• Author / Uploaded
• Ktrym Bustos

Citation preview

TOXICOLOGÍA DC. Nage Aun Quincena Dilan Atilano Macias Katryn Bustos León Nataly Freyle García German Tamara Córdoba

Decimo semestre Facultad de ciencias de la salud Programa de Medicina Universidad del Magdalena 10 de agosto de 2015 (Santa Marta (D.T.C.H)

TALLER 1 TOXICOCINETICA a. Resuma como se desarrolla el proceso de absorción de tóxicos por vía respiratoria. Lo primera barrera que encuentra un toxico para su absorción por la vía respiratoria es la nasofaringe, que tiene un papel defensivo importante y retiene el 50% de las partículas de más de 8 micras, debido a la presencia de moco y cilios,, Las sustancias que se inhalan por la boca solo se retienen en un 20% de ahí que los individuos que a consecuencia de una patología nasal se ven obligados a una respiración oral pueden sufrir una intoxicación más rápidamente, Las sustancias retenidas en el moco solo se absorben si se deglute el moco (depende de hábitos higiénicos). En segundo lugar nose encuentra con la zona traqueobronquial, (o espacio muerto) desde el punto de vista respiratorio, pero activo desde el punto de vista toxicológico, en el hay un epitelio que segrega moco y una capa liquida compuesta por agua, lípidos y otras secreciones. Esta capa liquida puede jugar un papel importante en los efectos tóxicos, porque el gas o vapor que atraviesa esta zona tiene que reaccionar forzosamente con los elementos químicos de esta capa liquida, y de esa reacción se pueden derivar efectos positivos o negativos: Positivos: Cuando el gas es hidrosoluble queda retenido aquí, y su efecto será a nivel traqueobronquial en forma de irritación o quemadura, es el caso del amoniaco y del ácido clorhídrico que producen traqueobronquitis. El óxido nitroso no es hidrosoluble, por lo que pasa directamente al alveolo. Negativos: Ocurren en aquellos casos en los que el toxico, al reaccionar con el agua de la capa liquida, da lugar a productos secundarios más nocivos que el original (ej. cloruro de azufre que da clorhídrico y anhidrido sulfuroso). 2 Cl2 S + H2O ClH + SO2 +S. También en la zona traqueobronquial se retiene y expulsan las partículas de tamaño entre 2 y 5 micras, debido a la acción del moco y los cilios y la expectoración. Al alveolo llegan 3 tipos de sustancias: partículas de tamaño igual o menos a 1 micra, gases y vapores y polvos, sobre todo en forma de aerosoles, La absorción a nivel del alveolo se realiza por un mecanismo de difusión pasiva, y en el intervienen todos los parámetros que rigen la ley de Fick. En el paso de un gas a o vapor del alveolo a la sangre no podemos hablar de gradientes de concentraciones sino de presiones parciales. Cuando la presión es mayor en el aire alveolar que en la sangre capilar, el toxico penetra. Además de las presiones parciales en la difusión también intervienen la temperatura ya que según la ley de Dalton-Henry, a mayor temperatura la solubilidad de los gases en la sangre humana aumenta. Cuando el gas o vapor llega a la sangre, esta puede comportarse frente al toxico de dos formas: a) Como vehículo inerte en el que solamente se disuelve (ley de Dalton-Henry) o b) Como un medio reactivo en el que el toxico reacciona como algún componente sanguíneo, en cuyo caso intervendrá el PKA y el coeficiente de partición. También puede ocurrir que la sustancia sufra una reacción 1

química (biotransformación) y la difusión dependerá entonces de la naturaleza del nuevo compuesto, con la posibilidad de no ser eliminada por vía respiratoria. Las partículas mientras más pequeñas sean tendrán una mayor posibilidad de llegar al área de absorción e ingresar al organismo. Aquellas partículas cuyo tamaño es de 10 micrones o más quedan retenidas en la vía aérea superior por mecanismo de filtración y por centrifugación debido al movimiento rotatorio que los Cornetes le imprimen al aire inhalado durante su paso por la nariz. Las partículas cuyo diámetro es cercano a los 5 micrones se depositan en los bronquios intermedios sin poder alcanzar los alvéolos. Sólo aquellas partículas cuyo diámetro es inferior a los dos micrones tienen la posibilidad de ingresar a la zona de absorción. En el caso que el tóxico sea un vapor o un gas, el lugar de acción del tóxico está determinado fundamentalmente por su solubilidad en agua. Al penetrar un xenobiótico hidrosoluble por vía aérea, dado que la mucosa de ésta es húmeda, el tóxico se solubilizará rápidamente al contacto con ellas lo que dificulta que alcance la vía aérea inferior, por lo tanto ese tóxico actuará fundamentalmente en vía aérea superior. Al contrario, si el vapor o el gas que penetra por vía aérea es muy liposoluble, éste no se solubilizará en la vía aérea superior y alcanzará con mayor facilidad la vía aérea inferior pudiendo provocar daño a nivel alveolar. A mayor concentración hay un mayor ingreso del tóxico por vía aéreas, a mayor tiempo de exposición mayor absorción. La carga de trabajo físico también es un factor que incide en forma importante en la cantidad de tóxico absorbido por vía respiratoria. La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la distancia de difusión es muy pequeña, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente de la naturaleza química del agente. La concentración de tóxico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de partición de la substancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y después, el coeficiente sangre/tejido cuando se distribuye. El coeficiente de partición es la relación de concentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de una interface. Las moléculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolviéndose en la sangre, hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presión parcial del gas en el aire inhalado. Si se incrementa la concentración de un gas en el aire, se incrementará su velocidad de difusión en los pulmones, hasta alcanzar la nueva concentración de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los tóxicos a todo el organismo. La inhalación es la ruta de exposición para la causa más frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicación con monóxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales más importantes: la silicosis.

2

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.   

PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VÍA RESPIRATORIA Las intoxicaciones respiratorias son graves y agudas, pues el toxico llega a la sangre rápidamente y alcanza allí altas concentraciones debido a la gran superficie de intercambio. Pequeñas concentraciones de toxico pueden dar lugar a intoxicaciones graves, debido al gran volumen de aire contaminado que intercambian los pulmones. Los tóxicos no pasan por el hígado y no intervienen los mecanismos de defensa y metabolización No se puede realizar un tratamiento neutralizante. La toxicidad depende de la constante de Haber (concentración atmosférica del toxico por tiempo respirado) y de la frecuencia y volumen respiratorio del sujeto. La absorción depende del tamaño. Las partículas de mayor tamaño se depositan y son expulsadas por expectoración. Los gases y vapores, llegan a los alveolos, donde producen daños y pasan a la sangre. La sangre distribuye el contaminante por todo el organismo. Las sustancias pasan directamente al órgano específico donde se van a fijar, eludiendo la acción metabolizadora del hígado. Las sustancias toxicas liposolubles, es decir, solubles en grasas, se absorben con gran facilidad. La absorción es función de la concentración del contaminante. La velocidad con la que atraviesa la membrana alveolocapilar depende de: Grado de concentración Tiempo de exposición Fracción absorbida: ventilación pulmonar y flujo sanguíneo en capilares pulmonares.

b. ¿Cuál es la importancia de la ecuación de Henderson Hasselbach en la absorción oral de tóxicos? y ¿Qué factores inciden en la absorción por vía digestiva? La absorción del fármaco por vía oral depende de forma muy importante de la preparación farmacéutica, que condiciona los procesos de disgregación y disolución. La absorción se produce en el estómago y especialmente en el duodeno, principalmente por difusión. En algunos casos puede haber transporte activo, y filtración a través de poros intercelulares. La mucosa bucal tiene un epitelio vascularizado, por medio del cual los fármacos se pueden absorber, en tres zonas selectivas: Mucosa sublingual, base de la lengua, pared interna de las mejillas. El sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior y no en la porta. La absorción generalmente se produce por DIFUSION PASIVA y es RÁPIDA. Como el pH de la saliva es ácido en principio se absorben ácidos débiles y bases débiles. Es aquí donde cobra mucha importancia la ecuación de Henderson Hasselbach Luego de la administración de un toxico por vía oral, se produce la fase biofarmacéutica o liberación (desintegración y disolución). Durante el proceso de disolución, se ionizan, y fundamentalmente, si se disuelven en un pH diferente al pKa del fármaco. La fracción ionizada depende del pKa del fármaco y del pH del medio de disolución. Si el pKa del fármaco es igual al pH, el fármaco se 3

encuentra en un 99% en su forman ionizada, es menos polar y muy lipofílica, por lo difunde con facilidad entre las capas lipídicas de las membranas biológicas. Por lo tanto: Los fármaco ácidos se absorben en un medio ácido, como del estómago, Los fármacos básicos se absorben en un medio básico, como del duodeno; Si el pKa es diferente al pH, el fármaco se encuentra en un 99% en su forma ionizada, es más polar y muy hidrofílica, por lo que no difunde y no se absorbe. La concentración relativa de las formas ionizadas no ionizadas de una sustancia en disolución viene dada por las ecuaciones de Henderson-Hasselbach. 

Para un ácido débil.

Log[no-ionizado] = pKa – pH [ionizado] 

ph

[no-ionizado]

Para una base débil:

Log[no-ionizado] = pH– pKa [ionizado]

ph

[no-ionizado]

Consecuentemente, un ácido débil que esta poco ioni9zado en medio acido, se difundirá a partir de un medio a pH acido; por el contrario, una base débil, poco ionizada a PH alcalino, será ms liposoluble cuando se encuentre a un pH alto. Por las mismas razones, una sustancia acida débil se concentrara en medios acuosos neutros y las sustancias básicas en los medios ligeramente ácidos. La diferencia del ph (7.4) y el del jugo gástrico (1) o el del contenido intestinal (5-8) rige el paso de electrolitos débiles (ácidos o bases débiles) desde el estómago o intestino al plasma y viceversa. En la práctica, la mucosa intestinal es impermeables a las formas ionizadas de ácidos o bases débiles, pero no lo es a las formas no ionizadas, que atraviesan la mucosa con velocidad proporcional a su liposolubilidad, hasta alcanzar un punto de equilibrio iónico, donde la concentración de la sustancia no. Ionizada será igual en ambos lados de la mucosa, pero la cantidad total del xenobiotico será mayor en el lado donde se encuentren mayoritariamente ionizado. Un ácido organizo estará muy poco ionizado en el estómago, por lo cual será rápidamente absorbido, pero un ácido fuerte, con un pKa inferior a 1, no será bien absorbido desde el estómago. Asimismo, las bases débiles serán absorbidas débilmente. Las bases fuertes se acumulan en el estómago, incluso pasando de este a la sangre. En el intestino, al existir un pH cercano a la neutralidad, los ácidos son pobremente absorbidos mientras que las bases incrementan su capacidad de absorción. Hay dos ciclos que se puede dar en el tracto intestinal: ciclo enterobucal (después de ser absorbido por el tracto intestinal, puede volver a la boca) y ciclo enterohepático (alarga la permanencia en el organismo; algunos tóxicos se absorben ene le intestino, toda la circulación se transporta al hígado, siendo esta una manera de protegerse frente a los tóxicos. Por otra parte por vía rectal esto no ocurre, los tóxicos pasan a la sangre sin pasar por el hígado. La absorción por la vía inhalatoria es instantánea, ya que el epitelio pulmonar es extremadamente fino y de superficie, lo que convierte en una de las zona más efectivos para la absorción (se absorben sustancias volátiles y de pequeño de tamaño).

4

Absorción gastrointestinal  Es la más ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. • Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. • El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. • Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2). Factores afectan a la absorción gastrointestinal • pH del medio • pK de la droga • Concentración • Propiedades de solubilidad Otros factores que afectan a la Velocidad de absorción gastrointestinal • Velocidad de evacuación gástrica. • Peristaltismo intestinal. • Acción de enzimas digestivas • Presencia de microflora • Presencia de alimentos La vía digestiva es la más frecuente en las intoxicaciones voluntarias, criminales y accidentales, También penetran por esta vía los contaminantes ambientales que alcanzan y contamina el agua y los alimentos. El tubo digestivo es una membrana biológica que va desde la boca hasta el ano, y en él se absorben únicamente las sustancias liposolubles, Puesto que en el aparato digestivo hay distintos compartimientos con características histológicas, biológicas y fisicoquímicas distintas, y que influyen en la absorción, esta será diferente en uno u otro. El lugar donde mayor es la absorción es el estómago e intestino delgado (fundamentalmente duodeno). El mecanismo principal es la difusión pasiva, con influencia decisiva del ph del medio y de la liposolubilidad. Los paramentos que influyen en la absorción digestiva son: Concentración: la absorción se hace en favor del gradiente de concentración, por tanto, el tratamiento es diluir el contenido gástrico para disminuir la concentración del toxico, La dilución no debe sobrepasar los 500 ml, pues superaría la capacidad del estómago y facilitaría el paso de las sustancias al duodeno, con lo que absorbería más (al diluir la disminuye la concentración y se retrasa la difusión). Solubilidad: si una sustancia no está en solución no se absorbe. La solubilidad aumenta cuando las partículas están finalmente divididas y cuando son formas amorfas, Desde el punto de vista terapéutico ay que disminuir la solubilidad e intentar precipitar la sustancia o formar complejos insolubles. Superficie de absorción: en el duodeno se absorbe, más sustancias que en el estómago, porque su superficie en 10 veces mayor, Por tanto, los mecanismos que favorezcan la evacuación gástrica, favorecen la absorción duodenal. 5

Factores complementarios: Estado de replicaciones gástrica: cuando el toxico ha de competir con los alimentos u potras sustancias por la mucosa gástrica, se enlentece la absorción (p. ej.: se emborracha uno antes sui toma alcohol en ayunas que si lo toma después de comer). Por esta razón se administra aceite de parafina para retrasar la absorción. Tamaño molecular: con un gran tamaño molecular se dificulta la adsorción. Si conseguimos que el toxico se una a la albumina, se forman macromoléculas y se retrasa la absorción (por eso podemos dar en las intoxicaciones agua con clara de huevo). Estado de vascularización: cuanto mayor sea la vascularización mayor será la absorción, pues se produce una trasferencia directa desde la mucosa a los capilares. Algunos estados patológicos favorecen la absorción (ulceras, gastritis..) Las bebidas frías primero producen vasoconstriccion y después vasodilatación, El CO2 de la bebida favorece también la absorción por acelerar la evacuación gástrica al duodeno. Velocidad de transito: a mayor rapidez de tránsito intestinal, menos contacto con la mucosa y menor absorción (por eso se actúa terapéuticamente dando un purgante salino). Interacciones: se pueden producir interacciones que dificulten la absorción, tal es el caso de sustancias que comparten el mismo mecanismo de absorción (Cd, Zn y Cu). Otras interacciones facilitan la adsorción. Esto ocurre con el EDTA y otros quelantes respecto de los metales pesados, como el Pb, que habitualmente son poco solubles, peor que forman complejos más solubles con los quelantes y se favorecen su absorción. c. Explique el papel de la unión proteínas en el proceso de distribución de tóxicos. Las proteínas son fundamentales en una parte del proceso de distribución de los tóxicos, que es en el almacenamiento. Una vez absorbidos y en el torrente sanguíneo, los tóxicos se unen a proteínas plasmáticas, generalmente a la albumina, dando lugar a toxico ligado. Existen otras proteínas más específicas como la transferrina para el hierro., la ceruloplasmina para el cobre y las lipoproteínas para sustancias muy liposolubles (DDT). El toxico unido a proteínas (ligado) no es activo, ya que su tamaño molecular es muy grande y, en consecuencia, no puede difundir a los tejidos ni ser excretado; tampoco podrá fijarse a sus receptores y producir los efectos tóxicos. La unión de las proteínas al toxico puede ser por enlaces iónicos a los grupos amino, mediante adsorción por fuerzas de van de Walls (unión lábil), por unión a grupos sulfhídrico (SH), etc. Este mecanismo tiene especial importancia en el caso de los metales pesados, los cuales se una a proteínas con grupos SH formando complejos muy estables, hasta el punto de que in vitro llegan a precipitar las proteínas. Rara vez lo hacen mediamente enlace covalente (unión fuerte). La intensidad del efecto toxico solo depende del toxico libre, La intoxicación, de algún modo está condicionada por la ecuación Toxico libre + proteínas

Toxico ligado. 6

A medida que el toxico libre va difundiendo a los tejido para ejercer su acción, la fracción ligada ira cediendo más toxico libre que será distribuido por el organismo de modo que la fracción ligada constituye un almacén del toxico que va liberándose poco a poco, solo la fracción libre es ña toxicológicamente activa por ser capaz de atravesar las membranas biológicas y llegar al lugar selectivo donde ejercerá su efecto. El que la ecuación se desplace hacia un lado o el otro depende:  



Cantidad de proteínas: en hipoproteinemias la cantidad de toxico libre es mayor. La proteína existente este ya ocupada por otro agente químico: este mecanismos explica ciertos proceso iatrogénicos, como son los estados de hipoglicemia en los pacientes tratados con antidiabéticos orales a la vez que con fenilbutazona; esta desplaza a los antidiabéticos de las proteínas, produciéndose un aumenta de antidiabéticos libre que es el eficaz. Grado de afinidad de los agentes por la proteína: cuando varios tóxicos compiten por la misma proteína, se fijara aquel que tenga mayor afinidad o capacidad de combinación, bien por unión a ella mediante grupos químicos (amino, sulfhidrilo) bien por adherirse por fuerzas de van de Waals, dada su liposolubilidad.

Los Xenobioticos se pueden ligar reversiblemente a las proteínas plasmáticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrófobas, puentes de hidrógeno y fuerzas de van der Waals. La molécula de proteína tiene un número limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobióticos, como los compuestos endógenos. Así que, un agente determinado tiene que competir con los demás compuestos (xenobióticos y/o endógenos) por los sitios de unión disponibles. La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la difusión simple pero no limita su transporte activo. La unión es reversible y consiste principalmente en puentes de H, uniones de Van Der Waals y iónicas. El tóxico unido está constantemente en equilibrio con la forma libre; y sólo esta es capaz de penetrar en los tejidos o de filtrar por los riñones (en el riñón y en el hígado hay procesos de transporte activo que no se limitan al tóxico libre). La unión a proteínas puede llegar a dar cuenta del total de la dosis administrada y no tiene preferencia por el carácter ácido-base de la sustancia. Es un factor determinante en la farmacocinética de un agente terapéutico. El interés toxicológico deriva de la modulación que ejerce este fenómeno sobre la toxicidad. La droga unida es incapaz de interactuar con tejidos, como ya dijimos. Sin embargo, se presentan a menudo casos de competencia entre sustancias por los sitios de unión, desplazando una a la primera que se había unido; generando un efecto tóxico debido a esta. Los tóxicos pueden dañar también al desplazar componentes fisiológicos (vitaminas, hormonas, productos de desecho metabólico, metales) que normalmente viajan unidos. d. ¿Cuáles son las fases de la biotransformación en la toxicología, principales como se realizan? La biotransformación son las modificaciones que sufre todo xenobiótico en su paso a través del organismo su objetivo es transformarlos en compuestos más hidrosolubles que puedan ser excretados. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su eliminación, sin embargo, en algunos casos se 7

generan metabolitos con mayor actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxicas, también podemos entender por biotransformación a las transformaciones enzimáticas de los xenobióticos en el organismo, resultando otro(s) producto(s), los XBs que son objeto de estas transformaciones y acaban degradándose se denominan biodegradables. Se pueden efectuar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado, etc., estas se hacen de mediante reacciones enzimáticas localizadas especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de las isoenzimas Cit P450. Existen 2 fases de la biotransformación en la toxicología:

LA FASE I: Es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II. Esto lo logran transformando los grupos funcionales del xenobiótico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta característica. Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta). Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico. Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados. Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa. La oxigenasa es una proteína, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorción a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas). El mecanismo de la reacción de la oxidación del xenobiótico catalizada por citocromo P-450, en términos generales es como sigue: (A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a (II), (C) la reducción abre el sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobiótico que está en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno. Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno. Si la concentración de oxígeno en la célula es muy baja, entonces la reacción catalizada por el Citocromo P-450 es una reducción en la que el NADPH actúa como donador de iones hidruro. Las reacciones de reducción más comunes son la transformación de nitroderivados aromáticos a aminas, la azoreducción de aminas primarias y la deshalogenación reductiva. La reducción puede dar lugar a la formación de un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN. Esta biotransformación es entonces una bioactivación. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la deshalogenación reductiva produciendo el radical libre triclorometilo. Consiste en:   

Oxidación. Reducción. Reacciones Hidrolíticas.

8

Hidroxilación aromática. La hidroxilación aromática, el cual es uno de los procesos oxidativos de mayor importancia. Los mayores productos de la hidroxilación aromática son fenoles, pero también se pueden formar catacoles y quinoles. Consecuentemente un número variable de metabolitos hidroxilados se pueden formar, lo cual dependerá de las características particulares de la especie considerada. Sin embargo, hay que mencionar que la hidroxilación aromática procede vía la formación de un epóxido como intermediario. Lo anterior se puede ilustrar en la hidroxilación del naftaleno, ya que generalmente se forma tanto el 1-naftol como el 2-naftol, la cual se realiza vía la formación del epóxido intermediario 1, 2-óxido. Cabe mencionar que precisamente el naftaleno es el precursor de los denominados hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), donde el efecto carcinogénico de algunos de ellos se debe a la formación de un epóxido intermediario. La oxidación vía formación de epóxidos es muy importante, ya que estos metabolitos intermediarios pueden reaccionar con biomoléculas celulares; así tenemos, que los epóxidos estabilizados pueden reaccionar con sitios nucleofílicos de constituyentes celulares como son ciertos ácidos nucleicos, y producir un evento mutagénico. Eventos de este tipo se presentan con algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos, así como en algunas micotoxinas.

Hidroxilación heterocíclica: Compuestos heterocíclicos con átomos de nitrógeno tales como la piridina y quinoleina, sufren la oxidación microsomal por hidroxilación en la posición 3; así, en el caso de la quinoleína, el anillo aromático sufre la hidroxilación en la posición 3 pero también se obtiene el metabolito hidroxilado en la posición 6. Este tipo de reacción es interesante, ya que sabemos que los alcaloides tienen como característica estructural, poseer un átomo de nitrógeno heterocíclico.

9

Otro ejemplo de hidroxilación heterocíclica lo constituye la oxidación microsomal del anillo de cumarina, el cual es muy común en muchos metabolitos secundarios de algunas plantas superiores y es la estructura básica de un grupo de rodenticidas que tienen efecto hemolítico. En este caso la adición del grupo hidroxilo se lleva a cabo en la posición 7, sí ésta se encuentra libre, como se observa en la Figura . También, hay que mencionar que algunas micotoxinas como las aflatoxinas y ocratoxinas tienen dentro de su estructura el anillo cumarínico, por lo tanto es factible que se lleve a cabo la hidroxilación

N-Dealquilación: La N-dealquilación es la remoción de grupos alquilo del átomo de nitrógeno y en realidad, se podría considerar como un proceso donde se exponen los grupos funcionales como es el grupo amino. Los grupos N-alquil son removidos oxidativamente por conversión al correspondiente aldehído.

N-Hidroxilación: La N-hidroxilación de arilaminas primarias, arilamidas e hidrazinas, es catalizada por el sistema de oxidación microsomal involucrando la participación del citocromo P-450 y requiriendo NADPH y oxígeno molecular. Así, el ejemplo más simple es el de la N-hidroxilación de la anilina para producir fenilhidroxilamina. Hay que mencionar que los metabolitos formados por este proceso oxidativo, pueden ser moléculas muy reactivas. En este proceso oxidativo se pueden presentar algunos

10

ejemplos de bioactivación como es el caso de la N-hidroxilación del 2-acetilaminofluoreno, que produce un potente carcinogénico.

Desulfuración: La sustitución del átomo de azufre por un átomo de oxígeno en una molécula orgánica por oxidación microsomal, se conoce como desulfuración y es un proceso común para la Biotransformación de los insecticidas organofosforados, los cuales se usan ampliamente en las actividades agrícolas. En la desulfuración del paratión, con lo cual se obtiene el metabolito oxidado que tiene mayor efecto inhibidor sobre la acetilcolinestarasa. Este proceso de oxidación microsomal es aprovechado en la bioactivación de los insecticidas organofosforados. Así, tenemos por ejemplo que el Paratión tiene un DL50 de 10 a 12 mg/Kg p.c., en tanto que el Paraoxón (metabolito desulfurado) incrementa su toxicidad con un DL50 entre 0.6 a 0.8 mg/Kg p.c.; los anteriores datos de toxicidad corresponden a evaluaciones en rata por vía intraperitoneal.

Reacciones de oxidación no microsomal: Aunque el sistema de oxidación microsomal con la participación del citocromo P-450, es el proceso enzimático más común en la oxidación de un compuesto extraño, hay otras vías metabólicas que pueden llevar a cabo la oxidación de algunas moléculas orgánicas como son: la oxidación de aminas, alcoholes, aldehidos y purinas entre otras.

11

En la oxidación de aminas, hay la participación ya sea de monoamino o diamino oxidasas, ambas involucradas en la desaminación tanto de aminas primarias, secundarias y terciarias, resultando como productos sus respectivos aldehídos. La enzima monoamina oxidasa se localiza en las mitocondrias de varios tejidos; en tanto que la diamino oxidasa se encuentra en el citosol de las células. En este proceso oxidativo presentamos el caso de la bioactivación que corresponde al alcohol alílico, ya que al actuar sobre este compuesto la alcohol deshidrogenasa se forma el respectivo aldehído, que en este caso corresponde a la acroleína, el cual es un hepatotóxico que causa necrosis periportal en animales de experimentación. Precisamente, este aldehído por tener un carácter muy reactivo, esta implicado en la formación de ácidos grasos cíclicos, los cuales al parecer tienen un efecto tóxico.

Reducción: Aunque el sistema de oxidación microsomal que contiene citocromo P-450 normalmente lleva a cabo la oxidación xenobiótica; este sistema puede funcionar como un proceso de biotranformación reductivo. El proceso reductivo se presenta cuando hay una baja tensión de oxígeno molecular (baja concentración) y por consiguiente ciertos substratos xenobióticos pueden aceptar uno o dos electrones que son proporcionados por el sistema microsomal con participación del Citocromo P450, en lugar del oxígeno. En este panorama reductivo, incluso el oxígeno actúa como inhibidor de esta ruta, ya que compite con los substratos por los electrones; adicionalmente, los mismos productos de reducción son inhibidores de este sistema, ya que pueden competir con los propios sitios de unión del Citocromo P-450 y por consiguiente detener el flujo de electrones, por lo cual este proceso es menos efectivo que la oxidación. Recordando que esta ruta solo se presenta en un ambiente anaeróbico. En base a lo anterior, se establece que la microflora intestinal tiene una gran influencia en este proceso de reducción; ya que estos microorganismos tienen su sistema de oxidación microsomal normal, pero debido al medio en que se encuentran (reducción de la tensión de oxígeno), pueden llevar a cabo el proceso de reducción en lugar de la oxidación.

12

Hidrólisis: En las reacciones de fase I del proceso de biotransformación de xenobióticos, lo que se pretende es darle un mayor carácter polar a las moléculas, lo cual implica adicionarle grupos funcionales polares tales como hidroxilo o aminas; sin embargo, otro camino para llegar al mismo propósito implica realizar un proceso hidrolítico en cierto tipo de compuestos, para que se puedan exponer estos grupos polares funcionales. En ciertos tejidos de los mamíferos y especialmente en el plasma sanguíneo se encuentran varias esterasas, las cuales tienen la capacidad de producir hidrólisis de diferentes tipos de ésteres. Estas esterasas son clasificadas como aril-esterasas y acetil-esterasas; incluso cabe mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina pueden producir la hidrólisis de ciertos carboxi-ésteres. La hidrólisis de amidas es catalizada por amidasas; sin embargo, este proceso hidrolítico es más lento en comparación al proceso de hidrólisis de los ésteres. Adicionalmente, el plasma no es un lugar de alta actividad de hidrólisis de amidas, sino que ésta se presenta en otros tejidos, como es el caso de algunas carboxil-amidasas microsomales del hígado (Repetto, 1981; Timbrell, Los epóxidos que son anillos de tres miembros que contienen un átomo de oxígeno, pueden ser metabolizados por la enzima epóxido-hidratasa; esta enzima adiciona una molécula de agua al epóxico produciendo un transdihidrodiol. Este tipo de reacción es de suma importancia en el proceso de biotransformación, ya que en la hidroxilación de xenobióticos que es común y se producen epóxidos como metabolitos intermediarios, los cuales son moléculas muy reactivas que pueden generar un evento mutagénico. La epóxido-hidaratasa es una enzima que se encuentra en la fracción microsomal de las células, muy próxima al sistema oxidasa de función mixta; por lo tanto, la epóxido-hidratasa lleva a cabo un proceso de destoxificación sumamente importante, ya que desactiva intermediarios inestables muy reactivos, que son producidos en la hidroxilación mediada por Citocromo P-450.

13

LA FASE II: Este tipo de reacciones metabólicas son de biosíntesis por lo cual requieren de un gasto energético (formación de enlaces químicos); por lo tanto, son reacciones enzimáticas que aparte de requerir de ciertos cofactores, necesitan de substratos de alta energía como es el ATP. Las reacciones de fase II también se denominan como reacciones de conjugación, involucran la adición a los compuestos xenobióticos de moléculas endógenas, las cuales generalmente son polares y de alta disponibilidad por parte del organismo. Estos grupo endógenos son adicionados a grupos funcionales presentes ya en los compuestos xenobióticos, o que fueron introducidos o expuestos en la fase I del proceso de biotransformación. El propósito final es de obtener moléculas polares y con bajo coeficiente de partición lípido/agua, para que se facilite su excreción al disminuir substancialmente su carácter lipofílico, las reacciones de fase I se basan en la formación de un enlace covalente del compuesto original o metabolito de fase I con derivados de manera endógena, los productos de la fase I sirven como sustratos para la conjugación de esta fase , también facilitan la eliminación de los fármacos potencialmente tóxicos producidos por la oxidación Producen un metabolito más hidrosoluble y de mayor peso molecular, lo que facilita su eliminación (glucuronidacion), interrumpen la actividad biológica de un fármaco (sulfatación y acetilación) consisten en:     

Glucuronidación Sulfatación Conjugación con glutatión Acetilación Metilación.

Glucuronidación: La principal reacción de conjugación que se presenta en la mayoría de las especies animales es la incorporación de ácido glucurónico a través del ácido uridín difosfo glucurónico (UDPGA). La 14

obtención del anterior complejo donador proviene de precursores disponibles del metabolismo normal; o sea, que el UDPGA es formado en la fracción soluble de las células hepáticas a partir de la glucosa-1-fosfato. La conjugación del UDPGA con los xenobióticos involucra un ataque nucleofílico de estos compuestos a través de los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre al carbono C-1 del ácido glucurónico, y se observa una inversión de dicho enlace ya que pasa de forma a a b, donde se ilustra el ataque nucleofílico del fenol sobre el ácido uridín difosfo glucurónico. La enzima responsable de la catálisis del proceso de conjugación con UDPG, es la UDPglucuronosiltransferasa, la cual se encuentra en la fracción microsomal de varios tejidos como hígado, riñón, piel, intestino y cerebro, siendo cuantitativamente de mayor importancia en el hígado. En si, la glucuronidación es el principal proceso de conjugación de las reacciones de fase II, tanto para compuestos endógenos como exógenos, y el resultado es la obtención de conjugados polares solubles en fase acuosa, que puedan ser eliminados del organismo a través de la orina o bilis. Debido a la amplitud de substratos que pueden ser aceptados y la suficiente disponibilidad del donador (UDPGA), hace que la conjugación con ácido glucurónidico tanto cualitativa como cuantitativamente sea la más importante reacción de conjugación. Aunque el proceso de conjugación generalmente disminuye la actividad biológica del agente xenobiótico original o biotransformado, hay casos excepcionales en donde se observa también una bioactivación, como es la glucuronidación del acetilamino fluoreno.

Sulfatación: En los mamíferos, una importante conjugación para varios tipos de grupos hidroxilo es la formación de ésteres de sulfato. Esta misma reacción también se puede presentar con grupos amino; así, pueden ser substratos de esta conjugación: alcoholes alifáticos, aminas aromáticas, fenoles y compuestos endógenos tales como esteroides y carbohidratos. En este proceso de conjugación el donador del compuesto endógeno (sulfato) es el 3’-fosfoadenosin-5’-fosfosulfato (PAPS), el cual a su vez requiere ATP para su formación. El sulfato inorgánico precursor del PAPS puede ser agotado cuando concentraciones significativas son requeridas para este proceso de conjugación. El proceso de sulfatación es un efectivo proceso 15

de destoxificación, ya que los conjugados formados, son sulfatos orgánicos ionizados que son relativamente fácil de excretar, principalmente a través del riñón. Sin embargo, debido a que el sulfato inorgánico requerido para la síntesis del PAPS parece provenir de la cisteina, este aminoácido es un factor limitante de dicho proceso de conjugación; así, tenemos que la sulfatación de fenoles o aril-alcoholes tiene una baja capacidad y por consiguiente la mayor alternativa para este tipo de compuestos es la glucuronidación. Para llevar a cabo la conjugación con sulfato se requiere de la participación de una sulfotransferasa, de la cual hay una amplia variedad para diferentes substratos y estas se encuentran en la fracción soluble de las células de varios tejidos, particularmente del hígado, mucosa intestinal y riñón.

Conjugación con glutatión: Cierto tipo de compuestos xenobióticos son excretados como conjugados de N-acetilcisteina (conjugados del ácido mercaptúrico). Estos conjugados, generalmente son el resultado de la ruptura enzimática de los conjugados con glutatión. La conjugación inicial con glutatión para los diferentes substratos (ya sean alifáticos o aromáticos), requiere de una variedad de enzimas del tipo glutatióntransferaras. Estas enzimas son localizadas en la fracción soluble de las células. Enel proceso completo de conjugación con glutatión, en donde en primera instancia está la participación de la glutatión-transferasa para el substrato respectivo; a continuación se lleva a cabo la ruptura metabólica de los residuos glutamil y glicinil del glutatión y por último la acetilación del conjugado con cisteina para formar el correspondiente derivado del ácido mercaptúrico. En este proceso generalmente el grupo sulfidrilo(tiol) del glutatión actúa como un nucleofílico, atacando el centro electrofílico reactivo del componente extraño. La conjugación con glutatión, es con frecuencia un proceso muy importante en la destoxificación de diferentes compuestos. Sin embargo, debido al amplio rango de substratos que se pueden conjugar, el mecanismo de formación de conjugados puede variar un poco; así, los hidrocarburos aromáticos, los haluros de alquilo, los haluros de arilo, los aril-epóxidos, los alquil epóxidos y los nitroaromáticos, pueden todos ellos ser conjugados con glutatión y excretados como derivados del ácido mercaptúrico. No obstante que la eliminación vía conjugación con glutatión es por medio del ácido mercaptúrico, en ocasiones conjugados del propio glutatión o de cistenil-glicina pueden ser excretados por la bilis. 16

Precisamente a través de la conjugación con glutatión se pueden eliminar los epóxidos, como es el ejemplo clásico de la conjugación del naftaleno que es un hidrocarburo aromático. También, la conjugación con glutatión se ha observado que se presenta con los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las aflatoxinas.

Metilación: La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN. Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobióticos se disminuye la tasa de eliminación del compuesto. Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, así que los compuestos que pueden ser modificados por más de una enzima entran en reacciones que son mutuamente competitivas. Qué tanto tiene lugar una reacción determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reacción y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad está definida por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando éste es expuesto al xenobiótico.

Aminoacidación:

17

La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Obviamente para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido. e. Anote las vías de excreción de los tóxicos y el riesgo de la circulación enterohepatica. VÍA RENAL: La excreción urinaria por vía renal: se puede realizar por tres mecanismos fundamentales: Filtración glomerular: la condición esencial que ha de reunir el toxico es tener un peso molecular inferior a 60.000 A, ya que el tamaño del pro de la membrana del glomérulo es, aproximadamente, de 40 A. Las sustancias unidas irreversiblemente a proteínas no pueden ser eliminados a través del glomérulo; ej.: antidepresivos tricíclicos, los tóxicos que se unen a proteínas de modo reversible se eliminan mal. Secreción tubular activa: es un mecanismo de transporte activo mediante mediado por transportadores de elementos polares, aun en contra de gradiente, desde a sangre a la orina. Constituyen sistemas de transporte especializado para sustancias acidas y básicas. Reabsorción tubular pasiva: las sustancias muy liposolubles, dada la naturaleza lipoide del epitelio tubular, se reabsorben al pasar por el riñón. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben, se eliminan por orina. Influye mucho el PH en el cociente formas ionizadas/formas no ionizadas. VÍA PULMONAR: Por vía respiratoria se eliminan tóxicos volátiles, gases y vapores, siguiendo la ley de Dalton: Henry. Para ello es necesario que no ocurran reacciones rápidas de combinación con constituyentes organizaos o de degradación que produzcan metabolitos poco volátiles. De aquí se deducen dos consecuencias prácticas. La posibilidad de analizar, el aire espirado para detectar la impregnación) es lo que hace la guardia civil de tráfico en los controles de alcoholemia). También se deriva de esto, al menos desde el punto de vista teórico, de la aplicación de respiración artificial en el tratamiento de las intoxicaciones por tóxicos volátiles, aunque en la práctica no se suele usar. VÍA BILIAR: Algunos tóxicos, una vez transformados en hígado, pasan a bilis, se trata sobre todo de sustancias polares, común peso molecular superior a 500 Dalton y que presentan grupos ionizables en su molécula. Desde la bilis sigue un camino diferente y se excretan finalmente en las heces la fracción no reabsorbida, tanto los aniones orgánicos, incluyendo los glucuronicos, como los cationes orgánicos pueden ser transportados de forma activa a la bilis por trasportadores similares a los que utilizan estas sustancias a los túbulos renales. La existencia de esta vía tiene dos consecuencias: Posibilidad de ciclo enterohepáticos, de manera que se prolonga la permanencia del toxico en el organismo. 18

Analíticas: puede parecer toxico libre en heces, por acción de la B-glucuronidasa de la flota intestinal. Aunque no se habitual, existe la posibilidad de poder analizarlo en este tipo de muestra. OTROS VÍAS DE EXCRECIÓN: Salivar: se excretan metales (HG, PB) originando lesiones derivadas de la eliminación y depósitos de sulfuros, responsables del ribete gingival (ribete de Burton del plomo, etc.) Por medio de los anejos de la piel glándulas sudoríparas, pelo, uñas. Tiene interés analítico de cara al diagnóstico de un estado de intoxicación o impregnación, ya que en estas muestras se puede analizar metales pesados o drogas de abuso. Láctea: se eliminan gran cantidad de sustancias. La leche es rica en grasas (de ahí que se eliminen compuestos cuyo coeficiente lipo/hidrosolubilidad sea alto, como por ej. Los insecticidas organoclorados) contiene calcio (favorece la eliminación de metales ligados a él) y su pH es ligeramente acido (se favorece la eliminación de sustancias básicas. RIESGO DE CIRCULACIÓN ENTEROHEPATICA La circulación enterohepatica es el fenómeno que ocurre cuando un compuesto se excreta por la bilis al sistema gastrointestinal, se reabsorbe en el sistema gastrointestinal y pasa al hígado por conducto del sistema portal, donde se excreta nuevamente por conducto de la bilis y se repute del ciclo. La circulación enterohepatica tiene importancia fisiológica porque permite la reutilización de los productos endógenos de la excreción biliar. Sin embargo, cuando un compuesto extraño participa en la circulación enterohepatica, su excreción del organismo requiere su traslado a las heces o a la sangre periférica, por lo tanto, la circulación enterohepatica de un compuesto extraño sirve para realizar su retención en el cuerpo. La circulación enterohepática es un ciclo que se produce sobretodo cuando los fármacos se metabolizan por conjugación. Los fármacos metabolizados por conjugación se excretan a través de la vía biliar. Una vez se eliminan por esta vía, van a parar a la bilis y al intestino, donde se absorben las sustancias y hay flora bacteriana. La flora bacteriana también puede tener un efecto hidrolítico. Normalmente estas reacciones están hechas mediante enlaces ésteres o enlaces amida. El conjugado va al intestino, contacta con la flora bacteriana que hidrolizan este compuesto dando el fármaco libre. Este fármaco libre en el intestino, puede volver a absorberse. El fármaco sigue un ciclo de absorción, metabolismo, excreción continua... Puede dar una persistencia de los efectos del fármaco superior a la esperada. El fármaco sigue un ciclo de absorción, metabolismo, excreción continua. Puede dar una persistencia de los efectos del fármaco superior a la esperada. Algunos compuestos químicos, especialmente nitrobencenos, se sabe que son más tóxicos como resultado de la acción microbiana intestinal sobre metabolitos excretados en la bilis y reabsorbidos en la circulación enterohepática. La acción de otras drogas y compuestos químicos son ampliadas e intensificadas como resultado del tiempo pasado en la circulación enterohepática. Al prolongar la

19

duración de la acción del xenobiótico, puede concluirse con el envenenamiento acumulativo de las células del hígado.

f. Anote cuales son las condiciones que debe cumplir un toxico para ser considerado dializable.

Toxico dializable:  Peso molecular pequeño: PM > 1000 D depende más de la convección que de la difusión.  Soluble en agua.  Se une a proteínas: Cuanto mayor unión a proteínas menor diálisis.  Volumen de distribución pequeño: a mayor Vd menor extracción por diálisis.

Peso molecular La mayor parte de los fármacos tienen un PM que puede llegar hasta los 500 D. Sin embargo, moléculas de más alto PM, pasan fácilmente a través de las membranas de alto flujo, utilizadas en diálisis continua, que tienen poros de un tamaño situado entre los 20.000–30.000 D. Debido a este tamaño de los poros u´ nicamente pueden atravesar las membranas los fármacos con una baja fijación a proteínas plasmáticas. Fijación a proteínas plasmáticas Como regla general puede afirmarse que solo la fracción libre de un fármaco es la dializable. Por esto, de cualquier fármaco que tenga una fijación a proteínas plasmáticas superior al 80%, la mayor parte de la dosis administrada, no se puede eliminar ni por difusión ni por convención. Hidrofilia, lipofilia y volumen de distribución El Vd de un fármaco tiene importancia a la hora de valorar su eliminación por medio de TSR, en el sentido de que cuanto más amplio sea mayor dificultad representa para la eliminación del fármaco. Es por esto por lo que la hidrofilia o la lipofilia de un fármaco tienen mucha importancia, porque están directamente relacionados con su Vd. Los fármacos lipofılicos suelen tener un amplio Vd porque presentan una buena difusión a través de membranas y difunden en el medio intracelular.

20

TOXICODINAMIA a. ¿Cuáles son los blancos moleculares de la acción toxicológica? Una buena parte de los efectos tóxicos de los xenobióticos se derivan de su unión, durante cierto periodo y rango de concentraciones con una o varias moléculas blanco que se localizan en el organismo. Por lo general tales moléculas son proteínas y sus perturbaciones funcionales explican los problemas clínicos que se encuentran en los pacientes intoxicados. La mayoría de los blancos de 21

acción toxicológica se pueden clasificar dentro de las siguientes subdivisiones funcionales de las proteínas. • Receptor • Enzimas • Bombas • Transportadores • Canales iónicos operadores por voltaje • Proteínas estructurales. Las explicaciones para algunos de los efectos de ciertos xenobióticos se relacionan con su capacidad de interacción con otros componentes de las células, pero que carecen de la selectividad concerniente a la unión con proteínas ya mencionadas. Se dice entonces que algunas sustancias pueden producir sus efectos en virtud de su capacidad de unión con líquidos biológicos (propiedades osmóticas), iones fosfolípidos de membrana o con los ácidos nucleicos. La interacción con tales componentes se considera carente de la selectividad que presentan aquellas sustancias con unión a las proteínas antes mencionadas. Por tales razones se generan respuestas provenientes de daños tisulares u orgánicos y sólo pueden ser reparados por los mecanismos de las células que no queden inexorablemente afectadas. Como ejemplo de tales situaciones podemos citar las intoxicaciones por cloro, algunos hidrocarburos y agentes cáusticos. Muchas otras sustancias también pueden desencadenar toxicidad, pero alterando de manera indirecta tales mecanismos. Por ejemplo, al inducir la producción de radicales libres endógenos y de esa manera dañar los fosfolípidos de membrana o los ácidos nucleicos. b. Explique las consecuencias de la interacción toxico y molécula blanco. En muchos casos y en particular, en el de los tóxicos ambientales, el organismo no está expuesto a uno solo de ellos, si no a varios de manera simultánea. Enseguida se describen las principales interacciones que pueden presentarse entre sustancias a las que un organismo está expuesto simultáneamente. Normalmente un individuo se ve expuesto simultánea y/o secuencialmente a un grupo de sustancias. Esto puede alterar las velocidades de absorción, el grado de unión a proteínas o los grados de biotransformación o excreción de uno o varios de los compuestos interaccionantes. Así que, para analizar el riesgo de este tipo de exposición habrá que considerar las posibles interacciones fisicoquímicas entre las sustancias, la duración, el momento, la vía y las condiciones (concentración, temperatura,...) de la exposición, y el efecto que un xenobiótico puede tener sobre la exposición del otro. •Efecto aditivo: en este caso, el efecto combinado de dos agentes químicos es la suma de efecto de cada uno de ellos cuando se administran por separado. Este es el efecto más común cuando la exposición a dos o más agentes químicos ocurre de manera simultánea por ejemplo con los contaminantes atmosféricos. •Efecto sinérgico: en este caso, el efecto combinado de dos agentes químicos es mucho mayor que el efecto de la suma de los dos. Por ejemplo, el tetra cloruro de carbono y el etanol son hepatotóxicos si la exposición a ellos es simultánea, en conjunto producen un daño hepático mucho mayor que la suma de los efectos individuales matemática.

22

•Potenciación: este tipo de interacción ocurre cuando una sustancia no causa un efecto toxico por si misma pero, si el organismo está expuesto al mismo tiempo otro agente que si causa un efecto adverso, en algunos casos, la primera sustancia hace que el efecto del segundo sea mucho mayor. •Antagonismo: en este caso, la exposición es a dos agentes químicos que son administrados de una manera simultánea o consecutiva y uno de ellos interfiere con la acción del otro. El antagonismo es muy deseable en casos de intoxicación aguda. Hay cuatro tipos de antagonismo. •Tolerancia: es el proceso mediante el cual se genera una menor respuesta al efecto toxico de una sustancia como resultado de la exposición previa a ella o a sustancias relacionadas químicamente. Generalmente se debe a la disminución de la cantidad de toxico que alcanza el sitio en donde ejerce su toxicidad (tolerancia a la disposición) o bien la respuesta reducida del organismo al agente químico. Este fenómeno de tolerancia es extremadamente importante, en especial en la exposición de tipo ocupacional, puesto que una adaptación a una sustancia potencialmente dañina puede causar que disminuyan las condiciones de seguridad del trabajador. Los tóxicos pueden ejercer su acción de dos formas. 1. GLOBAL: por ejemplo, los ácidos y álcalis que originan una destrucción tisular intensa por un mecanismo de necrosis. 2. SELECTIVA: se refiere a la capacidad de un tóxico, a determinadas concentraciones, para afectar a ciertas células y no a otras. Las células afectadas y no afectadas pueden pertenecer al mismo o a diferentes organismos. En esencia, existen dos tipos de mecanismos responsables de la toxicidad selectiva: a) Alteración de la concentración efectiva del tóxico en el lugar de acción: 



Por factores de translocación (factores de tipo toxicocinético). Sería el caso del paraquat, que es altamente tóxico para el pulmón ya que se acumula específicamente en este órgano por utilizar transportadores específicos de poliaminas endógenas existentes en el mismo. Por diferencias en la biotransformación (ver ejemplo del malatión en la diapo siguiente)

b) Presencia o ausencia de "dianas" susceptibles de ser atacadas por el tóxico.

c. Defina cada uno de los agonismos y antagonismos posibles que se producen por esa interacción. AGONISTA. Ya que es capaz de cambiar el estado funcional de los receptores, de tal manera que se genera una respuesta biológica que depende de la modulación de las vías de señalización acopladas a dicho receptor. Ejemplo: La activación por parte de la heroína de los receptores de opioides. ANTAGONISTA. Debido a que es capaz de inhibir o bloquear el efecto que es producido por otra sustancia. Por ello, las situaciones de antagonismo siempre incluyen como condición la interacción entre dos o más sustancias. Los mecanismos de tales interacciones son diversos y pueden explicar tanto la toxicidad desencadenada por alguna sustancia, como las intervenciones médicas para tratar de evitar o suprimir los efectos deletéreos de algunos compuestos.

23

• Antagonismo competitivo: Es aquella sustancia que se une con el blanco de acción en el mismo sitio molecular que otra sustancia, produciendo una interacción que es recíprocamente excluyente y por lo tanto inhibe la función. Ejemplo: el antagonismo sobre los receptores muscarínicos que, ocasiona la escopolamina a la acetilcolina. • Antagonista no competitivo. La unión del antagonista se produce en el mismo blanco de acción, pero en un dominio diferente al de la sustancia bloqueada. La unión no es excluyente y por lo tanto ambas sustancias pueden unirse simultáneamente. Ejemplo: el antagonismo ejercido por la ketamina sobre los receptores NMDA del glutamato. • Antagonista reversible. Cuando el complejo formado entre el blanco molecular y el ligando puede separarse, de tal manera que se presenta una dinámica de asociación y disociación en el tiempo. Ejemplo: la inhibición que producen los agentes cumarínicos sobre la función de la enzima vitamina k epóxido reductasa. • Antagonista irreversible. Cuando se forma un complejo entre el antagonista y su blanco molecular y dicho complejo tiene un velocidad de separación demasiado lenta, o no hay separación en lo absoluto. Ejemplo: La inhibición que producen los organofosforados sobre la función de la acetilcolinesterasa. • Antagonista fisiológico: Se produce cuando una sustancia se comporta como agonista de un receptor y produce una respuesta contraria a la que produce otra sustancia que también actúa como agonista, pero sobre otro receptor. Ejemplo: El antagonismo que produce un agonista beta 2 adrénergico al efecto broncocontrictor de un agonista muscarínico. • Antagonista químico: Cuando el antagonista impide el efecto de otra sustancia al unirse directamente con la sustancia al unirse directamente con la sustancia y de esa manera evitar la interacción con blancos moleculares en el organismo. Ejemplo: El antagonismo ejercido por las fracciones Fab de los anticuerpos contra la digoxina. • Antagonista indirecto: Se produce cuando el antagonista y la sustancia bloqueada se unen a blancos moleculares diferentes, pero la respuesta se encuentra vinculada por una cadena de eventos interdependientes. Ejemplo: El antagonismo ejercido por la atropina sobre los efectos muscarínicos de un inhibidor de la colinesterasas. Ncia • Antagonista farmacocinético: También denominado como antagonista disposicional, se presenta cuando una sustancia reduce los efectos de otra sustancia al disminuir la absorción, aumentar el metabolismo o aumentar la excreción. Ejemplo: el antagonismo ejercido por la tierra de Fuller al prevenir la absorción del Paraquet.

d. Investigue 2 enfermedades que alteren la función de la proteínas G y explique como la realizan. CÓLERA: El cólera es una enfermedad intestinal severa causada por la bacteria Vibrio cholerae. La bacteria, por lo general se encuentra en ambientes acuáticos, como por ejemplo lagos y ríos de agua dulce. 24

Con frecuencia el cólera se transmite a personas o animales a través de fuentes de agua contaminada. La contaminación proviene de materia fecal de individuos infectados. El cólera puede afectar a personas y algunos animales y puede causar diarrea severa, vómitos, deshidratación y shock. Si no se trata, la muerte puede ocurrir en horas. El cólera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio cholerae.Tristemente ha reaparecido en nuestro país y en otros de nuestro continente, donde las condiciones higiénicas y de distribución de agua y alimentos son muy deficientes. Esta bacteria se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando por resultado una deshidratación tan grave que, de no corregirse a tiempo, ocasiona la muerte. La bacteria no causa directamente daño al paciente, es decir, no lo invade, simplemente produce una toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal. Dicha toxina viaja por la luz del intestino grueso y se fija a las células de la mucosa; lentamente penetra la membrana plasmática y una vez dentro hace lo siguiente: con la utilización de una de las sustancias de la célula, el NAD, pega una parte de esta molécula (la fracciónADP-ribosa) a la proteína Gs. Esto carecería de importancia si no fuera porque la proteína queda en forma permanentemente activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las células intestinales. El enorme aumento en el AMP cíclico que ocasiona la toxina al modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las células de la mucosa intestinal, impidiendo que absorban los líquidos intestinales (una de las principales funciones del intestino grueso), dando como resultado la terrible diarrea. TOSFERINA: La toxina pertussis actúa en una forma similar a la toxina del cólera, es una proteína producida por el germen que causa la tosferina: la Bordetella pertussis. Esta toxina, al igual que la del cólera, se fija a la membrana de las células, penetra y, utilizando el NADdel citoplasma celular, produce la ADPribosilación de una proteína G, sólo que en este caso el blanco de la toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilación de Gi conduce al bloqueo de su acción, es decir, se bloquea toda inhibición hormonal de la adenilil ciclasa. e. De algunos ejemplos de enzimas que actúan como blanco de acción de tóxico, relacionando la función, el toxico que puede actuar sobre ellas y un efecto adverso principal que provoque. Enzimas Función Acetilcolinesterasa Degradación de la acetilcolina. Aconitasa Conversión del ácido cítrico a isocrítico.

Vitamina epóxido reductasa.

Tóxicos. Efecto adverso. Organofosforados Sobreestimulación del y carbamatos. sistema nervioso colinérgico. Ácido Náusea, vómito y dolor fluorocíttrico abdominal; sudoración, confusión y posterior agitación. Taquicardia o bradicardia, hipotensión y cambios en el ECG.

K Conversión de Cumarínicos la vitamina k a indandionas. su forma activa.

e Anticoagulación con elevado riesgo de sangrado (equimosis, petequias, hemorragia subconjuntival,

25

epistaxis, sangrado vaginal y hematuria).

Citocromo a3

Transporte Cianuro. electrónico en la cadena respiratoria.

Aldehído deshidrogenasa

Degradación del acetilaldehído.

Disulfiran

Vértigo, debilidad, náuseas, vómito, taquipnea, confusión mental, convulsiones, opistótonos, coma, midriasis, shock. Depresión respiratoria, alteraciones neurológicas, infarto agudo de miocardio, arritmias, depresión cardiaca o shock cardiogénico, y llevar aún a la muerte

TOXIDROME a. El frente de cada substancia/medicamento/ anote los principales signos y síntomas que permitirán su diagnóstico. Heroína-Malation-escopolamina-cocaina. Heroína (opioide): Analgesia, miosis, bradicardia, hipotermia, hipotensión, disminución del peristaltismo, convulsiones, coma. Malation (colinérgico): Bradicardia, emesis, diaforesis, salivación, hipotensión, aumento peristaltismo, cólicos. Escopolamina (anticolinérgico): Midriasis, visión borrosa, mucosa y piel seca, hipertermia, hipertensión, taquicardia, disminución del peristaltismo, retención urinaria. Cocaina (adrenérgico): hipertensión, taquicardia, hipertermia, midriasis, ansiedad, alucinaciones, diaforesis, arritmias, convulsión, coma.

26

Toxico SX

PA

FC

FR

T°

Estado mental

Diámetro pupila

peristaltismo

Piel y mucosas

otros

Adrenérgico

A

A

A

A

A

A

D

Piel fría, Diaforesis

hiperreflexia

Anticolinérgico

V

A

V

A

A

A

D

Rubor, piel seca

Colinérgico (muscarinico)

D

D

A

D

S

D

A

Colinérgico (nicotínico)

A

A

A

A

S

A

A

Opioide

D

D

D

D

S

D

D

Diaforesis Salivación frialdad Sialorrea Palidez Diaforesis Piel fría Diaforesis

Visión borrosa xerostomía Emesis Diarrea

Hipnosedante

D

D

D

D

S

usualmente D D

Piel pálida y seca

Hiporreflexia

serotoninergico

A

A

A

V

S

A

Rubor Diaforesis

Mioclonias, hiperreflexia

A

fasciculaciones

constipación

Complete este cuadro

CASO # 1 Familia acude a urgencias viven en el campo y mencionan que luego se ingestión de verduras y algunos cereales de su finca en pocas horas presentan dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarrea, dolor torácico opresivo, los pacientes evaluados presentan al examen físico signos comunes como; miosis puntiforme, hipotensión piel fría, sudoración excesiva, fasciculaciones musculares, los menores de edad convulsiones y los adultos debilidad muscular marcada. a. ¿Realice impresión diagnostica diferenciales? Intoxicación por organofosforados o carbamatos. Dx diferenciales: intoxicaciones por sustancias de acción colinérgica (hongos, fisostigmina, neostigmina, pilocarpina, etc.) b. En base a lo anterior elabore un plan de tratamiento completo que incluya medidas generales y específicas. 1) Aplicar el abc de la reanimación (asegurar la permeabilidad de la vía aérea y al menos una entrada venosa para la administración de líquidos y medicamentos). 2) Controlar las convulsiones en los menores de edad con diazepan. Dosis 0,1 – 0,5 mg IV 3) Realizar lavado gástrico, administrando por la sonda 150 ml de agua estéril o solución salina y retirando en lo posible igual cantidad, hasta que el líquido salga claro (máximo 3000cc) 27

4) Administrar carbón activado. Dosis 1g/kg al 25%: se pasa por la sonda nasogástrica o vía oral, posterior al lavado gástrico. Si el paciente presenta vómitos, se repite la dosis. 5) Luego del carbón activado usar un catártico: Sulfato sódico 30 gr 6) Administrar 1-2 meq/kg de bicarbonato de sodio 7) Administrar atropina Dosis: 1-5 mg IV / 5 minutos hasta lograr la atropinización.

CASO #2 Joven masculino 20 años de edad acude a centro asistencial con cuadro de nauseas, vomito, distensión abdominal sensación de mareo y dificultad para respirar, al examen se encuentra TA 80/500 mm de hg FR 8 por minuto, FX 50 por minuto, miosis puntiforme, piel caliente, durante el examen la paciente inicia episodio convulsiones que no ceden con el uso de diazepam a. Identifique las sustancias que pueden provocar este cuadro y señale su diagnóstico. Dx: Intoxicación por opioides ( sustancias:morfina, codeína) b. y anote el plan de manejo completo. 1) Aplicar el abc de la reanimación (asegurar la permeabilidad de la vía aérea y al menos una entrada venosa para la administración de líquidos y medicamentos). 2- Administrar Naloxona Dosis: 0,4-2 mg intravenoso directo; si existe mejoría, repetir cada 2 a 3 minutos hasta lograr el estado deseado. Máximo 10mg IV). 3) Realizar lavado gástrico, administrando por la sonda 150 ml de agua estéril o solución salina y retirando en lo posible igual cantidad, hasta que el líquido salga claro (máximo 3000cc) 4) Administrar carbón activado. Dosis 1g/kg al 25%: se pasa por la sonda nasogástrica o vía oral, posterior al lavado gástrico. Si el paciente presenta vómitos, se repite la dosis. 5- administrar fenitoina para las convulsiones. Dosis de carga, 18 mg/kg/24 h IV a velocidad; 24 h después seguir con dosis de mantenimiento de 5-7 mg/kg/día IV en 3-4 administraciones si persisten las convulsiones. 6- Administrar Cristaloides IV, Lactato de ringer: 500 ml a 3000 ml cada 24 horas. No se deben administrar más de 40 ml de solución por kg de peso corporal al día. si no responde, dopamina 2-5 mcg/kg/minuto IV

CASO # 3 Paciente que tras salir de centro nocturno es encontrado por guardias con actitud de autómata, recibe y ejecuta ordenes sin oposición, no responde preguntas directas y no recuerda lo sucedido posteriormente evoluciona su cuadro desorientación, excitación sicomotriz, alucinaciones , delirio agresividad, y convulsiones, al examen hay disminución de secreción glandular, sequedad de boca, midriasis con reacción lenta a la luz taquicardia acompañada de un incremento leve de la presión arterial, enrojecimientos facial y piel seca hipertermia retención urinaria (globo vesical). Taquiarritmia depresión respiratorios. 28

a. Señale diagnósticos posibles:  

Intoxicación aguda por escopolamina. Síndrome anticolinérgico.

b.Exámenes diagnósticos: La base es el cuidadoso interrogatorio al paciente o informantes; el examen físico minucioso, y el análisis de las circunstancias previas al ingreso del paciente al servicio de urgencias (robo, violación, ingesta de drogas, uso de gotas oftálmicas, etc). Es necesaria la práctica de pruebas de laboratorio de análisis toxicológico para determinación de alcaloides en material biológico. Se detectan en sangre, orina y contenido gástrico los cuales se deben recoger desde el ingreso del paciente antes de instalar otras sustancias para el manejo. La escopolamina puede encontrarse en orina o sangre. Es necesario recoger la sangre en tubo sin anticoagulante. La muestra de orina debe ser de mínimo 50 mL. La prueba más importante es la de orina debido a que la escopolamina se puede detectar hasta seis horas después de la intoxicación. c. Plan de manejo: Conserve la vía aérea permeable y una adecuada oxigenación, hidratación, control de hipertermia con medios físicos (bolsas de hielo, compresas frías, etc.), acolchone la cama para evitar lesiones, y coloque catéter vesical. El cuarto debe estar a media luz para evitar estímulos hasta donde sea posible. Es benéfico disminuir la absorción con lavado gástrico, preferible con carbón activado y catártico salino, lo cual debe iniciarse sin demora si el veneno se ha ingerido oralmente. Si se observa recuperación progresiva del paciente y mejoría satisfactoria del cuadro clínico, se continúa con medidas generales y observación permanente hasta darle de alta. Si presenta delirio y coma, causado por grandes dosis de tóxico, la fisostigmina (Antilirium), es el tratamiento indicado. Esta droga inhibidora de la acetilcolinesterasa, corrige los efectos centrales y los efectos periféricos. Se consiguen ampollas de 1 mg en 5cc. La dosis tarapéutica es de 0.5 - 2.0 mg IV lentos en adultos. Si el diagnóstico es correcto, se observa una respuesta rápida (diagnóstico terapéutico). Como la fisostigmina se metaboliza rápidamente, el paciente puede caer otra vez en coma en una o dos horas, necesitando nuevas dosis. Puede repetirse la dosis a los 15 minutos muy lentamente ya que si se aplica rápidamente produce convulsiones, salivación excesiva o vómito que obliga a suspenderla. Está contraindicada su aplicación en hipotensión. Es una sustancia peligrosa por lo cual su uso debe limitarse en pacientes con manifestaciones anticolinérgicas severas. El diazepam, es muy conveniente para la sedación y el control de convulsiones. Debe evitarse las grandes dosis porque la acción depresiva central puede coincidir con la depresión producida por el envenenamiento escopolamínico. La neostigmina (prostigmine), sólo corrige los efectos periféricos pues no atraviesa la barrera hematoencefálica; en niños por la deficiencia fisiológica de dicha barrera, podría mejorar algunas manifestaciones centrales. Se consiguen en ampollas de 1.2000 y comprimidos de 15 mg. En niños

29

no se usa y en adultos sólo si los efectos periféricos del tóxico son notorios. Se debe usar con precaución ya que puede desencadenar crisis asmática, hipotensión arterial o colapso circulatorio. Vitamina C: es útil para aumentar la eliminación de los alcaloides por el mecanismo de acidificación de la orina. En dosis de 1 gr IV cada 8 ó 12 horas en adultos ó 200 mg/kg día dividido en tres dosis, en niños se mantiene el pH urinario en 4. Además si es necesario utilizar fisostigmina retarda su hidrólisis favoreciendo su acción a nivel central.

CASO 4 Paciente consulta urgencias después de una “fiesta nocturna” en el examen físico TA 170/110mmHg, FC 120 lat. /min, niega haber consumido sustancias ilícitas, presenta además aumento, de la temperatura corporal, ansiedad, taquipnea, dolor precordial, sudoración localizado palmar, y plantar especialmente. a. Señale diagnósticos posibles: Posible intoxicación por simpaticomiméticos: 1) anfetaminas. 2) cocaína. 3) LSD. b. Exámenes diagnósticos: 1. Hemograma completo. 2. Bioquímica. 3. Presencia en orina de drogas método semicuantitativo. 4. Determinación toxicos en plasma. 5. ECG. 6. Urea creatinina. 7. Glucosa. 8. Rx torax 9. Cpk y cpk MB. 10. Gases arteriales. c. Plan de manejo: 1. Abc. 2. asegurar vías y Liquidos endovenosos dext 5%. 3. Control de la temperatura con inmersión en agua helada, usar ventilador, mantas húmedas, bolsas de hielo en axilas y región inguinal. 4. Monitoreo neurológico. 5. Monitoreo signos vitales cada 15 min las primeras cuatro horas luego cada 4 horas. 6. Control de liquidos administrados. 7. Diazepam 10 mg IV cada 5-10 minutos hasta lograr la mejoría. 8. Nitroprusiato 0.5 a 10 mcg /kg/ minuto. 9. Nitroglicerina 10 mcg/min. 10. Acetaminofén 500mg /6 horas… 1tab cada 6 horas. 11. Hospitalización.

30

5. Al frente de cada medicamento/sustancia anote el antídoto correspondiente en caso de una intoxicación por este. MEDICAMENTO ACETAMINOFÉN PROPANOLOL HEROÍNA CLORDIAZEPOXIDO METANOL SULFATO FERROSO METROTEXATE DIGOXINA CIANURO PROPOXUR (BAYGON) SULFATO DE TALIO

FLUOROACETATO DE SODIO

HEPARINA

ANTÍDOTO N-ACETILCISTEINA GLUCAGÓN NALOXONA FLUMAZENIL ETANOL DEFEROXAMINA FOLINATO DE CALCIO ANTICUERPOS ANTIDIGOXINA FAB TIOSULFATO SÓDICO ATROPINA AZUL DE PRUSIA (FERROCIANURO FÉRRICO) CLORURO DE POTASIO CARBÓN ACTIVADO ETANOL GLUCONATO DE CALCIO SUCCINATO DE SODIO MONOACETATO DE GLICERILO PROTAMINA

6. Señale al frente de cada antídoto la sustancia ante la cual actúa ANTIDOTO NITRITO DE AMILO GLUCAGON PENICILAMINA ACIDO FOLINICO FLUMAZENIL FISOSTIGMINA PROTAMINA NALOXONA AZUL DE METILENO ETANOL FOMEPIZOLE EDETATO DISODICO DIMERCAPROL HIDROXOCOBALAMINA OXIGENO HIPERBARICO

TOXICO/MEDICAMENTO CIANURO BETABLOQUIADORES PLOMO ACIDO FOLICO BENZODIAZEPINAS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y ANTICOLINERGICOS HEPARINA OPIACEOS NITRITOS METANOL Y ETILENGLICOL METANOL Y ETILENGLICOL METALES PESADOS (plomo, cobre, cobalto, cadmio) Arsénico, Níquel, Oro, Bismuto, Mercurio, Plomo, Antimonio Y Zinc CIANURO MONOXIDO DE CARBONO

7. Anote que tipo de medicamento pueden en cado caso de toxicidad provocar los siguientes síntomas: Temblor:

31

Antidepresivos tricíclicos. antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs), teofilina, anfetaminas, litio, teofilina, la talidomida, la citarabina, ácido valproico (Depakote) y el valproato sódico (Depakene), teofilina y el albuterol, ciclosporina o el tacrolimus, amiodarona, la procainamida, Aciclovir, vidarabina, epinefrina, norepinefrina, tiratricol, levotiroxina, Tetrabenazina, benzodiacepinas Agitación: Antidepresivos triciclicos, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs) Inquietud: Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), teofilina, anfetaminas, teofilina Diarrea: Teofilina, fenilbutazona, litio, teofilina, Antibióticos beta-lactámicos: Ampicilina, Amoxicilina/ácido clavulánico, Piperacilina, Cefazolina, Ceftriaxona, Antibióticos macrólidos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Tetraciclinas: Doxiciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Minociclina, Guanidina Vómitos: Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), teofilina, benzodiacepinas, opioides, anfetaminas, paracetamol, salicilatos, fenilbutazona, litio, teofilina, fenitoína, Fisostigmina, Flumazenil, Succimer Taquicardia: Antidepresivos triciclicos, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), teofilina, benzodiacepinas, anfetaminas Hipertensión arterial: Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), beta bloqueantes, Naloxona Alucinaciones: Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), anfetaminas, Diazepam, amantadina, eszoplicona, dietilpropión Hipertermia: Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), anfetaminas, salicilatos Nauseas: Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (isrs), teofilina, benzodiacepinas, opioides, anfetaminas, paracetamol, fenilbutazona, litio, teofilina, fenitoína, Fisostigmina, Flumazenil, Glucagón, Guanidina, Succimer Hiperrreflexia: Benzodiacepinas, anfetaminas, litio Diaforesis: Anfetaminas. 32

TALLER 2: MANEJO GENERAL DEL PACIENTE INTOXICADO

1. Relacionado con los siguiente puntos usted debe anotar, indicaciones, contraindicaciones y la técnica para realizar:

1. LAVADO GÁSTRICO: Indicaciones:  Eliminación de sustancias tóxicas ingeridas en el plazo de una hora. Posterior a este tiempo se debería valorar la relación beneficio-riesgo, ya que no se asegura la eficacia del procedimiento. Incluso dentro del plazo establecido, está comprobado que la cantidad de tóxico recuperado suele ser entre el 29-38% si se realiza dentro de los primeros 20 minutos tras la ingestión, y el porcentaje desciende considerablemente según transcurre el tiempo (según estudios realizados por la AACT).  Sobredosis de tóxicos de eliminación retardada y con riesgo potencial para la vida: anticolinérgicos, opiáceos, salicilatos, hierro,...  hemorragia digestiva alta . Irrigación de suero fisiológico con posible adición de otras soluciones, en pacientes con para verificación y control de la hemorragia y evacuación de coágulos.  Instilación de sustancias quelantes o catárticos.  Obtención de muestras de ácidos estomacales para pruebas diagnósticas.  Es una de las medidas terapéuticas en el caso de la hipertermia maligna, en este caso se realizará con suero frío.

Contraindicaciones: • Ingestión de hidrocarburos por el riesgo de aspiración y neumonitis química. • Pacientes que han ingerido cuerpos extraños grandes, afilados o paquetes de alcaloides. • Paciente con riesgo de hemorragia o perforación gástrica a raíz de enfermedades u operaciones recientes. • La inserción de una sonda por vía nasal está contraindicada en lactantes, puesto que respiran de forma obligatoria por la nariz; se utiliza la vía orogástrica. También se encuentra contraindicada, en presencia de traumatismo craneal, lesión maxilofacial o fractura de la fosa anterior del cráneo, puesto que existe el riesgo de penetración inadvertida al encéfalo a través de la placa cribiforme o del hueso etmoides; en estos pacientes se recomienda la vía orogástrica Vía respiratoria no protegida: el paciente sin reflejo nauseoso, obnubilado o comatoso requiere intubación endotraqueal previa al lavado gástrico para prevenir aspiración. • Posible ingestión de sustancias alcalinas potentes. • Estrechez esofágica conocida. • Ingestión de caústicos por el riesgo de perforación del esófago.

33

Técnica: Condiciones previas a la realización del lavado gástrico:       

Valoración del estado del paciente: nivel de conciencia, estado respiratorio y circulatorio. Estabilización de las constantes vitales: canalización venosa, asistencia respiratoria y monitorización si fuera preciso. Establecer las causas por las que se realiza la técnica: si es por ingestión de tóxicos interrogar a los familiares o acompañantes para establecer el tipo de tóxico ingerido, la cantidad y el tiempo transcurrido, así se podrá valorar si existe una amenaza vital para el paciente. Explicar al paciente la técnica para obtener mayor colaboración.

Instauración de la sonda gástrica:                 

Preparación del paciente para la inserción de la sonda: sentado. Preparación del paciente en caso de intoxicación y para la realización del lavado: decúbito lateral izquierdo en Trendelemburg con la cabeza de 10-15º más baja para impedir el vaciado gástrico hacia el duodeno y disminuir el riesgo de aspiración pulmonar en caso de vómito. Valorar la introducción de la sonda vía nasal u orogástrica. Es recomendable la vía orogástrica en la inserción de sondas de gran grosor porque facilitará su inserción y evitaremos lesiones importantes de la mucosa nasal. Lavado de manos higiénico y colocación de guantes no estériles. Medición de la longitud a introducir (nariz -lóbulo de la oreja-apéndice xifoides //bocaángulo de la mandíbula-apéndice xifoides). Lubricar la sonda e introducirla con suavidad, si el paciente colabora instarle a que trague saliva para facilitar la introducción. Comprobar la correcta colocación con la aspiración de contenido gástrico o mediante la introducción de aire y auscultación con fonendoscopio a nivel gástrico. Fijación con esparadrapo o apósito específico. Aspirar contenido gástrico para obtener muestra en caso de ingestión de tóxicos, para disminuir distensión gástrica u obtener muestras para laboratorio

Técnica del lavado gástrico:   

Se inicia una vez comprobada la correcta colocación de la sonda gástrica. Introducción de la cantidad apropiada de líquido (solución salina isotónica) a temperatura templada 37ºC , para evitar hipotermia. Si el líquido se introduce mediante sistema activo, se infundirá 34

              

directamente con la jeringa conectada a la sonda gástrica. Masaje suave en la zona del epigastrio para facilitar la remoción de las sustancias a eliminar. Aspiración suave del líquido instilado mediante jeringa (sistema activo) o drenaje por gravedad (cerrando la conexión a la bolsa de fluido y abriendo la bolsa de drenaje mediante sistema pasivo). Se puede usar también el método de sifón bajando la sonda por debajo del nivel del estómago del paciente y dejándola refluir a un recipiente. La cantidad de líquido drenado ha de ser aproximadamente igual al líquido irrigado para evitar dilatación gástrica o el pase de tóxicos hacia duodeno. La eficacia del lavado se puede complementar con la adición de soluciones especiales (carbón activado, catárticos, sustancias para el control del sangrado) si estuviera indicado. Realizar los ciclos precisos hasta que el drenaje sea claro. La cantidad total aproximada suele ser entre 2-3 litros. Cantidades superiores pueden producir alteraciones hidroelectrolíticas y distensión gástrica. Registro en la historia clínica de la técnica utilizada, tipo de sonda y balance de líquido irrigado/evacuado, características del drenaje e incidencias surgidas durante el procedimiento.

2. CARBÓN ACTIVADO: Indicaciones: El carbón activado absorbe una amplia variedad de materiales orgánicos en el tubo gastrointestinal, con lo que reduce al mínimo su absorción. Puede ser usado como marcador intestinal y como desodorante de heridas y úlceras mal olientes. Puede ser dado antes del lavado gástrico pero no retrasarlo ni reemplazarlo. Ha sido usado en el tratamiento de la flatulencia. Se usa en la remoción de gases en aparatos de baja presión y como protector contra gases tóxicos. Indicadas en intoxicación por: Preparados de liberación sostenida o retardada, Carbamazepina, Dapsona, Digoxina, Paraquat, Fenobarbital, Quinina, Amanita phalloides. Intoxicaciones agudas por sobredosis de medicamentos o ingestión de productos tóxicos. Contraindicaciones: Está contraindicado después de la ingestión de ácidos o álcalis fuertes, no los absorbe, inhibe la curación de las lesiones e impide la visualización de los tejidos. Si se ha ingerido aguarrás u otros destilados del petróleo, el riesgo de una broncoaspiración supera al potencial beneficio del lavado, excepto si la ingesta ha sido masiva (>1 ml/kg) o si contiene productos muy tóxicos (insecticidas, tetracloruro de carbono, etc.), en cuyo caso podría practicarse una simple aspiración gástrica (sin lavado), teniendo especial cuidado en la prevención de la broncoaspiración.

35

Pacientes con alteración del nivel de conciencia; expuestos a toxinas que interfieran con la motilidad intestinal (ej. anticolinérgicos, opioides); disminución de movimientos intestinales; riesgo de obstrucción gastrointestinal, perforación o hemorragia; cirugía reciente; desequilibrio electrolítico y/o pérdida de volumen corporal. Administrar por sonda gástrica si está inconsciente o con convulsiones. No recomendado tras la ingestión de productos corrosivos del tipo de ácidos y bases fuertes. No es eficaz en el tto. de intoxicaciones por cianuro, alcohol, sales de hierro, malatión o DDT. Estudiar la ruta de administración de otros fármacos en concomitancia (espaciar al menos 2 h). Técnicas:  La administración de carbón activado en dosis única es una técnica de descontaminación  digestiva encaminada a prevenir una mayor absorción gastrointestinal de tóxicos.  La administración de carbón activado en dosis repetidas es una técnica de descontaminación digestiva que adicionalmente podría incrementar la eliminación  de tóxicos que están en la circulación sistémica (denominada diálisis gastrointestinal). El carbón activado es un polvo negro obtenido por pirólisis de materias orgánicas (pulpa de madera).  Se activa exponiéndolo, a altas temperaturas, a un gas oxidante que aumenta su superficie creando poros.  Principal característica: alta adsorción de multitud de sustancias químicas.  Adsorción (con “d”) significa que se fijan o adhieren a él y, por tanto, es una técnica eficaz para reducir la absorción gastrointestinal de los tóxicos.  Los tóxicos son eliminados por las heces formando un complejo llamado “carbón-veneno”.  Hay dos técnicas de administración:  Dosis única.  Dosis repetidas.  La administración de carbón activado en dosis repetidas trata de incrementar la eliminación de tóxicos que ya se han absorbido y/o están en la circulación sistémica.  Los mecanismos por los que actuaría a dosis repetidas (denominada diálisis gastrointestinal) serían los siguientes:  Interrupción de la circulación enterohepática de los tóxicos.  Adsorción de medicamentos u otras sustancias que son excretadas activamente al intestino o difunden pasivamente a la luz intestinal.  Establecimiento de un gradiente de concentración entre la circulación sanguínea del tubo digestivo y la luz intestinal.

3. CATARSIS: Indicación: Sustancias sólidas y de absorción lenta. Actualmente sólo se considera su indicación como coadyuvante del tratamiento con CA cuando se prescriben dosis repetidas del mismo, para prevenir la desadsorción y la constipación que provoca el carbón o la impactación intestinal y la consiguiente obstrucción (más que para conseguir la disminución del tiempo de exposición intestinal del tóxico). Acelera el tránsito intestinal por un 36

mecanismo osmótico que activa la motilidad y los reflejos, aumentando así la eliminación del contenido intestinal. 

Después de la ingestión de tabletas o comprimidos con revestimiento entérico.  Cuando el tiempo desde la ingestión es de más de una hora.  Cuando el tóxico es de absorción lenta y para hidrocarburos volátiles.

Contraindicaciones:       

diarrea importante obstrucción intestinal perforación, peritonitis, hemorragia gastrointestinal ingestión de sustancias fuertemente irritantes o corrosivas intoxicación por sustancias que alteran el equilibrio electrolítico Insuficiencia cardiaca, insuficienciarenal, hipertensión arterial, ingestión de cáusticos, menores de 1 año, presencia de diarreas y ausencia de ruidos hidroaéreos.

Técnica: Puede administrarse en dosis única de 30 gramos que puede mezclarse con la segunda dosis de carbón o administrarse independientemente disuelto en 100 mL de agua o bien una dosis de catártico cada dos dosis de carbón o según la respuesta diarreica que provoque. En niños y adultos muy mayores se administrará la mitad de la dosis y está contraindicado en niños menores de 1 año de edad. Hay catárticos análogos al sulfato sódico, como el sulfato magnésico, pero debe ser evitado en situaciones clínicas, como la insuficiencia renal, en las que puede haber hipermagnasemia. También los hay de acción más rápida e intensa, pero que comportan un mayor riesgo (diarreas profusas con deshidratación y/o, diselectrolitemias).

37

4. IRRIGACIÓN GASTROINTESTINAL: Indicación: La indicación en toxicología de irrigación intestinal con la solución de polietilenglicol de cadena larga queda reducida a los casos de intoxicaciones por sustancias no adsorbibles por el CA como las sales de hierro y lítio, fármacos de liberación retardada con cubierta entérica como teofilina, antiarrítmicos, productos muy tóxicos como arsénico o paraquat, etc, (que conviene eliminar de la luz intestinal con la mayor rapidez posible por su toxicidad potencial) y la ingesta de productos tóxicos en envases herméticos (body-packers de heroína o cocaína, pilas, etc). Contraindicaciones: Vómitos (riesgo de broncoaspiración en caso de coma), ingesta de cáusticos o sustancias corrosivas en general, obstrucción intestinal, hemorragia o perforación digestiva, íleo paralítico, megacolon tóxico, shock, etc. También representa una contraindicación que el tóxico sea absorbible por el CA ya que éste tiene mayor eficacia para evitar la absorción intestinal que el PEG de cadena larga. Los dos métodos de DD no deben ser utilizados de forma simultánea, pues se ha demostrado, en múltiples tóxicos, que el PEG reduce sustancialmente la capacidad absortiba del CA.      

Perforación u obstrucción intestinal Hemorragia gastrointestinal significativa Ileo Compromiso de la vía aérea en paciente no intubado Inestabilidad hemodinámica Vómito intratable

Técnica:

38

Se trata de una solución salina isotónica, no absorbible ni digerible, y que produce un rápido lavado colónico sin pérdidas de fluidos ni electrólitos (solución evacuante BohmR). Su eficacia es alta y ofrece buena tolerancia. La dosis en adultos es de 20 g disueltos en 250 ml de agua, por vía oral o SNG (más efectiva que en forma de enema), cada 15 minutos, hasta un total de 2-3 litros, administrados durante 3 horas. En niños de 9 meses a 6 años: una cuarta parte de la dosis del adulto. En niños entre 7 y 12 años: la mitad de la dosis. Se han descrito hipoglucemias en casos de tratamiento prolongado. Es necesario controlar el contenido de las deposiciones y observar la salida de los productos tóxicos, si procede.     

Preferiblemente por sonda nasogástrica. Cada sobre diluirlo en 1 litro de agua Niños menores de 6 años: 500ml/h Niños de 6-12 años: 1000 ml/h Mayores de 12 años: 1500-2000 ml/h Debe continuarse hasta que el efluente rectal salga claro o hasta que se evidencie la presencia aún del tóxico en el tracto gastrointestinal

5. ALCALINIZACIÓN URINARIA (TRAMPA IÓNICA): Indicaciones: Intoxicación de moderada a grave por salicilatos y que no cumple criterios para hemodiálisis, intoxicación por 2,4 diclorofenoxiacético.

Contraindicaciones: IR, ITU de repetición, obstrucción del tracto urinario, hiperpotasemia, insuficiencia adrenal, alcalosis respiratoria o metabólica, úlcera péptica activa, obstrucción intestinal. Está contraindicado en caso de daño renal severo con oliguria y azotemia, enfermedad de Addison no tratada, adinamia episódica hereditaria, deshidratación aguda, calambres abdominales, anuria, daño miocárdico severo e hiperpotasemia de cualquier etiología. Grandes dosis pueden causar 39

hiperpotasemia y alcalosis, especialmente en presencia de enfermedad renal. La administración concomitante de medicamentos que contienen potasio o glicósidos cardíacos puede producir toxicidad. Técnica: Trampa iónica alcalina: se logra mediante la aplicación en los adultos de bicarbonato de sodio, a razón de 20 a 40 mEq por litro de solución. En niños a dosis de 1-3 mEq/kg de peso cada ocho horas, controlando los gases arteriales, niveles de calcio y potasio, electrólitos necesarios para la alcalinización de la orina. Este procedimiento se utiliza en caso de intoxicaciones por ácidos débiles, salicilatos, barbitúricos, antidepresivos, tricíclicos organofosforados y carbamatos. Trampa iónica ácida: se realiza utilizando vitamina C, 40 mg/kg de peso día, dividida en tres dosis. En intoxicaciones por alcaloides, sustancias básicas, acetaminofen y benzodiacepina. 2 mEq/kg de bicarbonato de sodio (ampollas de 10 mL, 1 mL = 1 mEq), en 1 litro de agua destilada, se pasa 250 mL en una hora y el resto 75 mL/hora. A cada litro de la mezcla se le adicionan 10 a 20 mEq de cloruro de potasio. La velocidad de infusión se ajusta para mantener un pH urinario en 7.5, el cual debe controlarse cada hora. En la intoxicación por 2,4 diclorofenoxiacético se debe mantener un gasto urinario de 600 mL/h y suspender cuando haya mejoría del paciente y en salicilatos se suspende cuando las concentraciones sanguíneas estén por debajo de 250 mg/L 2. Relacionado con antídotos o antagonistas anote presentación, indicaciones, dosis y formas de administración.

1. N-ACETILCISTEÍNA: 1.1 PRESENTACIÓN:  Flumil antídoto® 2 g amp vial 10 ml  fluimucil amp. 300 mg  fluimucil antídoto 20% vial iv 2 g  fluimucil oral forte comp. eferv. 600 mg  fluimucil oral inf. sobres 100 mg  fluimucil oral sobres 200 mg 1.2 INDICACION: En intoxicación por Paracetamol, dependerá del tiempo postingesta y de los niveles plasmáticos de paracetamol o la dosis ingerida.  Dosis ingeridas de Paracetamol por encima de 7,5 gr. o 140 mg/kg.  Debe administrarse lo antes posible en las primeras 10 h. postingesta  A partir de las 24 h. parece no ser efectivo.  Cuando hay riesgo especial de hepatotoxícidad.  Si existe un nivel sanguíneo tóxico de paracetamol En intoxicación por tetracloruro de carbono se basará en el tiempo transcurrido desde la ingesta o inhalación (efectivo dentro de las 10-12 horas postingesta). 1.3 FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: Pauta inicial 40

-Adultos: - Vía Intravenosa: 150 mg/kg, equivalentes a 0,75 ml/kg lentamente vía IV o bien diluidos en 200 ml de SG5% entre 15 y 60 minutos (recomendable, 60 minutos). - Vía Oral: 140 mg/kg -Niños: - Vía Intravenosa: 150 mg/kg (dosis máxima de 15g) diluidos en SG5% en infusión durante 60 minutos. - Vía Oral: 140 mg/kg. Pauta de mantenimiento: - Adultos: - Vía Intravenosa: 50 mg/kg, equivalentes a 0,25 ml/kg en 500 ml de SG5% en infusión lenta de 4h, seguido de, 100 mg/kg, equivalentes a 0,50 ml/kg en 1000ml de SG5% en infusión lenta durante 16h. - Vía oral: 70 mg/kg cada 4 horas durante un total de 17 dosis - Niños: - Vía Intravenosa: 50 mg/kg (dosis máxima de 5g) en 500 ml de SG5% en infusión lenta de 4h, seguido de, 100 mg/kg (dosis maxima de 10 g) en 1000 ml de SG5% en infusión lenta durante 16h. - Vía Oral: 17 dosis de 70 mg/kg cada 4 horas; repetir la dosis si se produce emesis dentro de la 1ª hora de la administración. La terapia debe completarse con todas las dosis a pesar de que los niveles plasmáticos desciendan por debajo del rango tóxico. 1.4 DOSIS  o o o  o o o  o o o o

Via oral inicial con 140 mg/kg mantenimiento 70 mg/kg/4 horas, durante 3 días. en solución acuosa al 5% de zumo de fruta. Vía IV bolo de 150 mg/Kg. en 250 ml. de suero gluc 5 % en 15 min. seguir con 50 mg/kg en 500 ml de suero gluc 5% a pasar en 4 h. nueva dosis de 100 mg/kg en 500 ml. de gluc 5% a pasar en 16 h. Fluimicil antídoto: iv: 0,75 ml/kg., diluidos en 200 ml de Glucosado 5% durante 15 minutos. 0,25 ml/kg., diluidos en 500 ml de Glucosado 5% durante 4 horas. 0,50 ml/kg., diluidos en 500 ml de Glucosado 5% durante 8 horas. 0.50 ml/Kg., diluidos en 500 ml de Glucosado 5% durante 8 horas. 

En la intoxicación por tetracloruro de carbono esta última pauta de dosificación se repite una o dos veces.

41

1.5 OTROS DATOS: Manifestación clínica del intoxicado: hepatotoxicidad. Mecanismo de acción: precursor del glutatión, evita la formación de metabolitos intermediario tóxico n-acetil-p-benzoquinonimida. Efectos adversos: Vía oral: náuseas y vómitos, estomatitis.Vía endovenosa: Reacciones anafilácticas (exantemas, trombocitopenia, broncoespasmo, hipotensión. Observaciones: El tratamiento con N-Acetilcisteína está indicado en pacientes con certeza o sospecha de ingestión aguda de paracetamol >150mg/kg (niños) ó >7,5g (adolescentes o adultos). Debe ser administrada lo más rápidamente posible, por lo general no más tarde de 8-10 horas de la ingestión de la sobredosis de paracetamol o en pacientes que después de 24 horas de la ingestión aguda presentan niveles medibles de paracetamol. La dosis total IV administrada debe ser equivalente a 300mg/kg infundida durante 21 horas. N-Acetilcisteína debe ser administrada vía IV en pacientes que presenten: vómitos, contraindicaciones a la administración oral (ej. Pancreatitis, ileo u obstrucción intestinal, perforación intestinal), pacientes que rechacen la administración oral, pacientes con evidencia de fallo hepático que requieran terapia IV).

2. ATROPINA 42

2.1 PRESENTACIÓN ATROPINA® 1MG AMP 1 ML 2.2 INDICACIÓN:  Intoxicaciones por insecticidad de acción anticolinestarasicos (organofosforados y carbamatos), con signos muscarínicos  Intoxicaciones por sustancias de acción colinérgica (setas, fisostigmina, neostigmina, pilocarpina, etc.) 

2.3 FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Pauta inicial: Inicial de 1 mg, repitiendo cada 5 a 10 minutos hasta atropinización (midriasis, sequedad de boca, taquicardia). En niños comenzar con 0,05 mg/kg y seguir repitiendo la dosis. Adultos: - Intoxicación leve: 1-2 mg c/ 20 a 30 minutos. - Intoxicación moderada: 3-4 mg c/ 10 a 15 minutos. - Intoxicación grave: 5-6 hasta 10 mg c/ 5 minutos. -Adultos: - Para revertir el bloqueo neuromuscular inducido por Vecuronio se administra Atropina 0.01 a 0.02 mg/kg IV combinado con Neostigmina 0,04mg/kg. - Para revertir el bloqueo neuromuscular inducido por Pancuronio la dosis recomendada de Atropina es de 0.01 to 0.03 mg/kg IV combinada con Neostigmina 0,05mg/kg. La dosis máxima acumulada de Atropina en la intoxicación por organofosforados no debe superar los 9-11g durante el tratamiento completo (30-40 días) en casos graves. -Niños: 0,05 mg/kg cada 2-5 minutos hasta que se manifieste el efecto de la atropina (taquicardia, piel seca, midriasis, fiebre). Las dosis se pueden repetir cada 1-4h mientras sea necesario para mantener el efecto de la atropina (al menos durante 24h). 2.4 DOSIS

2.5 OTROS DATOS: Manifestación clínica del intoxicado: Broncoconstricción. Bradicardia. Mecanismo de acción: Antagoniza el estímulo colinérgico a nivel de los receptores muscarínicos. Efectos adversos: Alucinaciones visuales, retención urinaria, íleo adinámico, taquiarritmias

43

Observaciones:En pacientes ancianos se puede requerir una reducción de la dosis por la posible aparición de efectos adversos a nivel cardiovascular y sobre el sistema nervioso central.

3. ETANOL 3.1 PRESENTACIÓN: Alcohol absoluto amp 10 ml. (fórmula magistral) 8 g. 3.2 INDICACIÓN: Intoxicaciones por metanol y etilenglícol, con ingesta superiror a los 30 ml., niveles plasmáticos superiores a 0,5 g/l de metanol y 1 g/l de Etileuglicol, acidosis metabolica, deterioro del nivel de conciencia o transtornos oculares. 3.3 FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: Pauta inicial:      

Vía central disolver en 250 cc de gluc 5% la dosis de carga y administralo en 15 minutos y la dosis de mantenimiento se diluye en 100 cc suero gluc. 5% con bomba al infusión. Vía periférica preparar solucion isoosmolar de etanol, con una concentración máxima de 17~5 ml/l Oral, diluir gúísqui o alcohol de 960 con agua a una concentración del 20% o menos, para no irritar el estomago. La admistración de etanol se debe mantener hasta que los niveles de metanol esten por debajo de 0,2 g/l y los de etilenglicol por debajo de 1 g/l. La via oral no es recomendable por afectación gástrica y que no se sabe la dosis absorbida. Monitorización de la concentración de etanol a la hora y cada 4 horas. Conseguir etanolemia alrededor de 1,5 gr/l (entre 1 y 2 gr/l).

- adultos: administrar 1 ml/kg en 50 ml de sg5% en 30 minutos para conseguir una concentración sanguínea de etanol entre 100-130 mg/dl (21,7 a 28,2 mmol/l). Pauta de mantenimiento: - adultos: en paciente no alcohólico: 0,1 ml/kg/h, disuelto en sg5%. En paciente alcohólico crónico: 0,2 ml/kg/h, disuelto en sg5%. Para preparar la perfusión de mantenimiento, calcular las necesidades de etanol para 6 horas y añadir este etanol a 500 ml sg5% y pasarlo en 6 horas. Debido a la alta osmolaridad, administrar por catéter central. 3.4 DOSIS

44

3.5 OTROS DATOS: Mecanismo de acción: Actúa como sustrato competitivo de la enzima alcohol deshidrogenasa impidiendo la formación de metabolitos tóxicos. Efectos adversos: Náuseas, vómitos, gastritis aguda. Embriaguez, hipoglicemia. Flebitis cuando se administran soluciones mayores del 10 % Manifestación clínica: acidosis metabólica, coma reducción agudeza visual, insuficiencia renal. Metanol>0,2g/l; etilenglicol>0,2g/l. Observaciones: puede producir depresión snc, vasodilatación e hipotensión, arritmias y depresión miocárdica. Se debe monitorizar niveles de etanol en plasma 1 hora tras dosis de carga y después, cada 4 horas. Deben conseguirse niveles de etanol de 1,5 g/l, y mantener antídoto hasta metanol plasmático 20 kg: 1 mg mediante inyección vía subcutánea o vía intramuscular -Intoxicación por betabloqueantes: - Adultos: Administrar 3-10 mg (0,05-0,15 mg/kg) en bolus intravenoso. - Niños: Administrar 0,03-0,15 mcg/kg en bolus intravenoso. Pauta de mantenimiento: -Intoxicación por hipoglucemiantes (Adultos y Niños): El paciente normalmente responderá en 10 minutos. Cuando el paciente haya respondido al tratamiento, administrar carbohidratos por vía oral para restaurar el glucógeno hepático y evitar la reincidencia de hipoglucemia. Si el paciente no responde en 10-15 minutos, se le puede administrar una dosis adicional aunque se le debe administrar glucosa por vía intravenosa. -Intoxicación por betabloqueantes: 49

- Adultos: A continuación del bolus, seguir con una infusión continua de 3-5 mg/hora (0,05-0,1 mg/kg/hora) y posteriormente, valorar el ritmo de infusión para conseguir una respuesta hemodinámica adecuada. - Niños: A continuación del bolus, seguir con una infusión de 0,07 mg/kg/hora (máximo: 5 mg/hora). 7.4 DOSIS: Dosis de ataque de 0,1 mg/kg iv. en 1 minuto (5 a 10 mg), esperar 5-10 minutos, si no hay respuesta administrar 10 mg. Si el efecto es beneficioso se mantiene infusión continua de 1-5 mg/h (0,07 mg/kg/h). Niños 0,04 mg/Kg/h 7.5 OTROS DATOS: Observaciones: Para preparar las perfusiones de mantenimiento, calcular las necesidades de glucagón para 6 horas y añadirlo a 500 mL de SG5%, que se pasará en 6 horas. Efectos adversos: Náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad. Manifestación clínica: Bradicardia. Hipotensión. Hipoglucemia. 3. Señale cual es el manejo general farmacológico de pacientes que presentan

1. CONVULSIONES Benzodiacepinas: son el fármaco de elección en el tratamiento de las crisis. se utilizará diazepam o midazolam. Lidocaína: alternativa a las anteriores en caso de contraindicación, o bien el siguiente escalón terapéutico Fenitoína: siguiente escalón terapéutico y siempre bajo monitorización ekg por sus efectos secundarios Barbitúricos y relajantes musculares: Exigen la intubación endotraqueal del paciente, debiendo reservarse para el estatus convulsivo refractario FARMACO DIAZEPAM

PRESENTACION Ampolla 2cc y 10mg

DOSIS Inicial hasta 10mg

MIDAZOLAM

Ampolla 15mg73cc y 0.1mg/kg iv 5mg/5cc 0.2mg7kg IM

ADMINISTRACION IV: diluir 1 amp en 8cc suero fisiológico y administrar 2cc/min

PRECAUCIONES Puede producir depresión respiratoria si se administra rápido. Preparar flumazenil y IV: diluir 1 amp de 3cc Igual diazepam en 12cc SF o 1 amp de 5cc sin diluir obteniendo en ambas una dilución de 1mg/cc

50

LIDOCAINA

Vial 50cc al (1cc=50mg)

5% Bolo de perfusión 4mg/min

FENITOINA

Ampolla 250mg/5cc

10mg y 2cc bolo que puede a 3- repetirse, seguido de perfusión, diluir 40cc en 500cc de SF a 1520 gotas/min

Dosis carga 18mg/kg Mantenimiento 6mg/kg/día

iv Diluir 5 amp en 150 cc SF a 100 gotas/min posterior 2 amp en 500 cc SF 6gotas/min no pasar de 50mg/min

A tener en cuenta en caso de crisis refractarias o tratamiento convencional y cuando las benzodiacepinas estén contraindicadas (EPOC) Precipita en soluciones glucosadas. Puede producir bloqueo AV, bradicardia e hipotensión, por lo que el paciente debe estar monitorizado

2. HIPOTENSIÓN La terapia farmacológica está indicada una vez que alcanzamos los parámetros hemodinámicas óptimos PVC 10 cms/H2O PCP 10 mm/Hg y el paciente continúa con hipotensión PAM menor 70mm/Hg. La dopamina continúa siendo un fármaco de primera línea con dosis máximas de 20mcg/Kg/Min mayor indicación en pacientes con Resistencia Vasculares Sistémicas bajas y gasto cardiaco elevado. La norepinefrina es otro de los fármacos utilizados sobre todo en aquellos pacientes que no responden a dopamina. La vasopresina debe ser útil en pacientes que no responden a dopamina y norepinefrina. Simpaticomiméticos Los fármacos de este grupo son los usados con mayor frecuencia para tratar la hipotensión. De modo similar a los mensajeros propios del cuerpo, la adrenalina y la noradrenalina, aumentan el retorno de la sangre al corazón y estimulan los latidos cardiacos. Los simpaticomiméticos no deben usarse en los casos de enfermedad cardiaca coronaria, glaucoma, agrandamiento de la glándula prostática, hipertiroidismo, durante el primer trimestre de embarazo y si se practican algún deporte profesional (prueba de dopaje positivo). Este grupo incluye etilefrina, metilsulfato de amezinio, midodrina, norfenefrina, foledrina y oxilofrina. Fludrocortisona La fludrocortisona es una hormona sintética de la corteza suprarrenal (mineralocorticoide). En el riñón previene la eliminación de sal y agua, haciendo que aumente el volumen de sangre y con ello la presión arterial. La fludrocortisona se aplica a pacientes principalmente que tienen problemas circulatorios al levantarse y no aumentan el pulso para compensarlo (hipotensión ortostática asimpaticotónica). 51

Dihidroergotamina La dihidroergotamina es un vasoconstrictor, que contrae las grandes venas. Esta acción mejora el retorno de la sangre al corazón y previene problemas circulatorios al ponerse en pie. Por este motivo, la dihidroergotamina se aplica principalmente en los casos de hipotensión ortostática simpaticotónica, el problema circulatorio más frecuente que conduce a caídas inducidas por la circulación (síncopes). Eritropoyetina La eritropoyetina (epoetina alfa o epoetina beta) es una hormona que estimula la maduración de los glóbulos rojos (eritrocitos) en la médula ósea. Los eritrocitos aseguran el transporte de oxígeno en la sangre. En pacientes que padecen hipotensión ortostática grave que no responden a otros fármacos la eritropoyetina puede disminuir los síntomas.

3. HIPERTENSIÓN Se recomienda el uso de diuréticos y betabloqueadores como fármacos de iniciación. En la terapia individualizada se cuenta con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IECA, antagonistas de receptores AT1, bloqueadores de los canales de calcio, alfabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores centrales ganglionares Combinaciones medicamentosas favorables Como principio ordenador general se establece que sus efectos hipotensores sean ejercidos por mecanismos distintos. Ejemplos de asociaciones efectivas son:  Diurético + b bloqueador  Diurético + IECA  Antagonista del calcio + b bloqueador  Antagonista del calcio + IECA  a bloqueador + b bloqueador  Diurético + b bloqueador + Antagonista del calcio  Diurético + b bloqueador + IECA  Otros tratamientos medicamentosos asociados con frecuencia, son los antiplaquetarios. Estos se deben usar a dosis bajas (80-150 mg) en pacientes de alto riesgo de enfermedad cardiovascular y que han alcanzado un buen control de la presión arterial y no tienen riesgo de sangrado.  Hipolipemiantes: tienen un efecto aditivo en la disminución del riego de enfermedad coronaria en hipertensos. FARMACO

INDICACION

DIURETICOS

Terapéutica individualizada de primera línea en mayores de 60 años, obesos y personas de raza negra. En personas que requieran terapia combinada. Hipertensos con falla cardíaca (dosis alta), diabetes

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES Debe tenerse especial precaución en personas con gota, dislipidemias y diabetes mellitus; están contraindicadas las dosis altas a dichos subgrupos.

CONSIDERACIONES Debe utilizarse preferencialmente diuréticos de vida media larga a bajas dosis, como está apoyado por la literatura actualmente.17 Debe acompañarse con dieta hiposodica

52

mellitus (dosis baja) e hipertensión sistólica aislada.

BETABLOQUEADORES Tratamiento individualizado de primera línea en las personas hipertensas que no tengan contraindicación para su uso, por el impacto benéfico en la morbimortalidad cardiocerebrovascular según se ha demostrado en diferentes experimentos clínicos. Son específicamente útiles en ancianos, personas hipertensas con enfermedad coronaria o arritmias auriculares, en hipertensión sistémica prequirúrgica, infarto agudo de miocardio sin falla cardíaca (betabloqueador sin actividad simpática intrínseca) y personas con diagnóstico de migraña (no cardioselectivos). INHIBIDORES DE LA Toda persona hipertensa con ENZIMA falla cardíaca, hipertrofia CONVERTIDORA DE ventricular enfermedad LA ANGIOTENSINA coronaria o diabetes debe recibir manejo con inhibidor de la ECA, a menos de que tenga una contraindicación clara para su uso: hipotensión (< 90 mmHg), tos persistente, potasio mayor de 5.5 meq/lt, creatinina >3mg/dl, estenosis bilateral de arteria renal, estenosis aórtica o mitral severas, edema angioneurótico previo con la administración de inhibidores de la ECA.

trastornos de la conducción auriculoventricular, asma, enfermedad vascular periférica y dislipidemia severa

Dosis bajas de iniciol Control del cigarrillo Vigilar perfil lipidico. Existen Betabloqueadores combinados con diurético y Betabloqueadores con acción Alfa-Beta

Debe usarse de manera cautelosa en personas con deterioro de la función renal con creatinina entre 1.5 y 3 o depuración de creatinina menor 50 ml/min, debe usarse una dosis 50% menor y están claramente contraindicados en embarazo e hipertensión de origen renovascular

Monoterapia Combinación con diuréticos Los inhibidores de la ECA tienen un efecto claramente nefroprotector con reducción de la presión intraglomerular, microalbuminuria y proteinuria. El efecto benéfico de los inhibidores de la ECA en términos de disminución de morbilidad cardiovascular se considera efecto de clase farmacológica. Efectivos en regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Reducen la proteinuria en diabetes. Existen I-ECA asociados a diurético y a calcioantagonistas

53

ANTAGONISTAS RECEPTORES ANGIOTENSINA

DE Los recientemente introducidos bloqueadores del receptor de angiotensina producen efectos hemodinámicos similares a los inhibidores de la ECA, deben ser utilizados en personas con hipertensión arterial que hayan tenido intolerancia a los I-ECA en espera de más estudios que confirmen los los resultados iniciales.

Los antagonistas de AII también están contraindicados en el embarazo y en las personas que tengan estenosis de arteria renal bilateral

BLOQUEADORE DE Tienen indicación en la CANALES DE CALCIO hipertensión arterial especialmente en personas ancianas (excepto dihidropiridínicos de corta acción) o de raza negra, en caso de intolerancia a los medicamentos de primera línea o como terapia combinada y cuando la individualización de la persona respecto a la comorbilidad así lo indique, por ejemplo: angina y fibrilación auricular, (excepto para dihidropiridínicos de corta acción), migraña, diabetes mellitus con proteinuria, hipertensión inducida por ciclosporina, HVI. ALFABLOQUEADORES Los alfabloqueadores no tienen una evidencia que soporte su uso en hipertensión como droga de primera línea, pero debe tenerse en cuenta en la individualización del tratamiento como terapia combinada, cuando coexiste

Los BCC no dihidropiridínicos están claramente contraindicados en personas con trastornos de la conducción auriculoventricular. Ante las dudas sobre la seguridad del uso de la nifedipina de acción corta se recomienda no utilizarla y usar en cambio, la nifedipina de liberación osmótica

Con relación a tolerabilidad, potencia y eficacia, existe una mejoría de estos fármacos cuando se adiciona un diurético. Ya existen combinaciones de dosis fijas que salieron a raíz de los estudios anteriormente citados. Los antagonistas del receptor AT1 han sido aprobados por la FDA debido a que los estudios indican que son tan efectivos y seguros como los inhibidores de la ECA cuando se emplean en monoterapia. Existen antagonistas de RATI asociados a diureticos. Dietas ricas en fibra Efectos de protección de organo blanco y regresion de placa aterosclerotica.

Son útiles para la terapia combinada pero adolecen de frecuentes efectos colaterales. Combinación con diureticos

54

dislipidemia, feocromocitoma,. En hipertrofia prostática. VASODILATADORES Siguen teniendo indicación en la emergencia hipertensiva en hipertensión asociada con el embarazo, y asociada con nitratos en personas hipertensas con ICC que no toleran los inhibidores de enzima convertidora, ya que esta asociación disminuye la mortalidad . BLOQUADORES En el caso de la clonidina el CENTRALES Y Consenso recomienda que se GANGLIONARES tenga en cuenta en personas con hipertensión crónica refractaria al manejo de primera línea o para terapia combinada, especialmente en las personas con insuficiencia renal crónica. La alfametildopa tiene en la actualidad utilidad en el contexto clínico de la hipertensión asociada a embarazo.

Los vasodilatadores directos son utilizados como terapia de tercera línea, excepto por vía parenteral en el tratamiento de la eclampsia y como una alternativa de inhibidores de ECA en personas con ICC siempre y cuando esté asociado a nitratos.

55

56

57

4. HIPOGLICEMIA Si después de haber intentado la vía oral o no haber podido hacer el tratamiento por esta vía se debe por vía venosa periférica y administrar glucosa hipertónica (GLUCOSMON*) 30 ml al 50% o 150 ml de suero glucosado (SG) al 10%. Tras normalizarse la glucemia, hay que evitar un nuevo descenso pautando suero glucosado 5-10% en cantidad y tiempo variable en función de la vida media del fármaco o la insulina responsable. Si esto no es posible se debe administrar iv GLUCAGÓN 1mg

58

(1amp) im o sc., asegurando posteriormente el aporte adecuado de hidratos de carbono por vía oral o parenteral para evitar la recaída. El glucagón es eficaz para restaurar la conciencia si es dado poco después del coma hipoglucémico, es particularmente eficaz en los pacientes pancreatectomizados, pero es menos útil en pacientes con diabetes tipo 2 porque estimula no solamente la glucogenólisis sino también la secreción de insulina. Las reacciones adversas al glucagón incluyen náuseas y vómito que puede retardar la ingesta posterior de alimentos. Los pacientes con hipoglucemia inducida por alcohol presentan una reducción en el almacenamiento de glucógeno, por tal motivo no responden al glucagón

5. HIPERGLICEMIA Los objetivos es alcanzar niveles de 150 – 200 mg/dl utilizamos como primera elección la insulina rápida (insulina regular) a una dosis de 1 -3 UI por cada incremento de 50 mg/dl por encima del objetivo, aunque la dosis a utilizar dependerá de la sensibilidad a la insulina del paciente. Para ello, podremos estimar la sensibilidad a la insulina en función del peso, si tiene tratamiento con insulina u otros medicamentos, para el paciente delgado: dosis más bajas de 1 a 2 UI y para el obeso: dosis de 2 a 3 UI en vía subcutánea se administrará en una sola dosis, si es intravenosa, diluiremos la insulina en suero salino fisiológico y la administraremos a un ritmo de infusión de 0,1 U/kg/hora. Reevaluaremos a las 3 -4 horas o al finalizar la infusión de insulina.

6. ACIDOSIS METABÓLICA Se debe dar Bicarbonato de sodio iv en vena central o diluida en agua destilada. Dosis se da de acuerdo al déficit de base (EB = exceso de base): Déficit de HCO3 (mEq) = EB (mEq/L) x 0.3 x peso (Kg), se debe controlar la gasometría de acuerdo a las necesidades y gravedad de cada caso

7. ARRITMIAS (anote 2 de las principales que se producen por intoxicaciones) Taquicardia sinusal: Se define como el incremento en la frecuencia de disparo del nodo sinusal a >100 latidos por minuto como respuesta a un estrés físico, emocional, patológico o farmacológico y que se caracteriza por no ser proxistica. Dentro de esta las causas pueden ser ejercicio, fiebre, hipovolemia, anemia, hipertiroidismo, cafeína, etanol, cocaína, nicótica, dopamina, atropina doxorrubicina, otras. También se encuentra en pacientes con insuficiencia cardiaca, shock, anemia, hipertiroidismo, síndrome febril, etc. Habitualmente el electrocardiograma durante la taquicardia permite hacer el diagnóstico. Existen 2 variedades de taquicardia sinusal que obedecen a situaciones diferentes. La primera se denomina Taquicardia sinusal inapropiada. En estos casos se observa una elevación desproporcionada de la frecuencia sinusal al estímulo que la provocó. Se observa especialmente en mujeres sin cardiopatía estructural y probablemente su mecanismo es multifactorial. La otra forma especial de taquicardia sinusal se denomina taquicardia postural ortostática (POTS). Esta entidad forma parte del capítulo de las disautonomías. La taquicardia sinusal inapropiada, también conocida como taquicardia sinusal no paroxística, se caracteriza por frecuencias cardíacas persistentemente elevadas con una onda P de origen sinusal, 59

con exageradas respuestas a un estrés físico mínimo. El mecanismo último sería un aumento del automatismo de las células del nodo sinusal por aumento de la pendiente de la fase 4 del potencial de acción. Bradicardia sinusal: Por efecto vagal exagerado, hipertensión arterial o endocraneana severas, estado de reposo, etc. También se trata la causa para que se corrija en forma espontanea. La bradicardia solo se trata si es sintomática, es decir, si presenta hipotennsion, bajo gasto cardiaco, trastornos de conciencia como puede suceder inmediatamente post infarto agudo, con atropina o marcapaso. a. Arritmias supraventriculares: manejo se hace por conversión con cardioversión eléctrica (50-100 joules/segundo) sobreestimular eléctricamente o marcapaso auricular o administraciond e drogas antiarritmicas para disminuir la respuesta ventricualar (beta bloqueadores o bloqueadores de canales de calcio. Digital? SUPRESION utilizamos antiarritmicos calse I-A (quinidina procainamida o disopiramida para prevenir recurrencia) clase I –C flecainida o propafenona , además clase III amiodarona y sotalol, ANTICOAGULANTES heparina o cumarinicos sin mas de 48 horas b. Taquicardias ventriculares: si es estable se debe tratar con amiodarona iv dosis acumulativa máxima 2.2gr iv/24hrs asi: infusión rápida de 150mg en 10 min puede repetirse cada 10 min si es necesario luego infusión lenta 360 mg iv en 6 hrs o 1mg/min mantener dosis de infusión de 540mg iv en 18 horas es decir 0.5mg/min. Procainamida iv 20-40 mg/min iv hasta que desaparezca la arritmia, se produzca hipotensión o se amplie el QRS a mas del 50% . dosis total 17mg/kg infusión de mantenimiento 1-4 mg/min. Sotalol iv 1-1.5 mg/kg inicial luego 10mg/min lentamente. Diluir amiodarona en 50cc dex 5%. Betabloqueadores iv: metoprolol dosis inicial 5mg lento iv con intervalos 5min hasta total 15mg. Luego oral 50mg 2 veces al dia por 24 horas, aumentar a 100mg 2/dia. c.

Bradiarritmia con estabilidad hemodinámica: requiere de observación y monitoría electrocardiográfica. Cuando se presenta inestabilidad hemodinámica, el tratamiento se hace con atropina. La dosis es de 0,4 mg IV que se puede repetir cada hora.

60

BIBLIOGRAFÍA

1. http://www.aimecuador.org/capacitacion_archivos_pdf/Riesgo%20qu%C3%ADmico.pdf riesgos químicos 2. http://toxamb.pharmacy.arizona.edu/c2-3-1-2.html toxicología ambiental 3. TOXICOLOGIA GENERAL APUNTES BASICOS DR. ALEJANDRO GARCIA HERRERA Servicio de Medicina del Trabajo, Hospital del Trabajador de Santiago ACHS. 4. Absorción de los tóxicos; https://www.clubensayos.com/Ciencia/ABSORCION-DE-LOSTOXICOS/128986.html 5. toxicología básica o fundamental, http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t3-17.htm 6. https://books.google.com.co/books?id=G0iwHt9zN44C&pg=PA1065&lpg=PA1065&dq=condici ones+de+un++toxico+dializable&source=bl&ots=HtYJUeMsyo&sig=Tff6hXHfmf3_C61cuUdzHkI Ki98&hl=es419&sa=X&ved=0CDQQ6AEwBGoVChMIi9GzzsmNxwIVRNYeCh3m1AF9#v=onepag e&q=condiciones%20de%20un%20%20toxico%20dializable&f=false 7. Protocolos y procedimientos en el paciente crítico, https://books.google.com.co/books?id=BOv6CAAAQBAJ&pg=PT731&lpg=PT731&dq=toxicos+ dializables&source=bl&ots=E2ZeKSH7g4&sig=58wSlhb6IzC2MLSe_1C-61_0Y74&hl=es419&sa=X&ved=0CDgQ6AEwBWoVChMI2r2j8qNxwIVxyweCh19dwg5#v=onepage&q=toxicos%20dializables&f=false 8. N-acetilcisteina vademécum; http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a010.htm 9. http://www.sefh.es/privado/intoxicaciones/antidotos.htm 10. http://www.chospab.es/area_medica/farmacia_hospitalaria/profesional/guiaAntidotos/doc/g uia_antidotos_2014.pdf 11. http://www.vademecum.es/medicamento-naloxona+b.+braun_prospecto_69533 12. http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/T3-exposicion-absorcion.pdf 13. http://es.scribd.com/doc/13329131/BIOTRANSFORMACION-bien#scribd 14. http://www.bvsde.paho.org/eswww/fulltext/toxicolo/toxico/2biotransf.pdf 15. http://toxamb.pharmacy.arizona.edu/c2-3-4-2.html 16. http://www3.uah.es/sancho/quimica/Tema%205/Tema%205-11-12.pdf 17. Hipoglucemia por fármacos antidiabéticos. Salvador Escorcia. Revista de Endocrinología y Nutrición. Vol. 17, No. 3 Julio-Septiembre 2009. pp 120-128. http://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2009/er093e.pdf 18. http://www.aibarra.org/Guias/10-15.htm 19. http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113766272003000200003 20. Guías para el manejo de Urgencias Toxicológicas. Grupo de Atención de Emergencias y Desastres. Convenio Universidad nacional de Colombia. Facultad de medicina - departamento de toxicología - Centro de información y asesoría toxicológica 2008. Ministerio de la Protección Social. 21. Protocolos de manejo del paciente intoxicado. Primera edición, 2012. Lina M. Peña, MD. Andrés F. Zuluaga, MD, MSc. Departamento de Farmacología y Toxicología, Centro de Extensión, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012. 61

22. INTOXICACIONES AGUDAS. Bases para el tratamiento en un servicio de urgencias. Santiago Nogué Xarau. http://www.fetoc.es/asistencia/Intoxicaciones%20Agudas%20Protocolos%202010.pdf 23. http://www.medynet.com/usuarios/jraguilar/Manual%20de%20urgencias%20y%20Emergenci as/arritmia.pdf 24. http://www.cardiouc.cl/CardiologiaUC/Arritmias/Arritmias_4.pdf 25. http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/535_GPC_taquicardiasup raventricular/GRR_TaquicardiaSupraventricular.pdf 26. http://www.reeme.arizona.edu/materials/Toxindromes.pdf 27. https://www.administraciondejusticia.gob.es/paj/PA_WebApp_SGNTJ_NPAJ/descarga/Toxind romes.pdf?idFile=85d6c134-060a-492c-ac1f-6e7c55a2859f 28. http://www.fetoc.es/asistencia/Guia_urg_tto_gral.pdf 29. http://www.scielo.org.pe/pdf/rspmi/v20n1/a07v20n1.pdf 30. http://www.scielo.org.co/pdf/rfmun/v53n1/v53n1a03.pdf

62