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Farmacología de los anestésicos locales夽 A. Vincent, L. Bernard, M. Léone Resumen: Los anestésicos locales son agentes que bloquean de forma reversible la conducción nerviosa. Se dividen en dos familias: aminoésteres y aminoamidas. Estas últimas son las más utilizadas en anestesia. Los anestésicos locales se unen a los eritrocitos y a las proteínas séricas. Su unión proteica es alta. La absorción sistémica es un paso en su eliminación, lo que permite su posterior metabolismo. El metabolismo de las amidas es hepático a través del sistema del citocromo P450. Los ésteres son hidrolizados en el plasma y el hígado por seudocolinesterasas. Para bloquear la transmisión de los impulsos nerviosos, los anestésicos locales actúan obstruyendo el poro central del canal de sodio al que acceden a través de la superficie citoplasmática. A concentraciones más altas, también actúan en los canales de potasio y calcio. Además, los anestésicos locales tienen efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos. Las altas concentraciones plasmáticas de anestésicos locales, ya sea por inyección intravascular directa o por absorción sistémica significativa, pueden estar asociadas con signos de toxicidad sistémica en el sistema nervioso central y/o el sistema cardíaco. Los enantiómeros levógiros son menos cardiotóxicos. Las formas más graves de toxicidad sistémica se controlan mediante una reanimación rápida y eficaz que incluye la administración intravenosa de una emulsión lipídica. Su toxicidad local afecta a las células nerviosas, los miocitos y los condrocitos. Su mecanismo probablemente implique alteraciones en el metabolismo mitocondrial y la homeostasis del calcio. © 2019 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Anestésicos locales; Aminoamidas; Canal de sodio; Conducción nerviosa; Toxicidad; Intralípidos

Plan ■

Introducción

1

■

Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos locales Generalidades Estructura química Inicio de acción, potencia y duración de acción Quiralidad Formas galénicas

2 2 2 2 3 3

Farmacocinética Unión a los componentes de la sangre Reabsorción sistémica de los anestésicos locales Distribución Metabolismo Eliminación Paso transplacentario

4 4 5 6 6 7 7

Farmacodinamia Acción de los anestésicos locales al nivel celular Acción de los anestésicos locales sobre la conducción nerviosa Acción sobre el sistema nervioso central Acción sobre el sistema cardiovascular Acción de los adyuvantes

7 7

■

■

EMC - Podología Volume 21 > n◦ 4 > noviembre 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S1762-827X(19)42990-8

10 11 11 11

■

Toxicidad Toxicidad sistémica Toxicidad local

12 12 13

■

Consideraciones prácticas Respeto de las contraindicaciones Modalidades de administración Vigilancia

15 15 16 16

■

Innovaciones y perspectivas Raquianestesia Bupivacaína liposómica Anestésicos locales del futuro

16 16 16 17

 Introducción La cocaína fue extraída de las hojas de coca en 1860 por Albert Niemann, un químico y farmacéutico alemán [1] . Niemann notó su poderoso efecto anestésico en la lengua. Posteriormente se convirtió en el primer anestésico local (AL) utilizado, en particular en 1884 por Karl Köller en instilación ocular y en 1898 por August Bier para la primera raquianestesia (RA) en humanos. Sin embargo, el uso ilícito de la cocaína fuera de su indicación médica, su

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Cuadro 1. Inicio de acción y duración de acción teóricos de los principales anestésicos locales (AL). Agente

Inicio de acción

Duración de acción

Corto Corto Corto Intermedio Intermedio Intermedio Corto

1,5-2 h 1,5-2 h 2-3 h 2,5-3 h 3-3,5 h 3-3,5 h 3-4 h

Largo Corto Largo

1-1,5 h 0,5-1 h 3-4 h

Amidas Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Ropivacaína Bupivacaína Levobupivacaína Etidocaína Ésteres Procaína Cloroprocaína Tetracaína

Éstos son los inicios y duraciones de acción teóricos de los AL. En la práctica clínica, estos datos varían en función del espacio anatómico implicado (volumen, vascularización, estructura), de la dosis y concentración del AL utilizado y de la presencia o no de un vasoconstrictor (solución con o sin adrenalina).

toxicidad y sus efectos secundarios llevaron a los investigadores a aislar otros AL. En 1904, Alfred Einhorn sintetizó la procaína, el agente principal de la familia de los aminoésteres y el primer AL estable en solución, con un buen margen de seguridad para uso tópico y sistémico. A esto le seguirá la síntesis de las diferentes moléculas de la familia de las aminoamidas, desde la lidocaína en 1943 hasta la levobupivacaína en 2005. La bupivacaína liposómica es el agente de aparición más reciente, aún no comercializado en países de nuestro entorno. Con el desarrollo de las técnicas de anestesia y analgesia locorregional (ALR), el uso de estos agentes ha seguido aumentando. El empleo seguro de los AL requiere un buen conocimiento de su farmacología, de las modalidades de prescripción y del reconocimiento precoz de los signos de toxicidad sistémica.

 Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos locales

CH3

R1

O NH

C

(CH2)n

N

R

R1

O R

C O

NH

Amida R2

(CH2)n

N

Éster R2

Núcleo aromático

Figura 1.

Enlace amida o éster

Cadena intermedia

Residuo amina

Estructura fundamental de los anestésicos locales.

Generalidades Los AL son agentes que bloquean de forma reversible la conducción nerviosa. Son bases débiles con un peso molecular (PM) de 220-288 daltons (Da). Estas sustancias se dividen en dos familias químicas distintas: los aminoésteres y las aminoamidas. Los aminoésteres más conocidos son la benzocaína, la procaína, la cloroprocaína y la tetracaína. En Europa, los ésteres casi ya no se utilizan en la ALR. Algunos se utilizan para la anestesia local de superficie, en particular en oftalmología (procaína, oxibuprocaína, tetracaína). La cloroprocaína ha sido recientemente reintroducida para su uso en RA. De las aminoamidas, cinco representan casi todos los AL utilizados en la práctica diaria de la anestesia: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína. Los AL también se clasifican por su inicio de acción (rápido, intermedio o lento) y su duración de acción (intermedia o prolongada) (Cuadro 1).

amina secundaria. La naturaleza química del enlace entre el anillo aromático y la cadena intermedia es lo que distingue los aminoésteres de las aminoamidas. La potencia intrínseca y la semivida del AL dependen de la estructura química de los AL. El anillo aromático condiciona su lipona un papel en la difusión y unión solubilidad. Desempe˜ del AL a las proteínas. El grado de sustitución del anillo aromático también influye en el impedimento estérico y la ionización de la molécula (pKa) de los agentes. La longitud de la cadena intermedia varía en 6-9 Å en función de su número de átomos de carbono. Esto influye en la liposolubilidad del AL: cuanto más larga es la cadena, más hidrófobo (lipófilo) es el AL. El residuo de amina terciaria na un papel en la corresponde al polo hidrófilo. Desempe˜ difusión, la pKa y, por lo tanto, en su distribución en los distintos sectores hídricos del cuerpo y, en particular, en la sangre.

Estructura química

Inicio de acción, potencia y duración de acción (Cuadro 2)

La molécula de AL contiene un anillo aromático (hidrófobo), una cadena intermedia y un residuo de amina terciaria (hidrófila) [2, 3] (Fig. 1). Una amina es un compuesto derivado del amoníaco (NH3 ), del cual al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo de carbono. Se dice que una amina es «secundaria» si hay dos grupos (o radicales) unidos al átomo de nitrógeno, y «terciaria» si hay tres. Sólo la prilocaína es una

El plazo de acción de un AL está correlacionado con su capacidad de difusión a través de las membranas celulares fosfolípídicas. Esta propiedad se debe a la forma no ionizada de la molécula, dependiente de la constante de disociación (pKa) de la molécula y del pH del medio [4] . La pKa se define como el pH al que la molécula se presenta en un 50% en forma no ionizada (liposoluble, difusible a través de las membranas celulares) y en un 50% en

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Cuadro 2. Propiedades fisicoquímicas de los principales anestésicos locales. Agente

Peso molecular pKa a Fracción ionizada (%) Fracción ionizada (%) Coeficiente de (Da) plasma tejido reparto b (pH = 7,40) (pH = 7,10)

Potencia c Fijación a proteínas (%)

234 220 246 274 288 288 276

7,9 7,9 7,6 8,1 8,1 8,1 7,7

76 76 61 83 83 83 66

86 86 76 91 91 91 80

2,9 0,9 0,8 6,1 27,5 27,5 141

65 55 75 94 95 95 95

1 1 1 3,3 4 4 4

236 271 264

8,9 8,7 8,5

97 95 93

99 98 96

0,02 0,14 4,1

6 ? 80

0,5 1 4

Amidas Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Ropivacaína Bupivacaína Levobupivacaína Etidocaína Ésteres Procaína Cloroprocaína Tetracaína a b c

pKa = constante de disociación. pKa a 37 ◦ C. Coeficiente de reparto octanol/amortiguador a pH 7,40. Potencia relativa en comparación con la lidocaína.

Lidocaína CH3

O

C2H5

CH3

N C CH2 N

C3H7 CH CH3

H

Cloroprocaína

O

O

N

H2N

C O CH2 CH2 N

Tetracaína

Etidocaína CH3

O

N C

N C

CH3

CH3

C2H5 C2H5

CH3

N

C2H5 C2H5

N C

N

CH3 O

C O CH2 CH2 N

C4H9

CH3

Mepivacaína CH3

H2 N

Bupivacaína

O

N C

O

N

CH3

Prilocaína

CH3

C3H7 O

N C C2H5

CH3

Procaína

Ropivacaína

C2H5 CH C2H5

O

H9C4

N

N C3H7

H

Amidas

C O CH2 CH2 N

CH3 CH3

Ésteres

Figura 2. Estructura química de los principales anestésicos locales. Posible presencia de un carbono asimétrico (estrella azul) y su ubicación (círculo). Unión éster o amida (triángulo con línea de puntos).

forma ionizada (hidrosoluble, activa). En las soluciones de AL, hay un equilibrio entre la forma básica, no ionizada, y la forma ionizada. Cada AL se caracteriza por su pKa. Dependiendo de su pKa y del pH ambiente, la distribución entre las dos formas es por lo tanto variable. Los agentes cuya pKa es más cercana al pH fisiológico tienen una mayor proporción de forma no ionizada y se difunden con mayor rapidez a través de las membranas celulares. La masa molecular (impedimento estérico) juega el papel opuesto, debido a la ley de Fick. La liposolubilidad del AL está relacionada con el grado de sustitución del anillo aromático y la longitud de la cadena intermedia. Condiciona la potencia y la toxicidad del AL. Se define por el coeficiente de reparto entre un disolvente orgánico y una solución amortiguadora (coeficiente de reparto octanol/agua). La mayoría de las moléculas tienen un coeficiente de reparto superior a 1, por lo que cruzan las membranas biológicas con gran facilidad (liposolubilidad). Por último, el grado de unión a las proteínas determina la duración de acción. Las moléculas fuertemente unidas a las lipoproteínas de la membrana nerviosa tienen una duración de acción prolongada [4] . EMC - Podología

Quiralidad Los AL de tipo amida (excepto la lidocaína) tienen un carbono asimétrico en la cadena intermedia [5] , que distingue dos isómeros de configuración o enantiómeros (S y R) (Fig. 2). Estos enantiómeros son la imagen del otro en un espejo sin ser superponibles. La bupivacaína y la mepivacaína son mezclas racémicas (mezcla en proporciones iguales de las formas S y R). La levobupivacaína es el enantiómero S de la bupivacaína. La ropivacaína es un enantiómero S puro. Estos enantiómeros también se conocen como isómeros ópticos porque desvían la luz polarizada hacia la izquierda para la forma levógira y hacia la derecha para la forma dextrógira. No hay relación entre estas propiedades ópticas y la configuración (R/S).

Formas galénicas La mayoría de los AL se comercializa en forma de sales (clorhidratos) cuyo pH se mantiene entre 4,0-5,5 para asegurar su perfecta solubilidad [6] . La bupivacaína y la lidocaína se comercializan en dos formas: con adrenalina

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Cuadro 3. Farmacocinética de las principales aminoamidas. Agente

S/P a

Fu b

Vss c (l/kg)

Cl d (ml/min/kg)

T 1/2 e (h)

Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Ropivacaína Bupivacaína

0,84 1,1 0,9 0,7 0,6

0,35 0,45 0,3 0,05 0,05

≈ 1,3 ≈ 2,7 ≈ 1,2 ≈ 0,84 ≈ 1,02

11,7 2,4 10,5 4-6 5-7

1,6 1,6 2,0 1,7 1,85

Adulto de peso medio = 75 kg. a Coeficiente de reparto sangre/plasma. b Fracción libre en el suero. c Volumen de distribución en equilibrio. d Aclaramiento. e Tiempo de semivida.

al 1:200.000 (5 ␮g/ml) y sin adrenalina. Las soluciones sin adrenalina no contienen antioxidantes ni conservantes [7] . En cambio, las soluciones con adrenalina contienen conservantes (oxibenzoato o metabisulfito), que están implicados en reacciones alérgicas. Los otros AL de tipo amida no tienen adrenalina. Los AL también existen en forma tópica. Para la anestesia superficial de la piel o de las mucosas, se utilizan principalmente dos AL: prilocaína y lidocaína. La crema EMLA está compuesta por una mezcla equimolar de prilocaína y lidocaína [8] . La lidocaína está disponible en forma de gel y solución en aerosol para su aplicación en las membranas mucosas orofaríngeas o genitales. Todas estas presentaciones contienen un conservante. Para la anestesia tópica en oftalmología, las gotas para los ojos están compuestas de tetracaína u oxibuprocaína. La lidocaína en gel (gel uretral) se puede usar como complemento.

“ Punto importante • Los AL se dividen en dos familias químicas distintas: los aminoésteres y las aminoamidas. • Una molécula de AL consiste en un anillo aromático (hidrófobo), una cadena intermedia y un residuo de amina terciaria (hidrófila). • Las características farmacodinámicas de los AL (inicio de acción, potencia, toxicidad y duración de acción) están determinadas por sus principales propiedades fisicoquímicas (constante de disociación, liposolubilidad y grado de unión a las proteínas). • Los AL de tipo amida tienen dos isómeros de configuración o enantiómeros, con la excepción de la lidocaína. • Las soluciones de AL sin adrenalina no contienen conservantes.

 Farmacocinética

(Cuadro 3)

Unión a los componentes de la sangre Sistemas amortiguadores En la sangre, los AL están en forma libre (responsable de la toxicidad sistémica) o unida. Se unen a los eritrocitos y a las proteínas séricas, lo que permite la formación de sistemas amortiguadores de diversa importancia.

Unión a los eritrocitos El 15-30% de las moléculas de AL se unen a los eritrocitos de forma inespecífica e insaturable. En la práctica, este sistema amortiguador tiene un papel moderado. Es impor-

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tante en dos situaciones patológicas [9] . Si la concentración plasmática de AL es superior a las concentraciones tóxicas, los AL continúan uniéndose de forma lineal a los eritrocitos, cuando la unión a las proteínas ha sido superada. Si el hematocrito es inferior al 30% [9] , a los eritrocitos se les une menos del 15% de las moléculas de AL, con lo que la anemia favorece un rápido aumento de la fracción libre de AL.

Unión a las proteínas séricas Los AL se unen esencialmente a la albúmina y a la ␣-1 glucoproteína ácida (AGA), también conocida como orosomucoide [3] . La unión a ␣2-globulinas es muy baja y a ␤-globulinas es nula. La albúmina tiene una baja afinidad por los AL pero una alta capacidad de unión (prácticamente insaturable), debido a su alta concentración sérica. Por el contrario, la unión de los AL a la AGA se caracteriza por alta afinidad pero baja capacidad. En efecto, la AGA es 50-80 veces menos abundante en suero que la albúmina. La unión de los AL de tipo amida a las proteínas es considerable. Unión a la AGA La AGA es la principal proteína sérica implicada en la unión de las amidas. Es el sistema amortiguador más importante debido a su gran afinidad por los AL. Su concentración es baja al nacer (0,20 g/l) y aumenta durante el no de vida a 0,8-1,0 g/l. Por lo tanto, las capaciprimer a˜ no, lo que dades de unión se limitan antes de cumplir 1 a˜ implica una reducción de las dosis de AL. En las mujeres embarazadas, el aumento de la fracción libre de AL se debe a una disminución de la concentración de AGA y a una alteración de su capacidad de unión [3] . Las concentraciones séricas de AGA aumentan de forma significativa en el postoperatorio, durante los procesos inflamatorios, en el cáncer y en el dolor crónico. Además, los procesos inflamatorios se asocian con una modificación estructural de la AGA con una mayor afinidad por los AL. En cambio, la acidosis disminuye la afinidad de la AGA por los AL, aumentando su fracción libre [10] . La acidosis es la causa principal de un aumento de la fracción libre de los AL. Unión a la albúmina La albúmina está presente en grandes cantidades en el suero (40 g/l en promedio en adultos), lo que resulta en una capacidad de unión alta y casi insaturable. Su afinidad por los AL es baja. Muchos procesos patológicos son el origen de la hipoalbuminemia. Sin embargo, estos procesos a menudo se asocian a un aumento en la afinidad de los AL por la AGA, limitando el aumento de la fracción libre de AL. Sólo el síndrome nefrótico se caracteriza por una disminución considerable de ambas proteínas séricas, lo que resulta en una disminución de las capacidades de unión de los AL [9] . En los ancianos, la concentración de albúmina disminuye, mientras que la concentración de AGA permanece inalterada. EMC - Podología

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Fracción absorbida

0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10

2,048 1,024 0,512 0,256 0,128 0,064 0,032 0,016

i.v. perfusión

Log concentración (mg/ml)

1,00

0,008 0,004 0,002 0

0

200

400

600 800 Tiempo (min)

1000

1200

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 Tiempo (min)

A

B

Figura 3. Farmacocinética de la lidocaína y la bupivacaína después de la administración epidural (A, B). Fracciones de lidocaína (círculos verdes vacíos) y bupivacaína (círculos azules sólidos) absorbidas desde el espacio epidural hacia el torrente sanguíneo. Después de 150 minutos tras una sola inyección epidural, aproximadamente el 50% de la bupivacaína y el 70% de la lidocaína fueron absorbidos por la circulación sistémica. A los 1.200 minutos, la bupivacaína y la lidocaína fueron absorbidas en su totalidad. Efecto de esta absorción retardada sobre la disminución de la concentración plasmática (efecto «flip-flop»). La curva inferior (triángulos y líneas de puntos rojos) representa la concentración plasmática tras la inyección intravenosa de una peque˜ na cantidad de bupivacaína marcada. La curva superior (cuadrados y líneas rojas) representa la concentración plasmática después de la inyección epidural al mismo tiempo en el mismo paciente. La lenta disminución de la concentración plasmática después de la inyección epidural se debe al fenómeno de la absorción retardada que interfiere con la fase de eliminación.

Reabsorción sistémica de los anestésicos locales Generalidades Los AL están destinados a actuar en el lugar de la inyección. Su concentración local es responsable del efecto observado. La absorción sistémica de los AL desde el sitio de la inyección es un paso en su eliminación que permite su metabolismo [7] . La absorción de los AL depende de varios factores: • las características del lugar de inyección; • la dosis de AL; • el perfil farmacológico del AL en cuestión; • la posible adición de vasoconstrictores; • las características del paciente. La duración de acción de los AL depende en particular de su velocidad de absorción sistémica.

Características del lugar de inyección En el lugar de la inyección, la vascularización del área, la extensión de la superficie de absorción y la composición de grasa de los tejidos adyacentes a las estructuras nerviosas determinan la absorción sistémica. La absorción es rápida en sitios altamente vascularizados. Es más rápida en las zonas cefálicas bien vascularizadas que en los miembros inferiores [11] . El pico de absorción disminuye en el siguiente orden: • cuero cabelludo (infiltración) y anestesia por infiltración en otros territorios (bloqueo cervical); • anestesia tópica orofaríngea; • bloqueo intercostal; • bloqueo del plexo braquial; • anestesia epidural (AED); • bloqueo ilioinguinal, bloqueo femoral; • bloqueo ciático [11] . La absorción de los AL es rápida después de la inyección subcutánea en un área altamente vascularizada como el no de las heridas y sus cuero cabelludo. Además, el tama˜ múltiples localizaciones conducen a volúmenes excesivos de infiltración de AL, lo que aumenta el riesgo de toxicidad sistémica. Es imperativo limitar las dosis inyectadas, utilizar soluciones con adrenalina y prohibir el uso de los AL más potentes (bupivacaína) [7] . La administración tópica en aerosol a la mucosa faríngea y traqueal se asocia con concentraciones séricas cercanas a las que se obtienen después de la inyección EMC - Podología

intravascular. La absorción es rápida e importante. Por el contrario, la mucosa vesical se caracteriza por una absorción casi nula en ausencia de traumatismo o infección [3] . La absorción es rápida durante el bloqueo intercostal. Este fenómeno es consecuencia de la inyección en un área altamente vascularizada de un territorio correspondiente a una gran superficie de absorción [3] . El bloqueo del plano transverso abdominal (bloqueo TAP) ha visto un interés renovado con el advenimiento de la ecografía. Sin embargo, se desconocen las dosis y los volúmenes necesarios para una analgesia óptima [12] . Griffiths et al evaluaron las concentraciones plasmáticas en 30 parturientas después de un bloqueo TAP bilateral (2,5 mg/kg de ropivacaína) para la analgesia poscesárea. Durante la primera hora, se alcanzó el umbral tóxico de 2,2 ␮g/ml en 12 pacientes. Tres de estas pacientes describieron signos subjetivos de toxicidad sistémica [13] . La absorción sistémica en el caso del bloqueo TAP bilateral es por lo tanto significativa. Al ser el TAP un bloqueo de difusión, se necesita un volumen mínimo de AL para su eficacia. Es imperativo evitar elegir altas concentraciones de AL para reducir las dosis totales. La absorción al nivel del espacio epidural es compleja, ya que involucra a la grasa epidural, los plexos venosos epidurales y las meninges. La absorción sistémica a partir del espacio epidural es lenta [14] . Dos mecanismos principales explican este fenómeno: por un lado, la riqueza de la red vascular en el espacio epidural es moderada y, por otro lado, existe un almacenamiento significativo de los AL más liposolubles en la grasa epidural (Fig. 3). De este modo se reduce la concentración plasmática máxima (Cmáx) [3] . Por otro lado, la acción local se prolonga de forma significativa (papel de «reservorio de AL» de la grasa). En caso de inyecciones repetidas o administración continua, estos lugares de almacenamiento se saturan con el riesgo de un aumento secundario de la concentración plasmática de AL. Una parte (< 10%) de los AL atraviesa las meninges.

Características del anestésico local Los AL causan vasodilatación, aumentando el flujo sanguíneo local y facilitando la absorción sistémica. En cambio, la ropivacaína y la levobupivacaína tienen un efecto vasoconstrictor intrínseco. En la práctica clínica, el efecto vasoactivo de los AL tiene un papel limitado en su absorción [11] . La adrenalina, al contrarrestar el efecto vasodilatador de los AL, ralentiza la absorción sistémica y

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reduce las concentraciones plasmáticas máximas. Su eficacia varía en función de la magnitud de la vascularización y de la superficie del lugar de la inyección. La dosis de AL es un factor determinante. En efecto, la relación entre la dosis inyectada y el pico plasmático es lineal.

Características del paciente La absorción a partir del sitio de acción varía con la edad debido a cambios estructurales (vascularización local, cantidad de grasa contenida en el espacio epidural). Las situaciones de gasto cardíaco elevado (embarazo, insunadas de un aumento ficiencia renal crónica) van acompa˜ de la absorción sistémica.

Distribución Volumen de distribución Los AL de tipo amida tienen un gran volumen de distribución (1,5-2 l/kg), debido a su liposolubilidad y su unión a las proteínas de los tejidos. Esto permite un efecto amortiguador relativo durante cambios repentinos en las concentraciones. Este volumen de distribución es mayor en recién nacidos y lactantes porque el compartimento hídrico es proporcionalmente mayor que en los adultos. Los AL se distribuyen por todo el cuerpo. Su concentración en los tejidos varía según el grado de vascularización de éstos. La combinación de un alto flujo sanguíneo local y un alto gradiente de concentración promueve la distribución a cerebro, corazón, pulmones, nones. A medida que el gradiente de concenhígado y ri˜ tración se invierte rápidamente, las moléculas de AL salen de estos órganos y se redistribuyen a tejidos menos perfundidos pero con alta capacitancia, como los músculos o el tejido adiposo. El músculo es el principal reservorio de AL. Los AL se unen a las proteínas tisulares con una afinidad variable que condiciona los fenómenos de redistribución.

Eliminación por los órganos La eliminación de fármacos por los órganos es compleja y depende del tiempo de tránsito a través del órgano y de las constantes de asociación y disociación con las proteínas y los eritrocitos. Después de pasar por el torrente sanguíneo, las moléculas de AL atraviesan el pulmón, donde se retiene una parte significativa antes de llegar al cerebro o al corazón [9] . Aclaramiento pulmonar Los pulmones son el primer «filtro» cuando los AL pasan por la circulación sistémica. La extracción pulmonar es importante, lo que lleva a una disminución significativa de su concentración sanguínea en los primeros minutos. Se habla de «atrapamiento pulmonar». Sin embargo, el compartimento pulmonar se satura rápidamente. Aclaramiento cerebral Después de un rápido aumento de la concentración arterial de AL, como en un bolo, la extracción cerebral de AL es mayor de lo que cabría esperar de la concentración de su fracción libre. En efecto, no sólo la fracción libre de los AL cruza la barrera hematoencefálica, sino también parte de los AL unidos a la AGA. Obsérvese que los AL unidos a la albúmina no atraviesan la barrera hematoencefálica. Bajo administración continua, la toxicidad de la bupivacaína es paralela a la concentración de su fracción libre [9] . Aclaramiento miocárdico La bupivacaína y la ropivacaína no se acumulan en el miocardio [15] . Si se mantiene el flujo coronario, los AL se eliminan rápidamente.

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Metabolismo Aminoésteres Los ésteres son hidrolizados en el plasma, los eritrocitos y el hígado por esterasas inespecíficas o seudocolinesterasas [16] . Esta hidrólisis es rápida, lo que reduce de forma significativa la toxicidad de los productos. La procaína se hidroliza en ácido paraaminobenzoico y dietilaminoetanol. Este último tiene una actividad intrínseca cercana a la de la procaína [3] . El ácido paraaminobenzoico puede ser responsable de reacciones alérgicas. La cloroprocaína se hidroliza cuatro veces más rápido que la procaína, lo que explica su baja toxicidad. Por el contrario, la tetracaína se hidroliza más lentamente. Los pacientes con déficit de seudocolinesterasa corren el riesgo de desarrollar reacciones tóxicas, en especial con la tetracaína, que es un agente particularmente tóxico. En cambio, ni la procaína ni la cloroprocaína han sido responsabilizadas por estos accidentes [9] . Las reinyecciones de ésteres no son recomendables.

Aminoamidas Citocromo P450 El metabolismo de los AL de tipo amida es exclusivamente hepático por el sistema del citocromo P450 en los microsomas hepáticos. La lidocaína es metabolizada por las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 del citocromo P450 [17, 18] . La bupivacaína es metabolizada principalmente por CYP3A4 [19] . Para la ropivacaína, CYP1A2 es predominante, mientras que CYP3A4 tiene sólo un papel secundario [20] . La lidocaína sufre una desmetilación oxidativa. Se transforma en monoetilglicina xilidida (MEGX) y luego, tras la amputación del radical etílico restante, en glicina xilidida (GX). Estos dos metabolitos son activos y tóxicos en caso de acumulación. La MEGX retiene una parte significativa de la acción cardiovascular de la lidocaína y tiene un poder convulsivo que es casi equivalente. La GX es capaz de bloquear los canales de sodio, en particular en el corazón. Aunque menos tóxica que la MEGX, su semivida de más de 48 horas supone un riesgo significativo. Por lo tanto, sus concentraciones plasmáticas a veces llegan a ser más altas que las de la lidocaína. La neurotoxicidad de estas moléculas se suma, lo que hace posibles las convulsiones aunque no se alcancen concentraciones críticas de lidocaína [3] . Además, en caso de perfusión continua, puede producirse un desplazamiento competitivo de la lidocaína por la GX en sitios específicos (canales de sodio cardíacos) con una disminución del aclaramiento intrínseco de la lidocaína. Esto también lleva a una reducción de la eficacia de la lidocaína y un riesgo de aumento de las dosis y de la toxicidad [21] . La mepivacaína sufre una desalquilación que conduce a la pipecolilxilidida (PPX), que retiene parte de la toxicidad de la molécula madre. Sin embargo, la principal vía metabólica es a través de la hidroxilación para proporcionar 3-hidroximepivacaína, un metabolito no tóxico. La bupivacaína también sufre una desalquilación que conduce a la PPX (o desbutilbupivacaína). Su toxicidad es sólo el 12,5% de la de la bupivacaína [3] . Se ha aislado otro metabolito: 4-hidroxibupivacaína. Estos dos metabolitos se acumulan cuando se administran de forma prolongada. Sin embargo, a las concentraciones plasmáticas usuales, no hay ningún efecto farmacológico o tóxico. La ropivacaína produce varios metabolitos después de la hidroxilación aromática: 2 ,6 -PPX, 3 -hidroxiropivacaína (3 -OH Rop) y 4 -hidroxi-ropivacaína (4 -OH Rop). Al igual que la bupivacaína, la PPX tiene baja toxicidad. Estos metabolitos se acumulan durante una perfusión prolongada sin una repercusión clínica significativa. EMC - Podología

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Madurez de los sistemas enzimáticos Los sistemas enzimáticos del citocromo P450 son inmaduros desde el nacimiento hasta la tercera semana. Así, la eliminación de la bupivacaína es baja al nacer y aumenta no de vida [22] . La isoenzima CYP3A4 durante el primer a˜ tiene una isoforma fetal, CYP3A7, que, aunque es menos eficaz, permite un aclaramiento hepático sustancial de la bupivacaína y la levobupivacaína durante los primeros meses de vida. Para la ropivacaína, CYP1A2 es casi nos en voltotalmente deficiente al nacer y tarda varios a˜ verse funcional. El aclaramiento de la ropivacaína alcanza nos [23] . Un estusu punto máximo alrededor de los 8 a˜ dio realizado durante la inyección caudal de una dosis constante de ropivacaína mostró que el aclaramiento de la fracción libre aumentó de 50 a 120 ml/kg/min entre el nacimiento y los 6 meses de vida [24] . Es importante se˜ nalar que el bajo aclaramiento de la ropivacaína resulta en un Tmáx (tiempo correspondiente a la concentración plasmática máxima) tardío después de la inyección caudal. El Tmáx sólo se alcanza a la segunda hora después de nos más peque˜ nos. Parece esencial la inyección en los ni˜ tener esto en cuenta antes de sacar a un lactante de corta edad de la sala de recuperación [25] . Esta inmadurez de los sistemas enzimáticos, combinada con una unión débil a la AGA, induce a evitar las reinyecciones de AL en los lactantes menores de 6 meses de vida fuera de los centros especializados, donde es frecuente la práctica de la AED para la cirugía torácica o abdominal mayor. El relevo por administración continua debe ser la regla después de una o incluso dos inyecciones. Concepto de extracción hepática El coeficiente de extracción hepática de la lidocaína es alto (65%). Su aclaramiento depende esencialmente del flujo sanguíneo hepático. En cambio, los coeficientes de extracción hepática de bupivacaína y ropivacaína se sitúan en torno al 35%. Por lo tanto, su aclaramiento depende principalmente de las capacidades de los microsomas. Después de una sola inyección, el aclaramiento tiene poca influencia sobre la toxicidad sistémica y la dosis máxima de seguridad. Ocurre principalmente durante la administración continua, sobre todo si la eliminación disminuye por insuficiencia renal o hepática [11] .

Eliminación Los metabolitos de los AL de tipo éster se eliminan por la orina después de la conjugación u otras reacciones metabólicas. Los AL de tipo amida se eliminan sin cambios por el nas (menos del 5%). Sus ri˜ nón en cantidades muy peque˜ metabolitos son derivados más hidrófilos y son excretados nón. La insuficiencia renal reduce la eliminación por el ri˜ de estos metabolitos. Es necesario reducir las dosis de AL durante la administración repetida y prolongada en pacientes con insuficiencia renal (el 10-20% dependiendo del grado de insuficiencia renal) [11] .

Paso transplacentario Todos los AL pueden utilizarse en obstetricia. La rápida hidrólisis plasmática de los ésteres limita su paso transplacentario. Su metabolito, el ácido paraaminobenzoico, pasa libremente a través de la barrera placentaria. Sin embargo, no parece tener ningún efecto sobre el feto. Los AL de tipo amida atraviesan fácilmente la placenta debido a que en gran parte están en forma no ionizada (baja pKa, liposolubilidad). El paso transplacentario de la lidocaína es mayor que el de la bupivacaína. Aumenta con la acidosis fetal [26] . Por lo tanto, la lidocaína se utiliza con precaución en este contexto. Se observan concentraciones séricas fetales altas y potencialmente tóxicas después EMC - Podología

del bloqueo paracervical o de la administración epidural, para la anestesia de cesárea, de lidocaína al 2%, incluso con adrenalina.

“ Punto importante • En la sangre, los AL están en forma libre o unidos a proteínas. • Se unen a los eritrocitos y a las proteínas séricas, principalmente a la AGA y a la albúmina. • La AGA tiene una gran afinidad por los AL. • La acidosis, al disminuir la afinidad de la AGA por los AL, es la causa principal de un aumento en la fracción libre de los AL. • Los aminoésteres son hidrolizados rápidamente en el plasma, los eritrocitos o el hígado por esterasas inespecíficas (seudocolinesterasas). • El metabolismo de las aminoamidas es exclusivamente hepático por el sistema de citocromo P450. • Los metabolitos de la lidocaína (MEGX y GX) son activos y tóxicos en caso de acumulación. • El aclaramiento de la lidocaína depende principalmente del flujo sanguíneo hepático. El de la bupivacaína y la ropivacaína depende principalmente de las capacidades de los microsomas hepáticos.

 Farmacodinamia Acción de los anestésicos locales al nivel celular Acción sobre el canal de sodio El efecto principal de los AL es un bloqueo temporal y reversible del canal de sodio dependiente de voltaje [2] y la transmisión de impulsos nerviosos, a diferencia del bloqueo observado con algunos insecticidas y toxinas marinas. La abertura de este canal (estado na de la entrada masiva de «abierto-activado») se acompa˜ sodio (Na+ ) en la célula, con despolarización de la membrana circundante e inicio de un potencial de acción (PA). Cuando la membrana está completamente despolarizada, la configuración interna del canal cambia. Se vuelve insensible a cualquier estimulación (estado «cerrado-inactivado»), lo que permite la propagación unidireccional del PA a lo largo de la fibra nerviosa. En ausencia de un estímulo, el canal de sodio se encuentra en estado «cerrado-de reposo». Estructura del canal de sodio dependiente de voltaje El canal de sodio dependiente de voltaje es una glucoproteína voluminosa de 316 kDa [27] . Se compone de una gran subunidad ␣ de 260 kDa asociada a subunidades ␤ de 33-36 kDa (Fig. 4). Las subunidades ␤ están involucradas en la regulación del funcionamiento del canal. La subunidad ␣ contiene cuatro dominios homólogos (IIV) de seis segmentos transmembrana de conformación ␣-helicoidal con un bucle adicional de poros de membrana de reentrada (P). El poro transmembrana selectivo para el sodio reside en el centro de la estructura simétrica formada por los cuatro dominios homólogos. El cambio de la posición de reposo a la posición abierta y luego a la posición inactiva se debe a un cambio de conformación estérica resultado de los movimientos de los sensores de carga en respuesta a los cambios en el potencial de la membrana. Estos detectores de carga se encuentran en la hélice

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E – 27-130-A-12  Farmacología de los anestésicos locales

Subunidad α DI

DII

DIII

DIV

ScTx

ScTx + + SS S SS 12 3 45

-

+ + SSSSS 12345

S 6

Poro

-

S 6

Poro

+ + SSSSS 12345

-

P P

+ + SSSSS 1 2 34 5

S 6

Poro

Extracelular

-

S 6

Membrana Intracelular

Poro

I Puerta de inactivación

P

NH3+

Figura 4. Estructura del canal de sodio. A. Representación en 2D del canal de sodio. Poro transmembrana (receptor de los anestésicos locales [AL]) (dominios I, III y IV), sitios de fosforilación (P) (modulación de la actividad del canal), puerta de inactivación (I) (estado inactivado del canal de sodio), sitios de fijación de la toxina de escorpión (ScTX). B. Fijación de una molécula de lidocaína en un segmento S6 de conformación ␣helicoidal C. Modo de acción de un AL en el canal de sodio. Vía hidrófila e hidrófoba. Sitios de fijación de las principales toxinas (ScTX, TTX, S-S).

Subunidad β

CO2–

P P

A

Modulación TX Sc

S 6

TTX

+ AL S-S

AL Extracelular E Ex

N CH2 CH3

+ AL

C2H5

C2H5

NH

Membrana IIntracelular

O CH3

+ AL

B

Anestésico local en forma ionizada

transmembrana S4 [28] . El estado inactivado del canal de sodio se obtiene mediante el cierre de una puerta de inactivación, lo cual evita una nueva entrada de iones Na+ . Está formada por el corto bucle de proteínas que une los dominios III y IV. El receptor de los AL está situado dentro del poro transmembrana del canal de sodio, con parte de su estructura proporcionada por los aminoácidos de la hélice S6 de los dominios I, III y IV [29] . Mientras que la mayoría de las toxinas (escorpión, tetrodotoxina [TTX]) se adhieren a la parte extracelular del canal de sodio, los AL actúan obstruyendo el poro central al que acceden a través de la parte intracelular. Así, primero pasan a través de la membrana celular en forma no ionizada, luego se ionizan de nuevo para alcanzar el interior del canal y su sitio de fijación por la superficie citoplásmica (vía hidrófila). Los AL también tienen la capacidad de llegar a su sitio de unión directamente a través de la bicapa de fosfolípidos (vía hidrófoba). La acción predomina en la vía hidrófila o hidrófoba dependiendo del grado de ionización del AL en el pH interno de la célula y su liposolubilidad. Por lo tanto, las dos formas de AL (ionizada y no ionizada) están activas en el canal de sodio. Sin embargo, la forma no ionizada se disocia rápidamente del receptor, mientras que la forma ionizada permanece unida un tiempo prolongado. Es por lo tanto esta forma la que juega un papel importante en el bloqueo del canal de la mayoría de los AL [30] . Bloqueo de la transmisión de los impulsos nerviosos El bloqueo de la transmisión de los impulsos nerviosos está regido por un doble mecanismo, tónico y fásico [2] . En el caso de una frecuencia de estimulación lenta o de una sola estimulación, el bloqueo es de intensidad moderada (bloqueo tónico). En caso de alta frecuencia de estimula-

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AL

AL Anestésico local en forma no ionizada

C

200 µM lidocaína Número de impulsos anteriores I Na

30 40 20 10 4 2 1 0

50 60

1,8 nA Inhibición tónica

Control

0,9 ms

- 20 - 100

10 Hz

16 ms

Figura 5. Bloqueo fásico. Esta figura muestra un experimento con pinza de voltaje en un axón, donde se mide la corriente de sodio entrante (de ahí la dirección negativa de las curvas) INa después de la estimulación. Las curvas sucesivas se superponen. El registro de control corresponde a la simulación sin anestésico local (AL). El registro 0 es el primer registro obtenido después de la aplicación del AL: corresponde al bloqueo tónico. Cuando el axón se estimula de manera repetida, la intensidad del bloqueo aumenta con el número de estímulos (registros siguientes): es el bloqueo fásico. Se superpone al bloqueo tónico.

ción o de estimulación repetida, la intensidad del bloqueo aumenta de forma progresiva hasta alcanzar una meseta en función de la frecuencia de estimulación (bloqueo fásico o bloqueo dependiente de la frecuencia) y de la naturaleza del AL (Fig. 5). Obsérvese que el término bloqueo fásico se refiere al fenómeno observado en la fibra nerviosa. Al nivel de canal, se habla de «dependencia de uso». Esto corresponde al aumento de la fijación de los AL en los canales de sodio cuando se aumenta la frecuencia EMC - Podología

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de estimulación. En efecto, durante la estimulación repetida, hay más sitios de fijación accesibles (canal de sodio en estado «abierto-activado»), y los cambios en la configuración del canal de sodio inducidos por la despolarización promueven la fijación prolongada de los AL en su receptor (el AL se une más firmemente al canal de sodio si este último está inactivo) [2] . En resumen, la suma de los efectos observados en los canales de sodio dará lugar al fenómeno de bloqueo fásico en la fibra nerviosa. El mecanismo de bloqueo fásico se aplica tanto a las fibras nerviosas como a las cardíacas. La naturaleza del AL también juega un papel importante. La bupivacaína se disocia lentamente del receptor en reposo. En este caso, si llega otro PA antes de que el AL se disocie del receptor, se produce un reforzamiento del bloqueo (bloqueo fásico), lo que explica en parte la marcada cardiotoxicidad de la bupivacaína [31] . Variedades de canales de sodio Hasta la fecha se han registrado nueve variantes del canal de sodio [32] . Se expresan en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), el miocardio o el músculo [32] . El SNP expresa ocho. El canal Nav 1.6 es específico de los nodos de Ranvier [9] . Los canales implicados en la transmisión periférica no son muy sensibles al fenómeno de dependencia de uso. En cambio, el Nav 1.5, que constituye la mayoría en el miocardio, es muy sensible a este fenómeno. Las formas levógiras son menos potentes que las dextrógiras en los canales miocárdicos. Por lo tanto, son menos cardiotóxicas. Algunos canales de sodio participan en el fenómeno de la neuromodulación, como los canales sensibles (Nav 1.7) y resistentes (Nav 1.8) a la TTX [9] . Estos canales están presentes en la neurona sensitiva primaria. Así, en condiciones de dolor crónico, hay una modificación de las poblaciones de canales o de su velocidad de inactivación [9] .

Acción sobre otros canales transmembrana Los AL también bloquean los canales de potasio y, en menor medida, los canales de calcio [2] . Los canales de potasio dependientes de voltaje contribuyen a la repolarización de la membrana al permitir que los iones de potasio no escapen de la célula. El SNP expresa sólo un peque˜ número de canales de potasio, a diferencia del SNC y el miocardio. Estos canales son idénticos independientemente de que las fibras estén mielinizadas o no. Los AL bloquean los canales de potasio dependientes de voltaje. Esta acción requiere un rango de concentraciones 8-10 veces más altas que las requeridas para bloquear los canales de sodio. Su bloqueo parece estar implicado en los efectos arritmógenos de los AL [33] . Los canales de calcio pueden bloquearse en concentraciones aún mayores, lo que promueve los efectos inótropos negativos de los AL. Obsérvese que no existe estereoespecificidad del efecto inótropo negativo de los AL [34] .

Otras acciones celulares Efectos antiinflamatorios Los AL tienen propiedades antiinflamatorias intrínsecas. Modulan la respuesta inflamatoria [35] . In vitro, la ropivacaína reduce la inflamación creada por la adición de endotoxina a las células epiteliales de las ratas [36] . In vivo, se observó una reducción de los marcadores de inflamación en el líquido broncoalveolar en ratas tratadas con endotoxina [36] . En un modelo animal, la bupivacaína modifica la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a un traumatismo local causado por la inyección de carragenina. La producción sistémica de citocinas inducida por el traumatismo es inhibida por la bupivacaína intramuscular [35] o por un bloqueo nervioso homo o contralateral [37] . Beilin et al demostraron que un bajo nivel de dolor postoperatorio se asociaba con una disminución significativa EMC - Podología

de la producción de citocinas proinflamatorias después de cirugía abdominal en pacientes que recibían AED con AL y opiáceos, en comparación con los que recibían analgesia intravenosa con morfina [38] . Este efecto era más pronunciado cuando la AED se iniciaba en el período preoperatorio. Los AL modulan la respuesta inflamatoria al inhibir las cascadas proinflamatorias intracelulares. Participarían varios mecanismos. En particular, inhiben la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) [39] . Las MAPK tienen un papel fundamental en la transducción nales desde la superficie de la célula hasta el núcleo de se˜ nal después de la inflamay en el mantenimiento de la se˜ ción. La inhibición de la vía de la MAPK puede contribuir a los posibles efectos antitumorales [39] y antihiperalgésicos de los AL. Los AL también tienen una acción inhibitoria sobre algunos receptores acoplados a las proteínas G, lo que puede explicar algunos de sus efectos, en particular antiinflamatorios y antitrombóticos. Los receptores acoplados a las proteínas G están implicados en la comunicación intra e intercelular. Además, los AL, en concentraciones muy bajas, inhiben el transporte axonal de las moléculas involucradas en la inflamación [40] . En ratas, la inyección de carragenina en el territorio del nervio safeno provoca el transporte retrógrado del factor de necrosis tumoral ␣ (TNF-␣). Este transporte es impedido por un bloqueo con bupivacaína [40] . Este efecto sobre el transporte axonal no es bien conocido. También podría contribuir al efecto antihiperalgésico de los AL y la ALR. Efectos antihiperalgésicos Los AL inhiben in vitro la activación de los receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) por diversos mecanismos [41] . Estos receptores juegan un papel fundamental en el desarrollo de la hiperalgesia. La supresión de la transmisión del dolor tiene un efecto antihiperalgésico al reducir la inflamación neurógena responsable del reflejo de axón. Así, un bloqueo nervioso reduce la sensibilización del sistema nervioso secundario a la agresión tisular y responsable de los fenómenos de hiperalgesia [37] . Por lo tanto, una ALR tiene un doble impacto sobre la inflamación y la hiperalgesia, y este efecto sólo aparece después de una duración suficiente de la ALR. Belœil et al mostraron en ratas que el aumento de la prostaglandina E2 (PGE2 ) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y de la expresión de la ciclooxigenasa 2 en el asta dorsal de la médula después de la inflamación periférica experimental (inyección intraplantar de carragenina) fue abolido por la realización previa de un bloqueo ciático con bupivacaína [42] . En cambio, este fenómeno no se encontró en el caso de la administración de bupivacaína por vía sistémica, lo que sugiere un mecanismo de acción segmentario [42] . La PGE2 , el principal neurotransmisor inespecífico del asta posterior de la médula, está implicada en los procesos inflamatorios. Actúa a nivel del SNP sensibilizando los receptores. En el SNC, aumenta la excitabilidad neuronal y facilita la transmisión del dolor por la médula espinal. Como se ha visto anteriormente, la inhibición de la vía de las MAPK y el transporte axonal de moléculas proinflamatorias también pueden estar implicados en los efectos antihiperalgésicos de los AL. La lidocaína intravenosa tiene propiedades analgésicas postoperatorias. La mayoría de las veces se administra durante la cirugía. Sus beneficios están documentados en cirugías digestivas, urológicas y ginecológicas [43] : reducción del dolor postoperatorio en reposo y durante la movilización, del consumo postoperatorio de morfina, de la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios, así como una reanudación más precoz del tránsito y la reducción del tiempo de hospitalización. El efecto analgésico de la lidocaína intravenosa está relacionado con sus propiedades antihiperalgésicas [44] y antiinflamatorias.

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E – 27-130-A-12  Farmacología de los anestésicos locales

Efectos antitumorales Varios estudios retrospectivos han sugerido que la ALR con o sin anestesia general (AG) durante la cirugía oncológica reduce el riesgo de recidiva del cáncer o de metástasis. El primero de estos estudios mostró que el riesgo de recidiva del cáncer de mama a los 36 meses se redujo en un 17% en el grupo de AG asociada con un bloqueo paravertebral preoperatorio en comparación con el grupo de AG y analgesia postoperatoria con morfina [47] . El análisis retrospectivo de 42.151 pacientes con cáncer colorrectal no metastásico encontró una mejoría significativa en la nos (el 61% frente al 56%) en pacientes supervivencia a 5 a˜ con AED iniciada antes de la cirugía [48] . Un metaanálisis de 14 estudios sugiere que la anestesia y/o la analgesia epidural pueden estar asociadas con una mejor supervivencia general en pacientes sometidos a cirugía por cáncer no metastásico, sin ninguna mejora en el riesgo de recidiva neoplásica [49] . Las publicaciones sobre la función protectora potencial de la ALR en la progresión de la neoplasia tienen varias limitaciones: estudios retrospectivos, criterios de juicio variables, falta de datos. Además, la mayoría de los estudios se centran en la AED. Esto plantea la cuestión de un posible efecto beneficioso específico de esta técnica, en particular el impacto de la inhibición simpática. Por lo tanto, no se puede hacer ninguna recomendación formal hasta la fecha, sobre todo porque se sabe que la morfina promueve la proliferación de células cancerosas principalmente a través de un efecto proangiogénico. Los AL tienen un efecto directo in vitro sobre las células cancerosas al causar apoptosis [50] . Del mismo modo, la exposición directa de las células cancerosas de pulmón a los AL disminuye la viabilidad celular e inhibe la proliferación celular [51] . Estos efectos dependen de la molécula de AL, de su concentración y del tipo de cáncer. También podrían estar implicados mecanismos indirectos (transporte axonal de la sustancia P, interacción con la vía de las MAPK). Acción sobre las mitocondrias Los AL alteran el metabolismo energético. Desacoplan in vitro la fosforilación oxidativa. In vivo, disminuyen la actividad enzimática de la cadena respiratoria. Estas alteraciones están implicadas en la toxicidad local de los AL, en particular la toxicidad muscular. Acción sobre la hemostasia Los AL inhiben la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Sin embargo, la traducción clínica de este efecto sigue siendo hipotética e incierta. Los protocolos de profilaxis tromboembólica no deben modificarse bajo ninguna circunstancia.

Acción de los anestésicos locales sobre la conducción nerviosa Conducción decremental El bloqueo generado por los AL no es un fenómeno que respete la ley del todo o nada. Existe una extinción pronal nerviosa (denominada «conducción gresiva de la se˜ decremental») cuyas características dependen de la fibra y de su mielinización, de la localización del bloqueo, de la concentración y de la naturaleza del AL utilizado. El bloqueo fásico está implicado en la génesis de este fenómeno (Fig. 6). La consecuencia práctica de la conducción nalar que decremental es el bloqueo diferencial. Cabe se˜

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Longitud de exposición Estim Potencial de membrana (mV)

Disminuye la liberación de citocinas proinflamatorias en el postoperatorio [45] e inhibe la activación de las células inmunitarias [46] . En conclusión, los mecanismos de acción de los AL responsables de los efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos todavía no se conocen bien. Los AL actuarían sobre dianas celulares distintas a los canales de sodio.

40 20 0

ms

-20 -40 -60 -80

Figura 6. Conducción decremental. La parte superior de la figura (línea negra con guiones) materializa una fibra nerviosa. Su porción inicial (izquierda) se somete a estimulación, su porción media se sumerge en una solución de anestésico local (AL) en una determinada longitud (longitud de exposición), su última porción emerge de la solución de AL. Los potenciales observados en los sucesivos nodos de Ranvier se representan en la parte inferior (curvas rojas). La figura de la izquierda corresponde al bloqueo tónico aislado, la figura de la derecha corresponde al bloqueo nadido. Figura de la izquierda: después de una primera fásico a˜ estimulación, la despolarización se propaga de nodo a nodo. En la parte sumergida en la solución de AL, la intensidad del potencial disminuye gradualmente a medida que menos y menos canales alcanzan el umbral de despolarización. Sin embargo, si la longitud sumergida es insuficiente, el primer nodo después de la zona sumergida puede actuar como repetidor y ser completamente despolarizado, lo que permite la restauración de la transmisión del impulso. Por lo tanto, la conducción no es del todo extinguida por el bloqueo tónico. Figura derecha: los siguientes estímulos ponen en juego el bloqueo fásico (refuerzo del bloqueo inducido por los AL a medida que aumenta la frenade sus efectos a cuencia de estimulación). El bloqueo fásico a˜ los del bloqueo tónico. Así, la conducción se altera cada vez más y el potencial se interrumpe después de algunos nodos, antes del final de la zona sumergida. La proporción de fibras bloqueadas al final por este mecanismo modulará las características del bloqueo.

el bloqueo de los canales de sodio de los nervios no es enantioselectivo (las formas S de los AL son casi tan eficaces como las mezclas racémicas; la disminución del poder anestésico entre la bupivacaína racémica y la levobupivacaína se encuentra en el rango del 10-15%).

Bloqueo diferencial El bloqueo diferencial se caracteriza por la disociación entre el bloqueo motor, el bloqueo sensitivo y el bloqueo vegetativo, que se deben al bloqueo respectivo de las fibras A␣, A␤, A␦ y C. Una sensibilidad diferente de las fibras nerviosas al efecto de los AL explica el bloqueo diferencial: las fibras gruesas muy mielinizadas son menos sensibles que las fibras delgadas, poco o nada mielinizadas. La distancia entre los nodos de Ranvier se correlaciona no de la fibra. El número de nodos por cencon el tama˜ tímetro para las fibras A␦ (que transmiten las sensaciones dolorosas y térmicas) es de cuatro a cinco veces superior al de las fibras A␣ (motricidad y propiocepción). El impulso nervioso puede «saltar» dos o tres nodos Ranvier consecutivos. Por lo tanto, es necesario que los AL bloqueen la despolarización de al menos tres nodos de Ranvier adyacentes para interrumpir la conducción nerviosa. Así, para la misma longitud de fibra nerviosa sobre la que actúa el AL, el número de nodos bloqueados es mayor cuanto menor es la distancia entre los nodos. El bloqueo diferencial es más pronunciado para los bloqueos perimedulares que para los periféricos. En la práctica clínica, lo ideal es obtener un bloqueo de las aferencias dolorosas con poco o ningún bloqueo motor. La aparición de un bloqueo diferencial se ve facilitada por el uso de soluciones de AL de baja concentración. EMC - Podología

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Desde el punto de vista experimental, las concentraciones mínimas inhibitorias de AL necesarias para bloquear las diversas fibras nerviosas explican este fenómeno. nos no se completa hasta que La mielinización en los ni˜ nos de edad. Por lo tanto, en ni˜ nos peque˜ nos tienen 12 a˜ y lactantes, hay una sensibilidad exacerbada de las fibras nerviosas a los AL que promueve el desarrollo de un bloqueo motor. Por lo tanto, es útil utilizar soluciones de AL menos concentradas que en los adultos, particularmente en el período postoperatorio.

Taquifilaxia La taquifilaxia, es decir, la disminución progresiva de la eficacia de una dosis idéntica de un fármaco a lo largo del tiempo, se ha observado con amidas y ésteres en las ALR periféricas o perimedulares. Su mecanismo no está claramente identificado.

Acción sobre el sistema nervioso central Los AL atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su liposolubilidad. Como todos los bloqueadores de los canales de sodio, los AL son agentes anticonvulsivos a baja concentración. Sin embargo, a medida que las concentraciones plasmáticas aumentan, se vuelven proconvulsivos. El margen de seguridad es bajo, y la toxicidad neurológica se produce en concentraciones subterapéuticas. Así, la lidocaína es anticonvulsiva a concentraciones plasmáticas inferiores a 5 ␮g/ml. Se ha propuesto en estados de epilepsia resistentes a otros nos. A concentraciones tratamientos, en particular en ni˜ plasmáticas de 7-10 ␮g/ml, es proconvulsiva. La relación de toxicidad neurológica de bupivacaína, ropivacaína y lidocaína es de 4:3:1, lo que corresponde a la relación de potencia aproximada de estos agentes [52] . El umbral convulsivo de los AL está directamente relacionado con la potencia anestésica intrínseca del producto. Los efectos de los AL en el SNC son bifásicos. Inicialmente hay un bloqueo selectivo de los haces inhibidores de la corteza cerebral por parte de los AL. Este bloqueo deja a las neuronas facilitadoras sin oposición y promueve la actividad excitadora. En esta etapa aparecen los primeros signos de toxicidad neurológica subjetiva u objetiva. Las convulsiones ocurren cuando las concentraciones plasmáticas aumentan aún más. La hipercapnia y la acidosis potencian los efectos adversos cerebrales de los AL. En la etapa final (concentraciones plasmáticas más altas), hay un bloqueo simultáneo de las vías inhibidoras y facilitadoras que conducen a la depresión global del SNC. Desde el punto de vista clínico, se produce coma con depresión cardiorrespiratoria, incluso la muerte en ausencia de medidas de reanimación. En el caso de la lidocaína, este cuadro se presenta con concentraciones plasmáticas en el rango de los 15-20 ␮g/ml.

Acción sobre el sistema cardiovascular Acción sobre el corazón Los AL bloquean fuertemente los canales de sodio al inhibir su abertura. Todos los AL tienen un efecto antiarrítmico. Este efecto es conocido para la lidocaína, que es el principal antiarrítmico de clase IB en la clasificación de Vaughan-Williams. Las conducciones auriculares y ventriculares se basan en los canales de sodio, mientras que la conducción ganglionar se basa casi exclusivamente en los canales de calcio. Estos sólo se bloquean al final, con altas concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, la conducción ganglionar se evita con mayor frecuencia durante sobredosis sistémicas, excepto a dosis extremas. La bupivacaína actúa más fácilmente en los canales de calcio que otros AL. Sin embargo, la ALR no está contraindicada en el caso del bloqueo auriculoventricular si la relación beneficio-riesgo está a favor de la ALR. EMC - Podología

Algunos AL provocan una ralentización considerable de la conducción intraventricular con la creación de zonas de reentrada por gran dispersión de las velocidades de conducción intraventricular. Esta disminución de nada por un la conducción intraventricular no va acompa˜ aumento del período refractario en las mismas proporciones [53] . Las zonas de reentrada favorecen el desarrollo de trastornos del ritmo (taquicardia y fibrilación ventricular) o de la conducción (bloqueo intraventricular, taquicardia helicoidal) particularmente graves. La depresión de la conducción intraventricular ocurre para los diferentes agentes en orden descendente de la siguiente manera: dextrobupivacaína > bupivacaína racémica > levobupivacaína > ropivacaína [15] . La lidocaína y la mepivacaína parecen incapaces de inducir los mismos trastornos. Varios factores aumentan este riesgo (hipoxia, acidosis, hipotermia, hiperpotasemia, etc.). El factor clave en esta toxicidad es el bloqueo fásico. Así, los agentes más tóxicos son aquéllos cuyo efecto cardíaco aumenta con el incremento de la frecuencia cardíaca. La bupivacaína tiene un marcado bloqueo fásico, y su lenta disociación de su receptor contribuye a este efecto [31] . El bloqueo fásico es menor con las formas levógiras, en particular la ropivacaína. Los recién nacidos y los lactantes tienen una frecuencia cardíaca inicial más alta, lo que explica en parte su mayor sensibilidad a la cardiotoxicidad de los AL. El efecto sobre los canales de potasio, aunque se produce con concentraciones plasmáticas superiores a las necesarias para bloquear los canales de sodio, se suma y perpetúa los trastornos del ritmo ventricular. Esto dificulta su tratamiento. Los AL también tienen efectos sobre el músculo cardíaco. Tienen una acción inótropa negativa que depende de su dosis y su potencia de acción. Disminuyen la contractilidad a una concentración dos veces mayor que las que disminuyen la conducción [54] . Sin embargo, desde el punto de vista clínico, la disminución de la contractilidad afecta al pronóstico menos que los trastornos de conducción que causan arritmias graves.

Acción sobre los vasos La acción de los AL sobre el músculo liso vascular varía según la molécula, su concentración y el órgano diana. A bajas concentraciones se observa una vasoconstricción dependiente de la dosis, mientras que a concentraciones más altas se produce vasodilatación [55] . La ropivacaína tiene propiedades vasoconstrictoras superiores a las de los otros AL.

Acción de los adyuvantes Generalidades Los adyuvantes tienen una acción complementaria a la de los AL. Se utilizan para modular las propiedades de los AL: acortamiento del plazo de acción, extensión de la duración de acción, aumento del efecto anestésico y reducción de la absorción sistémica. En la práctica clínica, el principal beneficio esperado es un aumento en la duración de la analgesia después de ALR con una sola inyección, sin ningún aumento de los riesgos. Los adyuvantes más utilizados son la adrenalina, la clonidina y la dexametasona.

Adrenalina La adrenalina, usada a una concentración de 5 ␮g/ml (o 1:200.000), causa vasoconstricción para contrarrestar el efecto vasodilatador de los AL. Algunos estudios sugieren que prolonga el efecto de la lidocaína y la mepivacaína. Sin embargo, esta prolongación es bastante limitada y, además, muchos autores no han encontrado este efecto. En cambio, la adrenalina disminuye la Cmáx sanguínea debido a una velocidad más lenta de absorción

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sistémica [3] . El Tmáx (tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima) no se modifica. Este efecto se observa con agentes hidrófilos de acción intermedia (lidocaína y mepivacaína). Se registra menos con agentes hidrófobos de acción prolongada como la bupivacaína. Por último, la adición de adrenalina tiene poco efecto sobre la absorción sanguínea de ropivacaína y levobupivacaína, que tienen propiedades vasoconstrictoras intrínsecas. El efecto sobre la absorción de un AL también varía según otros factores, como el grado de vascularización y la superficie del lugar de la inyección [3] . Su uso debe analizarse en pacientes con deterioro de la vascularización de los nervios, en particular en pacientes diabéticos. Su empleo sigue siendo posible para la realización de dosis de prueba [56] .

Clonidina La clonidina, agonista ␣-2-adrenérgico, prolonga el bloqueo sensitivo y motor de todos los AL en las ALR periféricas [57] y centrales [58] . Sin embargo, con una ganancia máxima estimada en 2 horas en las ALR periféricas, su beneficio sobre la analgesia es más relevante con los AL de duración de acción intermedia. En perimedular, también mejora la calidad de la analgesia proporcionada [58] . El efecto adyuvante no parece depender de la dosis. Se deben considerar notables los efectos secundarios, en particular la bradicardia y la hipotensión [57, 58] . Dependen de la dosis. Para las ALR periféricas, se debe preferir una dosis baja, máxima de 0,5 ␮g/kg y menos de 150 ␮g en todos los casos. En perimedular, las dosis deben limitarse a 15nos 75 ␮g intratecales y 4-5 ␮g/ml epidurales [58] . En ni˜ mayores de 3 meses, la dosis es de 1,5-2 ␮g/kg, ya sea caudal o por vía intravenosa, de manera concomitante con el procedimiento.

Dexametasona La dexametasona es un esteroide sintético con cinco veces la actividad antiinflamatoria de la metilprednisolona (pero sin actividad mineralcorticoide). Dos metaanálisis encontraron una prolongación significativa de la duración del bloqueo motor y sensitivo con dexametasona en las ALR periféricas, independientemente del tipo de AL [59, 60] . El beneficio es un aumento de alrededor del 50-80% en la duración del bloqueo sensitivo con AL de larga duración. También prolonga el bloqueo motor. Se han propuesto vías de administración sistémicas y perineurales. Actualmente, se prefiere la vía sistémica. En efecto, no se ha establecido la inocuidad de la dexametasona por vía perineural. En el caso de la administración perineural, no se demuestra el aumento de la analgesia en el tiempo en comparación con la administración sistémica. Por último, los efectos antieméticos y analgésicos sistémicos están a favor de la vía sistémica. Obsérvese que debe evitarse la inyección intravenosa directa. Se acompa˜ na de una frecuente sensación de ardor perineal en el paciente despierto. La dexametasona se administra mejor con una perfusión en bolo de corta duración. Algunos modelos experimentales muestran un efecto neurotóxico de la dexametasona por vía perineural. Por el contrario, otros estudios encuentran un efecto «neuroprotector» sobre la neurotoxicidad inducida por la bupivacaína durante una administración perineural [61] de la dexametasona. Además, se evitaría el rebote hiperalgésico al suprimir el bloqueo [61] . Estos efectos aún no han sido confirmados por otros estudios. Dados los datos contradictorios sobre la neurotoxicidad en caso de administración perineural, es probable que se deba evitar esta vía de administración.

clínicos no demuestran ningún beneficio sobre la duración de la analgesia, con un aumento potencial de los efectos secundarios sistémicos [56] . La morfina y los morfínicos liposolubles (sufentanilo, fentanilo) prolongan la analgesia de los bloqueos centrales. El lugar de la dexmedetomidina (agonista ␣-2adrenérgico) está por determinar. Si bien se ha confirmado su eficacia para prolongar la duración del bloqueo anestésico, quedan por evaluar otros puntos (efectos secundarios sistémicos, ausencia de neurotoxicidad, dosis óptima). La ketamina no debe usarse como adyuvante. En Francia, por ejemplo, se comercializa como una mezcla racémica tóxica para el nervio, con un conservante, también neurotóxico. Debe evitarse la combinación de dos AL (uno con duración de acción intermedia y otro con duración de acción prolongada). Esta combinación expone a un mayor riesgo tóxico. Además, la ganancia sobre el plazo de instauración es moderada en la práctica.

“ Punto importante • El efecto principal de los AL es un bloqueo temporal y reversible de los canales de sodio dependientes de voltaje y, por lo tanto, de la transmisión de los impulsos nerviosos. • El receptor de los AL se encuentra dentro del poro transmembrana del canal de sodio. • El bloqueo de la transmisión de los impulsos nerviosos está regido por un doble mecanismo, tónico y fásico. • Los AL también bloquean los canales de potasio y calcio a concentraciones más altas. • Los AL tienen así mismo propiedades antiinflamatorias y antihiperalgésicas. • Los adyuvantes más utilizados son la adrenalina, la clonidina y la dexametasona.

 Toxicidad Toxicidad sistémica Generalidades La toxicidad sistémica de los AL es un accidente poco frecuente pero potencialmente grave. La concentración de AL que puede causar accidentes sistémicos es inversamente proporcional a la potencia del agente utilizado. La forma libre de los AL es responsable de su toxicidad sistémica. La expresión clínica de la toxicidad sistémica es polimorfa. Se manifiesta por la aparición de signos neurológicos o cardíacos. La asociación de los dos es inconstante [62, 63] . En primer lugar, la toxicidad sistémica de los AL se expresa mediante signos neurológicos, seguidos de signos de toxicidad cardíaca. A veces las dos toxicidades son simultáneas. Con la bupivacaína, la toxicidad cardíaca a menudo precede a la toxicidad neurológica. El ecoguiado es la técnica de referencia para la realización de las ALR periféricas [56] . Reduce la incidencia de las inyecciones intravasculares y, por lo tanto, la toxicidad sistémica de los AL [64] . También se asocia con una reducción de las dosis de AL en comparación con las técnicas de detección tradicionales [56] , lo que limita el riesgo de toxicidad sistémica retardada debido a la absorción sistémica.

Otros adyuvantes

Toxicidad para el sistema nervioso central

El uso de morfinomiméticos no tiene interés como adyuvante de los AL para las ALR periféricas. Los datos

La toxicidad neurológica de los AL se manifiesta por signos subjetivos de advertencia (entumecimiento de los

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EMC - Podología

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labios, hormigueo en las extremidades, cefalea, sabor metálico en la boca, malestar general con ansiedad, aturdimiento, marcha inestable, vértigo, logorrea, alucinaciones visuales o auditivas, zumbido en el oído, trastorno de acomodación visual). Éstos son signos de alerta que requieren una interrupción inmediata de la inyección. Están enmascarados por la AG y en los lactantes. Estos síntomas nados por signos objetivos (escalofríos, pueden ir acompa˜ temblores, voz pastosa, nistagmo). Con altas concentraciones plasmáticas aparecen convulsiones, incluso coma con depresión cardiorrespiratoria en la etapa final. Todos los AL son capaces de inducir convulsiones, incluso los más recientes [65, 66] . El episodio convulsivo puede ser inaugural, en particular con ropivacaína o levobupivacaína. La evolución de la toxicidad neurológica es favorable si el manejo es adecuado. Según las publicaciones, los accidentes convulsivos que condujeron a la muerte o a secuelas graves ocurrieron fuera del quirófano [67] .

Toxicidad cardíaca La toxicidad cardíaca puede preceder a la toxicidad neurológica [62, 63] , sobre todo con la bupivacaína. Esto es nos [68] . Por el particularmente cierto en el caso de los ni˜ contrario, se han descrito convulsiones sin signos electrocardiográficos (ECG) o hemodinámicos previos con levobupivacaína [65] . También puede ocurrir un paro circulatorio inaugural, en particular en caso de inyección intravascular de AL en dosis masivas. El cuadro clínico típico asocia bradicardia a veces extrema con ensanchamiento del QRS y/o aumento del intervalo PR en el ECG [62, 63] . Este cuadro puede complicarse con taquicardia ventricular, taquicardia helicoidal o incluso fibrilación ventricular o asistolia [62, 63] . La depresión de la contractilidad miocárdica y la vasodilatación periférica intensa pueden ocurrir a altas dosis, contribuyendo al desarrollo del colapso cardiovascular. Además de un fenómeno dependiente de la dosis, la cardiotoxicidad se caracteriza por un mayor efecto si aumenta la frecuencia cardíaca (bloqueo fásico). En este sentido, la bupivacaína causa un bloqueo fásico mayor. El provocado por las formas levógiras es menor [15] . El embarazo no parece ser un factor predisponente para la cardiotoxicidad, aunque los datos obtenidos en animales son contradictorios.

dosis más altas. Favorecen el refuerzo del bloqueo fásico y la aparición de taquicardia o fibrilación ventricular. Los antiarrítmicos clásicamente utilizados en el tratamiento del paro cardiorrespiratorio están contraindicados en este contexto. La aparición de la fibrilación ventricular requiere la aplicación de descargas eléctricas externas. El masaje cardíaco externo es prolongado, ya que el mantenimiento del flujo coronario elimina las moléculas de AL. La administración de una emulsión lipídica intravenosa (ELI) es una de las recomendaciones que hay que seguir en caso de paro cardiorrespiratorio, arritmias graves o convulsiones. No hay consenso sobre su administración. Los mecanismos de acción de las ELI son complejos y poco conocidos. El uso de una ELI no es un sustituto de la reanimación. Dos protocolos de administración han sido propuestos por la American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) [69] y por la Société Franc¸aise d’Anesthésie et de Réanimation (SFAR) [70] . Difieren en la dosis inicial del bolo, en la presencia o no de una perfusión de mantenimiento y en la duración de la vigilancia. La SFAR recomienda un bolo inicial de 3 ml/kg de Intralipid al 20% o 6-9 ml/kg de Medialipid al 20% por vía intravenosa, ya que no se requiere una perfusión continua de mantenimiento. Sin embargo, una publicación reciente muestra que el efecto de las ELI no es tan «milagroso» como se podría pensar [71] . En caso de intoxicación comprobada, la dosis debe ser sin duda más alta que la sugerida por las recomendaciones. Además, las ELI son más eficaces cuando el agente es más hidrófobo (la bupivacaína y la levobupivacaína son 2,5 veces más sensibles que la ropivacaína debido a la diferencia en el coeficiente de reparto octanol/amortiguador) [71] . Son prácticamente ineficaces en las intoxicaciones con los agentes menos liposolubles como la lidocaína o la mepivacaína [72] . Por razones químicas similares, Intralipid es 2,5 veces más eficaz que otras emulsiones como Medialipid. La vigilancia clínica y la monitorización electrocardiográfica son como mínimo de 6 horas. La corrección de factores agravantes como la acidosis o la hipoxia es imperativa. Su persistencia reduce la eficacia de las ELI. Los enantiómeros levógiros se asocian con una reanimación más eficaz [73] .

Toxicidad local

Prevención

Generalidades

La prevención se basa en la reducción de dosis y volúmenes de AL y en la corrección de factores que agravan la toxicidad sistémica. En este sentido, se recomienda la administración sistemática de oxígeno durante la realización del bloqueo. La inyección del AL debe ser lenta y fraccionada. La velocidad de inyección rápida es un factor que favorece la aparición de accidentes, en particular cardíacos, por el rápido aumento de la fracción libre de los AL y por la rápida difusión debida al aumento de la presión en el punto de inyección. En particular, si se ha producido una ruptura venosa, pero ha pasado desapercibida, la presión excesiva puede provocar el paso intravascular. Es preferible el uso de formas levógiras, que son menos cardiotóxicas.

Cuando se administran localmente, los AL pueden ser responsables de citotoxicidad en las estructuras adyacentes, incluyendo las células nerviosas, los miocitos y los condrocitos. La neurotoxicidad y la miotoxicidad son las dos principales complicaciones locales de la ALR. Sin embargo, su incidencia sigue siendo muy baja. La morbilidad de estas complicaciones es variable, y los AL nos reversibles e irreversibles a la neurona y al causan da˜ miocito [74] . La condrotoxicidad está relacionada con la inyección intraarticular de AL. La característica común de estas tres toxicidades es la presencia de altas concentraciones locales de AL, ya sea por inyección directa en la estructura o por difusión desde el lugar de la inyección a las estructuras anatómicas adyacentes. La toxicidad sistémica se produce con concentraciones totales en sangre del orden de unos pocos micromoles y concentraciones libres del orden de unos pocos cientos de nanomoles, mientras que la toxicidad local se produce con concentraciones superiores al milimol. Estas altas concentraciones locales de AL, solas o en combinación con otros factores, causan lesiones celulares.

Tratamiento En caso de toxicidad sistémica de los AL, se inician de inmediato las medidas de reanimación. Las convulsiones se tratan con benzodiazepinas o tiopental. Las dosis se reducen para limitar los efectos hemodinámicos de estos fármacos. También se realiza oxigenación y protección de las vías respiratorias superiores. La succinilcolina se utiliza idealmente para la intubación orotraqueal, en ausencia de contraindicaciones. En caso de paro cardiorrespiratorio, la adrenalina se administra en dosis de 5-10 ␮g/kg. Están prohibidas EMC - Podología

Toxicidad nerviosa Lesiones definitivas Las lesiones definitivas se deben a las ALR perimedulares. Los primeros casos fueron reportados en 1991,

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después de una RA continua con lidocaína hiperbárica al 5% [75, 76] . La lidocaína al 5% se asocia a la aparición de lesiones permanentes como mielitis, aracnoiditis o síndrome de la cola de caballo [75, 76] . Estas complicaciones fueron de aproximadamente una de cada 5.000, pero tuvieron consecuencias dramáticas. Dos mecanismos están involucrados en la ocurrencia de estos accidentes: a altas concentraciones, los AL, particularmente la lidocaína, son tóxicos para las células nerviosas [77, 78] . El factor tiempo también interviene, ya que esta alta concentración debe mantenerse durante unos minutos en contacto con el nervio [78] . Por ejemplo, los nervios ciáticos de las ranas expuestas durante 15 minutos a la lidocaína al 1,5% y a la bupivacaína al 0,75% recuperan la actividad elécno trica. Esto no se observa con la lidocaína al 5%. Este da˜ permanente del 100% de los nervios ocurre después de 4-5 minutos de exposición. No se ha registrado para una exposición de 1 minuto [78] . Además de la neurotoxicidad directa del AL, los factores mecánicos (dilución imperfecta o estancamiento del AL en el LCR) también contribuyen a la aparición de complicaciones neurológicas permanentes. La lidocaína al 5% se ha retirado del mercado [58] . Incluso diluida, está contraindicada en la RA [58] . Las publicaciones no registran ninguna neurotoxicidad grave en relación con bupivacaína, prilocaína y ropivacaína. La bupivacaína racémica sigue siendo el AL de elección para la RA debido a las bajas dosis inyectadas, la calidad del bloqueo sensitivomotor obtenido, la ausencia de accidentes neurológicos irreversibles y la baja incidencia de trastornos neurológicos transitorios. Las complicaciones neurológicas definitivas después de realizar una ALR periférica son raras. Los mecanismos están esencialmente relacionados con el traumatismo durante la punción o la inyección intraneural e intrafascicular. Sin embargo, se debe tener cuidado en pacientes con nados (ancianos, diabéticos, etc.) y privilegiar nervios da˜ las soluciones de baja concentración. Trastornos neurológicos transitorios Los trastornos neurológicos transitorios son más frecuentes. Se describieron después de la RA con lidocaína (al 5% o diluida) y bupivacaína. La bupivacaína está menos involucrada en la aparición de estos trastornos (0-1%) que la lidocaína [79] . La dilución de la lidocaína del 5% al 0,5% no modificó la incidencia de estos efectos [80] . Se manifiestan como dolor que comienza en las nalgas o en la región lumbar, 1-10 horas después de la supresión del bloqueo, que irradia a lo largo de un trayecto nervioso en los miembros inferiores y, a menudo, persiste durante 1-4 días. No se encuentran signos clínicos de déficit en la exploración física. Estos dolores aumentan con la movilización y se alivian con antiinflamatorios no esteroideos. La incontinencia urinaria moderada y transitoria es posible. Estos trastornos se han descrito con menos frecuencia después de AED. Su incidencia es poco conocida en pediatría y obstetricia.

de la administración continua de ropivacaína a través de un catéter del canal de los aductores, después de un bolo de lidocaína o mepivacaína [83] . El diagnóstico de miopatía inducida por los AL sigue siendo difícil debido a un cuadro a menudo inespecífico en un contexto postoperatorio. Sin embargo, debe sospecharse cuando la debilidad muscular o el dolor durante el estiramiento muscular o la presión de la masa muscular aparecen 3 o 4 días después de la ALR. El reposo del músculo alivia el dolor. Las pruebas complementarias son poco contributivas: elevación de las enzimas musculares en el plasma, signos de miopatía inflamatoria o necrótica en el electromiograma y signos de necrosis muscular o edema en la resonancia magnética (RM). Sólo la biopsia muscular es contributiva y descarta una miopatía congénita o preexistente. Desde el punto de vista histopatológico, las lesiones observadas en las células nerviosas y musculares de los modelos experimentales animales son globalmente inespecíficas. Se observan edemas intersticiales, infiltrados inflamatorios, áreas de necrosis y lesiones a favor de la apoptosis. Las lesiones de las fibras nerviosas se correlacionan con la concentración [77, 84] , pero también con la duración de la exposición. Las lesiones musculares se producen después de la administración de bupivacaína en bolo a dosis altas y de la administración de bupivacaína o ropivacaína por catéter perineural en dosis similares a las utilizadas en la práctica clínica [85, 86] . A dosis equipotentes, las lesiones son más graves en el grupo de la bupivacaína que en el de la ropivacaína. La gravedad de las lesiones musculares también está directamente relacionada con la duración de la administración de bupivacaína [87] . Aunque todavía son imperfectamente conocidos, parece que los mecanismos implicados a nivel celular en la génesis de la neurotoxicidad y miotoxicidad están relacionados con alteraciones en la homeostasis del calcio y en el metabolismo mitocondrial [85] . En efecto, se observa un aumento de la concentración de calcio intracelular en los cultivos de células nerviosas en presencia de lidocaína [88, 89] o de células musculares en presencia de bupivacaína [90] . Este aumento en la concentración intracelular de calcio puede estar asociado con la muerte celular [88, 89] . También se observan alteraciones mitocondriales de las células nerviosas y musculares. Se refieren tanto a la morfología como a la respiración mitocondrial [89, 91] . Los modelos experimentales muestran en particular una inhibición del complejo I de la cadena respiratoria, un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y una inhibición de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) [91] . La prevención de estas complicaciones depende del uso de soluciones de AL de baja concentración. Para reducir el riesgo de miopatía inducida por los AL, también es necesario limitar las inyecciones intramusculares de AL. En este sentido, el ecoguiado es una ayuda valiosa.

Toxicidad muscular

Toxicidad cartilaginosa

La inyección intramuscular de bupivacaína es un modelo animal validado de miopatía de Duchenne. La toxicidad muscular de los AL es, por lo tanto, una realidad. Cuando se realiza una ALR, los AL se difunden a las masas musculares cercanas. Se observan altas concentraciones musculares, lo que puede causar lesiones. Se publican regularmente casos clínicos de lesiones musculares más o menos graves y reversibles después de ALR con bupivacaína. Se refieren en particular a la cirugía ocular (diplopías después de inyecciones peribulbares y sobre todo retrobulbares) [81] o a la cirugía del hombro (cateterismo perineural) [82] . Los mecanismos mencionados para explicar estas lesiones combinan altas dosis de AL con áreas de difusión limitada o de alta presión. Muy recientemente, se han reportado tres casos de miopatía después

La administración intraarticular de AL es parte de los protocolos de analgesia postoperatoria después de la cirugía ortopédica, en particular después de artroscopia. El AL se administra en un solo bolo al final de la intervención o en un bolo relevado por una perfusión continua con un catéter intraarticular. La condrólisis postartroscopia se manifiesta como un dolor que aparece varios meses después de la intervención quirúrgica. Estos dolores se vuelven incapacitantes. Se asocian a la impotencia funcional. La condrólisis puede evolucionar hacia una osteoartritis. Esta complicación es poco frecuente pero grave y afecta con mayor frecuencia a personas jóvenes. Baillie et al publicaron la primera gran serie retrospectiva de pacientes (23 casos) con condrólisis postoperatoria después de una artroscopia de hombro [92] .

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EMC - Podología

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Todos los pacientes con condrólisis recibieron un bolo de 30 ml de bupivacaína al 0,25% con adrenalina para la analgesia postoperatoria, y en algunos pacientes continuó la analgesia a través de un catéter intraarticular de bupivacaína durante 48 horas. El mecanismo de esta complicación es multifactorial. Otros factores (tipo de cirugía, material utilizado, infecnalados como de riesgo de ción subyacente) han sido se˜ condrólisis. Se ha observado hiperpresión en la superficie de la articulación causada por el volumen de AL inyectado. Los casos publicados se refieren principalmente a articulaciones de bajo volumen, pero una serie retrospectiva registra la aparición de condrólisis después de la cirugía de reparación de ligamentos de la rodilla [93] . No todos los AL tienen la misma condrotoxicidad. En el cultivo de condrocitos humanos, la bupivacaína al 0,5% es más tóxica que la ropivacaína al 0,5% [94] . La lidocaína es menos condrotóxica que la bupivacaína. Además, la bupivacaína tiene una condrotoxicidad dependiente de la concentración y del tiempo [95] . Los efectos nocivos se observan principalmente después de 48 horas de administración. En la mayoría de los modelos experimentales, el uso de una solución de AL con adrenalina aumenta el efecto tóxico en comparación con una solución sin adrenalina. Por lo tanto, parece preferible prohibir la administración continua de AL por catéter intraarticular y el uso de AL con adrenalina. Se prefiere la administración de un solo bolo de soluciones de AL a baja concentración y de bajo volumen.

Otras acciones tóxicas Metahemoglobinemia La metahemoglobinemia se debe a la presencia de hierro que no es adecuado para el transporte de oxígeno (hierro en estado férrico) en la hemoglobina. Una na de metahemoglobina se produce cantidad muy peque˜ fisiológicamente y se reduce al estar formada por una metahemoglobina reductasa. La concentración de esta nos menores de 1 a˜ no que en enzima es más baja en ni˜ adultos, lo que los hace particularmente vulnerables a esta complicación. La metahemoglobinemia suele ocurrir después de la administración de prilocaína (utilizada principalmente en forma tópica) porque su metabolito, la ␣-toluidina, inhibe la metahemoglobina reductasa. Ocurre con menos frecuencia después de la administración de lidocaína (en particular en caso de infiltraciones cutáneas). Las manifestaciones clínicas dependen de la concentración de metahemoglobina: cianosis (a partir del 10%), cefalea, vértigo, polipnea, taquicardia (a partir del 30%), afectación del SNC y lesiones neurológicas (a partir del 50%). La muerte (complicación excepcional) ocurre con concentraciones de metahemoglobina que exceden el 70% de la hemoglobina total. El tratamiento del episodio se basa en inyecciones intravenosas de azul de metileno (1-5 mg/kg), que transforma la metahemoglobina en hemoglobina. En nos menores de 3 meses (0,2 g/kg, recién nacidos y ni˜ una dosis única en 24 horas) se puede utilizar la crema EMLA, compuesta por una mezcla equimolar de lidocaína y prilocaína. No debe usarse en prematuros menores de 37 semanas de amenorrea. Además de la prematuridad, otros factores que promueven la metahemoglobinemia son las hemoglobinopatías, la deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la exposición a agentes oxidantes (anilina, antipalúdicos, en particular sulfamidas) [96] . Porfiria La lidocaína está contraindicada clásicamente en la porfiria hepática [97] . En teoría, la ropivacaína no debe usarse. Sólo los aminoésteres y la bupivacaína son utilizables [97, 98] . El riesgo asociado con el uso de los AL se basa en datos antiguos. En casos clínicos se ha informado del uso seguro de la bupivacaína para la realización de la anesEMC - Podología

tesia perimedular (RA o AED) en mujeres embarazadas. La bupivacaína se puede utilizar de forma continua durante un corto período de tiempo, pero no se recomienda su uso de forma prolongada para la analgesia postoperatoria.

Alergia La verdadera alergia a los AL de tipo amida es muy infrecuente [97, 99] . El diagnóstico de alergia se hace a menudo en exceso, en particular durante los cuidados dentales, donde las reacciones que se observan más a menudo corresponden a un paso vascular de adrenalina o a un simple malestar vagal. El riesgo de reacciones alérgicas graves (estadio III o IV) es excepcional. Sin embargo, se han reportado algunos casos excepcionales de alergia a las amidas. En la mayoría de los casos, los conservantes de las soluciones con adrenalina (en particular los metabisulfitos) son los responsables de las manifestaciones alérgicas [97, 99] . La alergia sería mucho más frecuente con los aminoésteres con núcleo paraaminobenzoico [97, 99] . Además, sería posible una alergia cruzada con algunos conservantes presentes en las soluciones con adrenalina. Dada la baja incidencia de alergias reales a los AL de tipo amida y el uso significativo de estos agentes en la práctica diaria, es esencial demostrar la imputabilidad del AL en caso de reacciones alérgicas. También es necesario buscar posibles alergias cruzadas, antes de contraindicar definitivamente a todos los AL implicados. La evaluación alergológica, realizada a distancia del accidente, incluye pruebas cutáneas y pruebas de reintroducción [99] .

Interacciones medicamentosas Existe un riesgo real de depresión miocárdica con todos los AL cuando se administran con fármacos antiarrítmicos. El propranolol reduce el aclaramiento de la bupivacaína y la lidocaína en un 35% en voluntarios sanos. El itraconazol reduce la eliminación de los enantiómeros de bupivacaína en aproximadamente un 20% [11] . Durante las inyecciones únicas de AL, las interacciones farmacológicas relacionadas con la acción del citocromo P450 no tienen repercusión clínica. Con la administración continua, la disminución del aclaramiento de la bupivacaína por parte de los inhibidores de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina) y de la ropivacaína por parte de los inhibidores de CYP1A2 (particularmente la fluvoxamina) aumenta el riesgo de toxicidad sistémica [11] . Esto implica reducir las dosis de estos AL entre un 10-20% en caso de administración continua o inyecciones repetidas y limitar la duración de la administración continua. Por el contrario, el uso crónico de medicamentos inductores de enzimas reduce las concentraciones séricas de los AL de tipo amida. Los AL pueden ser desplazados de su sitio de unión en la AGA por otros AL, lo que resulta en una toxicidad aditiva. Con mucha frecuencia, el agente más tóxico desplaza al agente menos tóxico.

 Consideraciones prácticas Respeto de las contraindicaciones Las contraindicaciones para el uso de los AL son excepcionales. Las contraindicaciones absolutas son la alergia comprobada a un agente de la clase correspondiente (o a un excipiente). Para las soluciones con adrenalina, las contraindicaciones absolutas son los tratamientos con inhibidores de la monoaminooxidasa de primera generación y las ALR realizadas en áreas con vascularización terminal (pene, cara, dedos de las manos y de los pies) [7] . Sus contraindicaciones relativas son la cardiopatía isquémica mal compensada y la tirotoxicosis [7] .

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Cuadro 4. Dosis máximas utilizables para la primera inyección en un adulto joven de la clase ASA I (American Society of Anesthesiologists I).

a

Agente

Bloqueo en el miembro superior

Bloqueo en el miembro inferior

Lidocaína con adrenalina

500 mg (7 mg/kg)

700 mg (10 mg/kg)

Mepivacaína a

400 mg (5-6 mg/kg)

400 mg (5-6 mg/kg)

Ropivacaína

225 mg (3 mg/kg)

300 mg (4 mg/kg)

Bupivacaína con adrenalina

150 mg (2 mg/kg)

180 mg (2,5 mg/kg)

No hay solución con adrenalina.

Cuadro 5. Dosis aplicables en una sola inyección a lactantes y ni˜ nos según la edad y la técnica utilizada. Agente

Anestesia caudal

Anestesia epidural

Ropivacaína 2 mg/ml

< 2 mg/kg

< 1,7 mg/kg

Levobupivacaína 2,5 mg/ml

< 2 mg/kg

< 1,7 mg/kg

Bupivacaína racémica 5 mg/ml

“ Punto importante • La toxicidad sistémica es un accidente poco frecuente pero potencialmente grave. • La toxicidad en el SNC se manifiesta con altas concentraciones plasmáticas por convulsiones o incluso, en la fase final, por un coma con depresión cardiorrespiratoria. • La toxicidad cardíaca puede ser responsable de arritmias graves debido a la ralentización de la conducción intraventricular con la creación de zonas de reentrada. • El tratamiento de la toxicidad sistémica grave implica la rápida aplicación de medidas de reanimación y la administración intravenosa de una emulsión lipídica. • En caso de paro cardiocirculatorio, se debe usar adrenalina en dosis bajas para evitar el refuerzo del bloqueo fásico. • La toxicidad local afecta a las neuronas, los miocitos y los condrocitos. • La metahemoglobinemia ocurre con mayor frecuencia después de la administración de prilocaína en forma tópica.

Raquianestesia

Bloqueos periféricos < 0,5 ml/kg < 0,5 ml/kg

1 mg/kg (ni˜ no < 5 kg) 0,4 mg/kg (ni˜ no 5-15 kg) 0,3 mg/kg (ni˜ no > 15 kg)

mencionado o a la mitad de esta dosis después de 60 y 90 minutos [97] . A partir de la tercera inyección, se aplican las reglas farmacocinéticas habituales: inyección de la mitad de la dosis después de una semivida (90 min para la lidocaína y 120-150 min para la bupivacaína y la ropivacaína) o inyección de un tercio de la dosis después de una semivida (45 min para la lidocaína y 60-80 min para la bupivacaína y la ropivacaína) [9, 97] . Se debe tener en cuenta la dosis total, incluso fraccionada. En el caso de administración de una mezcla de AL, el riesgo tóxico incluye la suma de las dosis inyectadas (regla de aditividad de la toxicidad de las mezclas) [97] .

Vigilancia Se recomienda la vigilancia clínica de 30 minutos después de la ALR de miembro superior y 60 minutos después de la ALR de miembro inferior [57] . En el caso de una administración prolongada de AL utilizando un catéter perineural o epidural, la vigilancia se realiza varias veces al día. Busca signos de alarma de toxicidad sistémica. Las determinaciones de AL no se incluyen en la vigilancia. Son útiles para buscar sobredosis sistémicas. Se realizan inmediatamente después de la aparición de signos de toxicidad sistémica y se repiten unas horas más tarde.

 Innovaciones y perspectivas Raquianestesia

Modalidades de administración Las recomendaciones para la práctica clínica (RPC) de los bloqueos periféricos desarrolladas por la SFAR especifican las dosis máximas de AL que se pueden utilizar para la primera inyección en un adulto joven de clase ASA I (American Society of Anesthesiologists I) (Cuadro 4). También se han elaborado recomendaciones en pediatría [100] (Cuadro 5). Además, se ha detallado el procedimiento para las reinyecciones [97] . El intervalo entre dos inyecciones sucesivas no debe ser inferior a un tercio de la semivida del agente en cuestión, es decir, 30 minutos para la lidocaína, la prilocaína y la mepivacaína y 45 minutos para la bupivacaína y la ropivacaína. La dosis utilizada para esta segunda inyección corresponde como máximo a un tercio de la dosis inicial máxima autorizada después del tiempo antes

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La prilocaína hiperbárica y la 2-cloroprocaína isobárica se han comercializado recientemente para su uso en RA. Su indicación es la anestesia intratecal en adultos para cirugía programada de corta duración, particularmente en cirugía ambulatoria. Estos dos AL proporcionan un bloqueo anestésico óptimo de corta duración para la deambulación precoz y la recuperación rápida de la disfunción vesical. Se proponen dos dosis para cada molécula con el fin de modular la duración de la anestesia. La solución de cloroprocaína no contiene conservantes para limitar las reacciones alérgicas. Según las dosis administradas, el riesgo de metahemoglobinemia con prilocaína en RA es teórico.

Bupivacaína liposómica La bupivacaína liposómica de liberación prolongada se comercializa en Estados Unidos desde 2012, donde ha EMC - Podología

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recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para ser aplicada por infiltración en el sitio quirúrgico. Reduce el dolor postoperatorio en algunas cirugías de tejidos blandos como la cirugía de hemorroides. No se ha demostrado su interés en la analgesia para la cirugía ortopédica protésica y artroscópica. Sus indicaciones y beneficios esperados aún no han sido evaluados, en particular en vista del coste de la molécula y de la reacción inflamatoria local, cuyos efectos a largo plazo son poco conocidos.

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Anestésicos locales del futuro Se están evaluando varias moléculas. Su objetivo es una analgesia de larga duración para evitar el cateterismo perineural. Se exploran varias posibilidades: asociación de un AL con un excipiente que retarda su administración (microesferas, liposomas), asociación de un AL con una molécula que prolonga su efecto (toxina marina), asociación de un AL de tipo amonio cuaternario con un agente que permite su penetración en el axón.

“ Puntos esenciales • Los AL bloquean de forma reversible la conducción nerviosa. • Existen dos familias de AL: los aminoésteres y las aminoamidas. • Se unen a los eritrocitos y a las proteínas séricas. La AGA es la principal proteína sérica implicada en la unión de las amidas. • El metabolismo de las amidas es hepático (citocromo P450), y los ésteres son hidrolizados en el plasma y el hígado por seudocolinesterasas. • Actúan principalmente sobre los canales de sodio dependientes de voltaje, impidiendo su abertura mediante la obstrucción del poro central. • Los AL también tienen propiedades antiinflamatorias y antihiperalgésicas. • La toxicidad sistémica se manifiesta por signos neurológicos centrales y/o cardíacos. • La toxicidad local afecta a las células nerviosas, los miocitos y los condrocitos. • La verdadera alergia a los AL es excepcional.

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[16] [17]

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[21] Agradecimientos: Los autores desean agradecer al Dr. Jean-Xavier Mazoit su cuidadosa revisión del texto y sus valiosos consejos.

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A. Vincent, Praticien hospitalier ([email protected]). L. Bernard, Praticien hospitalier contractuel. Service d’anesthésie-réanimation du professeur Marc Léone, Centre hospitalier universitaire Nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France. M. Léone, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Service d’anesthésie-réanimation du professeur Marc Léone, Centre hospitalier universitaire Nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France. Faculté de médecine Timone, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 5, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Vincent A, Bernard L, Léone M. Farmacología de los anestésicos locales. EMC - Podología 2019;21(4):1-19 [Artículo E – 27-130-A-12]. 夽

Para citar este artículo, no utilice esta referencia sino la referencia de la versión original publicada en EMC – Thérapeutique 2018;15(4):1-18 [36-320-A-10]. DOI of original article:http://dx.doi.org/10.1016/S0292-062X(19)42515-4

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