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• Danny Alexander Safadi

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Tocólisis: una revisión de la literatura Margaret Hanley, BA,* Lauren Sayres, MD,† Emily S. Reiff, MD,‡ Amber Wood, MD,‡ Chad A. Grotegut, MD, MPH,§ and Jeffrey A. Kuller, MD¶ *Estudiante premédico, †Residente, ‡becariod e Medicina Materno fetal, § Profesor Asociado, y ¶Profesor, División de Medicina Materno Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, NC

Importancia: el parto prematuro representa una causa importante de morbilidad y mortalidad infantil. Se han estudiado varios tocolíticos con el objetivo de detener el parto prematuro, aumentar la edad gestacional al momento del parto y prevenir las complicaciones relacionadas con el parto prematuro. Objetivo: esta revisión tiene como objetivo resumir las principales clases de tocolíticos y revisar la evidencia sobre el uso de cada uno. Adquisición de evidencia: Se realizó una búsqueda en PubMed de los siguientes términos para recopilar datos relevantes: "tocolítico", "parto prematuro", "RPM", "magnesio", "indometacina", "nifedipina" y "betamiméticos". Resultados: se revisaron los riesgos y beneficios de los medicamentos antiinflamatorios no esteroides, bloqueadores de canales de calcio, magnesio y betamiméticos. Los bloqueadores de canales de calcio ofrecieron mejores resultados en términos de prolongación de la gestación y disminución de la morbi-mortalidad neonatal con la menor cantidad de efectos adversos. Conclusiones y relevancia: los tocolíticos, en particular los bloqueadores de canales de calcio, pueden brindar beneficios a las mujeres embarazadas y sus bebés. Su uso debe adaptarse a las circunstancias clínicas particulares de la paciente y usarse junto con otras estrategias de manejo (por ejemplo, la administración de corticoesteroides para la maduración del pulmón fetal o magnesio para neuroprotección y traslado a un centro médico terciario). Se necesitan más investigaciones y pautas profesionales sobre el uso óptimo de estos agentes. Público objetivo: obstetras, ginecólogos y médicos de familia. Objetivos de aprendizaje: después de participar en esta actividad, el proveedor debe poder comparar mejor las principales clases de tocolíticos, incluidos los mecanismos de acción; distinguir el papel que juegan los tocolíticos en el trabajo de parto prematuro y la indicación y el curso clínicos apropiados; y elegir un tocolítico basado en la evidencia con respecto a los riesgos y beneficios potenciales.

El parto prematuro, definido como el nacimiento entre 20 0/7 y 36 6/7 semanas de gestación, es la causa principal de mortalidad neonatal.1 Aproximadamente el 70% de las muertes neonatales y el 36% de las muertes infantiles, así como del 25% al 50% de casos de alteraciones neurológicas a largo plazo en niños, pueden atribuirse a prematuridad.2 El parto prematuro es la razón más común para la hospitalización prenatal.3 Sin embargo, las contracciones prematuras pueden no dar lugar a un nacimiento prematuro. Aproximadamente el 30% de las contracciones prematuras se resuelven espontáneamente, y el 50% de las mujeres hospitalizadas por trabajo de parto prematuro finalmente llegan a término.4,5 La identificación de mujeres que presentan contracciones prematuras que eventualmente darán a luz un bebe prematuro representa un desafío importante para que los obstetras manejen adecuadamente a estas mujeres .

Las contracciones uterinas son el signo más reconocible de nacimiento prematuro. La inhibición de las contracciones, por lo tanto, ha sido el foco del tratamiento para el parto pretérmino. Históricamente, los métodos para suprimir las contracciones prematuras han incluido el reposo en cama, la abstinencia de las relaciones sexuales, el alcohol y la hidratación. La efectividad de estas intervenciones carece de evidencia.6 Además, se han informado efectos adversos; el reposo en cama, en particular, tiene una asociación demostrada con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso, mayor concentración de marcadores de resorción ósea, desacondicionamiento y depresión.7–9 El alcohol, específicamente el etanol, es inefectivo en comparación con un placebo, y su uso se ha interrumpido debido a preocupaciones de seguridad para la madre y su bebé, incluido el estado del desarrollo neurológico10. El tratamiento moderno del parto prematuro incluye el uso

de fármacos tocolíticos para inhibir las contracciones. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) apoya la terapia tocolítica para prolongar el embarazo a corto plazo (hasta 48 horas) y permitir la administración de corticoesteroides. Este tratamiento está respaldado por ACOG en ausencia de contraindicación para la tocólisis. 11 No se recomienda el tratamiento de mantenimiento con tocolíticos, y evidencia de nivel A sugiere que la continuación de la tocólisis más allá de las 48 horas de duración no mejora las tasas de nacimientos prematuros ni los resultados neonatales. 11 El ACOG recomienda fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), bloqueadores de canales de calcio (BCC) o agonistas del receptor beta-adrenérgico (betamiméticos) como tocolíticos de primera línea; el sulfato de magnesio también se ha utilizado históricamente para la tocólisis. Cada uno tiene un mecanismo de acción y un perfil de riesgo-beneficio único. Esta revisión agrega investigaciones sobre la eficacia, los resultados neonatales y los posibles resultados adversos para cada clase de fármacos tocolíticos. FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES Al inhibir la actividad de las enzimas ciclooxigenasa, COX1 y/o COX2, los AINE disminuyen la producción de prostaglandinas, que a su vez regula la contractilidad uterina. La indometacina es un AINE comúnmente utilizado para el tratamiento tocolítico y es el más estudiado de los AINE para tocólisis. Múltiples estudios han comparado la administración de indometacina con placebo para tocólisis. En general, en comparación con el placebo, la indometacina parece prolongar el embarazo, pero no produce diferencias medibles en la morbilidad o la mortalidad neonatales.12 Un estudio de 1980 comparó la indometacina versus placebo con un fracaso del tratamiento definido como progresión más allá de 4cm de dilatación cervical después de 24 horas de tratamiento.13 El estudio informó el fracaso del tratamiento en 1 de 15 mujeres tratadas con indometacina y en 9 de 15 mujeres que recibieron placebo.13 En 1999, un estudio de 34 mujeres demostró que el embarazo se prolongó por más de 48 horas para el 81% de las mujeres tratadas con un esquema de 48 horas de indometacina versus 56% de mujeres en el grupo placebo.14 No hubo diferencias en mortalidad perinatal y morbilidad neonatal grave, tal como se define por enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular, entre el tratamiento y los grupos placebo14. En un estudio pequeño de 36 mujeres, la indometacina produjo una reducción del 83.3% en el

parto prematuro antes de las 37 semanas en comparación con un 22.2% de disminución en el grupo placebo.12,15 Tomados en conjunto, estos estudios sugieren una prolongación significativa del embarazo con el uso de indometacina, pero no hay mejoría en los resultados neonatales para las mujeres con parto prematérmino. En un estudio de 60 mujeres en 1991, se detuvo el parto prematuro después de 48 horas para el 96% de los sujetos que recibieron AINE en comparación con el 76% de los sujetos que recibieron betamiméticos.16 En comparación con los betamiméticos, el uso de AINE produjo un riesgo relativo de 0.27 (Intervalo de confianza 95%[IC], 0.08–0.96) para el parto prematuro dentro de las 48 horas y un riesgo relativo de 0.53 (IC 95%, 0.28–0.99) para el parto prematuro antes de las 37 semanas.12 Este estudio, en consideración con 19 estudios adicionales, también informó a la revisión Cochrane 2015 que los AINE, en comparación con los betamiméticos, produjeron menos efectos adversos maternos adversos y disminuyeron las tasas de cese temprano de la terapia.12 No hubo diferencias en la morbilidad o mortalidad neonatal con los AINE en comparación con los betamiméticos.12 S ha informado riesgos neonatales asociados con la administración de AINE para tocólisis, incluida la disfunción plaquetaria, efectos perjudiciales sobre el consumo de oxígeno gastrointestinal y flujo sanguíneo intestinal, cerebral y renal alterado, lo que finalmente aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso y oligohidramnios. 17,19. Es más probable que ocurra constricción ductal cuando se administra indometacina en edades gestacionales mayores de 32 semanas.17,18. En varios estudios, los efectos parecen ser reversibles con el cese del tratamiento con AINE, aunque el riesgo aumenta después de 48 horas de administración.18,20 Existe alguna evidencia de que la indometacina administrada antes de las 30 semanas de gestación también puede aumentar el riesgo de otras secuelas neonatales, como la enterocolitis necrotizante y la hemorragia intraventricular17; sin embargo, estos estudios están limitados por posibles factores de confusión, como el uso de un tocolítico de primera línea antes de la administración de indometacina.20 No obstante, un estudio de 1997 encontró que los beneficios del retraso en el parto con la administración de indometacina superaban los posibles riesgos neonatales antes de las 32 semanas de gestación. 21 En conclusión, puede haber algún beneficio de los AINE para la prolongación del embarazo; sin embargo, lo más importante es que este beneficio no se ha traducido en mejores resultados neonatales. Cuando se comparan con betamiméticos o placebo, los AINE se asocian con una reducción en el parto prematuro antes de las 37 semanas y una reducción en las tasas de

natalidad dentro de las 48 horas. Cuando se compara con otras modalidades, la indometacina se asocia con menos efectos maternos adversos y efectos adversos que requieran el cese. La indometacina se ha asociado con el cierre del conducto arterioso y oligohidramnios; algunos estudios también han demostrado un mayor riesgo de enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular, particularmente cuando se usa como terapia prenatal en neonatos nacidos a las 30 semanas de gestación o antes.22.

de 48 horas. Cuando se compararon con los betamiméticos, los BCC fueron más beneficiosos para prolongar el embarazo al tiempo que disminuían la morbilidad neonatal y reducían los efectos adversos maternos. En comparación con el magnesio, los BCC tenían menos efectos adversos maternos. Cuando se compararon con los AINE, los BCC tuvieron una mejora morbilidad neonatal. Se debe tener precaución al usar nifedipina y magnesio en combinación como se describe más adelante.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO Los bloqueadores de canales de calcio actúan como tocolíticos al inhibir el flujo de calcio a través de las membranas celulares e inhibir la liberación de iones de calcio intracelulares del retículo sarcoplásmico. Esta acción evita la fosforilación mediada por cinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de calcio, lo que resulta en la relajación del miometrio. En particular, la nifedipina es el BCC más comúnmente utilizado para tocólisis. En 2014, se publicó una revisión Cochrane de 38 ensayos de BCC con 3550 mujeres. Cuando se comparó con placebos, la administración de BCC dio como resultado un riesgo relativo de 0,30 (IC 95%, 0,21-0,43) para parto pretérmino dentro de las 48 horas.23 Cuando se compararon con otros tocolíticos (incluidos betamiméticos, AINE y magnesio), no se observaron diferencias en la tasa de natalidad dentro de las 48 horas, mortalidad perinatal o resultado materno grave definido como muerte, paro cardíaco o respiratorio, o el ingreso a la unidad de cuidados intensivos.24 En comparación con los betamiméticos, los BCC produjeron un retraso adicional promedio en el parto de 4.4 días y menos efectos adversos maternos, como hipotensión y taquicardia.23 Cuando se compararon con el magnesio, los BCC dieron lugar a una disminución de los efectos adversos maternos y disminución de la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales.

SULFATO DE MAGNESIO La administración de sulfato de magnesio inhibe la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina al competir con el calcio intracelular, lo que conduce una disminución de la contractilidad miometrial. 25 Una revisión Cochrane de 2014 incluyó 37 ensayos con 3571 mujeres que compararon sulfato de magnesio con otros tocolíticos y placebo.26 La revisión encontró que las mujeres que recibieron sulfato de magnesio tuvieron la misma probabilidad de dar a luz dentro de las 48 horas que las mujeres que no recibieron sulfato de magnesio (ya sea que no recibieron tratamiento o se las administro placebo u otros tratamientos tocolíticos que incluyen betamiméticos, BCC y AINEs).26 De manera similar, la administración de sulfato de magnesio no produjo diferencias en el riesgo de parto prematuro dentro de las 48 horas y no mostró diferencias en los resultados neonatales serios.26 Además, en comparación con placebo o ningún tratamiento, la administración de sulfato de magnesio produjo un posible aumento del riesgo de muerte neonatal (riesgo relativo, 4,56; IC 95%, 1,00-20,86, en 2 ensayos con 287 neonatos).26 Diez ensayos con 991 neonatos que compararon el sulfato de magnesio con otros tocolíticos no se mostró este desenlace. Una revisión de 2009 de 19 ensayos controlados aleatorios encontró que el sulfato de magnesio no disminuyó la frecuencia del nacimiento en 48 horas o 7 días cuando se comparó con placebo o ningún tratamiento tocolítico.27 Además, no hubo reducción en el parto prematuro antes de las 37 semanas.27 Ningún estudio individual en esta revisión demostró una mejora en las tasas de parto prematuro con sulfato de magnesio. En conclusión, el sulfato de magnesio no parece ser efectivo para prevenir el parto prematuro y no debe usarse como agente tocolítico.

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Una revisión sistemática de 2011 comparó los resultados de nifedipina versus betamiméticos en 16 estudios. Los autores concluyeron que la nifedipina fue superior a los betamiméticos para detener el parto dentro de las 48 horas y los 7 días de tratamiento y antes de las 34 semanas de gestación.23 La nifedipina también produjo una disminución de los resultados adversos neonatales en comparación con los betamiméticos y los AINE, así como una disminución de los efectos adversos de la madre en comparación con betamiméticos y magnesio. 23 En conclusión, los BCC parecen tener beneficios sobre el placebo en la prolongación del embarazo más

Bloqueadores de Canales de Calcio con Magnesio La administración concomitante de magnesio y nifedipina puede potencialmente interactuar y provocar hipotensión, bloqueo neuromuscular y/o colapso cardiovascular. Estos efectos se describen en varios informes de casos. Sin embargo, un estudio de cohorte

retrospectivo de 2004 no encontró un mayor riesgo de eventos adversos maternos graves en mujeres con preeclampsia severa que recibieron magnesio y nifedipina contemporáneos.28 Sin embargo, ACOG recomienda precaución cuando se usan BCC en combinación con sulfato de magnesio debido a estas posibles complicaciones maternos graves.11 AGONISTAS DEL RECEPTOR BETA-ADRENÉRGICO Los betamiméticos se unen a los receptores adrenérgicos beta2, que disminuyen la contractilidad miometrial a través de la vía de la proteína quinasa cAMP-miosina-cadena ligera.25 El agente betamimético más comúnmente utilizado para la tocólisis es la terbutalina. Una revisión Cochrane de 2014 de 20 ensayos comparó la administración de betamiméticos con placebo.29 El análisis de 1209 mujeres demostró un riesgo relativo de parto prematuro dentro de las 48 horas con betamiméticos de 0,68 (IC del 95%, 0,53–0,88), aunque el riesgo general de parto prematuro fue equivalente entre betamiméticos y placebo.29 No hubo diferencias en los resultados neonatales definidos por las muertes perinatales en 7 días, el síndrome de dificultad respiratoria o la parálisis cerebral.29 Esta revisión también destacó los efectos adversos maternos de los betamiméticos, particularmente las consecuencias de la abstinencia, incluido el dolor torácico, palpitaciones, temblor, dolores de cabeza, cardiotoxicidad y muerte. En conclusión, los betamiméticos pueden retrasar el parto, permitiendo la transferencia de pacientes y la finalización de los cursos de esteroides, pero tienen una alta tasa de efectos adversos maternos. Los betamiméticos no deben utilizarse para tocólisis prolongada, más de 48 horas, debido al riesgo de toxicidad materna grave o incluso muerte. La FDA de EE. UU. Ha emitido una advertencia de recuadro negro para estos medicamentos debido a este riesgo.30 Por lo tanto, se deben recomendar agentes alternativos al elegir un tocolítico. Elegir un tocolítico Varios estudios han comparado múltiples clases de tocolíticos. Una revisión sistemática de 2012 incluyó 95 ensayos controlados aleatorizados de mujeres en trabajo de parto prematuro.31 En comparación con el placebo, la probabilidad de retrasar el parto en 48 horas fue mayor con los AINE, seguidos de magnesio, BCC y betamiméticos.31 La probabilidad de efectos adversos maternos que requirió un cambio en el tratamiento fue mayor con betamiméticos, magnesio y BCC que con AINE. 31 Teniendo en cuenta los resultados del retraso de 48 horas en el parto, el síndrome de dificultad

respiratoria, la mortalidad neonatal y los efectos adversos maternos, los AINE y los BCC mostraron la mejor probabilidad de ser clasificados como uno de los 3 agentes más eficaces. 31 Por otro lado, un estudio aleatorizado de 2014 con 301 mujeres en trabajo de parto prematuro de las 24 a 32 semanas de gestación comparó los resultados de los que recibieron magnesio, indometacina o nifedipina.32 La edad gestacional en el momento del parto y el intervalo hasta el parto fueron similares entre los 3 grupos.32 La morbilidad y la mortalidad neonatal compuestas no difirieron entre los grupos. Este hallazgo también está respaldado por un estudio de cohorte retrospectivo de 2015 de mujeres ingresadas en trabajo de parto prematuro entre las 23 y las 32 semanas.33 Las mujeres que recibieron algún tocolítico tuvieron significativamente más probabilidades de estar embarazadas al menos 48 horas después del ingreso. Las proporciones de mujeres que dieron a luz dentro de los 7 días y su edad gestacional en el momento del parto, así como los resultados neonatales iniciales y la morbilidad neonatal grave compuesta, fueron similares en todos los tratamientos tocolíticos.33 Un análisis secundario de 2016 de un ensayo controlado aleatorizado evaluó el tratamiento con indometacina, magnesio y nifedipina en mujeres con dilatación cervical avanzada (4 a 6 centímetros).34 El porcentaje de mujeres que no dieron a luz en las 48 horas, 72 horas y 7 días así como la edad gestacional al momento del parto, fueron similares entre los distintos tocolíticos.34 Cuando se estratificaron por el tratamiento tocolítico, no se observaron diferencias en los resultados neonatales.34 TABLA 1 Contraindicaciones del uso de tocolíticos Tocolítico AINE

Contraindicaciones absolutas o relativas Disfunción renal, enfermedad de úlcera péptica, trombocitopenia, trastorno hemorrágico

BCC

Hipotensión, enfermedad cardíaca dependiente de la precarga, coadministración de magnesio

Magnesio

Miastenia gravis, disfunción renal, bloqueo cardíaco, administración conjunta de BCC

Betamiméticos

Diabetes mal controlada, hipertiroidismo, arritmia, insuficiencia cardiaca

Al comparar múltiples tocolíticos, los AINE y los BCC tuvieron la mayor probabilidad de retrasar el parto. Existe evidencia de que los AINE y los BCC son superiores a magnesio o betamiméticos en términos de mejorar los resultados neonatales y maternos y disminuir los efectos adversos maternos. Por lo tanto, se recomienda que los CCB se usen en y después de las 32 semanas de gestación para evitar el cierre prematuro del conducto arterioso asociado con el uso de AINE y que se use nifedipina o AINE entre la viabilidad y las 32 semanas para permitir la administración de

betametasona para la madurez pulmonar fetal (Ver Tabla 1 para las contraindicaciones para el uso de varios tocolíticos). Consideración especial: uso de tocolíticos en el parto prematuro Ruptura prematura de las membranas El uso de la tocólisis en la ruptura prematura de membranas (RPM) es controvertido, ya que los patrones de práctica varían entre los especialistas en medicina materno-fetal.35,36 En una encuesta realizada a 827 miembros de la Sociedad para la Medicina Maternofetal, el 32% informó que recomendarían tocólisis a las mujeres con RPM con contracciones y el 29% recomendarían tocólisis a las mujeres con RPM sin contracciones.37 En una reciente revisión Cochrane, los autores revisaron 8 estudios (n = 408) de mujeres con RPM que recibieron o no tratamiento tocolítico.37 Se encontró que la administración de tocolíticos se asociaba con una latencia más larga (entre la RPM y el parto) y un menor número de nacimientos dentro de las 48 horas. Aunque no hubo una diferencia significativa en la mortalidad perinatal, de hecho se observó una asociación entre un mayor riesgo de efectos neonatales adversos y la administración de tocolíticos.38 Los neonatos cuyas madres recibieron tocolíticos después de la RPM tuvieron un riesgo mayor de puntaje Apgar menor que 7 a los 5 minutos y una mayor necesidad de ventilación neonatal.38 Se observó una significación límite (P= 0.051) entre la administración tocolítica y la corioamnionitis, con un subanálisis que atribuye este mayor riesgo de corioamnionitis a la administración de betamiméticos. ACOG afirma que "no hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso de la tocólisis profiláctica en el contexto de PROM prematura ... en el contexto de la rotura activa de membranas con trabajo de parto activo, no se ha demostrado que la tocólisis terapéutica prolongue la latencia o mejore los resultados neonatales. Por lo tanto, no se recomienda la tocólisis terapéutica ". 38 DISCUSIÓN De acuerdo con las pautas de la ACOG, se debe administrar un curso corto de tocolíticos en pacientes con trabajo de parto prematuro (en ausencia de contraindicaciones) para permitir la administración de corticoesteroides para la maduración pulmonar fetal, el uso de magnesio para la neuroprotección y/o la transferencia a un tercero. Las revisiones sistemáticas y

los metanálisis demuestran que ciertos tocolíticos, en particular los AINE y los BCC, pueden retrasar el parto en el entorno del parto prematuro y proporcionar beneficios neonatales con pocos efectos adversos potenciales.39,40 Los betamiméticos pueden ofrecer un beneficio modesto al retrasar el parto, pero conllevan el potencial de graves consecuencias perjudiciales. El magnesio no parece ser beneficioso para tocólisis. Los tocolíticos no tienen un beneficio comprobado en el contexto de RPM y, por lo tanto, no son recomendados por ACOG. Las limitaciones de los datos disponibles hasta la fecha incluyen tamaños de muestra pequeños, limitaciones resultantes en la evaluación de resultados poco frecuentes, dosis variables de tocolíticos y realización de estudios antes del uso rutinario de corticoesteroides para la madurez pulmonar fetal y/o el uso de antibióticos específicos para la RPM para aumentar el período de latencia. Además, la variabilidad de resultados de estos estudios son inconsistentes, que van desde un retraso de tiempo específico hasta el parto, la tasa de parto prematuro (definido como parto antes de las 34 o 37 semanas), la morbilidad neonatal (a veces calificada solo para incluir resultados graves) o la mortalidad, o efectos adversos maternos. Idealmente, los ensayos futuros incorporarán un gran número de mujeres, estandarizarán los regímenes tocolíticos así como las estrategias de manejo complementario que incluyen el uso de esteroides y magnesio, y evaluarán las secuelas clínicas de las madres y los bebés durante un período prolongado. Además, sería ventajoso estratificar a las mujeres en trabajo de parto prematuro por edad gestacional, dilatación cervical al inicio del tratamiento y estado de RPM para optimizar los beneficios potenciales de la tocólisis. CONCLUSIONES La tocolisis, particularmente con AINE y BCC, representa una modalidad importante para el manejo del parto prematuro. Se requiere discreción para equilibrar los beneficios y riesgos potenciales de un medicamento tocolítico dado para las circunstancias clínicas de una mujer en particular. Se requiere más investigación para comprender el mejor escenario para la administración de estos medicamentos y lo ideal es permitir la producción de pautas profesionales integrales, incluida una vía clara para la toma de decisiones, para la tocólisis, para el trabajo de parto prematuro y la RPM.