminoetanol, en presencia de dimetilaminoetilato sódico y reacción del intermedio con butiraldehído, .la base de Schiff así formada, sin necesidad de aislarla, se reduce con polvo de zinc y ácido acético glacial, dando la tetracaína Sus disoluciones acuosas resisten más a la hidrólisis que las de la base y pueden esterilizarse por ebullición. NH2 H3C

O

N H3C

H2N

OH

O

CH3 N

O

O

+

Na

CH3

2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate

H3C

BENZOCAINA

H3C

O

H

NH

C

O

O

H2

H3C

CH3 N CH3

2-(diethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate

Tetracaina

2. Derivados de Amidas Esta clase de fármacos se compone de tres grupos: (a) amidas básicas tales como la dibucaína; {b) amidas, toluididas y 2,6-xilididas, cuyo prototipo es la lidocaína; (c) amidas terciarias, representadas por la oxetacaína. Los dos primeros grupos pueden considerarse resultantes de la sustitución del átomo de oxígeno de la unión ester de los derivados de esteres, por el grupo isós-tero NH. Por consiguiente, estas sustancias son más estables y más resistentes a la hidrólisis que los esteres que les sirvieron de modelo (3) A. Lidocaína Tanto la base libre como el hidrocarburo, son polvos cristalinos de color característico. Es el más estable de los anestésicos locales conocidos y es extraordinariamente más resistente a la hidrolisis que los correspondientes esteres, lo que conduce a anestésicos de mayor duración de acción.(3)(4) Lidocaína, a pesar de su toxicidad, se ha convertido en uno de los anestésicos de superficie más usado. En efecto, otorgó la anestesia local rápida e intensa, superior a la de la procaína, con menores efectos colaterales.(4) Se sintetiza por acción del cloruro de cloroacetilo sobre 2,6-xilidina, para dar el Ncloroacetil-2,6-xilidina, asi formada con dietilamina en medio de benceno.(4)

Si la lidocaina se procede a la eliminación de un grupo etilo en la cabeza terminal, el producto resultante exhibe una acción más corta, lo que implica una metabolización más rápida

B. Prilocaina Es una aminoamida de acción intermedia, con un perfil farmacológico semejante de la Lidocaina. La diferencias principales consisten en que producen poco vasodilatación y, por tanto, se pueden emplear sin vasoconstrictor si se desea, y su volumen incrementado de distribución reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convierte en un agente adecuado para los bloques regionales intravenoso.Su nomenclatura corresponde a n-proplamino-o-tolilpropionamida.(6)

La incorporación del grupo aminoalquilo en un sistema cíclico conduce a la bupivacaína (Carbostesin) y a la mepivacaína (Carbocaína)

Tanto Bupivacaína como mepivacaína tienen una actividad similar a la de la lidocaína, pero están dotadas de mayor duración de acción y no requieren la administración simultánea de adrenalina. La mepivacaína es la menos tóxica de las dos y se usa en varios tipos de anestesia, aunque en la superficial es menos activa que la lidocaína. (5) Un ejemplo clínico es la aparición de mctabenioglobinemia en pacientes que reciben altas dosis de prilocaína. La prilocaína, el compuesto original, no produce metahemoglobinemia, pero la ortotoluidina, uno de los metabolitos primarios de la prilocaína, induce la formación de metahemoglobina, responsable de la metahemoglobinemia. Cuando se elevan las cifras de metahemoglobina, se observa la aparición de síntomas y signos clínicos. La producción de metahemoglobina por la prilocaína está relacionada con dosis. El tolueno está presente en la molécula de prilocaína, que biotransfonnarse se convierte en o-toluidina, un compuesto capaz de oxidar hierro de ferroso a férrico y de bloquear la vía de la reductasa de metahemoglobina

la al el la

Metabolismo Los anestésicos locales de tipo amida se metabolízan principalmente en el hígado. Aunque se ha descrito que otros tejidos, como los pulmones y los ríñones tienen también actividad metabolica, el hígado sigue siendo el órgano principal para la biotransformación de estos fármacos. En la Figura siguiente se muestra un esquema metabólico general para la Lidocaína, la amida utilizada más comúnmente como anestésico local. En la excreción urinaria cuantitativa de estos metabolitos se observan variaciones importantes para cada especie animal. Por ejemplo, las ratas producen grandes cantidades de 3hidroxíderívados, tanto de la lidocaína como de la monoetilgiícinaxüidida, que a continuación se conjugan y re ciclan en la bilis. Sin embargo, los cobayos, los perros o el hombre no producen cantidades significativas de estos dos compuestos. Por lo tanto, es improbable que la excreción biliar sea la ruta principal para !á eliminación en estas especies. La variabilidad de lasespecies resulta de importancia capital a la hora deevaluar la toxicidad crónica y aguda de los anestésicos locales.(4)

EXCRECIÓN Los ríñones constituyen el órgano excretor fundamental, tanto para los anestésicos locales como para sus metabolitos. Un porcentaje de una dosis de anestésico local administrada se excreta sin cambios por los ríñones. Este porcentaje varía según el fármaco. Los esteres sólo aparecen en concentraciones muy pequeñas, como el compuesto original en la orina. Esto se debe a que se hidrolizan casi por completo en el plasma. La procaína aparece en la orina como PABA (90%), y un 2% sin metabolizar. Un diez por ciento de la cocaína se detecta en la orina sin metabolizar. Las amidas suelen estar presentes en la orina como compuestos originales en un porcentaje mayor que los esteres, debido sobre todo a que su proceso de

biotransformación es más complejo. Aunque los porcentajes de fármaco original en la orina varían de un estudio a otro, sólo se observa en la orina menos de un 3% de lidocaína, un 1% de mepivacaína y un 1% de etidocaína sin metabolizar.

3. Tipos Varios: Diclonina Estructuralmente es una cetona. Se usa primordialmente para la anestesia superficial. Debido a que es un irritante de los tejidos, no debe inyectarse o infiltrarse en ellos. (3) Tiene una acción de inicio rápido y una duración de efecto comparable a la de procaína. Se absorbe a través de la piel y las mucosas y posee cierta acción bactericida y fungicida. El compuesto se utiliza como solución al 0,5-1% para la anestesia tópica otorrinolaringológica y anogenital. Se aplica sobre Piel, orofaringe, árbol traqueobronquial, uretra y recto. (3)(7)

Diclonina

Fenacaína: Anestésico local empleado especialmente en operaciones oculares en solución acuosa 1%. (8)

Fenacaína

Pramoxina (Pramocaína) La pramoxina se usa para aliviar temporalmente el dolor y el prurito (picazón) provocados por picaduras de insectos, hiedra venenosa, roble venenoso o zumaque venenoso; cortes, raspaduras o quemaduras menores; irritación o sarpullido (erupciones) de la piel menor; o sequedad y picazón de la piel. La pramoxina también puede ser usada para tratar la irritación, quemaduras, prurito (picazón) y dolor causados por las hemorroides (almorranas) y otras irritaciones o pruritos suaves que afectan al recto. La pramoxina pertenece a una clase de medicamentos llamados anestésicos tópicos. Funciona al evitar que los nervios envíen de señales de dolor. (9)

Pramoxina (Pramocaína)

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA 1. Anestésicos locales. [en línea]. 2010. [fecha de acceso el 14 de febrero del 2010]. Disponible en URL: http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T1 9.pdf 2. Delgado, L.: Introducción a la Química Terapeutica.2 º ed. Ed.DIAZ DE SANTOS. España. 3. Korolkovas,A:Compendio escencial de Quimica Farmaceutica.1ºed.Ed.Reverte.España 1978 pp:369-386 4. Principios de Quimica Farmaceutica:W.O.Foye.ed.2º.Ed.Reverte.España pp:357-370. 5. Lores Ariaz:Farmacoquimica.1º.Ed.Universitaria Argentina pp:413-427 6. Goodman e Hillman:Las bases Farmacologicas de la Terapeutica 11ed.Ed Mc GrawHill.Mexico p:370 7. Anestesia tópica. M. Pérez Rodríguez, M. Lizarraga http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol22/suple2/suple4.html 8. Fenacaína. Diccionario Médico.Equipo Staff. [en línea]. 2010. [fecha de acceso el 14 de febrero del 2010]. Disponible en URL: http://books.google.com.pe/books?id=OmPwLAv65C4C&pg=PA245&lpg=PA245&dq =Fenaca%C3%ADna&source=bl&ots=qhJusx7d3&sig=yJtE1M5LWFWtEXsbiznE1Zc92Y&hl=es&ei=dIt7S6iMC9OZ8Ab3h5jFBQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resn um=3&ved=0CA8Q6AEwAg#v=onepage&q=Fenaca%C3%ADna&f=false 9. Pramoxina. American Society of Health-System Pharmacists. [en línea]. 2005. [fecha de acceso el 14 de febrero del 2010]. Disponible en URL: http://www.google.com.pe/search?hl=es&source=hp&q=Pramoca%C3%ADna&btnG= Buscar+con+Google&meta=&aq=f&oq=