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Sífilis M. Janier, E. Caumes La sífilis, una enfermedad bacteriana de transmisión sexual provocada por Treponema pallidum, apareció al final del siglo XV y todavía despierta un gran interés después de más de cinco siglos. Tras haber desaparecido casi por completo en los países occidentales en la década de 1990 debido a la prevención de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ahora presenta un fuerte recrudecimiento en la comunidad homosexual, tal vez por una disminución de la prevención. La historia natural de la enfermedad es típica y evoluciona en tres fases: primaria (chancro), secundaria (septicemia treponémica) y terciaria (complicaciones neurológicas y cardiovasculares). El treponema no siempre es cultivable, pero su genoma está secuenciado. Las pruebas serológicas posibilitan una aproximación indirecta y su interpretación no siempre es fácil. Las relaciones entre la infección por el VIH y la sífilis son estrechas y complejas. La conducta terapéutica está bien codificada en términos generales (penicilina G de liberación sostenida), tanto en la persona no inmunodeprimida como en el paciente infectado por el VIH. © 2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Sífilis; Treponema pálido; VIH; TPHA; VDRL

 Introducción

Plan ■

Introducción

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Rese˜ na histórica

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Epidemiología

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Agente patógeno

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Historia natural, inmunidad y clasificación Historia natural Inmunidad Clasificación

3 3 3 4

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Semiología Sífilis primaria Sífilis secundaria Sífilis latente Sífilis terciaria Neurosífilis Sífilis congénita Sífilis e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

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Diagnóstico de laboratorio Métodos diagnósticos Diagnóstico positivo

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Diagnóstico diferencial

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Tratamiento Tratamientos posibles Estrategia terapéutica

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Conclusión

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EMC - Dermatología Volume 46 > n◦ 3 > septiembre 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(12)62718-6

La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual. También es posible la transmisión transplacentaria. La expresión de la sífilis no se ha modificado en los últimos a˜ nos, ni siquiera en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La terminología anglosajona de sífilis reciente y tardía ha sido sustituida de forma progresiva por la terminología francesa clásica de sífilis primaria, secundaria, latente y terciaria. Esta distinción está justificada por un enfoque terapéutico distinto. El diagnóstico serológico ha avanzado mucho en términos de simplicidad y fiabilidad. En ausencia de neurosífilis, la mayoría de los autores acepta el tratamiento con penicilina de liberación sostenida.

 Rese˜ na histórica La enfermedad fue descrita a finales de 1494 y comienna, donde habría sido introducida zos de 1495 en Espa˜ por Cristóbal Colón en 1493 o por Antonio de Torres en 1494 al regresar del Nuevo Mundo. En 1494, las tropas de Carlos VIII, rey de Francia, se dirigieron a Italia para luchar contra el rey de Nápoles, sostenido por el ejército naban un cortejo de mercenarios espa˜ nol, al que acompa˜ y prostitutas. La epidemia de sífilis se produjo en 1495, después de la conquista de Nápoles por el ejército francés, y luego se diseminó con rapidez por toda Europa debido a la dispersión de los mercenarios de los ejércitos

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franceses y espa˜ noles. Así, la sífilis fue denominada mal de Nápoles por los franceses y mal francés (Morbus gallicus) por los italianos. A finales del siglo XV, la sífilis era una enfermedad grave cuya forma clínica más frecuente equivalía a la sífilis maligna actual. Con el paso de los siglos, la expresión semiológica de la sífilis y su evolución natural se han modificado, para terminar en un estado de equilibrio entre el huésped y la bacteria. En los siglos XVI y XVII se la llegó a denominar viruela mayor (great pox), por na viruela (small pox). La oposición a la viruela o peque˜ denominación de sífilis se impuso al final del siglo XVIII por analogía con el pastor Syphilus, protagonista de un poema de Jerónimo Fracastoro, médico y filósofo italiano (Syphilus sive Morbus gallicus, 1530) [1] . Hasta el principio del siglo XX, la sífilis dominó la patología y las preocupaciones médicas y sociales de la época, con su cortejo moralizador y culpabilizador [2] . Los grandes nombres de la sifiligrafía fueron Ricord (1800-1889) y Fournier (1832-1914). El mercurio, usado desde el siglo XVI, se empleó hasta mediados del siglo XX [2] . El treponema pálido fue descubierto en Berlín en 1905 por Schaudinn y Hoffmann y los anticuerpos anticardiolipina, por Wassermann y Neisser en 1907, gracias a la técnica de desviación del complemento de Bordet. En 1910, Ehrlich elaboró en Fráncfort un derivado arsenical orgánico trivalente (arsenobenzol), que se usó con éxito por vía parenteral en asociación a las sales de bismuto. Hubo que esperar hasta 1943 para que Mahoney, Arnold y Harris demostraran la eficacia y la inocuidad de la penicilina en el tratamiento de la sífilis. Desde su eficacia nunca ha sido desmentida y hasta hoy no se ha demostrado ninguna resistencia del treponema pálido a la penicilina [3] .

 Epidemiología La epidemiología de la sífilis es más o menos bien conocida según los países. La eficacia de las encuestas epidemiológicas prospectivas o retrospectivas es variable. Incluso en Estados Unidos, en donde los casos se comunican de forma correcta y la incidencia anual se sigue desde nos, se estima que la denuncia obligatoria hace muchos a˜ se cumple en realidad en menos del 50% de los casos. Se calcula en 12 millones el número anual de nuevos casos de sífilis en todo el mundo, de los cuales sólo 140.000 se producen en Europa Occidental. Los datos europeos son registrados por la European Surveillance of Sexually Transmitted Infections (ESSTI) y por el Centro para el Control de Enfermedades Europeo (ECDC) de Estocolmo [4] . En Estados Unidos, la incidencia de la sífilis precoz (primaria y secundaria) disminuyó con regularidad desde 1947 (66,4 casos/100.000 habitantes) hasta 1956 (3,9/100.000), debido probablemente en gran parte al uso de la penicilina. A partir de 1956, la incidencia sufrió variaciones al alza y a la baja (aunque con una tendencia global al alza). Desde 1991, la incidencia volvió a bajar, con una cifra histórica de 3,2/100.000 en 1997. La incidencia actual está en alza, sobre todo entre homosexuales. Existen grandes diferencias según las poblaciones (el 80% de los casos en la raza negra en 1990, es decir, una incidencia 50 veces mayor que en la raza blanca), el sexo (más en varones) y la región geográfica (sobre todo las ciudades del Sur, de la costa Oeste y del Nordeste). La sífilis congénita aumentó hasta 1988 (357 casos/100.000) y luego descendió (30/100.000 en 1996), con un muy claro predominio en la raza negra (350/100.000 frente a 6/100.000 en la raza blanca). La sífilis neurológica ha descendido con regularidad desde 1945 (menos de 10/100.000 desde principios de la década de 1980). De forma global, la sífilis está fuertemente vinculada a la homosexualidad, la prostitución, el consumo de drogas (prostitución para aprovisionarse en crack) y la pobreza [5] .

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En los países en desarrollo, sobre todo de África, la incidencia de la sífilis es desconocida, pues los estudios disponibles son encuestas de seroprevalencia conducidos en poblaciones escogidas (mujeres embarazadas, donantes de sangre, enfermos hospitalizados) o de riesgo (prostitutas). En una revisión de las publicaciones realizada en 1990 se recopilaron unos 50 estudios. Los índices de prevalencia de la seropositividad de una prueba treponémica (análisis de absorción de anticuerpos fluorescentes de treponema [FTA-Abs], análisis de hemaglutinación de Treponema pallidum [TPHA]) varían entre el 2-33% y los de una prueba no treponémica (prueba de reagina plasmática rápida [RPR], venereal disease research laboratory [VDRL]), entre el 0-37%. No se ha podido extraer ninguna conclusión de estos estudios en países en los que las treponematosis no venéreas han existido en estado endémico. Se supone que las encuestas de seroprevalencia efectuanos son más fiables, sobre todo en das en los últimos a˜ nas de erradicación de medio urbano, debido a las campa˜ las treponematosis no sifilíticas. Los índices de seroprevalencia (TPHA+ y VDRL+) en África Central se estiman en el 4,45% en Brazzaville (Congo), el 13,3% en zona rural y el 19,4% en la zona urbana de Gabón. Se estima en cerca de 4 millones el número de casos de sífilis en África subsahariana y en casi 6 millones en el Sudeste Asiático [6] . Se observa, en particular, un fuerte aumento de los casos en China, tanto en los heterosexuales como en los homosexuales [7] . Estas sorprendentes cifras contrastan con una preponderancia creciente del herpes genital, en la huella de la extensión del VIH, como causa de ulceración genital en la mayoría de los países africanos, incluso en los que la sífilis y/o el chancro blando solían ocupar el primer lugar entre las causas [8] . En Rusia y en el conjunto de los países del antiguo bloque comunista, la incidencia ha experimentado un aumento explosivo (280 casos por cada 100.000 en Rusia en 1997, es decir, un aumento en un factor 43 desde 1989). Desde finales de la década de 1990, la disminución ha sido muy clara, aunque con alguna duda sobre el menor rigor actual en los controles que bajo los regímenes comunistas. Los casos afectarían sobre todo a los heterosexuales, con un fuerte nexo con la toxicomanía intravenosa [4] . En Francia, la incidencia es desconocida. Desde junio de 2000, la sífilis ha dejado de formar parte de las enfermedades de denuncia obligatoria. La detección sistemática de una seropositividad treponémica no es obligatoria desde 1992, pero sigue siendo obligatoria al 3.er mes del embarazo. En cuanto a la detección sistemática en medio hospitalario, se la considera inútil, salvo en poblaciones de riesgo (servicios de dermatología, de neurología, de enfermedades de transmisión sexual). La sífilis precoz prácticamente había desaparecido en Francia en el período 1990-1997. Desde 1998 se verifica un recrudecimiento indiscutible. De enero de 2000 a diciembre de 2009, en la red ResIST (red de vigilancia y de declaración voluntarias, desplegada en todo el territorio francés por el Institut National de Veille Sanitaire [InVS]) se registraron 4.016 casos de sífilis precoz no de evo(primaria, secundaria y latente de menos de 1 a˜ lución). No hay tendencia al alza, pero la sífilis parece nos. En estar bien instalada y en meseta desde hace 10 a˜ la última década ha habido pocas modificaciones epidemiológicas: presentación masiva en los varones (94%), en especial homosexuales (el 82% del total), edad promedio nos, seroprevalencia VIH muy elevada (42%), de unos 36 a˜ influencia del sexo oral como fuente supuesta de la contaminación (50%). Estas características epidemiológicas se encuentran en todos los países desarrollados, salvo en Estados Unidos, en donde la situación está más diversificada (predominio de casos en homosexuales varones en las costas Este y Oeste, predominio de casos en heterosexuales en el Sur y el Centro del país) [9, 10] . La extensión de la epidemia a la población general heterosexual es posible, a semejanza de lo observado en la isla de la Martinica [11] . EMC - Dermatología

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La sífilis congénita seguía siendo en 2011 un problema de salud pública no resuelto: se estima en 2 millones el número anual de mujeres embarazadas con serología sifilítica positiva (prueba no treponémica), es decir, alrededor del 1,5% de todos los embarazos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que la sífilis congénita no (frente a provoca 650.000 muertes perinatales por a˜ 300.000 debidas al VIH, 200.000 al tétanos y 200.000 al paludismo). La sífilis es la causa del 25% de las muertes fetales y del 11% de las muertes perinatales, la mayoría de las veces en África. La sífilis congénita aumentó el 23% en Estados Unidos entre 2003 y 2008 (de 8,2/100.000 a 10,1/100.000) y el 72% anual en China entre 1997 y 2008 (de 0,01/100.000 a 21/100.000) [12, 13] . La sífilis congénita es excepcional en Francia [14] .

 Agente patógeno Se trata de Treponema pallidum subsp. pallidum, bacteria cosmopolita, espiralada, móvil, perteneciente al orden Spirochaetales con las bacterias de los géneros Borrelia y Leptospira. Treponema pallidum no es cultivable in vitro. Por tanto, su metabolismo se conoce poco y es imposible establecer un antibiograma, así como tampoco es posible, al contrario que para otras bacterias, evaluar la sensibilidad a los antibióticos in vitro. Hasta ahora no se ha informado ninguna resistencia a la penicilina. Treponema pallidum es sensible a todos los betalactámicos, a las ciclinas y, en menor grado, a los macrólidos. El tiempo de división de Treponema pallidum es prolongado, de 33 horas en la sífilis precoz a varios días en la sífilis tardía. Treponema pallidum subsp. pallidum es indistinguible por análisis molecular de las otras subespecies de Treponema pallidum: Treponema pallidum subsp. endemicum (agente del bejel), Treponema pallidum subsp. pertenue (agente del pian) y, en menor grado, Treponema carateum, agente de la pinta o carate. El bejel (o sífilis endémica) y el pian son treponematosis no venéreas que existen en África y, en menor grado, en Latinoamérica y Asia con relación al pian. La pinta está confinada a focos excepcionales en Latinoamérica. En el laboratorio no es posible distinguir los treponemas causantes de estas enfermedades por su morfología, por la inoculación al animal ni con las técnicas de inmunofluorescencia, pues estos treponemas tienen en común una gran homología de su ácido desoxirribonucleico (ADN). Además, hay treponemas saprofitos de las mucosas digestivas en el ser humano y en el medio ambiente. Las cuatro treponematosis son positivas de forma idéntica en el serodiagnóstico de las treponematosis. Así, una serología «sifilítica» positiva en una persona originaria de un país tropical no es sinónimo de sífilis venérea. Treponema pallidum es un germen de forma alargada, espiralada, de 0,10-0,18 ␮m de ancho por 6-20 ␮m de largo, con 6-12 vueltas de espiras. En el microscopio óptico sólo puede verse sobre un fondo negro y las tinciones son difíciles. La exploración en el microscopio con fondo negro revela un germen móvil (se desplaza por el campo del microscopio) y rígido (no se pliega sobre sí). El microscopio electrónico revela que sobre la cubierta existen fibrillas, fijadas en cada extremo del germen, que subtienden las espiras de la bacteria. El germen es inoculable en el testículo del conejo que, en un término medio de 8 días después de la inoculación (con extreno del inóculo), mos de 2 días a 6 meses, según el tama˜ desarrolla una orquitis aguda en la cual pululan los treponemas. Se extirpan los testículos, se trituran y luego pueden estudiarse los treponemas, extraídos en solución fisiológica, pero esta técnica es demasiado costosa y de larga duración como para emplearse en la práctica corriente. EMC - Dermatología

El genoma completo de Treponema pallidum (1.140.000 pares de bases) fue secuenciado en 1998 por un equipo de Rockville (Maryland) [15] .

 Historia natural, inmunidad y clasificación Historia natural La historia natural es bien conocida gracias a dos grandes estudios de sífilis no tratada: el estudio de Oslo (Noruega) y el estudio Tuskegee (Alabama) [16, 17] . Ésta condiciona las clasificaciones que se usan según se adopte un punto de vista clínico, epidemiológico o pronóstico. El estudio de Oslo analiza 1.404 casos de una serie prospectiva de 2.181 pacientes afectados por una sífilis precoz sintomática no tratada entre 1890 y 1910 [16] . En el 23% de los pacientes con sífilis precoz se advierten recurrencias cutaneomucosas, que son lesiones potencialmente conno, tagiosas observadas en el 86-92% de los casos en 1 a˜ nos y en el 100% en 5 a˜ nos. Como en el 93-96% en 2 a˜ consecuencia de estos datos, los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) definen como sífilis latente preno de evolución y coz (contagiosa) a la de menos de 1 a˜ como sífilis latente tardía (no contagiosa), a la de más de no de evolución. En cambio, la OMS sitúa la línea de 1 a˜ nos. En el estudio de Oslo, el 72% de los división a los 2 a˜ casos evolucionó sin complicación tardía. Entre el 14-16% evoluciona hacia una sífilis terciaria benigna tras un lapso nos (1-46 a˜ nos) con un 70% de lesiones promedio de 15 a˜ cutáneas, un 11% de lesiones mucosas y un 5% de lesiones óseas. El 7-13% evoluciona hacia una sífilis cardiovascunos, con un promedio de lar tras un lapso superior a 15 a˜ nos. El 5-9% evoluciona hacia la neurosífilis: sífilis 30-40 a˜ nos, parálisis general en 20-25 meningovascular en 15-18 a˜ nos. Por último, la mortalidad a˜ nos y tabes después de 30 a˜ por sífilis se calculaba en el 17,1% en los varones y en el 8% en las mujeres [16] . Treponema pallidum se transmite a partir del contacto con lesiones contagiosas. Penetra a través de un epitelio genital con microlesiones por traumatismos menores producidos durante el acto sexual. La contagiosidad es variable. El estudio de las parejas sexuales de pacientes sifilíticos revela un riesgo que varía, en los heterosexuales, entre el 18,1% en zona rural en Gabón y el 58% en zona urbana en el Reino Unido [18] . En la práctica, el riesgo de transmisión se estima en un tercio de las personas expuestas a una sífilis precoz. Este riesgo es más elevado si el contacto se produce con pacientes afectados por la sífilis primaria más que por la sífilis latente. Otro modo de transmisión potencial es parenteral. La transmisión sanguínea es excepcional desde la detección treponémica sistemática en los donantes de sangre. Un modo de transmisión hipotética sigue siendo el uso compartido de las jeringuillas por los toxicómanos intravenosos. La sífilis se puede transmitir también por vía transplacentaria, lo que explica los casos de sífilis congénita. no de El período de incubación varía, según el tama˜ inóculo, entre 10-90 días. Un estudio de 1953 (hoy éticamente imposible) efectuado con prisioneros estadounidenses demostró que los inoculados con diez espiroquetas desarrollaban un chancro en 28,7 días de promedio, frente a 18,6 días en los inoculados con 104 espiroquetas [19] . Un tratamiento antibiótico previo prolongaba el período de incubación.

Inmunidad La inmunidad de la sífilis se conoce mal y es, sobre todo, de origen celular [20] . En la sífilis primaria se observa una disminución del número y de la concentración de linfocitos CD4 y en la sífilis secundaria, una disminución

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de los linfocitos CD8 [21] . Los determinantes antigénicos (proteínas) de la membrana de Treponema pallidum o proteínas de membrana externa raras de Treponema pallidum (TROMP) son escasos: 70 para Treponema pallidum, 700 para Treponema phagedenis reiteri y 8.000 para Borrelia burgdorferi. Sin embargo, estos antígenos están estrechamente unidos a los lípidos de la membrana interna (proteínas de 15, 17, 23, 33, 35, 38, 47 y 57 kDa). Por lo tanto, son inaccesibles a los anticuerpos y muy difíciles de clonar. En cambio, los antígenos de la subsuperficie (proteínas de 37, 31, 33 y 34 kDa del endoflagelo) son exteriorizados e inducen la aparición de anticuerpos treponemicidas. Sólo los pacientes vírgenes de infección o con una sífilis anterior tratada precozmente (chancro) son receptivos a Treponema pallidum, pero los demás no lo son [19] .

Clasificación Hay varias clasificaciones que en parte se superponen. La clasificación clínica distingue varias fases sucesivas: sífilis primaria, sífilis secundaria (y sus recidivas hasta el 5.◦ a˜ no), sífilis latente asintomática y sífilis terciaria (cutaneomucosa, neurológica, cardiovascular). La clasificación terapéutica distingue la sífilis reciente (o precoz), la sífilis tardía y la neurosífilis. La sífilis reciente incluye la sífilis primaria, la sífilis secundaria y la sífilis latente, de menos no para el CDC y de menos de 2 a˜ nos para la OMS. de 1 a˜ La sífilis tardía incluye la sífilis terciaria y la sífilis latente no o 2 a˜ nos. de más de 1 a˜

 Semiología La semiología de la sífilis reciente no se ha modificado nos. Los últimos estudios no ponen en en los últimos a˜ tela de juicio las descripciones clásicas.

Sífilis primaria (Fig. 1) La sífilis reciente, que es la fase más precoz, se caracteriza por la aparición del chancro en el sitio de la nado por una adenopatía satélite. inoculación, acompa˜ El chancro aparece 10-90 días después del contagio (3 semanas de promedio). Clásicamente, se trata de una exulceración de 5-10 mm de diámetro, única, limpia, indolora e indurada a la palpación (con la mano protegida). La induración se expresa por la imposibilidad de plegar entre dos dedos la superficie de la ulceración, que forma un bloque con la induración subyacente. El chancro cicatriza en 10-14 días con tratamiento y en 3-6 semanas sin tratamiento, al precio de una pigmentación residual en un tercio de los casos. En realidad, el aspecto del chancro rara vez es tan característico. Se describen chancros múltiples, peque˜ nos (20 mm de diámetro), dolorosos e inflamatorios (en caso de infección a˜ nadida), mixtos (con chancro blando). El análisis de los no, signos clínicos clásicos de la ulceración sifilítica (tama˜

induración, localización, número) y de la adenopatía saténo, dolor), en comparación con lite (presencia o no, tama˜ los signos del herpes genital y del chancro blando, no ha demostrado ninguna correlación entre la clínica y el diagnóstico [22] . Así, una ulceración indurada, considerada como el signo más típico de la sífilis primaria, se observó en París en el 58% de las sífilis, el 42% de los chancros blandos y el 26% de los herpes. La adenopatía satélite se detectó en el 95% de las sífilis, el 63% de los chancros blandos y el 74% de los herpes, diferencias que no se consideran significativas. En un estudio reciente a partir de 278 casos consecutivos a ulceraciones genitales (excluidos los típicos herpes vesiculosos) del Hospital Saint-Louis entre 1995 y 2005 se confirman estos datos. En análisis univariante no son predictivos de una causa herpética, en comparación con una causa sifilítica, la localización, la profundidad, la presencia de una induración, la duración ni el número de ulceraciones, así como tampoco la existencia de adenopatías. El dolor es un poco más frecuente en el herpes (el 66% frente al 51%), p = 0,06. En análisis multivariante, sólo un diámetro superior a 10 mm se asocia de manera significativa a la sífilis [23] . La frecuencia nadidas (Neisseria gonorrde las infecciones microbianas a˜ hoeae, Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus y estreptococo) en más de un tercio de los pacientes induce a considerar su participación en las modificaciones de los signos clínicos. La localización de chancro suele ser genital. En el varón se localiza en el surco balanoprepucial, el frenillo del prepucio, el meato uretral y el glande. En 1934, Follmann describió una forma excepcional con el aspecto de una balanitis erosiva que precede al chancro. El chancro subprepucial puede asociarse a una fimosis inflamatoria o a una linfangitis dorsal del pene. Más raramente, se observa un chancro de la base del pene, del pubis o del escroto. En la mujer, el chancro suele pasar inadvertido, salvo cuando se localiza en los órganos genitales externos: labios mayores, labios menores, clítoris y comisura posterior y horquilla vulvares. El chancro de la vagina es infrecuente y el del cuello del útero, frecuente y a menudo inadvertido. La localización anorrectal es frecuente en la persona homosexual y suele pasar inadvertido. El chancro anal se presenta como una fisura anal y el chancro rectal puede ser asintomático o producir una rectitis dolorosa. La localización bucofaríngea (labial, bucal, amigdalina) no es rara y con frecuencia pasa inadvertida. Las otras localizaciones (dedo, pezón, otras localizaciones cutáneas) son excepcionales. La adenopatía satélite aparece 4-7 días después del chancro y la mayoría de las veces es unilateral. La constitunos y duros, en ocasiones yen numerosos ganglios peque˜ con un ganglio central más voluminoso (el «prefecto de la ingle» en la fosa inguinal), móviles, indoloros y sin periadenitis. Sin tratamiento la adenopatía persiste varios meses y con tratamiento desaparece después del chancro. La localización de las adenopatías depende de la del chancro: inguinal (órganos genitales externos masculinos y femeninos), pélvica profunda (órganos genitales internos femeninos), inguinocrural (anal), submentoniana (labial), submaxilar (amigdalina). La sífilis primaria puede asociarse a otras enfermedades de transmisión sexual: infección gonocócica (uretritis o infección del chancro) en el 2-10% de los casos y uretritis por Chlamydia trachomatis en el 11% de las ulceraciones genitales [24] .

Sífilis secundaria (Figs. 2 a 7)

Figura 1.

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Chancro sifilítico balanoprepucial.

La sífilis secundaria, fase de diseminación septicémica de Treponema pallidum, aparece unas 6 semanas después del chancro, es decir, más o menos 2 meses después del contagio. A veces coexiste con el chancro de inoculación (entonces se habla de sífilis primosecundaria). Puede perEMC - Dermatología

Sífilis  E – 98-445-A-10

Figura 2.

Sifílides papulosas.

Figura 3.

Sifílides palmares.

Figura 4.

Sífilis secundaria maligna.

sistir hasta 6 meses y las recurrencias cutaneomucosas se no siguiente (cf supra). Es más frecuente producen en el a˜ en las mujeres y los varones homosexuales (chancros ocultos). Se caracteriza por una erupción cutánea polimorfa («la gran simuladora») casi constante (90%) y signos generales y locales. La erupción cutánea evoluciona en dos fases más o menos intrincadas: roséola (primera floración) y sifílides (segunda floración). La roséola sifilítica marca el comienzo de la fase secundaria, aparece entre la 7.a -10.a semana, por EMC - Dermatología

Figura 5.

Condiloma plano.

Figura 6.

Sifílides de la cara y boquera.

Figura 7.

Sifílides erosivas del paladar.

lo que puede asociarse al chancro, y dura 1-2 meses. La erupción consiste en máculas eritematosas de 5-15 mm de diámetro, diseminadas por el tronco y la raíz de los miembros, no confluyentes ni pruriginosas. El color rosa pálido (flor de melocotonero), la ausencia de signos funcionales y la regresión espontánea explican por qué la erupción pasa inadvertida en la mayoría de los casos. Las sifílides aparecen entre el 2.◦ -4.◦ mes, por lo que pueden coexistir con la roséola. Persisten entre 1-6 meses y las recurrencias son posibles. Las sifílides son pápulas de color rojo cobrizo, no pruriginosas, indoloras, de pocos milímetros de diámetro, no confluyentes y dispuestas de forma simétrica en el tronco, los miembros y la cara, a veces cubiertas por una fina escama o rodeadas por una descamación circular perilesional (inconstante e inespecífica): el collar de Biett. La localización palmoplantar, la más característica, es inconstante. Las sifílides palmoplantares no son papulosas sino infiltradas y se apoyan en los pliegues palmares o plantares, lo que permite distinguirlas de las manchas hiperpigmentadas fisiológicas en las persona no caucási-

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cas. En la cara, las pápulas pueden agruparse a modo de corimbos, anillos o trazos en S, en especial sobre las mejillas y el mentón: se trata de las sifílides elegantes de Brocq. La lesión de los surcos nasogenianos se asemeja a una dermatitis seborreica y la del mentón, a un acné. La lesión de los pliegues suele ser erosiva; las sifílides perineales y genitales son múltiples, papuloerosivas, a menudo maceradas y con un aspecto vegetante (condiloma plano). El polimorfismo clínico es considerable y la lesión puede presentarse como escamas, costras, ulceraciones o necrosis, pero debajo siempre se encuentra la pápula y nunca vesículas. El acúmulo perifolicular y el aspecto circinado de las lesiones se observa con más frecuencia en las personas de raza negra. La lesión de las mucosas constituye las placas mucosas. Se trata de lesiones maculopapulosas redondeadas, de límites nítidos e indoloras, que pueden volverse erosivas o vegetantes según la localización. Coexisten con la roséola y las sifílides papulosas; son muy contagiosas y pueden persistir varios meses. Afectan a la lengua (se habla de «placa segada», ya que las papilas tienen un aspecto abrana), la faringe sivo como si se hubiera pasado una guada˜ y la laringe (ronquera), la comisura labial (falsa boquera con pápula paracomisural partida en dos y no una simple fisura sin relieve del fondo del pliegue) y los órganos genitales externos. La lesión de las faneras es típica pero infrecuente. La alopecia en claros se produce entre el 3.◦ -6.◦ mes, provoca caída del cabello a modo de placas incompletamente lampi˜ nas y circunscritas de 2-4 cm en la región temporooccipital sobre un cuero cabelludo intacto. La alopecia nas y la difusa es muy infrecuente. Las cejas, las pesta˜ barba también pueden estar afectadas y es posible observar una perionixis o paroniquia con lesión del borde ungueal. Estos signos son el indicio de la diseminación de la narse de poliadeinfección y, por tanto, pueden acompa˜ nopatías y signos generales, a veces graves: fiebre, cefalea, síndrome meníngeo, poliartralgias, dolores óseos lancinantes y alteración profunda del estado general. Los nos; se afectan ganglios, duros e indoloros, son peque˜ todas las áreas ganglionares, con predilección por las áreas occipitales, cervicales posteriores y epitrocleares. Persisten durante varios meses. La hepatoesplenomegalia es infrecuente, pero la hepatitis sifilítica no lo es. En un estudio de 70 sífilis secundarias se encontraron seis casos de hepatitis, es decir, el 8,6% [25] . La lesión hepática se caracteriza por colestasis con aumento de ␥-glutamiltransferasas (GGT) y de fosfatasas alcalinas; la citólisis es más infrecuente y menos intensa; se asocia a un síndrome inflamatorio evidente y a una serología treponémica positiva, que avanza rápidamente hacia la curación con tratamiento específico [25] . La lesión osteoarticular, infrecuente, consiste en una periostitis de los huesos largos y en una osteólisis localizada (geoda radiológica), con preferencia en el esternón y el cráneo. Sinovitis, bursitis, tenosinovitis y miositis pueden ser causa de artralgias y de mialgias. Las manifestaciones articulares de la sífilis secundaria también pueden adoptar el aspecto de una monoartritis inflamatoria o de una poliartritis inflamatoria subaguda. El diagnóstico puede evocarse si se asocian una lesión inflamatoria objetiva (con presencia de líquido o sinovia palpable) de una o varias articulaciones, una sífilis reciente, la ausencia de otras causas de artritis y la eficacia rápida y total del tratamiento con penicilina [26] . También pueden observarse: orquiepididimitis, glomerulonefritis, gastritis y hemoglobinuria paroxística por frío. La lesión del sistema nervioso central es frecuente es esta fase. Es casi asintomática y no pone en tela de juicio los esquemas terapéuticos clásicos (cf infra). Se incluyen aquí lesiones oculares tales como uveítis, iridociclitis y coriorretinitis.

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Sífilis latente A continuación de la fase secundaria se presenta una fase latente asintomática de larga duración. En el estudio de Oslo, el 23% de los pacientes con sífilis precoz desarrolló recurrencias cutaneomucosas y lesiones potencialmente contagiosas, el 90% de las cuales sobrevino en el no (cf supra). Como consecuencia de estos datos, primer a˜ el CDC definió a la sífilis latente precoz (contagiosa) como no de evolución y a la sífilis latente la de menos de 1 a˜ no. En cambio, la OMS sitúa la como la de más de 1 a˜ nos. línea de división a los 2 a˜ El CDC clasifica a la sífilis latente como latente precoz si en los 12 meses precedentes se observó algunos de los criterios siguientes: • una seroconversión o un aumento de 4 veces del título de VDRL; • un antecedente de sífilis primaria o secundaria no tratada; • contacto sexual con una persona afectada por una sífilis precoz confirmada o sospechada. Si ninguno de estos criterios está presente, la sífilis latente se clasifica como sífilis latente tardía o de evolución indeterminada. En la práctica, esta distinción tiene poca importancia porque, en ausencia de serodiagnóstico treponémico en no o en los 2 a˜ nos precedentes, no es posiel último a˜ ble distinguir el carácter reciente o tardío de una sífilis latente. En este sentido, en la mayoría de los casos se desconoce la fecha de contaminación, los pacientes no recuerdan síntomas que hagan presumir una sífilis primaria o secundaria y el título de anticuerpos no permite determinar la antigüedad de la infección. En la sífilis latente, los errores de clasificación son, por tanto, muy comunes. El 25% de las sífilis latentes no tratadas avanza hacia la no de sífilis terciaria, riesgo que es más frecuente tras 1 a˜ evolución. Sin embargo, en la sífilis latente tardía, la indicación de la punción lumbar es discutida en ausencia de manifestaciones neurológicas [27] . En un estudio en el que se evaluó la práctica sistemática de la punción lumbar en la sífilis terciaria tardía, se demostró que esta conducta permitía obtener un índice de curación algo mayor (0,2%), pero la frecuencia de complicaciones (0,3%) excedía el beneficio potencial [28] . Los autores llegaron a la conclusión de que la punción lumbar de rutina, aun en caso de sífilis latente tardía, no estaba justificada; esta conclusión ha sido compartida por otros [29] . El CDC sólo recomienda la punción lumbar en la sífilis tardía en presencia de signos neurológicos u oftálmicos, en caso de sífilis terciaria y ante el fracaso terapéutico (clínico y/o serológico) [30] . Estas recomendaciones que limitan la indicación de la punción lumbar son también las de la sección de enfermedades de transmisión sexual de la Société Franc¸aise de Dermatologie [31, 32] y de la rama europea de la Unión Internacional contra las Infecciones de Transmisión Sexual (IUSTI) [33] .

Sífilis terciaria (Fig. 8) La sífilis terciaria agrupa en diversos grados lesiones cutaneomucosas, óseas, cardiovasculares y neurológicas (cf infra); las dos últimas representan la gravedad de la enfermedad. Estas lesiones, que asocian destrucción y esclerosis, hacen pensar más en una reacción de hipersensibilidad tardía y no son contagiosas. La mayoría corresponde a lesiones granulomatosas con endarteritis, necrosis caseosa, destrucción y fibrosis. El paso de la sífilis secundaria precoz a la sífilis secundaria tardía y luego a la sífilis terciaria se caracteriza por la disminución del número de lesiones (que se vuelven anulares), la aparición de un infiltrado granulomatoso, la disminución del número de Treponema pallidum y una contagiosidad cada vez menor. EMC - Dermatología

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aórtica, aneurisma de la aorta torácica calcificado y coronaritis. Desde el punto de vista histológico, se trata de una panarteritis con una adventicia fibrosa con gomas miliares, fragmentación elástica de la media con endarteritis de vasa vasorum y calcificación en «cáscara de huevo» de la íntima.

Neurosífilis El hecho de que la contaminación del sistema nervioso central esté presente en realidad en todos los estadios de la enfermedad justifica el tratamiento de la neurosífilis aparte de la sífilis terciaria, con la cual está típicamente relacionada. La neurosífilis despierta interrogantes relativos al significado de la neurosífilis asintomática, al diagnóstico y al tratamiento de la neurosífilis, preguntas que hasta hoy no tienen respuestas.

Figura 8.

Sífilis terciaria del paladar.

Sífilis terciaria benigna Las lesiones cutaneomucosas y óseas de la sífilis terciaria benigna afectan al 14% de los varones y al 16% de las nos de evolución, con mujeres, en promedio tras 11-12 a˜ nos [16] . Las lesiones cutáneas se obserextremos de 1-46 a˜ van en el 70% de los pacientes, las lesiones mucosas en el 10% y las lesiones óseas, en el 9%. Los tubérculos cutáneos son nódulos dérmicos indoloros, no pruriginosos, de color rojo cobrizo, de 5-30 mm de diámetro y dispuestos en sacabocados en la espalda, la cara y los brazos. Con el tiempo se atenúan o terminan en una ulceración seguida de atrofia central. Las lesiones cutáneas pueden agruparse y adoptar una configuración arciforme, circinada o serpiginosa. Los gomas cutáneos son nódulos hipodérmicos, indoloros, no pruriginosos, de color rojo cobrizo, de 2-10 cm de diámetro y únicos o poco numerosos. Evolucionan hacia una ulceración granulomatosa con eliminación de un material caseoso y la formación de una cicatriz retráctil. Los gomas mucosos se localizan en la boca, la faringe, la laringe y las mucosas genitales. La lesión lingual puede complicarse con un infiltrado gomoso difuso, borramiento de las papilas, atrofia mucosa, fisuras profundas y leucoplasias. La lesión mucosa bucal puede terminar, asociada a las lesiones de osteocondritis nasal, en el hundimiento de las estructuras nasales con una nariz en «pata de marmita». El goma genital puede provocar una ulceración denominada chancro redux. Las lesiones óseas consisten en una osteocondritis de los huesos largos (tibia en «hoja de sable», lesión clavicular), una osteítis gomosa de los huesos planos (bóveda craneal) y una osteítis esclerosa (hueso de marfil). Se han descrito también artritis, bursitis, sinovitis y nódulos fibrosos yuxtaarticulares. Los gomas y la fibrosis se pueden observar en diversos órganos: hígado, páncreas, estómago, intestino, corazón, pulmones, parótidas, testículos, etc.

Sífilis cardiovascular La sífilis cardiovascular se ha vuelto infrecuente desde la aparición del tratamiento antibiótico [34] . En el estudio de Oslo, es una complicación del 13% de la sífilis en el varón y del 7% en la mujer. Se descubre tras una nos y el diagevolución muy prolongada de al menos 20 a˜ nos de evolución nóstico suele formularse después de 40 a˜ [16] . Estudios posteriores han demostrado que esta lesión se observa más a menudo en los varones, en los pacientes de raza negra y en las autopsias. Afecta a la aorta y se complica, por orden decreciente, con insuficiencia EMC - Dermatología

Neurosífilis asintomática La necesidad de definir la neurosífilis asintomática sería discutible si este diagnóstico no implicara un riesgo más elevado de evolución hacia la neurosífilis sintomática o la necesidad de un tratamiento distinto. Ahora bien, los criterios biológicos de neurosífilis no permiten definir un mayor riesgo de evolución hacia la neurosífilis. Para otros, la presencia de anomalías en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es un factor de riesgo de aparición posterior de una neurosífilis sintomática. Antes del tratamiento antibiótico, las alteraciones del LCR a modo de hipercelularidad, hiperproteinorraquia (con aumento de las inmunoglobulinas [Ig] de clase IgG) y positividad de las pruebas treponémicas se observaban con frecuencia en la sífilis reciente: el 10-20% de los pacientes afectados por una sífilis primaria y el 3070% de los afectados por una sífilis secundaria presentan hipercelularidad e hiperproteinorraquia. Treponema pallidum podía aislarse en el LCR en el 15-30% de los pacientes sin alteración del LCR. Estos hechos han sido confirmados recientemente por Lukehart et al, quienes aislaron Treponema pallidum en el LCR en 12 (30%) de 40 pacientes con una sífilis precoz (2/7 sífilis primarias y 10/33 sífilis secundarias) y en ninguno de los que tenían una sífilis latente. El LCR era normal en un tercio de los casos. En 16 (41%) de 39 pacientes con una sífilis primaria y secundaria se observó pleiocitosis (>5 leucocitos/mm3 ); ocho (24%) de 33 pacientes con sífilis secundaria tenían una VDRL positiva en el LCR, frente a ninguno de los siete pacientes con una sífilis primaria [35] . La presencia de treponemas en el LCR no es predictiva del fracaso terapéutico [36] . Recientemente, Marra et al han establecido que la concentración en el LCR del ligando 13 de la quimiocina CXC (CXCL13) correlacionaba con una neurosífilis sintomática o asintomática en los pacientes VIH+ [37] . En la sífilis latente, las anomalías del LCR son más infrecuentes. Graman et al han analizado el LCR de 47 pacientes asintomáticos, de los cuales 20 tenían una sífilis no de evolución y 27, una sífilis de duración de más de 1 a˜ desconocida; el 32% de los pacientes tenía una anomalía del LCR, nueve (19%) una proteinorraquia, seis (13%) una pleiocitosis y tres (6%) una VDRL positiva en el LCR. De los ocho pacientes con títulos de la prueba RPR superiores a 1/128, tres (38%) tenían una VDRL positiva en el LCR [38] . Estos resultados condujeron a los autores a recomendar una punción lumbar en la sífilis tardía o de duración desconocida, pero no se ha demostrado ningún beneficio clínico de la punción lumbar sistemática. En cuanto a las anomalías del LCR en la sífilis precoz, no ponen en tela de juicio los esquemas terapéuticos corrientes.

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Neurosífilis sintomática Históricamente, el 9,4% de los varones y el 5% de las mujeres con una sífilis no tratada evolucionan hacia una neurosífilis [16] . La neurosífilis sintomática puede dividirse en varios síndromes, los cuales pueden aparecen en cualquier momento después de una sífilis primaria e incluso superponerse parcialmente. De forma clásica, se distingue la meningitis, la sífilis vascular cerebral y la neurosífilis parenquimatosa, la cual incluye parálisis general, tabes y gomas cerebrales. La meningitis aguda coexiste en la fase secundaria. Es infrecuente y se produce, por término medio, durante el no de evolución [39] . Asocia signos meníngeos primer a˜ (cefaleas, náuseas, vómitos, rigidez de la nuca) y, en la mayoría de los casos, signos basilares que indican una lesión del tronco cerebral. Los pares craneales que se afectan con más frecuencia son el VII (23%), el VIII (23%), el II (15%), el III (12%) y el VI (12%) [39] . Son menos frecuentes la meningoencefalitis, las convulsiones y la hipertensión intracraneal [40] . La meningitis crónica sobreviene 3-10 a˜ nos después de la infección. Se caracteriza por signos de lesión de los nervios craneales y de hipertensión intracraneal. La sífilis cerebrovascular se produce, por término nos después de la sífilis primaria [39] . medio, entre 1-5 a˜ Se trata de una endarteritis obliterante de los vasos cerebrales. Se manifiesta por accidentes cerebrovasculares isquémicos: hemiplejía, afasia, convulsiones y alteración de los reflejos pupilares. Se incluye aquí la lesión medular: meningomielitis sifilítica (paraplejía espástica progresiva) y la sífilis vascular espinal (paraplejía repentina). La neurosífilis precoz sintomática se conoce desde hace nos, pero volvió al primer plano hace 10 a˜ nos muchos a˜ debido a la gravedad y las dificultades diagnósticas ocasionadas por la epidemia de sífilis precoz en homosexuales occidentales. Incluye parálisis de los pares craneales (en particular, trastornos visuales y auditivos), meningitis aguda, accidentes cerebrovasculares, alteraciones de la marcha y del equilibrio, cefaleas y trastornos de las funcionadirse los accidentes medulares. nes superiores. Podrían a˜ Algunos son muy graves y potencialmente mortales. El boletín Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) de junio de 2007 comunicó 40 casos de neurosífilis precoz en pacientes homosexuales con seropositividad para el VIH en cuatro grandes ciudades estadounidenses en el período 2002-2004. Alrededor del 50% de estos pacientes no tenía ningún otro signo clínico de sífilis en el momento del accidente neurológico, de donde surge la necesidad de pensar de manera sistemática en el diagnóstico de sífilis ante una persona joven que sufre un accidente neurológico. El 40% tenía anomalías en la tomografía computarizada (TC) o en la resonancia magnética (RM) cerebrales. Un tercio de los pacientes controlados seguía teniendo síntomas 6 meses después del tratamiento con penicilina intravenosa. Este informe no permite establecer un riesgo especial en los pacientes VIH+ [41] , como tampoco lo permite el estudio retrospectivo de 27 casos de neurosífilis en pacientes VIH+ de Sao Paulo (Brasil) [42] . La parálisis general suele producirse, por término nos después de la sífilis primaria [39] . medio, 10-15 a˜ Predominan los trastornos de las funciones superiores, de aparición progresiva y gravedad creciente: falta de concentración, trastornos de la memoria, insomnio, irritabilidad y alteración de las capacidades intelectuales. Evoluciona hacia la demencia. Al cuadro se suman manifestaciones psiquiátricas (agitación, alucinaciones, depresión, delirio megalomaníaco, brotes paranoicos) y neurológicas (abolición de los reflejos osteotendinosos, signo de Argyll Robertson con anisocoria, miosis, abolición de los reflejos fotomotores, disartria, trastornos de la pronunciación y de la escritura, temblores, convulsiones). Evoluciona de forma espontánea hacia la muerte en nos en el 90% de los pacientes. 5 a˜

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El tabes o ataxia locomotora progresiva sobreviene por nos después de la sífilis pritérmino medio entre 15-20 a˜ maria [39] . Es la consecuencia de una esclerosis de los cordones posteriores de la médula. Se manifiesta por los signos siguientes: anomalías pupilares, pérdida de los reflejos del tendón de Aquiles y rotuliano, dolores fulgurantes, signo de Romberg, signo de Argyll Robertson, trastornos de la sensibilidad profunda (diapasón, sentido de la posición de los dedos del pie), ataxia, trastornos vesicales, incontinencia fecal, trastornos de la sensibilidad superficial (dolor, tacto), trastornos neurotróficos con artropatías de Charcot y males perforantes plantares. Los gomas del sistema nervioso central son infrecuentes y se manifiestan por un síndrome tumoral. Las manifestaciones oftalmológicas de la sífilis precoz también han vuelto a ocupar el primer plano con la epidemia de sífilis en las personas homosexuales occidentales. No es más frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Pueden afectarse todas las estructuras del ojo; las uveítis son las más frecuentes y las retinitis las más graves, con riesgo de necrosis de la retina. Los signos son tan multiformes que cualquier anomalía visual en un paciente de riesgo debe conducir a la búsqueda de la sífilis. La uveítis, la retinitis y la neuritis óptica pueden aparecer de forma aislada o asociada a una meningitis aguda o crónica, mientras que la atrofia óptica suele aparecer en los pacientes afectados por el tabes. En una serie de 20 casos de uveítis posterior sifilítica (coriorretinitis, vasculitis retiniana, panuveítis, retinitis necrosante, neurorretinitis), el 50% de los pacientes tenía una meningitis sifilítica [43] . Alrededor de un tercio de los pacientes queda con secuelas oftálmicas. Antes de que apareciera el tratamiento antibiótico, la parálisis general y el tabes eran las formas más frecuentes. Algunos autores han observado, desde la aparición de la antibioticoterapia, una mayor frecuencia de las formas incompletas y de la sífilis vascular cerebral y meníngea, aunque el tabes y la parálisis general seguirían siendo frecuentes [44] . En 1972, Hooshmand et al publicaron 241 casos de neurosífilis diagnosticados en Virginia (Estados Unidos) entre 1965 y 1970; la exploración neurológica era anómala en el 75% de los pacientes, pero estas anomalías no eran, en su mayoría, características: arreflexia osteotendinosa rotuliana (66%), anomalías pupilares (44%), trastornos sensitivos profundos (33%) y retinopatía (12%) [44] . Los autores llegaron a la conclusión de que estas formas atípicas eran producto de una exposición anterior a un tratamiento antibiótico inadecuado. En el LCR se observa hipercelularidad variable, en general moderada (a menudo inferior a 10 elementos/mm3 ), con predominio de linfocitos (el 60% de los casos) o de neutrófilos (el 40% de los casos); la presencia de muchos plasmocitos es típica pero infrecuente y la eosinofilia es excepcional [40] . La hiperproteinorraquia, observada en el 40-45% de los casos, varía entre 0,45-1 g/l; la hipergammaglobulinemia de distribución oligoclonal es más común (alrededor de dos tercios de los casos) y la hipoglucorraquia es muy infrecuente [40] .

Sífilis congénita El aumento de la sífilis en las mujeres, sobre todo toxicómanas, explica el aumento de la sífilis congénita en Estados Unidos. La sífilis congénita es la consecuencia del paso transplacentario de Treponema pallidum, posible en los dos últimos trimestres del embarazo. El riesgo de contaminación fetal es mayor cuando la sífilis materna es reciente y el parto se aproxima. El riesgo se considera nulo antes de la 9.a semana de gestación (11 semanas de nos amenorrea) y en caso de sífilis tardía de más de 8 a˜ de evolución. En caso de sífilis materna sintomática y reciente, la mortalidad (in utero, neonatal) es del 50% y, entre los recién nacidos, el 50% desarrolla una sífilis congénita sintomática y el 25% se negativiza en el plano EMC - Dermatología

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serológico. En caso de sífilis materna latente y reciente, la mortalidad es del 20%; entre los recién nacidos se observa un 40% de sífilis congénita y un 20% de prematuridad. En caso de sífilis materna tardía la mortalidad es nula, pero de todos modos se observa un 10% de prematuridad y un 10% de sífilis congénita, riesgo que disminuye de manera nable después del 8.◦ a˜ no de evoprogresiva y es desde˜ lución. Se distinguen la sífilis congénita precoz, la sífilis congénita tardía, la sífilis fetal y los estigmas o lesiones secuelares [45] . En un estudio de 694 recién nacidos con sífilis congénita, se determinó que el 87% se encontraba asintomático en el momento del nacimiento [46] .

Sífilis congénita precoz La sífilis congénita precoz se revela desde el nacimiento nos de vida, pero el 80% de los casos se diaghasta los 2 a˜ no. Es el equivalente congénito nostica antes del primer a˜ de la sífilis secundaria. Como ésta, asocia signos cutaneomucosos, óseos, meníngeos y diversas lesiones viscerales. La lesión cutaneomucosa, la más frecuente, se parece a la de la sífilis secundaria: roséola, sifílides papulosas, placas mucosas y paroniquia. Más singulares son el pénfigo palmoplantar, las ampollas subcórneas palmoplantares (ricas en treponemas) y la rinitis costrosa, intensa, bilateral, previa a la aparición de la erupción cutánea, rica en treponemas y muy destructiva, lo que genera secuelas considerables. La lesión ósea asocia osteocondritis de los huesos largos, la mayoría de las veces latente, frecuente desde el nacimiento y de hallazgo radiológico, y periostitis, más infrecuente y tardía. La imagen radiológica de la osteocondritis epifisaria es típica: engrosamiento y esclerosis de la línea epifisaria e hipodensidad de la zona subyacente (aspecto de banda oscura y banda clara). La imagen radiológica de la periostitis consiste en un engrosamiento perióstico, a veces multiestratificado, visible en las tibias, las clavículas y los huesos del cráneo. Estas anomalías no. óseas se resuelven de manera espontánea antes de 1 a˜ La hepatoesplenomegalia es frecuente y precoz como las adenopatías; puede asociarse a una hepatitis, más bien colestática, y a pancitopenia. La lesión meníngea es frecuente y rara vez sintomática, por lo que se puede detectarse a partir de la punción lumbar sistemática. Las lesiones renal (glomerulopatía), pulmonar, ocular o genital son menos comunes.

Sífilis congénita tardía La sífilis congénita tardía se manifiesta después de los nos de edad. Es el equivalente congénito de la sífi2 a˜ lis terciaria; el 40% de las formas son sintomáticas y el 60% asintomáticas, detectadas mediante serodiagnóstico de las treponematosis. Las lesiones oculares son frecuentes y se presentan a modo de queratitis, iridociclitis y coriorretinitis; sin tratamiento, pueden progresar hacia la ceguera. Entre las manifestaciones neurológicas prevalece la meningitis de diagnóstico biológico, mientras que la meningitis sintomática es más rara; la parálisis general, el tabes, la sífilis cerebral vascular y la mielitis son excepcionales. La lesión del oído interno, poco común y tardía, se expresa por vértigos y puede complicarse con sordera. Más raramente se observan gomas cutaneomucosos, hidrartrosis de la rodilla, hepatoesplenomegalia, nefritis subaguda, aortitis, neumonía intersticial y hemoglobinuria paroxística por frío.

Sífilis fetal La sífilis fetal se revela desde el nacimiento y corresponde a una forma septicémica. Asocia hepatoesplenomegalia, osteocodritis, hidrocefalia, neumonía intersticial, pancitopenia e hiperplasia medular. La evolución suele ser mortal. EMC - Dermatología

Estigmas Los estigmas son las secuelas de las lesiones de la sífilis congénita. Las más típicas son las rágades y las anomalías dentales. La rinitis destructiva se complica con rágades, nariz en «silla de montar», maxilar corto y paladar ojival. Las complicaciones de la periostitis son la protuberancia frontal de Parrot, el ensanchamiento clavicular paraesternal de Higoumenakis y la deformación tibial en «hoja de sable». Los gomas mucosos pueden provocar una perforación palatina. Las anomalías dentales son los dientes de Hutchinson (incisivos cortos con borde libre ranurado) y de Fournier (molares cupuliformes). La tríada de Hutchinson se compone de alteraciones dentales, queratitis intersticial y sordera.

Sífilis e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana La sífilis, como las otras ulceraciones genitales (chancro blando y herpes), facilita la infección por el VIH a través de las brechas mucosas y la afluencia de células inflamatorias infectables por el VIH. En el metaanálisis de Röttingen, el riesgo relativo fue de 2,5 (2,1-3,1) para la sífilis, frente a 2,7 para el herpes y 2,1 para el chancro blando [47] . La epidemia de sífilis en homosexuales de países desnó en todas partes de un aumento arrollados no se acompa˜ repentino de las infecciones por el VIH, probablemente debido a que muchos de estos pacientes ya estaban infectados por el VIH y eran poco contagiosos con el tratamiento antirretroviral, pero también a raíz de numerosos casos de sífilis causada por el sexo oral, menos expuesto a causar una contaminación por el VIH. Sin embargo, por ejemplo en Francia, los homosexuales masculinos son la única población en la que no han disminuido los nuevos casos de infección por el VIH [48] . En París, los índices de seroprevalencia del VIH entre los jóvenes homosexuales son especialmente elevados, mientras que en un estudio alemán se sugiere un nexo posible entre una nueva infección por el VIH y una sífilis reciente [49] . En la sífilis, el número de linfocitos CD4+ y la carga viral VIH aumenta de forma transitoria en los pacientes coinfectados por el VIH [50] . En un caso, esta positivación nó incluso de la aparición de la carga viral VIH se acompa˜ de mutaciones de resistencia a los antirretrovirales [51] . Estos casos son excepcionales y la reactivación viral no suele tener consecuencias. nalado atipias clínicas: sífilis Los dermatólogos han se˜ primaria con chancro de inoculación gigante nodular o a modo de ulceración muy profunda, sífilis secundaria «maligna», queratodermia palmoplantar aislada, orquitis sifilítica crónica, sifílides ulceradas, sífilis terciaria benigna gomosa [52, 53] . La publicación de casos dispersos no permite inferir que la sífilis cutánea sea más atípica en la infección por el VIH que fuera de ésta. En realidad, dos estudios comparativos prospectivos efectuados en Baltimore y Nueva York con 341 y 51 pacientes, respectivamente, sugieren que las manifestaciones clínicas de la sífilis cutánea en los pacientes infectados por el VIH son semejantes a las de los pacientes seronegativos para el VIH [26] . A lo sumo, se comprueba una tendencia hacia el aumento de la frecuencia de chancros múltiples en los pacientes seropositivos [36, 54] y de los chancros persistentes en la fase secundaria [54, 55] , una mayor frecuencia de la reacción de Herxheimer [54] y un predominio de la sífilis secundaria [55] . Todas las formas «atípicas» en los pacientes VIH+ ya habían sido descritas hace mucho tiempo por otros autores. Se han publicado algunos casos de neurosífilis precoz durante la infección por el VIH, pero son excepcionales. Lukehart et al [35] , así como Rolfs et al en un estudio prospectivo aleatorizado, han demostrado claramente que en la sífilis precoz, según el estado VIH, no variaba la

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prevalencia de anomalías neurológicas clínicas, hiperproteinorraquia, positividad de la VDRL en el LCR (uno de los criterios clásicos suficientes para definir una neurosífilis) y la positividad de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del Treponema pallidum en el LCR [36] . Sólo la hipercelularidad del LCR es más frecuente en los pacientes VIH positivos, algo típico en estos pacientes, aun en ausencia de sífilis [35, 36] . Después, el estudio de Marra et al produjo cierta confusión. Este estudio incluyó en ocho centros, de forma prospectiva, 326 pacientes (290 evaluables) afectados por sífilis (con positividad de las pruebas treponémicas y no treponémicas) y que respondían a las indicaciones de la punción lumbar que recomendó el CDC en 1993, es decir: signos neurológicos u oculares, sífilis tardía (sobre todo en caso de RPR superior a 32), fracaso terapéutico, infección por el VIH (en particular, en caso de sífilis tardía) y, por último, la intención de instaurar un tratamiento sin penicilina. Se compararon 65 casos de neurosífilis en los que ésta fue definida por una VDRL positiva en el LCR o por más de 20 leucocitos/mm3 en el LCR. Los autores establecieron como factores predictivos de neurosífilis una RPR superior o igual a 32 (cociente de posibilidades [OR]: 10,85 [2,69–43,8] p < 0,001 en los pacientes VIH negativos y 5,98 [2,43–14,73] p < 0,001 en los pacientes VIH positivos). Además, en los pacientes VIH positivos, una concentración de CD4 inferior a 350/mm3 aumentaría el riesgo de neurosífilis (OR: 3,10 [1,40–6,86] p < 0,005). A raíz de sus criterios de inclusión, este estudio en ningún caso es representativo de la sífilis precoz: sólo cinco casos de sífilis primaria y 59 de sífilis secundaria; en su mayoría se trataba de sífilis latentes esencialmente tardías. La sobreexpresión de pacientes VIH+ es considerable: 206 VIH+ y 84 VIH−, entre los cuales sólo había cinco casos de sífilis precoz. La práctica de la punción lumbar no fue aleatorizada y se hizo sobre todo en los pacientes VIH+, según el criterio del clínico. Varias conclusiones de este estudio son poco razonables y paradójicas: ninguna correlación entre neurosífilis y signos neurológicos u oculares, un mayor riesgo de neurosífilis en la sífilis precoz y un mayor riesgo si la VDRL es elevada (estos dos criterios están relacionados). Además, los criterios únicamente biológicos de definición de la neurosífilis eran discutibles. Al respecto, la leucocitosis del LCR es más frecuente en los pacientes VIH+ inmunodeprimidos indemnes de sífilis y es probable que la positividad de las RPR en el LCR no tenga valor en la sífilis precoz si los títulos séricos están elevados [35] . Los autores tienden a recomendar la realización de una punción lumbar en la sífilis secundaria, cualquiera que sea el estado VIH, una indicación cuya inutilidad está validada desde hace décadas [56] . A lo sumo, esta exploración se puede recomendar con prudencia a los pacientes VIH+ con sífilis tardía, si la VDRL es alta y los CD4 están bajos. Otro estudio publicado poco después también es discutible: a partir de 112 casos retrospectivos de pacientes VIH+ a los que se hizo una punción lumbar por sífilis, 26 diagnósticos de neurosífilis fueron establecidos a partir de los mismos crinalados; de ellos, 11 tenían una TPHA negativa terios ya se˜ en el LCR, lo que sería incompatible con todos los datos de las publicaciones. La neurosífilis sería más frecuente con la RPR elevada, pero no con los CD4 bajos [57] . Estas comprobaciones no han sido confirmadas por los estudios más recientes. Así, en la serie de 279 casos de sífilis publicada por Farhi et al, no hay ninguna diferencia significativa entre los pacientes seropositivos y seronegativos para el VIH con relación al aspecto de las lesiones cutáneas, la presencia de lesiones mucosas y la frecuencia de una lesión neurológica u ocular [58] . Muchos autores tienen la convicción de que los pacientes infectados por el VIH sufren más a menudo una lesión ocular [59] . Esto no se basa en ningún estudio controlado. Aunque no existe ninguna recomendación especial respecto a la práctica sistemática de un fondo de ojo en la sífilis, se aconseja la exploración minuciosa de la visión, cualquiera que sea el estado VIH.

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 Diagnóstico de laboratorio Métodos diagnósticos Estudio directo El estudio directo se hace en el microscopio con fondo negro. El material es la serosidad obtenida por el raspado del fondo del chancro o de sifílides papulosas erosivas, como las de los pliegues y la región perineogenital y, a veces, de la piel. En cambio, la presencia de espiroquetas saprofitas de la cavidad bucal hace que sea inútil una recogida bucal, aun cuando las espiroquetas saprofitas se pueden distinguir, en teoría, de Treponema pallidum porque sus espiras son más irregulares, a veces más largas y tienen menor movilidad que Treponema pallidum. El treponema también se puede observar en microscopia con contraste de fase. El hecho de repetir este estudio tres veces con 3 días de intervalo es inútil si un bioquímico con experiencia efectúa minuciosamente la lectura del frotis. El estudio directo en el microscopio con fondo negro es el único argumento del diagnóstico en las circunstancias en que la serología no es contributiva: chancro de la sífilis primaria, secreciones nasales y lesiones cutáneas erosivas de la sífilis congénita precoz. La inmunofluorescencia con ayuda de anticuerpos monoclonales sobre la serosidad del chancro es una alternativa útil cuando no se dispone de los microscopios de fondo negro. En un estudio comparativo entre 128 pacientes, los anticuerpos monoclonales permitieron el diagnóstico de sífilis primaria en el 73% de los casos, frente al 79% para el estudio con microscopio de fondo negro y al 92% para la FTA-Abs [60] .

Serodiagnósticos El serodiagnóstico treponémico está bien estandarizado, es simple, de bajo coste y fiable; se basa en la asociación de una prueba no treponémica (inespecífica) y una prueba treponémica (específica). También hay otras técnicas en desarrollo. Pruebas no treponémicas Las pruebas no treponémicas, inespecíficas o anticardiolipinas usan un antígeno que detecta anticuerpos anticardiolipina ubicuos, presentes en numerosas células animales o vegetales. Los anticuerpos anticardiolipina (o reaginas) se dirigen contra un fosfolípido liberado por el endotelio vascular en la vasculitis sifilítica (y en las vasculitis de otro origen) y no contra un antígeno treponémico. Las pruebas actuales son reacciones de aglutinación (o microfloculación): VDRL y RPR. Las antiguas pruebas no estandarizadas (Kahn, Kline, Meinicke) y las pruebas de desviación del complemento (Kolmer, BordetWassermann) ya no se usan. Las ventajas de la VDRL y la RPR son su simplicidad, bajo coste, rapidez y positividad precoz (a partir de la 4.a semana, es decir, entre los 5-10 días siguientes al chancro). Otra ventaja es la obtención de un título de anticuerpos al diluir el suero del paciente; el título es lo contrario de la última dilución considerada positiva y recibe una puntuación de 1-1.024 unidades con razón 2. Refleja con bastante fidelidad la evolución de la enfermedad (que alcanza un título máximo en la fase secundaria o latente precoz) y la antigüedad de la contaminación (que disminuye de forma progresiva, incluso sin tratamiento, hasta la fase de latencia tardía). Sobre todo, la disminución del título de la VDRL (o de la RPR) cuantitativa es el criterio principal de la vigilancia serológica posterapéutica. Dado que la negatividad espontánea de la VDRL es muy infrecuente, hoy en día es el mejor criterio serológico de curación de la sífilis. La positividad de la VDRL puede ser tan elevada que, con diluciones estándar, la prueba serológica es negativa y sólo las diluciones sucesivas del suero hacen aparecer la positividad: es el ne al 2% de las sífilis secunfenómeno de zona, que ata˜ EMC - Dermatología

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Cuadro 1. Causas de falsos positivos de las pruebas treponémicas y no treponémicas (según Hook N. Engl J Med 1992;326:1060-9).

Pruebas no treponémicas o reagínicas (VDRL, RPR)

Causas infecciosas

Causas no infecciosas

Neumopatía por neumococo, escarlatina, lepra, donovanosis, fiebres recurrentes, endocarditis lenta, rickettsiosis, psitacosis, leptospirosis, chancro blando, tuberculosis, infecciones por micoplasmas

Embarazo

Tripanosomiasis, paludismo

Hepatopatía crónica

Viruela del ganado vacuno, varicela, sarampión, paperas, mononucleosis infecciosa, hepatitis viral, infección por VIH

Cáncer en fase terminal

Toxicomanía intravenosa Mieloma Edad avanzada Enfermedad del tejido conjuntivo Transfusiones múltiples Pruebas treponémicas (FTA, TPHA)

Enfermedad de Lyme, leptospirosis, fiebres recurrentes, lepra

Lupus eritematoso sistémico

Paludismo Mononucleosis infecciosa VDRL: venereal disease research laboratory; RPR: prueba de reagina plasmática rápida; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; FTA: anticuerpos fluorescentes de treponema; TPHA: análisis de hemaglutinación de Treponema pallidum.

darias y sería más frecuente en caso de embarazo y en la infección por VIH. Si el clínico sospecha una falsa negatividad de la VDRL (o de la RPR), debe comunicarla al laboratorio. El inconveniente de estas pruebas es su falta de especificidad; las causas de falsos positivos (aunque el título de la VDRL rara vez es superior a 8 unidades) son numerosas (Cuadro 1). Debido a su sensibilidad y bajo coste, las pruebas no treponémicas se usan para la detección y, si son positivas, se confirman con las pruebas treponémicas. La lectura de estas pruebas es visual, está sometida a cierta subjetividad cuando los títulos son bajos y no son automatizables. Pruebas treponémicas En las pruebas treponémicas o específicas se usa un antígeno treponémico. Son más sensibles y más específicas que las pruebas reagínicas. La TPHA no es costosa y se emplea de rutina, salvo en los países en desarrollo; en cambio, la FTA es cara. La positivación se produce un poco antes que en las pruebas reagínicas. TPHA. Es una reacción de aglutinación que se obtiene confrontando el suero del paciente con treponemas pálidos sonicados y previamente fijados a eritrocitos de animales. La presencia de anticuerpos séricos antitreponémicos forma un complejo que aglutina los eritrocitos. Las ventajas de esta técnica son su simplicidad (kit), su sensibilidad y su muy buena especificidad. Salvo en los primeros 5 días del chancro, una TPHA negativa permite descartar una sífilis (mientras no se trate de un error técnico). Una TPHA positiva indica, excepto en algunos fasos positivos excepcionales (Cuadro 1), una treponematosis reciente o de larga data, pero no existe correlación entre el título de los anticuerpos y la progresión de la enfermedad. Las variantes de la TPHA son: prueba de microhemaglutinación (MHA-TP) y hemadsorción de fase sólida de IgM (IgM-SPHA), la cual permite detectar las IgM séricas. Estas pruebas se usan poco. Otra prueba, la TPPA (aglutinación de partículas para Treponema pallidum), utiliza la aglutinación de partículas inertes cubiertas por antígenos treponémicos y tiene mejor rendimiento que la TPHA. La TPHA y la TPPA son pruebas de lectura visual, es decir, no automatizables. Los falsos positivos con títulos bajos son posibles en función de los lotes. FTA. Es una prueba de inmunofluorescencia indirecta. Confronta el suero diluido del paciente con una suspensión de treponemas pálidos muertos, cepa Nichols; la reacción se manifiesta con la adición de suero animal antiEMC - Dermatología

Ig humana marcado con fluoresceína. La lectura se efectúa con microscopio ultravioleta, por lo que es necesario contar con un laboratorio bien equipado. La fluorescencia de los treponemas confirma la presencia en el suero del enfermo de anticuerpos específicos, aunque la FTA simple se considera poco específico. Para aumentar la especificidad de esta técnica, se ha elaborado la FTA-Abs. En un primer momento, el suero del enfermo es absorbido por treponemas saprofitos sonicados de Reiter, lo que neutraliza los anticuerpos no treponémicos que originan los falsos positivos. Las ventajas de la FTA-Abs son su precocidad (a partir de la 3.a semana, es decir, casi contemporánea con el chancro), su gran sensibilidad, su especificidad y la posibilidad de detectar anticuerpos de clase IgM (interés en el lactante nacido con una serología positiva). Los inconvenientes son una técnica compleja, así como su falta de utilidad para el seguimiento de la evolución posterapéutica y el diagnóstico de la neurosífilis, ya que la especificidad y sensibilidad de la FTA-Abs-LCR son menores que las de la FTA-LCR. Al respecto, aunque un título elevado es ciertamente el indicio de una infección reciente y, por tanto, de una enfermedad activa, el descenso del título de los anticuerpos no permite, sin embargo, evaluar el éxito o el fracaso del tratamiento. La complejidad de la prueba y la subjetividad de la lectura han dado lugar a su abandono progresivo. La FTA-IgM podría ser un marcador de sífilis evolutiva pero no de sífilis reciente [61] . Es poco sensible y poco específico; puede ser positivo en caso de sífilis terciaria y negativo en caso de sífilis reciente. Su utilidad en la sífilis congénita ya no es reconocida por el CDC [30] . Prueba de inmovilización del treponema (TPI) o prueba de Nelson. Ha sido abandonada, pues necesita la manipulación de treponemas vivos, la positivación se produce al final de la fase primaria y no permite evaluar el fracaso o la eficacia del tratamiento.

Otros serodiagnósticos Enzimoinmunoanálisis (EIA). Las pruebas EIA, de las que existen muchas formas con diversos antígenos treponémicos (TP N15, 17, 47 o lisado de treponemas), tienen una excelente sensibilidad (positivación precoz a los 7-10 días del chancro), una excelente especificidad (salvo algunos falsos positivos excepcionales) y, sobre todo, son automatizables. Su coste es mayor que el de la

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TPHA/VDRL. La mayoría de las veces no son cuantitativas (detección) [30] . Pruebas rápidas. Se hacen con partículas de poliestireno o de látex, recubiertas por antígenos treponémicos recombinantes TP 47, TP 15, TP 17 (card test, syphilis fast) y una técnica de inmunocromatografía de flujo lateral. Hay un gran número de ellas y sus rendimientos son muy variables, pero en general mediocres. Sin embargo, pueden ser útiles sobre todo en las mujeres embarazadas sin posibilidades de acceder a centros especializados [62] . Una nueva prueba que detecta de forma simultánea anticuerpos treponémicos y no treponémicos parece producir mejores resultados (Point of care [POC] dual test) [63] . Western blot. La técnica de inmunoblot ha sido aplicada a la de la sífilis. En un estudio comparativo, la sensibilidad del western blot alcanzó el 93,8% y la especificidad, el 100%, frente al 91,7% y el 92%, respectivamente, de la FTA-Abs. La prueba se consideraba positiva en presencia de una reacción a tres de cuatro antígenos mayores de Treponema pallidum de 15, 17, 44 y 47 kDa. El antígeno TpN15 sería el más sensible y específico [64] . El fraccionamiento de los anticuerpos IgM e IgG es posible. Esta técnica se ha aplicado a la sangre fetal para el diagnóstico de la sífilis congénita: la reactividad de las IgM al antígeno de 47 kDa se revela como un nuevo marcador biológico de la sífilis congénita [65] .

Reacción de amplificación genómica Dado que el genoma de Treponema pallidum es conocido, para demostrar la bacteria se pueden usar dianas de amplificación: la más empleada es el gen de la proteína de membrana externa básica (OMP 47 kDa), con menos frecuencia el gen de la polimerasa A (pol A) o de la polimerasa I (pol I) e incluso el ácido ribonucleico (ARN) 16S ribosomal. La sensibilidad de la PCR es mejor en los frotis de lesiones cutáneas y mucosas (primarias o secundarias) que en la sangre. La sensibilidad es superior a la del fondo negro, pero la diferencia no siempre es significativa y la PCR tiene la desventaja de no dar una respuesta inmediata [66, 67] . En la sangre, la sensibilidad es mejor en las células mononucleares de sangre periférica que en el suero y el plasma. Además, la PCR permite identificar mutaciones de resistencia a los antibióticos si son conocidas; es el caso de la mutación de resistencia a los macrólidos en el gen que codifica la subunidad 23S del ribosoma bacteriano (mutación 2058 A-G) [3] . También permite la vigilancia epidemiológica de los subtipos de Treponema pallidum, algunos de los cuales (14d/f) podrían tener un tropismo singular en el sistema nervioso [68, 69] . Cada vez se usan más las PCR multiplex, que permiten la detección de Treponema pallidum, Haemophilus ducreyi y virus del herpes simple de tipo 2 en una sola muestra [70] .

Histología El aspecto histológico de la sífilis es poco específico. La imagen más característica de la sífilis secundaria consiste en un infiltrado inflamatorio más o menos denso de la dermis, en el que predominan los linfocitos y los plasmocitos con lesión de los vasos; la lesión epidérmica más frecuente es la exocitosis [71] . La técnica de Whartin-Starry o la hibridación in situ pueden demostrar espiroquetas en la lesión cutánea (tinción argéntica).

Diagnóstico positivo Sífilis común En la gran mayoría de los casos, la combinación de una prueba treponémica (TPHA o FTA) y no treponémica (VDRL) es suficiente para confirmar o invalidar el diagnóstico de sífilis. La cronología de la seroconversión y la seropositividad en las diversas fases se ilustran en la

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Cuadro 2. Interpretación esquemática de la serología estándar del análisis de hemaglutinación de Treponema pallidum (TPHA)-venereal disease research laboratory (VDRL). Reacciones

Interpretación

TPHA − VDRL −

Ausencia de treponematosis Sífilis en incubación Sífilis primaria en los primeros 5-10 días del chancro Sífilis curada tratada precozmente

TPHA − VDRL +

Falso positivo (cf Cuadro 1) Sífilis primaria

TPHA+ VDRL −

Secuela serológica de una treponematosis no venérea Sífilis a priori curada Sífilis primaria

TPHA + VDRL +

Treponematosis no venérea (zona de endemia) o venérea, tratada o no, curada o no

Figura 9. En el Cuadro 2 se expone la interpretación esquemática de las pruebas serológicas estándar. El diagnóstico de la sífilis primaria se basa en el estudio directo. La FTA es la primera en positivarse; la FTA-IgM sérico es mucho menos sensible que la FTA. La VDRL suele positivarse después de la TPHA, pero no siempre. Sin tratamiento, el título de anticuerpos aumenta con rapidez y estas reacciones son positivas en todo el período secundario. En la sífilis latente precoz, TPHA, FTA y VDRL se mantienen positivos; los dos primeros son positivos en la sífilis latente tardía y en la sífilis terciaria, mientras que la VDRL se negativiza de forma espontánea en alrededor del 25% de los casos. La positividad persistente de la TPHA y la FTA contrastan con la tendencia espontánea a la negativización de la VDRL. La negativización de la VDRL depende de la precocidad del tratamiento; en la sífilis precoz puede obtenerse la negativización; ésta es más aleatoria en la sífilis tardía; la vigilancia terapéutica se apoya en el descenso del título de la VDRL, pero la persistencia de la serología positiva no debe interpretarse como fracaso. La TPHA rara vez se negativiza, ni siquiera en el caso de un tratamiento muy precoz.

Neurosífilis El diagnóstico de la neurosífilis se basa en la clínica, así como en los resultados de la punción lumbar y de los serodiagnósticos en la sangre y el LCR. Antes de los antibióticos, la neurosífilis asintomática, diagnosticada por la positividad de la VDRL en el LCR, está presente en el 6-10% de los pacientes afectados por una sífilis latente tardía [38] . En la neurosífilis, la TPHA y la FTA casi siempre son positivos en la sangre, mientras que, de forma excepcional, la VDRL podría ser negativa en las sífilis de muy larga data. En el LCR, la VDRL se considera muy específica pero poco sensible: la sensibilidad varía entre el 27-70% según el estudio de que se trate [35, 72] . Se admite que la VDRL-LCR es negativa en el 30-50% de los pacientes con neurosífilis activa sintomática y siempre es negativa si la VDRL en la sangre también es negativa [73] . Una VDRL positiva en el LCR es el criterio más aplicado para confirmar una neurosífilis. Es probable que esto sea así en la sífilis tardía. Sin embargo, su título en el LCR sería más bien paralelo al título de la VDRL sérica en la sífilis secundaria [30] , lo que podría ser el punto de partida de un razonamiento circular que conduciría a algunos autores a recomendar una punción lumbar a todos los pacientes con sífilis secundaria. La falta de sensibilidad de la VDRL en el LCR en caso de neurosífilis ha conducido a estudiar otras técnicas serológicas [74] . La FTA se considera como más sensible que la VDRL. En cambio, ante la positividad de la FTA en el EMC - Dermatología

Sífilis  E – 98-445-A-10

TPHA Serodiagnósticos FTA Nelson Contagio j0

j30

j60

3e mes

j5 j10 j15

ΣIIf1

Frecuencia de las manifestaciones clínicas 50

ΣI

6e mes

1 año 2 años

VDRL 10 años

ΣIII

ΣIIf2 Σp Σt Σ latente (o serológica)

Lesión meníngea 100

%

Figura 9. Evolución de las sífilis no tratadas. : sífilis; I: primaria; II: secundaria; IIf1 : secundaria de primera floración; IIf2 : secundaria de segunda floración; III: terciaria; p: precoz; t: tardía; d0: primer día del chancro; TPHA: análisis de hemaglutinación de Treponema pallidum; FTA: anticuerpos fluorescentes de treponema; VDRL: venereal disease research laboratory.

suero, el LCR puede revelarse falsamente positivo al ser contaminado por una cantidad de sangre ínfima y no detectable a simple vista. Se considera que la sensibilidad y la especificidad de la TPHA-LCR, el MHA-LCR y la FTA-LCR son iguales; su negatividad permitiría, por tanto, descartar una neurosífilis. En cambio, la positividad de estas pruebas en el LCR de un paciente sifilítico sin evidencia clínica de neurosífilis sigue siendo hasta hoy ininterpretable. Así mismo, el cálculo de los índices de IgG y TPHA, que supuestamente reflejan la producción local de anticuerpos más que la simple trasudación de la sangre hacia el LCR, es complejo y debe ponerse en tela de juicio [33] . La presencia de Treponema pallidum en el LCR (por inoculación en el conejo) no es forzosamente un mejor criterio, pues la invasión del sistema nervioso central por Treponema pallidum no significa necesariamente neurosífilis. Para Lukehart, el diagnóstico de neurosífilis se basa en la presencia de dos de las tres anomalías siguientes en el LCR: hiperproteinorraquia (>0,4 g/l), pleiocitosis (>5 células/mm3 o, en caso de infección por el VIH, hasta más de 20 células/mm3 ) y positividad de la VDRL [35] . Sin embargo, en cuatro de 12 pacientes con Treponema pallidum en el LCR, éste fue normal con relación a otras anomalías. Para Rolfs [36] , el 24% de los pacientes (32/131) afectados por sífilis precoz (primaria o secundaria) presenta Treponema pallidum en el LCR, detectable por PCR o por inoculación en el conejo, sin ninguna diferencia significativa entre los pacientes VIH+ y VIH− y sin que esta detección correlacione con una mayor frecuencia de fracaso terapéutico. Además, la persistencia posterapéutica de Treponema pallidum tampoco es indicio de una mala respuesta al tratamiento. La actividad de la neurosífilis suele evaluarse a partir de la proteinorraquia y la celularidad del LCR, que son inconstantes. El 49% de 241 pacientes con neurosífilis estudiados por Hooshmand tenía hiperproteinorraquia y el 31%, sólo hipercelularidad [44] . Seis (46%) de los 13 pacientes con neurosífilis estudiados por Luger tenían más de 10 células/mm3 en el LCR, frente a un 22% de pacientes con sífilis sin signos clínicos o biológicos de neurosífilis [75] . Con tratamiento se observa una normalización progresiva y lenta de la pleiocitosis y la hiperalbuminorraquia. La primera desaparece con mayor rapidez que la segunda: el 80% de los pacientes normalizan la celularidad del LCR a los 6 meses y el 90%, a los 12 meses [76] . La nos es un criterio de frafalta de normalización en 2 a˜ caso terapéutico. La albuminorraquia debe normalizarse nos [74] . Estos esquemas se por completo también en 2 a˜ EMC - Dermatología

basan en estudios de larga data [71] . Según el estudio de Marra, la proteinorraquia y la celularidad del LCR se normalizarían más lentamente en los pacientes VIH positivos [77] , aunque en este caso las anomalías del LCR pueden deberse también a la propia infección por el VIH. Un nuevo aumento es un criterio de fracaso terapéutico, salvo al principio del tratamiento, en cuyo caso se puede considerar como una reacción de Herxheimer bioquímica, de lo cual se desprende el interés de no controlar demasiado pronto el LCR (una punción lumbar a las 6 semanas sería razonable).

Sífilis congénita El CDC clasifica la sífilis congénita en tres categorías: confirmada, compatible e incompatible [5] . En la última versión de las directrices del CDC se aclara que las pruebas treponémicas no son necesarias en el recién nacido y que no puede recomendarse ninguna prueba relativa a la IgM [30] . La confirmación de la sífilis congénita se basa en la identificación de Treponema pallidum en el estudio con microscopio de fondo negro o bien con anticuerpos monoclonales por inmunofluorescencia a partir de las lesiones cutáneas, del cordón umbilical, de la placenta o de material procedente de la autopsia. La compatibilidad con el diagnóstico de sífilis congénita es real si existe una de las anomalías siguientes: • positividad de la serología sifilítica (pruebas treponémicas y no treponémicas) en el recién nacido; • positividad de las pruebas treponémicas y no treno cuya madre tuvo una sífilis ponémicas en un ni˜ insuficientemente tratada durante el embarazo; • positividad de la VDRL en el LCR; no que, ade• positividad de la serología sifilítica en un ni˜ más, presenta alguno de los signos siguientes: rinitis, condiloma plano, osteítis, periostitis u osteocondritis, ascitis, lesiones cutaneomucosas, hepatitis, hepatomegalia, esplenomegalia, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, anemia hemolítica; • aumento de al menos 4 veces del título de la VDRL o la RPR con 3 meses de intervalo; • falta de negativización de las pruebas treponémicas y no treponémicas al 6.◦ mes. El diagnóstico de sífilis congénita se considera improbable en las siguientes circunstancias: • negatividad de la serología sifilítica; • negativización de las pruebas treponémicas en 6 meses; no cuya madre, tratada por • ningún síntoma en un ni˜ sífilis durante el embarazo, presentó una disminución

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de al menos 4 veces del título de la serología no treponémica y cuyo título serológico es también al menos 4 veces inferior al de la madre. El diagnóstico de la sífilis congénita es facilitado por la PCR aplicada al suero, al LCR y al líquido amniótico [45, 65] .

Sífilis en la infección por el VIH En la infección por el VIH, algunos pacientes con sífilis secundaria tienen una serología negativa o una elevación tardía de los anticuerpos [53] . A veces, por el contrario, la respuesta de los anticuerpos es mayor; según los estudios de Baltimore y de Nueva York, en los pacientes infectados por el VIH y que tienen una sífilis secundaria, los índices de las pruebas no treponémicas son significativamente más elevados, en comparación con los pacientes seronegativos para el VIH [35, 36, 78] . El título de la TPHA es más elevado en los pacientes VIH positivos en las series de Farhi y de Hope-Rapp [23, 58] . En caso de VDRL negativa, debe considerarse la posibilidad de un fenómeno de zona. Este fenómeno podría ser más frecuente en la infección por el VIH [58] . Los pacientes infectados por el VIH presentan con más frecuencia una falsa positividad de los anticuerpos anticardiolipina, probablemente debido a la activación policlonal de los linfocitos B propia de la infección por el VIH [79] . Esta reacción puede positivar las pruebas no treponémicas como la VDRL. Sin embargo, esta falsa positividad no es bastante frecuente como para poner en tela de juicio la utilidad diagnóstica de estas pruebas (en combinación con las pruebas treponémicas) y el seguimiento terapéutico. Otros estudios han demostrado una mayor tendencia a la pérdida de la reactividad treponémica (TPHA, MHA-TP, FTA-Abs) en los pacientes infectados por el VIH [79, 80, 81] . Esta pérdida no parece correlacionar con el grado de inmunodepresión [78, 79] . nalado En los pacientes infectados por el VIH se ha se˜ una frecuencia más alta de fracasos serológicos posterapéuticos (sin disminución en un factor 4 de las serologías no treponémicas VDRL o RPR en 3, 6 o 12 meses). En realidad, sólo tres estudios, todos retrospectivos, van en esta dirección [82, 83] . Otros 11 estudios, de los cuales cinco fueron prospectivos, no revelan ninguna diferencia en la evolución de las serologías no treponémicas después del tratamiento [36, 79, 84–86] .

Serología treponémica positiva Esta situación es común en los países con endemia de treponematosis no venéreas; ninguna prueba (ni siquiera la de Nelson) permite distinguir entre la sífilis y el pian, el bejel o la pinta. Ante el hallazgo fortuito de una serología treponémica positiva (positividad de la TPHA y/o la FTA) y en ausencia de antecedentes indiscutibles, debe considerarse la hipótesis más desfavorable para el paciente: sífilis antes que una treponematosis no venérea, tardía antes que precoz. Sólo la certeza de un tratamiento eficaz y de un seguimiento serológico regular justifica la abstención terapéutica. La negatividad de la VDRL es otro argumento muy sólido a favor de la curación.

tres causas principales de ulceraciones genitales explica la imposibilidad de hacer un diagnóstico preciso de éstas sin la contribución de las pruebas complementarias [22] . Sólo una adenopatía inguinal a modo de bubón es muy orientadora de un chancro blando, ya que el bubón no suele asociarse a una ulceración sifilítica o herpética. En el estudio de Hope-Rapp, sólo una ulceración de más de 10 mm se asociaba de manera significativa con más frecuencia a la sífilis que al herpes genital [23] . El chancro blando se distingue por el antecedente de contagio en relación con una población expuesta (prostitución, estancia en un país tropical), un período de incubación corto (