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• AlejandraPallares

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INTRODUCCION 

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Inmunidad innata: rápida, inespecífica (reconoce patrones), estereotipada, no genera memoria, reconocimiento excesivo de patrones; entre sus componentes están las barreras físicas, complemento, PCR, interferón y citoquinas; entre los componentes celulares son los fagocitos y cels NK. Inmunidad adaptativa: lenta, extremadamente específica (reconoce Ag), muy especializada (respuesta varía según el patógeno), genera memoria, reconoce receptores clonotípicos específicos (TCR y BCR); entre sus componentes están Ac y citoquinas; entre sus celulares son los linf B y T. Respuesta adaptativa humoral: participan los Ac, capaces de reconocer y eliminar Ag; liberados por LB; es el ppal mecanismo de defensa frente a organismos extracelules y sus toxinas (la IgG e la único Ac neutralizante porque es capaz de eliminar toxinas). Respuesta adaptativa celular: se encarga de eliminar patógenos intracelulares y hongos; mediada por linf Tcitotoxicos. Fases de la respuesta adaptativa: reconocimiento (LT reconocen Ag procesados y unidos al CMH; los LB reconocen directamente al Ag, al patógeno); activación, sabiendo que los linfocitos necesitan dos señales (una es el reconocimiento de los Ag y otra por medio de células colaboradoras por citoquinas o contacto cel a cel) y tras esto proliferan y se diferencian algunas en cels de memoria o tras en eliminadoras); efectora mediante destrucción directa por los LT citotóxicos o marcarlos para que sean eliminados por el sistema inmuno innato (por el complemento o los fagocitos. Patrones: estructuras en múltiples patógenos y jamás presentes en nuestro organismo; suelen ser estructuras vitales para el patógeno (LPS, ARN de doble hélice, entre otros). El organismo reconoce patrones mediante el sistema inmune innato mediante una serie de receptores, entre los que se encuentran: receptores tipo toll (los más importantes), proteína C reactiva, receptores scavenger, entre otros. Antígeno: cualquier molécula capaz de ser reconocida por una molécula un receptor de células T. Determinante antigénico o epítope: zona del antígeno en donde reside la antigenicidad. Inmunógeno: moléculas capaces de producir respuesta inmune, para ello debe ser reconocido por el sistema inmune lo que significa que debe ser

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un antígeno; sin embargo no todos los antígenos tienen que ser inmunógeno (proteínas> hidratos de carbono> híbridos). Hapteno: moléculas que por ser muy pequeña no es capaz de activar el sistema inmune. Para poder ser reconocido se une a una proteína transportadora carrier y así ya es capaz de desencadenar una respuesta inmune. Vacuna conjugada: polisacárido (poco inmunógeno) más proteína (aumenta inmunogénica). CMH: sistema encargado de presentar antígenos a los LT presentándolos en la superficie de las células presentadoras de antígenos es un sistema muy poligénico y polimórfico. Todas las moléculas importantes de este sistema se expresan en el cromosoma 6. CMH tipo 1: las primeras en ser descubiertas. A, B y C; cadena pesada alfa+ cadena ligera beta2; alarma propia de la célula individual; presentan antígenos endógenos del germen presente en su interior; están presentes en todas las células del sistema menos eritrocitos no humanos; avisan a los linfocitos T citotóxicos (CD8). CMH tipo 2: DP, DQ y DR; 2 cadenas pesadas alfa; avisan de un problema global en el exterior; presentan antígenos exógenos encontrados en el sistema; presentes en células técnicas, LB, macrófagos, monocitos, LT activados; avisan a los LT helper (CD4). CELULAS Linf T: + del 70% de los linfs; provienen de la médula ósea pero maduran en el timo; son los más importantes ya que dentro de ellos se encuentran los linf T helper, coordinadores de todo el sistema inmune; las citotóxicas tmb son importantes xq tienen funciones destructoras directas; su receptor más importante es el TCR (no puede secretarse), que siempre va unido a membrana a través del CD3; a través del receptos CD28 de los linfocitos recibe su segunda señal a través de las CPA mediante unión con B7 (imprescindible esta 2ªseñal sino el linfocito queda inactivado y se desencadena tolerancia) (CTLA-4 también lo reconocen pero sólo está presente en los linf T activadores para inhibir la activación del resto de linfocitos); mediante los CD40 los linfocitos piden ayuda a los macrófagos y a los linf B. Linf T TCR alfa-beta: representan el 95% de todos los linfs. LTh CD4 (Th1 que potencia inmunidad celular, Th2 que potencian la inmunidad humoral, Th17 que potencias reacciones inflamatorias, y secretan Il17). LT reguladores no poseen marcadores de superficie propia; realizar un control de respuestas autoinmunes mediante la secreción

Inmunología 1

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de IL10. LTc CD8, son muy simples y se encarga de destruir células infectadas por patógenos. Maduración: implica adquirir sus receptores, sus TCR. Especificidad antigénica: cada TCR es específico para un tipo antigénico concreto. Selección negativa no reacciona frente a nuestras moléculas, se elimina los autos reactivos; selección positiva reconoce moléculas extrañas sin destrucción de las propias. Linfs B: su receptor de membrana es una inmunoglobulina que secreta el mismo; a través del CD40 recibe la señal de linfocitos Th. Éstos linfocitos tienen una duración inicial en la médula ósea pero no completar dicha maduración hasta que no contacta con los antígenos (órganos linfoides 2º). Linfs NK: forman parte de la inmunidad adaptativa, por lo que no poseen receptores antigénicos. Sólo posee CD16, y no exclusivamente, para reconocer patógenos recubiertos por Ac. Destruyen células infectadas por virus, células tumorales y células trasplantadas. Monocitos/macrófagos: por regla general con el patógeno y lo destruye, pero si este es muy abundante pueden actuar como CPA presentándose los a LTh para que secrete INFgamma y asi potencia al macrófago (cel multinucleada). La fagocita por reconocimiento de patógenos opsonizados (complemento, FC Ig, MBL (lecitina de unión a manosa)), también por reconocimiento de patrones (lecitinas, receptores tipo toll). CPA: macrófagos, linfocitos B, cels dendríticas. Neutrófilos: fagocitan cels piogénicas. Eosinófilos: antihelmínticos y antiinflamatorios. Basófilos y mastocitos: pro-inflamatorios que intervienen en hipersensibilidad tipo1. ORGANOS LINFOIDES OL primario: maduran linf B (MO) y T (timo) Medula ósea: maduración de linf B, órgano hematopoyético, órgano linfoide segundario como principal productor de Ac en las infecciones crónicas. OL secundario: cels del sistema inmune contactan con el Ag. En los centros germinales se da toda la actividad adaptativa. COMPONENTES HUMORALES Ac o inmunogobulinica: 2 cadenas pesadas (definen el tipo de Ig) + 2 cadenas ligeras. La zona externa de ambos tipos de cadena es x donde se une al Ag, por las 3 zonas hipervariables o CDR que son las que es confiere la especificidad antigénica. Como son proteínas, tendrán zonas que puedan ser

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reconocida x otros Ac, sobre todo por la zona variable. El idiotipo son todos los determinantes antigénicos de la región variable, es decir, hacer referencia al Ag que reconoce cada una de las inmunoglobulinas. Igs isotípicos: variantes presentes en el suero de todos los miembros de la misma especia. Igs alotípicos: hace referencia a los subtipos alélicos de cada isotipo. Igs idiotípicos: conjunto de determinantes antigénicos de la región variable; zonas de unión al Ag. IgM: enorme, pentamérica, no puede salir de los vasos, por ello es poco útil. Como ventajas, fija muy bien e complemento por la via clásica y además es rápida, la 1ª en aparecer y da la respuesta primaria. IgG: ppal del suero, pero es lenta si no hubo contacto previo. Es pequeña y difunde muy bien por espacio extracelular, x lo que tmb es la ppal de las secreciones internas (l amniótico, LCR, …), y única inmunoglob que atraviesa la barrera F-P. Tmb muy eficaz fijando el complemento x la vía clásica xq posee receptores específicos en la región común (Fc), y tmb receptores específicos para la unión de neutrófilos, macrófagos, cels NK y eosinófilos. Hay 4 subclases, la 1 la + común, la 4 la que menos y única incapaz de fijar el complemento. Única capaz de neutralizar toxinas (actúa como antitoxina). IgA: predominante en secreciones externas para proteger la superficies externas. Lenta y no estimula al complemento y solo en pocas ocasiones lo puede activar x la vía alternativa. La IgA secretora es un dímero unido por las cadenas J y el componente S (secretor) (que protege las IgA de los jugos gástricos, por ej. IgD: junto con IgM, recubren los LB recién salidos de medula ósea. IgE: posee receptores específicos en los eosinófilos, mastocitos y basófilos que colaboran en infecciones parasitarias, e interviene en la HPS tipo 1 con los mastocitos y basófilos. Funciones de Acs: receptor de Ag; neutralizan pequeñas partículas Ag; activan el complemento a través de la región constante; opsonizan Ag (los recubren) para ser fagocitados y/o destruidos por otras líneas celulares (en colaboración con IgG e IgA, nunca IgM; controlan la respuesta inflamatoria a través de basófilos y mastocitos. Neonatos: protegidos por IgG materna. Si la madre tiene enf AI, las IgG autoreactivas tmb se transfieren y pueden generar la misma enf de manera temporal. IgM alcanza valores de adulto al año, la IgG a los 2 años, IgA en la adolescencia.

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Hipogammaglobulinemia trascendencia.

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fisiológica

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tiene

Complemento: responsable de la inmunidad innata. Cascada de >30proteinas. Via clásicase activa siempre dependiente de IgM o IgG por lo q colabora con la inmunidad especifica (no forma parte de ella; vía alternativase activa espontáneamente al contacto con superficie de determinados patógenos mediante reconocimiento de patrones, se encuentra siempre activada para que cuando sea necesario solo deba activarse un poco +, posee un asa amplificadora y es la via con la que el complemento de fija con + fuerza a los patógenos; vía de las lectinasidéntica a la clásica pero no depende de Ac, esta función la cumple la proteína fijadora de mananos que reconoce la manano (patrón) en virus y bacterias y se activa. El punto en común es el C3. El complemento forma poros y destruye e patógeno x lisis osmótica, opsoniza los patógenos para que sean destruidos x macrof y neutrf, capaz dde producir la liberación de histamina y generar inflamación, quimiotático de inflamación, y los C3b inhiben la formación de inmunocomplejos o los arrastran a bazo para que sean eliminados. REACCIONES INMUNOLOGICAS B7: a menor activación, menor activación de linf, menor activación del sistema inmune. Esto es importante de cara a los trasplantes xq asi habrá menor rechazo, pero malo de cara a na infección, pero será la infección. Activación inespecífica: los superAg (particula proteica) que es capaz de activar hasta un 20% de linf T de forma inespecífica xq no depende de la zona de reconocimiento; esto se produce EN Shock toxico estreptocócico y estafilocócico, enf Kawasaki, entre otros. Respuesta humoral: depende exclusivamente de los Ac que nos defienden frente a patógenos extracelulares y toxinas (en esta exclusivax la IgG). Respuesta humoral T dependiente: los LTh y LB tienen que ser específicos para el mismo Ag, pero no tiene que serlo para el mismo determinante antigénico. Una vez que se activa el LTh (por la señal de los LB), se activa y estimula la activación de los LB para convertirse en células con Ag IgG específicas y con mayor afinidad para posteriores activaciones y respuestas secundarias. Respuesta humoral T independiente: solo activación de linf B, producción de IgM (muy poca veces IgG) y la respuesta será siempre primaria. Se activan ante Ag no proteicos (muy poco inmunegnicos) como LPS, no generan memoria.

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Vacuna conjugada: se añade una proteína al LPS para generar una respuesta de memoria ( lif B reconoce al LPS, presenta fragmentos de toxoide a linf T y produce Ac frente a LPS).

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Respuesta celular: encargada de eliminar patógenos intracelulares, células tumorales o cels trasplantadas. Inmunidad innata cels NK y macrófagos; inmunidad adaptativaLT citotóxicos. Macrófagos: fagocita los gérmenes y después puede destruirlo o, si no es capaz, activa a los lint Th para que secreten interferón gamma para potenciar los macrófagos y los convierte en cels gigantes multinucleadas. El granuloma, característico de la hipersensibilidad retardada, está formada por una corona de LT que rodean a los macrófagos. Linf T citotóxicos: inmunidad adaptativa pero precisa maduración en el timo y es capaz de generar memoria. Eliminan cels infectadas x virus y cels tumorales y trasplantadas. Contactan con el Ag en el CMH tipo 1 y precisan 2ª señal mucho + potente que la de los linf T. Linf NK: únicos linf que forman parte de la inmunidad innata, inespecífica y no dependiente de Ag, no memoria. Los Ags propios de los patógenos se unen al CD16 de los LNK y lo destruyen directamente. Citotoxicidad dependiente de Ac (ADCC): destrucción de cels opsonizadas recubiertas de Ac (no IgM) por cels NK, eosinófilos, monocitos y neutrófilos. Alorreactividad: respuesta inmunitaria celular frente tejido trasplantado, respuesta frente aloAg. Se produce reactividad cruzada de linf T mediante los Ag del CMH presentados por CPA que han procesado partes del tejido trasplantado; pero tmb se puede activar directax a los linf ya que en el tejido trasplantado también van CPA que tiene los mismo mecanismos de activación que las cels propias. Tolerancia: capacidad del sistema inmune de diferenciar lo propio de lo extraño. Proceso adquirido el órganos linfoides 1º y 2º. Linf T en el timo donde se hace selección negativa eliminando los linfs autoreactivos; se puede producir anergia por falta de 2ª señal. Linf B se puede generar una “edición del receptor”, una vez presentado a Ag multivalentes (de superficie celular) para que los autoreactivos dejen de serlo modificando un poco su estructura antigénica; si lo que se le presenta son Ag pequeños solubles, se produce inactivación por anergia y nunca se activaran en tejidos periféricos.

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INMUNOTERAPIA

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Interacción con citoquinas: IL 1 proinflamatoria; está presente en AR; se emplea la Anakinra, frente al receptor de IL1. TNFalfa proinflamatoria x excelencia; presente en AR artropatía psoriatica, artritis crónica juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal; se emplea Inflinximab y Adalimumab como Ac frente INFalfa, y Etanercept frente a receptor soluble. IL2 potencia la inmunidad celular; poca utilidad. INFgammamejora la actividad fagocítica y mejora mucho a los ptes con déficit de macrófagos (déficit fagocítico) en ptes con enfermedad granulomatosa crónica.

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Inhibición de 2ª señal: bloqueo de la señal B7CD28 impide la activación de linf T, inmunosupresión muy potente solo indicadas en los trasplante; se usa el Abatacept que simula que el cuerpo ya eta activado por unión al receptor CTL4 de los linf activadores.

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Depleción celular: CD20 presente en linf 20; se usa el rituximab en procesos linfoproliferativos, AR y LES. CD3 presente en linf T; se usan Ac monoclonales como el OKT3 en prevención y rechazo agudo de trasplante. Receptor de IL2presente en linf T; se usa Daclizumab para trasplantes como destrucción de linf T. Igs como agente terapéuticos/inmunomodulador: PTI, Guillen-Barre, sd Kawasaki, dermato/polimiositis, polineuropatia demielinizane crónica, EM, MG, EICH. Los Igs inhiben la unión y activación del Ac, modulan receptores FC, neutralizan superAg, modulan Ac, colaboran en el lavado de inmunocomplejos, inhiben síntesis de Ac, regulan linf T y B, modulan citoquinas,… REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

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Hipersensibilidad: respuesta exagerada frente Ag inocuos y poco dañinos; depende de la inmunidad adaptativa. HPS tipo 1 o inmediata: comienza minutos después del contacto con el Ag (a partir de la segunda vez); IgE; Ag soluble denominado alérgeno. La atopia es la predisposición a padecerlas. Los mastocitos, mediado por IgE y cels cebadas que liberan mediadores inflamatorios. HPS tipo 2 o citotóxica: Ag en membranas celulares o tejido específicos; causan enfermedades AI; mediado por IgG o IgM, ambos capaces de activar el complemento; pueden causar sontomatologia en el RN. Goodpasture tiene por Ag las mb basales de glomérulos y alveolos; anemias hemolíticas Coomb+, las proteínas de la membrana de los eritrocitos; PTI, proteínas de la mb plaquetaria (2b3a); pénfigo vulgar, uniones intercelulares; penfigoide ampolloso, proteínas de la mb basal

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epidérmica; penfigoide gestacional (herpes gestacional), factor HG; rechazo hiperagudo, aloAg del endotelio vascular. Si el Ag en un receptor: MG, cuyo Ag es el receptor de Acho; Graves, Ac antireceptor de TSH; diabetes resistente a insulina, receptor de insulina (bloqueo); hipoglucemia AI, receptor de insulina (activación). HPS tipo 3 o inmunocompl: Ag soluble y el daño lo causa la formación de inmunocompl. Los inmunocompl son fagocitados o arrastrados hasta el bazo y eliminados allí. En determinadas circunstancias no son eliminados, y el daño se causara por su depósito. LES es el prototipo de enfermedad por inmunocomp; puede presentar artritis, GNF, vasculitis, fiebre, urticaria, miocarditis, linfadenospatias; todas ellas mediadas por inmunocomp. Hay muchas enfermedades que pueden causar esta HPS, endocarditis bacteriana subaguda, hepatitis vírica crónica, entre otras infecciosas, y fcos como inmunoglobulinas no humanas, suero antiofídico, estreptocinasa; y otras enfermedades AI como el LES (con sus multiples Ac), Crioglobulinemia, GNF por inmunocompl. HPS tipo 4 o retardada: única mediada por células, linf T helper o citotóxicos; es la más lenta, tarda >12hs, y en algunos casos, varias semanas; el prototipo de enfermedad es el granuloma. Existen 3 tipos: contactotarda unas 48 horas, produce eczema (dermatitis), producido por Ag epidérmicos (niquel,..) y es causa de enf profesional; tuberculina reacción en 48hs, por Ag dérmico (leishmania, mantoux, micobacterias) y produce una induración y tumefacción locales; granulomatosatarda >14 días, se produce cuando los macrófagos no son capaces de eliminar y en clínica es la + grave. Causada por infecciones como TBC, lepra, parotiditis, histoplasma; dermatitis por contacto, beriliosis, neumonitis por hipersensibilidad, DM insulino-dependiente, sarcoidosis, rechazo de injertos. INMUNODEFICIENCIAS Inmunodeficiencia: error por exceso del sistema inmune, que no funciona bien y se favorecen las infecciones. Primariasalteraciones intrínsecas del sist inmune, fundamentalx x errores genéticos; secundariasdebidas a noxas externas como SIDA, malnutrición (+frec), RT, QT,… inmunodeficiencia de IgA es la + frec en genral y tmb la + benigna, después angioedema herediratio, inmunodef común variable, inmunodef combinada severa, hipogammaglobulinemia de Bruton. Clasificación: combinada fallan linf T y B; inmunodef combinada grave (muchos tipos dependiendo de la parte del sistema inmune que

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falla siendo las + conocidas el déficit de ADA, PNP, HLA de clase 2 (linfocito desnido)), sd WiskottAldrich y ataxia teleangiectasia. Déficit aislado de linf T como sd Di George, candidiasis mucocutanea crónica y alteraciones funcionales. Déficit de Ac/linf B sd Bruton, déficit de IgA, inmunodeficiencia variable común, entre otras. Déficit de cels fagocíticas la + conocida es la enf granulomatosa crónica y defecto de adhesión leucocitaria. Déficit del complemento dependiendo de la parte que falle; característico el edema angioneurótico familiar por déficit de C1inh. Clínica: déficit combinado infecciones tempranas graves, enfermedades víricas, candidiasis mucocutáneas, pneumocistis jirovecii, retraso pondoestructural, ausencia de tejido linfático periférico, susceptibilidad a EICH. Déficit de Ac/linf B infecciones bacterianas recurrentes (piógenas encapsuladas (haemophilus, estreptococo, estafilococo, meningococo). De localización 1º respiratoria, 2º digestivo, y resto), infección por giardia (diarrea crónica), infecciones virales con evolución normal pero no desarrollan inmunidad de larga evolución, enf AI y neoplasias. Déficit de fagocitos infecciones cutáneas recurrentes por bacterias piógenas (aureus), intraceluares obligadas, aspergillus, cándida,… Déficit de complemento depende de los falle, neisseria, infecciones piógenas cutáneas, enf AI por inmunocomplejos. Déficit de Ac: bloqueo de la maduración inicial no habrá ningún tipo de linf B (enf Bruton); bloqueo del paso a cel plasmática es la inmunodef común variable; bloqueo del paso a cel plasmática productora de IgA habrá déficit aislado de IgA. Déficit aislado de IgA: la mayoría es un hallazgo casual, pero como protege sup externas, podría haber infecciones a dicho nivel (ORL, digestivas (típica diarrea por giardia lamblia), respiratorias). Riesgo de reacciones alérgicas, enf AI, y riesgo muy aumentado de asma y alteraciones atópicas. Tto sintomático y no das gammaglobulinas. Inmunodef ligada al sexo o enf de Bruton: fallo en la maduración inicial de los linf B; las mujeres la portan y los hombres la padecen; comienza la inf en edad infantil, una vez que se agoten los IgG de la madre. Analítica con ausencia de linf B, ni cels plasmáticas ni ningún tipo de Igs, con inmunidad celular normal; atrofia de los órganos linfoides 2º derivados de linfs B por lo que no habrá folículos linfoides ni centros germinales. Infecciones al inicio del año de vida, por haemophilus y gérmenes piógenas, principalmente por infeccines respiratorias y bronquiectasias; tmb diarrea crónica

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por Giardia. Tto mediante admin de gammaglobulina. Inmunodef común variable o hipogammaglobulinemia adquirida: congénito o adquirido, familiar o esporádico. Manifestaciones típicas de déficit de Ac. En analítica se verán linf B normales pero niveles muy bajos de Ac por falta de cels plasmáticas (q no se miden); los linfocitos irán a los órganos linfoides 2, e intentan compensar, producirá hipertrofia de dichos órganos, hiperplasia nodular linfoide, típica esplenomegalia e hiperplasia linfoide intestinal. Infecciones recurrentes, respiratorias, muy típico el neumococo,… puede haber asociación con procesos intestinales, malabsorción, anemia perniciosa, enf AI, neos, hiperplasia glandular linfoide. Tto con gammaglobulina; respuesta peor xq no se corregirán los procesos asociados. Inmunodef combinada grave: produce infecciones devastadoras y mortales por hongos, bacterias, y virus; se inicia en el primer semestre de vida. La + severa es la disgenesia reticular (pancitopenia). El timo será pequeño, similar al timo embrionario, y no se ve en Rx. No hay linf T en órganos linfoides 2º. Hipogammaglobulinemia intensa y linf T ausentes. Tto mediante trasplante de MO; gammaglobulinas como tto paliativo. Sd Wiskott-Aldrich: trombocitopenia (hemorragias; es lo primero) + eczema (a los 3 meses de vida; en torso y cara interna de extremidades) + infecciones de repetición (en 1º año de vida; otitis supurada e inf respiratorias). Ligada a cromosoma X. asociaciones con linfomas, LLA. Fallecen antes de la adolescencia por hemorragias, infecciones o linfomas. Elevadas concentraciones de IgA e IgE, descenso de IgM e IgG normal. Tto con trasplante de MO; en ausencia de donante, hacer esplenomegalia. Ataxia-teleangiectasia: ataxia cerebelosa(1º síntoma, cuando comienzan a andar) + teleangiectasias oculo-cutaneas (a los 3-4años; 1º en escleróticas) + (80%) infec sinusales y pulmonares (broquiectasias). Probablex debida a defectos de reparación del ADN. Timo estará alterado, con aspecto embrionario. Presenta linfopeniaprogresiva a costa de inf T e IgA disminuida; muy elevadas la alfa-fetoproteina y Ag carcinoembrionario. Alta evidencia de tumores. Muerte antes de los 20 años. Tto sintomático; gammaglobulina ante descenso grave de IgG. Sd Di George: alteración embrionaria de estructuras digestivas entre la boca y la boca del estómago con ausencia del timo, hipoplasia de paratiroides, facies anormal, cardiopatía congénita, infecciones. En la analítica tiene disminución de LT e inmaduros con

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LB normales con producción de Acs alterada pero no abolida. Tto con trasplante de cels timica y de MO. Déficit de complemento: infrecuentes salvo el déficit de C1ihn que es la + frec. Déficit de C1, C2, C3 y C4 y factor H enf por depósito de inmunocomp, infecciones piogénicas (sobretodo el C3 y no el C2). C5-C8 y factor I infecciones de repetición por neisseria.

Inmunología 6