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• Fabio Andres Sepulveda Collazos

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CLASE 1 INMUNOLOGIA: Barreras naturales Están en los principales sitios de entrada del cuerpo, antagonizando la colonización y la proliferación de microorganismos en determinado órgano. Las dividimos en 3 grupos: 1. Físicas: son obstáculo pasivo impidiendo la entrada 2. Mecánicas: factores en los cuales se implica un movimiento de barrido hacia fuera del microorganismo 3. Bioquímicas: son muy abundantes, generan destrucción del microorganismo actuando sobre sus lípidos, carbohidratos.. de su membrana celular, glucocalix o pared celular (depende del tipo de patógeno). La piel Nos protege de los microrganismos que están en el ambiente, factores: 1. Físicos:  Queratina: sus capas le dan el grosor, está densamente unida evitando que el microorganismo penetre.  Melanina: una anima presente en la piel que protege contra los rayos UV evitando mutaciones que puedan llevar a lesiones cancerosas  Filagrina: proteína que se esparce sobre la piel fortaleciendo las uniones intercelulares haciendo impermeable a los microorganismos y también ayuda a una adecuada humedad de la piel, si es muy húmeda la piel se proliferan los microorganismos, si es muy seca está piel se resquebraja permitiendo la entrada de ellos. (dermatitis de contacto: ausencia o defectos en la producción de filagrina). 2. Mecánicos:  Sudoración: las glándulas sudoríparas liberan agua y ácidos grasos que sirven como barrido para eliminar los microorganismos de los folículos evitando foliculitis.  Descamación: se produce cada 7 días aproximadamente, la disminución en está velocidad de recambio de la capa de queratina puede asociarse a enfermedades micóticas como tiña versicolor (posiblemente asociada al uso de cortico esteroides).  Células de Langerhans: son células dendríticas con la capacidad de hacer fagocitosis capturando antígenos que penetran la dermis. 3. Bioquímicos:  pH: acido de la piel, la presencia de ácidos grasos como oleico, caprilico, undeselenico, hexadecanoico, baja el pH de la piel aprox a uno de 4-5 que es incompatible con los microorganismos (requieren un pH neutro o ligeramente alcalino para multiplicarse)  Enzimas: como la lisozima  que es muy efectiva sobre las bacterias gram +, actúa rompiendo la pared celular de estas bacterias produciendo un desequilibrio osmótico en ellas.  Péptidos microbicidas: defensinas, catelicidinas, histatina, dermicidas  actúan sobre la pared celular y la membrana algunas de ellas son proteínas de tipo serin proteasas actúan sobre residuos de serina presentes en las proteínas de los microorganismos desdoblándolas y dañan la capacidad de este de adherirse a receptores de membrana de la piel. Lactoferrina  capta el hierro evitando que ellos lo utilicen, se puede convertir en lactoferrisida que es una molécula muy microbicida porque tiene la capacidad de oxidar ácidos grasos dañando la membrana de los microorganismos.  Producción de citoquinas: IL-1, IL-3 (estimulan la producción de células en la MO), IL-6 (junto la 3 son citoquinas proinflamatorias de la inmunidad innata), IL-8 ( quimioquina que atrae PMN),

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IL-10 (reguladora de la respuesta inmune), IL-12 (estimula o activa macrófagos, IL-15 (igual que la 12). Flora comensal: microorganismos que viven en nuestra piel y no nos hacen daño, bacterias como estafilococus, no generan como tal un efecto benéfico (no hay simbiosis), hongos como candida pero es escaso. Las funciones de la flora son ser una barrera física ocupando espacio por el cual pueden ingresas microorganismos, compite con microorganismos patógenos por nutrientes todo depende de quién está en mayor concentración y también producen enzimas que actúan sobre la pared celular de los microorganismos ayudando a evitar una sobre proliferación de la flora comensal porque si es muy elevado puede producir un proceso inflamatorio.

Tracto respiratorio La segunda puerta de entrada más importante de microorganismos, los que entran por allí se localizan en el tracto respiratorio superior principalmente. 1. Físicos  Nariz: en las fosas nasales se forman turbulencias que aumentan el roce del aire y la temperatura de este, algunos de estos microorganismos mueren.  Bibrisas: que junto al moco capturan los microorganismos  Flora comensal: localizada en el tracto respiratorio superior 2. Mecánicos:  Tos: movimiento ciliar ayudando a la eliminación, pero se requiere también de un moco de buena calidad (no muy fluido ni muy espeso). 3. Bioquímicos:  Lisozima: su fuente son los macrófagos broncoalveolares  Surfactante A y D: en los alveolos pulmonares y son moléculas que ayudan en el intercambio gaseoso, pueden cumplir funciones de opsonización atrapan el microorganismo y luego hacen contacto con macrófagos broncoalveolares.  N-acetil muramil-L- alanina amidasa NAMLAA: actúa sobre residuos de alanina sobre la membrana.  B- defensinas: HBD1 y HBD2 (tipos presentes en los pulmones), también actúan sobre pared y membrana  RNASA 7: enzima que actúa sobre el RNA del virus ( influenza, rinovirus.)  Lectinas pulmonares: opsonización, activación del complemento debido a que reconocen carbohidratos de los microorganismos, evitando la adherencia de estos y puedan ser fagocitados fácilmente  Antileukoproteasas  Proteína mayor vault: función microbicida  Flora comensal Tracto gastrointestinal Puerta de entrada más importante. Por allí pueden pasar a la sangre y allí esparcirse a otros tejidos, enterovirus (llegan al intestino y luego pasan al respiratorio o viceversa). 1. Físicos:  Uniones intercelulares: sustancias como zingulina y zonulina  las hacen más cohesivas e impermeables, los microorganismos liberan enzimas que destruyen las proteínas de unión para abrirse paso

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Flora comensal: papel muy importante, la presencia de esta ayuda a la contribución de la ubicación de elementos del sistema inmune en el intestino ayudando a la defensa, evitando que microorganismos colonicen, respuesta inmunológica muy controlada, también genera tolerancia a la comida que consumimos. Mucosa: moco importante en el IG más que todo porque en el ID interfiere con la absorción intestinal por lo tanto no hay casi. Antagoniza el contacto con los epitelios de los microorganismos evitando que se adhiera. Células M: células epiteliales especializadas, son M porque en la superficie luminal tienen pliegues o prolongaciones que le dan contacto con la luz. Están localizadas en el ID en las placas de Peyer y se encargan de censar microorganismos, los capta, interioriza en vacuolas que permiten que la célula M pase el microorganismo de la luz del intestino al interior de la placa de Peyer y allí hay linfocitos que producen anticuerpos especialmente IgA  que en la luz del intestino ayuda a controlar la flora comensal y flora patógena. El salmonella se aprovecha de estas células para penetrar y producir enfermedad, es responsable por ejemplo de cálculos biliares, cuando está en la sangre puede producir septicemias que pueden llevar a la fiebre tifoidea.

2. Mecánicos:  Peristaltismo: que ayuda a eliminar sustancias de desecho y agentes patógenos, se asocia a células como mastocitos que pueden inducirlo o aumentarlo (están en el tejido conectivo del intestino).  Descamación del epitelio  Bolo fecal: ayuda eliminación de agentes como áscaris lumbricoides 3. Bioquímicos:  pH: acido del estómago es un factor muy importante, pH de 3-4 que daña paredes y membranas celulares, personas con aclorhidria son muy susceptibles a los microorganismos.  Jugos pancreáticos, intestinales y biliares: desconjugan ácidos grasos, contienen gran cantidad de enzimas que desdoblan proteínas.  Moléculas antimicrobianas: células de Paneth en el ID producen criptidinas (B-defensinas), lisozima y fosfolipasa A tipo II  actúan sobre fosfolípidos de membrana .  Lectinas tipo C: misma función de las del tracto respiratorio  Flora comensal: capacidad de producir enzimas que evitan el desarrollo y crecimiento de microorganismos.

Tracto genitourinario Se encuentran diferentes factores que los microorganismos puedan localizarse a nivel local o sistémico 1. Físicos  Epitelio plano: evita que algunos microrganismos se puedan adherir al epitelio  Moco: más que todo a nivel vaginal para evitar que el microorganismo se pueda adherir, el moco tiene proteínas y enzimas que son microbicidas que evitan que el microorganismo se adhiera al epitelio e induzca procesos inflamatorios  Longitud de la uretra: se evidencia en la frecuencia de infecciones urinarias entre hombres y mujeres, como las mujeres tienen una uretra más corta y hay más cercanía entre la región perineal y perianal las bacterias pueden colonizar más fácil el área genital y producir infecciones.  Flora comensal: sobre todo en la mujer, en ella hay un lactobacilo conocido con el nombre de bacilo de doderlein que necesita abundante cantidad de lactosa para generar a nivel vaginal

ácido láctico que baja el Ph de la vagina evitando que algunos microorganismos generen un proceso inflamatorio a nivel vaginal 2. mecánicos  Micción: la orina además de disminuir PH también hace un barrido de los microorganismos ubicados a lo largo de la uretra.  Menstruación: al producirse la descamación del endometrio se eliminan también los microorganismos que están alojados allí. 3. bioquímicos  PH ácido de la orina y de la secreción vaginal: ayuda a eliminar esos microorganismos que necesitan de un ambiente neutro o ligeramente alcalino, una orina alcalina es una fuente de nutrientes para los microorganismos, la orina de una persona normal debe ser estéril, pero con el tiempo la orina se va alcalinizando  Flora comensal  PH alcalino del semen: evita que haya colonización a nivel de las glándulas seminales, el PH del semen es de 8 a 9  Hipertonicidad de los túbulos renales: evita infección en los riñones  Hipotonicidad de la médula renal  Zinc y espermina: presentes en el semen, son factores microbicidas  Uromodulina  Proteína de tamm horsfall FAGOCITOSIS Es uno de los mecanismos efectores de la respuesta inmune, exclusiva de la respuesta inmune innata Mecanismo efector: mecanismo mediante el cual el sistema inmune se encarga de eliminar microorganismos La fagocitosis es el mecanismo mediante el cual una célula reconoce una determinada estructura (molécula o microorganismo) la va envolviendo con su membrana celular para posteriormente internalizarla y luego destruirla, no es un proceso rápido y depende del tamaño de lo que va a ser fagocitado. Moléculas menores a 1 micrómetro no se fagocitan, sino que se pinocitan. La capacidad de fagocitosis de una célula es dependiente de su tamaño y de lo que va a ser fagocitado. Cuando lo que va a ser fagocitado es más grande que la célula fagocítica ocurre un fenómeno llamado citotoxicidad o fagocitosis incompleta La fagocitosis es importante porque nos sirve para destruir microorganismos, también interviene en la remodelación de órganos (puede ocurrir después de un proceso inflamatorio o infección) es importante también para la remoción de células muertas o viejas (por ejemplo, en cualquier órgano donde haya macrófagos puede haber destrucción de glóbulos rojos, predominantemente se da en el bazo. Hay un grupo de células fagocíticas a nivel del bazo que se llaman células basurero, macrófagos de cuerpo tingible, o células de scavenger que son los que se encargan de eliminar los glóbulos rojos que expresan los receptores para ya ser eliminados) La fagocitosis también sirve para la reparación tisular (elimina células vejas para dar paso a las nuevas) y eliminación de complejos inmunes (unión de antígeno y anticuerpo) y otras moléculas, los complejos inmunes pueden estar circulando por ahí y se pueden depositar a nivel del endotelio vascular o de la membrana basal del glomérulo, al depositarse pueden activar otro grupo de moléculas llamadas el complemento y van a producir destrucción. Cuando hay complejos inmunes en gran cantidad significa que las células fagocíticas están funcionando mal hay moléculas que también pueden ser eliminadas como las lipoproteínas o moléculas que están en exceso células con capacidad de hacer fagocitosis

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Células profesionales o Neutrófilos o Macrófagos o Células dendríticas

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Células no profesionales (estas pueden llevar a cabo el mecanismo, pero puede ser por la misma acción del patógeno ya que la célula no está en capacidad de realizar la fagocitosis completa, el microrganismo estimula la fagocitosis ya sea para transportarse, para evadir la respuesta inmune o para multiplicarse dentro de la célula, etc.) o Epitelio o Endotelio o Fibroblastos o Eosinófilos o Etapas de la fagocitosis 1- Quimiotaxis: mecanismo mediante el cual una molécula o un grupo de moléculas conocidas como quimiotaxinas atraen a las células fagocíticas. Las quimiotaxinas provienen del microorganismo u otras células (mismas células fagocíticas, tejidos, timo, casi todas las células tienen esa capacidad). La quimiotaxina genera un gradiente de densidad, se extiende por un determinado tejido y va a pasar al sitio donde hay menor concentración que es donde está la célula blanco de esa quimiotaxina. La quimiotaxina se unirá a receptores de membrana de la célula fagocítica lo que genera que la célula fagocítica entre en actividad, se activa la maquinaria transcripcional de la célula y hay activación del citoesqueleto. Quimioquinas que activan a los neutrófilos Quimioquina receptor CXCL6 (GCP2) CXCL7, IL-8 (CXCL8) CXCR1 CXCL1-CXCL3, CXCL5-CXCL8 CXCR2 LEUCOTRIENO B4 PÉPTIDO FMLP C5a C5aR PAF Todas las proteínas de las bacterias empiezan por los péptidos FMLP (formil-metionina-leucinafenilalanina) cualquier proteína que produzca la bacteria atrae a los neutrófilos El C5a sale de la activación del complemento PAF: factor activador de plaquetas Quimioquinas de los monocitos y macrófagos Quimioquina Receptor CCL3, CCL3LI, CCL5, CCL7, CCL13, CCR1 CCL14-16, (HCC-1 AL 4) CCL23 (MPIF-1) MCP-1 al 4 (CCL2, 7, 8 Y 13) CCR2 MCP 1 al 4, MIP 1beta (CCL4), MIP 1as CCR5 (CCL3), MIPaP (CCL13LI), RANTES (CCL5) MCP-2 (CCL-8) SDF-1alfa/beta (CXCL12) CXCR4 I 309 (CCL1), CCL7 CCR8 Surfactante A y D C1Qr CXCL2 CXCR1

RCP1-4, MIP-1 Y 2 Y RANTES: principales Quimioquinas atrayentes de monocitos y macrófagos Los neutrófilos llegan usualmente de primeros al lugar de infección debido a que están en mayor proporción Quimioquinas del eosinófilo Quimioquinas Receptor C3a C3Ar RANTES (CCL5) CCR1, CCR3 MIP-1alfa CCR3, CCR5 MCP-3 CCR2, CCR5 Eotaxina 2 y 3 (CCL11, 24 y 26) CCR3 Los Eosinófilos tienen la capacidad de interiorizar el antígeno, pero no está claro si puede destruirlo, es por eso que no se define si es una célula fagocítica o no es por eso que la clasificamos en las no profesionales. En infecciones parasitarias encontramos muchos Eosinófilos, sobre todo por helmintos

Quimioquina CCL20 CCL22 CCL19, CCL21 CXCL12

Quimioquinas de células dendríticas Receptor CCR6 CCR4 CCR7 CXCR4

Las Quimioquinas fuera de que activan el citoesqueleto también activan la producción de moléculas en el endotelio vascular que serán importantes para el paso de células hacia el espacio extravascular. El endotelio inicialmente produce selectinas que son lectinas (lectinas: proteínas que reconocen carbohidratos) Hay 3 tipos de selectinas - P selectina: inicialmente se encontró en las plaquetas, reconoce PSGL-1 - L selectina: inicialmente se encontró en linfocitos, reconoce glucosaminoglicanos sulfatados, CD34, MADCAMP1 - E selectina: endotelio, CD34, ácido siálico, Lewis X sialiciado El endotelio expresa las selectinas y las células fagocíticas expresan los carbohidratos y eso lleva a que la célula fagocítica se una al endotelio, la célula pasa de ser central a localizarse en la periferia, la célula comienza a moverse a lo largo del endotelio vascular, la célula se mueve gracias al citoesqueleto, a ese fenómeno se le llama rodamiento. Luego el endotelio vascular produce otra serie de moléculas llamadas integrinas, para su producción se requiere de la presencia de IL-1, 6 y FNT Integrinas - ICAM 1 - ICAM 2 - PECAM-1 (CD31) - JAM Los receptores que hay en las células son principalmente LNFA-1 MAP-1 Cuando la célula fagocítica hace contacto con las integrinas son como una señal para esa célula para que pase a través del endotelio vascular, para esto debe haber vasodilatación ya que las uniones

intercelulares son más laxas, la célula fagocítica también se ayuda liberando enzimas que destruyen ácido hialurónico y colágeno. La Quimioquina es como un cebo que dirige la célula, y las integrinas son las que le van permitiendo avanzar en distancia que debe recorrer. El citoesqueleto se activa porque las Quimioquinas activan la adenilciclasa y la adenilciclasa produce AMPc y ese AMPc va a actuar activando a la actina, miosina y tubulina generando un movimiento unidireccional de la célula fagocítica. Con esto concluye la Quimiotaxis 2- Luego de la Quimiotaxis la célula llega donde el microorganismo donde debe reconocerlo, este reconocimiento se da mediante unos receptores de membrana que tiene la célula fagocítica, ese reconocimiento se divide en 2 grupos 

Reconocimiento no opsónico: es un reconocimiento directo que hace la célula por medio de receptores de membrana llamados receptores de reconocimiento de patógeno (PRR) ellos reconocen una serie de moléculas muy conservados en el microrganismo conocidos con el nombre de PAMS (patrones moleculares asociados a los patógenos) es un reconocimiento directo porque reconoce la molécula del microorganismo por medio de una molécula presente en la célula fagocítica. Las moléculas de reconocimiento no opsónico son PAMPS o Lipopolisacárido: característico de bacterias gram negativas o Ácido lipoteicóico: producido por bacterias gram positivas, gram negativas. o Peptidoglicano: componente principal de la pared celular bacteriana o Lipoproteínas generadas por palmitilación o Cisteínas N-terminal o Lipoarabinomano o Ds RNA (de doble cadena): solo lo producen los virus o Péptidos diacilados o Péptidos triacilados o Proteína F o Niquel o Zimosan: producido por los hongos o Mananos: polímeros de manosa, producidos por los hongos o Beta-glucanos: producidos por los hongos PRR o o

Receptores tipo toll (TLR): los más importantes en la fagocitosis son los de membrana. TLR 1, 2, 4, 5 y 6 Receptores basurero o scavenger: son glicoproteínas de membrana  SR-A  SR-BI/BII  MARCO  CD36  Proteínas semejantes al CD36  CD14 Ellas reconocen: LDL-acetilado, Lipopolisacárido, ácido lipoteicóico, poly IC (gran cantidad de cisteínas presentes en proteínas), fosfatidil Serina, lipopeptidos diacilados.

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Proteínas asociadas al daño (DAMPS): están las proteínas de tipo 1 de alta movilidad, las proteínas de shock térmico especialmente CSP90, fragmentos de ácido hialurónico,

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componente sérico amiloide, lípidos asociados a anillos pirrónicos, fibrinógeno. La mayoría son PRR secretadas Receptores de manosa de los macrófagos: reconocen manosa en diferentes tipos de bacterias, son importantes también para el reconocimiento de los hongos Receptores de beta glucanos: dectina 1 y 2

Receptor del complemento tipo 3 (CR3): No solo actúa de manera directa frente al microorganismo reconociéndolo sino que también interviene en reconocimiento opsónico. Tiene contacto con:  Lipopolisacaridos: se expresa en el espacio periplasmico de bacterias gram negativas  Histoplasma capsular  Nisseria gonorrehoeae: productora de gonorrea. Esta unión puede indicar que las células que expresen este receptor pueden ser penetradas por la Nisseria gonorrehoeae para albergar esta bacteria CD66: también hace contacto con la Nisseria gonorrehoeae. La molécula que hace contacto con el CD66 es llamada Opa-52 Integrinas αVβ3 y α5β1: Reconocen bordetella, coxiella e histoplasma. Las células integrales que expresan estas integrinas también pueden ser penetradas por estos microorganismos CD36: Se le unen tanto microrganismos como parásitos tal como el plasmodio, responsable de la malaria. La unión de este receptor, en el endotelio vascular, al plasmodio transportado en glóbulos rojos tiene connotación patológica por el taponamiento del vaso generando trombos sanguíneos. También reconoce moléculas como la trombospondina, vitronectina, CD91, CD44. Y se ha hallado que este receptor expresado en macrófagos es un factor que contribuye a la eliminación de células que han sufrido apoptosis como los PMN. 

Reconocimiento opsónico:

La opsonización es la capacidad que tienen algunas moléculas de facilitar la fagocitosis, la opsonización normalmente es mediada por moléculas producidas por el sistema inmune. Es un mecanismo en el cual el sistema inmune intermedia el reconocimiento del microorganismo por medio de la secreción de moléculas llamadas opsoninas (moléculas que facilitan la fagocitosis) En este proceso interviene 3 moléculas: 1 molécula presente en el microorganismo, la opsonina que se pega a la primera molécula y otra molécula presente en la célula fagocítica que reconoce la opsonina. Moléculas opsónicas  Colectinas: Son de alto peso molecular que se caracterizan por poseer un extremo de la molécula con funciones de lectinas y el otro extremo semejante al colágeno. El fragmento de lectina reconoce carbohidratos de la pared celular del microorganismo. El carbohidrato que identifiquen depende de la predominancia de la molécula, así la proteína unidora de manosa se acopla al CHo de manosa y en segundo lugar también a la fucosa y la N-acetil glucosamina. A su vez la proteína unidora de manosa será reconocida por los receptores de membrana C1qRp y CR1 de la célula fagocítica para así permitir el reconocimiento del microorganismo. Esta proteína también activa la vía de las lectinas del complemento. El Surfactante A y D es una opsonina, pero a la vez cumple funciones quimio tácticas frente a los macrófagos, se encuentra presente en el epitelio respiratorio a nivel de los alveolos pulmonares donde facilita el intercambio gaseoso y a nivel intestinal. Este interactúa con los receptores C1qRp, CR1 y Gp340 para reconocer microorganismos y eliminarlos. El C1q cumple funciones de opsonina a

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la vez que es importante en la activación de la vía clásica del complemento, y al activar esta o alguna otra vía del complemento se genera inflamación, citotoxicidad y producción de otros tipos de opsoninas como la C3B de gran importancia. Petraxinas: Moléculas poliméricas de 5 subunidades como lo son; la proteína C reactiva y el componente sérico amiloide, de gran importancia en el hombre. La proteína C reactiva se utiliza para monitorear procesos inflamatorios, permitiendo la detección de niveles altos en sangre periférica. Se pegan a:  Fosforilcolina  Cromatina  Histonas  Ribonucleoproteinas  Fibronectina

La unión de cualquiera de estas dos moléculas ayuda a la eliminación de microrganismos, pero la unión de la proteína C reactiva con fosforilcolina o histonas también se da en los casos de destrucción celular por apoptosis, pues estas células expresan en gran cantidad estos tipos de moléculas. Estas petraxinas son reconocidas por:  RFcγ I  RFcγ II (Los cuales también reconocen la IgG, opsonina más importante. El de mayor afinidad es el RFcγ I, el cual se expresa en neutrófilos únicamente activados) 

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Proteína unidora de lipopoliscaridos: Solo se expresa en baterías gram negativas, esta se une al LPS de la bacteria y posteriormente se une al CD14 de los macrófagos, el cual refuerza la unión por medio del DLR4 que es un receptor tipo toll. Anticuerpos: La más importante de este grupo es la IgG, y de sus subtipos la IgG 1 la más importante por encontrarse en mayor cantidad, que gracias a su porción FAB(de reconocimiento del antígeno) se pega a cualquier parte del microorganismo para después permitir el acople de una célula fagocítica por su receptor RFcγ I, RFcγ Il o RFcγ Ill. También se considera a la IgA como opsonina, pues algunas células fagocíticas tienen receptores para esta.

Las demás Inmunoglobulinas no se consideran opsoninas, solo algunos textos tienen en cuenta la IgM en ocasiones por algunas pocas células poseer receptores para esta, el problema es que siempre se encontrara polimérica y el receptor no podrá unirse a ella en esa forma.  Moléculas del complemento: Como C1q, C3B o sus productos de degradación como C3C, C3D, C3DG, IC3B, C4B que también actúa como opsonina interactuando con el mismo receptor del C3B sin ningún problema Internalizacion del antigeno La célula fagocítica debe aumentar la expresión de los receptores a nivel de su membrana plasmática, ya sean de opsoninas o PRR, para hacer contacto con los ligandos que están en el microorganismo. También debe aumentar el tamaño o cantidad de membrana plasmática por medio del NSF y el Vsnare ( el V-snare es el receptor del NSF) y así tener contacto con el organismo e irlo envolviendo

poco a poco, en unión tipo zipper, internalizándolo a su citoplasma formando vacuola llamada fagosoma o endosoma. Células dendríticas realizan endocitosis Macrófago o neutrófilo realizan fagocitosis La clatrina interviene en el proceso de endocitosis de líquidos o partículas por debajo de los 0,5micrometros. La interacción Ag-Ac- RFcγ lleva que a nivel celular se active la enzima fosforilasa SYK de tipo tirosinkinasa que fosforila diferentes tipos de moléculas, como la cola intraplasmatica del receptor RFcγ en su residuo de tirosina para formar ITAM’S, que al fosforilarce sirven como receptores para otras moleculas como la PI3K o GTPasas de la familia Rho. Al fosforilarse la PI3K, va a actuar en los fosfolípidos de membrana generando PIP2, que posteriormente será PIP3 y este va a polimerizar la actina para activar el citoesqueleto de la célula. De la misma manera la GTPasa, activa la PAK kinasa, luego activa la WASP Arp2/3 que llevará igualmente a la polimerización de la actina. Con el citoesqueleto activo el fagosoma puede migrar de la membrana plasmática a los gránulos de la célula fagocítica, ya sean lisosomas, azurofilos, primarios o secundarios. El SYK también activa la fosfolipasa C la cual actúa en los fosfolípidos de membrana y genera DAG, esto activa la PKC y esta generara radicales libres por la activación del ácido araquidónico, así no solo se fagocita sino también se liberan moleculas pro-inflamatorias que irán a potenciar la inflamación en etapas tempranas. Cuando el fagosoma se une a los gránulos de la célula fagocítica, pasa de ser inmaduro a ser un fagosoma maduro. Destrucción del antígeno Esta puede ser por tres vías secuenciales; se inicia con mecanismos dependientes de oxigeno que genera moleculas oxidantes, pero para esto se requiere que la célula tenga cantidad elevada de glucosa y NADP. Si falta NADP se genera enfermedad granulomatosa crónica que presenta muchos forúnculos en la piel Reacciones de mecanismos dependientes de oxigeno

Estas 4 moleculas que salen como productos son liberadas en el fagosoma y estas contribuyen en la destrucción de los microorganismos. Algunos microorganismos tienen la capacidad de bloquear la producción de estos radicales libres produciendo por ejemplo superóxido dismutasa el cual destruye el superóxido o como la catalasa que destruye el peróxido de hidrogeno y así evitan ser destruidas. Esto lo hacen predominantemente bacterias intracelulares y que utilizan la fagocitosis para penetrar en esas células. Estos productos tienen un segundo efecto que es disminuir el pH del fagosoma y así se permite la acción de los mecanismos independientes de oxígeno. En este proceso enzimas presentes en los gránulos de las células empiezan a liberarse y ser activados por los cambios del pH como por ejemplo la lisozima que destruye el péptido glicano, la pared celular de estas, generando que la bacteria se estalle por las grandes presiones, otras son las hidrolasas acidas, neutras, catepsinas, proteínas aumentadoras de permeabilidad, lipasas. El PH se mantiene fluctuando para permitir acción de enzimas tanto con punto isoeléctrico alto o bajo. Hasta este punto se eliminarían la mayoría de los microorganismos. El tercer mecanismo es el dependiente del óxido nítrico, el cual necesita de citoquinas para activarse como el INFγ (principal activador del óxido nítrico), TNF, IL-1. Estas citoquinas actúan sobre el macrófago y activan factores de transcripción que a nivel del núcleo generan el material genómico que da lugar a la enzima óxido nítrico sintetasa inducible, esta a su vez actúa en la arginina convirtiéndola en citrulina y a partir de esta se genera el ON, que puede unirse a peróxido de hidrogeno o singles de oxígeno para en cualquiera de los dos casos generar los peroxinitritos. Se supone que este mecanismo es el responsable de la eliminación de microorganismos intracelulares ubicados en células fagocíticas como mycobacterium leprae, trypanosoma cruzi. Exocitosis Esta se da en el neutrófilo, que posterior a esto queda sin material metabólico por lo que va a morir, al morir libera ADN al medio externo en donde forma unas redes o mallas que sirven para atrapar más organismos en el exterior con el proceso llamado netosis. También libera enzimas no utilizadas y fragmentos del microrganismo En macrófagas y células dendríticas se da un proceso donde unen péptidos, lípidos y liposacaridos a moleculas del CMH con el fin de hacer presentación del antígeno y posteriormente el CMH será llevado a la membrana plasmática. Neutrófilo no es tan eficiente para presentar Ag por ser una célula de vida más corta. La exocitosis permite que los fragmentos que fueron liberados sean tomados por otras células dendríticas para ser procesados y posteriormente presentarlos a los linfocitos T. Además de la fagocitosis se da en paralelo el proceso de inflamación por parte de moleculas como la fosfolipasa A, TNFα o activando el NK-κβ que puede llevar a producción de NADPH o TLR’S que permiten que la célula continúe reconociendo microrganismos. Si no hay C3B no se activa factor del complemento y también es responsable de generar enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, por lo cual al pegarse el C3B a su receptor no se genera respuesta de fagocitosis, para generar esto se necesita también de la IgG. Solo el C3B no genera ni estallido de respiración ni producción de factores pro-inflamatorios.

También la fagocitosis es importante en la captación de lipoproteínas de baja densidad, para esto hay unos receptores que reconocen estas lipoproteínas como los receptores marco, después el macrófago las capta y las puede procesar o puede que se acumulen y generen aterogenesis. Si hay células apoptóticas el macrófago interviene reconociendo el fosfatidil inositol y en este caso se activa la citoquina TGF-β el cual inhibe el SYK para así evitar producción de moleculas proinflamatorias en esa y otras células al ser eliminado.

Órganos linfoides Son un grupo de tejidos organizados o no organizados localizados en diferentes partes del organismo con diferentes finalidades:  Producir células linfoides, es decir, LB o LT (órganos linfoides primarios)  Albergar, agrupar, reunir o acuartelar las células linfoides (O. linfoides secundarios)  Sitio de reconocimiento del Ag por parte de células linfoides La capacidad del organismo de producir células linfoides en respuesta a los antígenos del exterior es limitada, pues los Ag se encuentran en 10^12 en la naturaleza y nuestro organismo produce Ac al azar, solo posteriormente puede haber una expansión clonal. Los O. linfoides terciarios son la acumulación de células linfoides en algún sitio al cual llegan ya activos, este sitio es donde se encuentra el Ag que genera quimioquinas que las atrae, esto con la finalidad de actuar como células efectoras o la de ayudar en el proceso de eliminación de ese agente extraño, o generando factores que ayuden en ese proceso como los granulomas de cuerpo extraño. Sitios de hematopoyesis en la vida fetal  Región anterior del embrión  Saco vitelino  Endodermo del intestino  Placenta  Aorta, gónadas y mesonefros Luego estas células migran al hígado fetal y bazo y allí empiezan a producir celular maduras, casi antes del nacimiento empieza la producción de estas también en la medula ósea Hígado fetal. Se considera órgano linfoide primario pues es fuente de células linfoides con CD4+ pero no CD3-, estas se caracterizan por presentar gran cantidad de TNFβ=Linfotoxinaβ cuando son activadas. También produce linfocitos BB1, tipo de linfocito producido solo en este lugar previo al nacimiento. Son células que su maduración no se relaciona con la IL7, no expresan CD5 ni la enzima TDT la cual permite generar gran diversidad de receptores para reconocer el Ag en LB que si la poseen. Se localizan a nivel del intestino donde reconocen predominantemente lípidos y carbohidratos, por lo cual hacen parte del grupo de células linfoides de la inmunidad innata que producen IgM=Anticuerpos naturales que necesitan de 6 meses para aparecer y reaccionar frente a un Ag que ingresa en nuestro tracto digestivo por medio de la comida. Un tipo de anticuerpo natural es la aglutininas las cuales nos permiten identificar el tipo de sangre. Estos linfocitos BB1 también expresan E-selectina, P-selectina e ICAM lo que les permite ubicarse en el tracto respiratorio o gastrointestinal.

Timo Órgano encapsulado, con una serie de trabéculas que se internalizan en el parénquima de este y es bilobulado. Se divide en corteza, medula y unión cortico medular. En la unión cortico medular se encuentra la circulación sanguínea y linfática eferente, así las células inmaduras o progenitores tímicos tempranos provenientes de la medula ósea llegan al timo por las arterias y se localizan en la corteza. Allí empiezan a tener contacto con células epiteliales de la corteza, macrófagos, células epiteliales de la capsula, esto con la finalidad de ayudar en el proceso de maduración de estos progenitores generando factores de transcripción que realicen re arreglos en los genes de la célula que codifican para el receptor del antígeno del LT, para así generar células doblemente positivas, características por presentar el receptor del Ag y dos moleculas adicionales; CD4 y CD8. Esta célula sigue bajando hasta casi llegar a la unión cortico medular en donde es sometida a una selección positiva, allí las células linfoides tienen contacto con células de clase 1 o 2 y aquellas que reconozcan las de clase 2 pierden el CD8 y dejan solo el CD4, convirtiéndose en LT ayudadores o regulatorios o aquellas que reconozcan clase 1 pierden el CD4 y dejan el CD8 siento LT citotóxicos, luego continua hacia la medula donde se somete a una selección negativa en donde gracias a la expresión del gen AIRE ( regulador de la autoinmunidad) las células de la medula expresan Ag propios y si las células linfoides los reconocen con gran avidez o no los reconocen para nada mueren, solo sobreviven las que los reconozcan con una baja avidez y salen a sangre periférica. De 100 sobreviven del 5 al 10%. Tipos de epitelio presentes en el timo  Epitelio subcapsular perivascular: Se localiza alrededor del vaso sanguíneo y evita la entrada de microrganismos a un timo fetal.  Epitelio subcapsular: Importante en la selección positiva de timocitos El papel del timo es generar tolerancia central El epitelio de la corteza es especial y se caracteriza por presentar ICAM-1 que permite el acople del LFA que está presente en las células y así estas se adhieren en una proporción de hasta 200 linfocito /células El epitelio de la medula tímica también expresa gran cantidad de MHC-I y de HLA-DM que permiten que también participen en la maduración de algunos timocitos pero en menor cantidad. El epitelio de timo juega un papel importante en el proceso de maduración de los linfocitos T, interviniendo en el proceso de selección del receptor del Ag del Ls T y también el proceso de eliminación de células autoreactivas. El epitelio de la corteza se caracteriza por albergar aprox. 200 Ls, y por hacer interacciones con las células por medio de dos moléculas: el Ag de la fusión linfocitaria que está presente en Ls, y el ICAM-I o molécula de adhesión intercelular I que está presente en las células epiteliales. El epitelio tímico tiene la característica de presentar una serie de moléculas que son glucoproteínas fucosiladas, que puedes reconocer diferentes tipos de Ls por interacción con carbohidratos, dado que son lectinas. Las células que las expresan van a tener mayor asociación, sobre todo aquellas que son UEA+ (ulex europeus aglutinine), con los Ls T, esta asociación va disminuyendo con la edad. Las que no lo expresan, es decir las UEA-, se caracterizan porque son células epiteliales que presentan menos dendritas y tienen menor capacidad de asociarse con Ls T. Otra característica de células epiteliales es la expresión del HLA-G que es una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad, que a nivel de placenta interviene evitando que se genere una respuesta inmunológica frente al bebé. Aún no se sabe cuál es el papel del HLA-G exactamente. Corpúsculos de Hassall están al nivel de la médula del timo, es una estructura que se caracteriza por tener una forma de tubo o de conducto. Aparecen desde el tercer trimestre del embarazo. Expresan

lectinas que tienen alta reactividad con la tetragonobolus purpúrea, las células que la expresan tienen una mayor vida, de modo que la capacidad de estas lipoproteínas de hacer reconocimiento de fucosa pueden unirse a células que ya han pasado por la selección negativa y que reconocen con alta reactividad los Ags en la selección negativa, y son los corpúsculos de Hassall los que se encargan de ayudar en el proceso de destrucción de estas células autoreactivas. Los corpúsculos también influyen en la generación de Ls T reguladores naturales, que expresan CD4, hecho por el cual se pueden considerar como células ayudadoras, adicional a esto expresan CD5, entre otras; dentro de esto interviene la lipopoyétina estromal tímica, que es producida por el timo, la cual ayuda en este proceso de generación de Ls T reguladores. No hay claridad de cómo sucede esto. Moléculas producidas por el timo - IL-3, IL-7, IL-6. Las dos primeras son citoquinas que intervienen a nivel de médula ósea en el proceso de maduración de los distintos tipos de células, por ejemplo la IL-3 es importante en la maduración del linaje mieloide, la IL-7 es importante en la maduración del linaje linfoide y la IL-6 es una citoquina que interviene a nivel periférico induciendo procesos inflamatorios, estimulando el endotelio vascular, y estimulando otro tipo de células para que se activen frente a un estímulo antigénico. -

Quimioquinas  Proteína inducible por el IFN (IP-10), CXCL10.  Quimioquina derivada de los macrófagos, CCL22.  Monoquina inducida por el IFN gamma, CXCL9.  Quimioquina ligando el EBL-1, CCL19.  Quimioquina de tejido linfoide secundario, CCL21.  Factor derivado de células estromales, CCL25. Ellas atraen diferentes tipos de células hacia el timo que intervengan en el proceso de maduración. También hay quimioquinas que atraen a los progenitores tímicos tempranos.

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CSF-M Factor estimulante de colonias de macrófagos. El timo no sólo interviene en procesos de maduración de Ls T sino también en la producción de esta molécula que es muy importante en el proceso de maduración del linaje mieloide y también el proceso de activación de macrófagos predominantemente y de monocitos.

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Oncostatina. Factor de las células madres Factor de crecimiento semejante a la insulina Timosina alfa- 1 Timopoyetina estromal tímica, que juega un papel importante en la generación de Ls T reguladores y también en el proceso de desarrollo y maduración de los Ls B.

MÉDULA ÓSEA Es un tejido que se encuentra predominantemente en huesos largos. La maduración del Ls B ocurre en el endostio de la médula ósea. En este proceso de maduración, los adipocitos que son abundantes en médula ósea, tienen la capacidad de producir diferentes tipos de citoquinas y factores de maduración que interfieren en el desarrollo y evolución de los Ls B. Hay otras moléculas que se expresan en la membrana de las células endostiales como el caso de la VLA-4, sindecan,

fibronectina, CD44, que van a servir para que los Ls B se adhieran a estas células para que se dé la maduración. Adicionalmente el estroma tímico puede producir toda una gama de citoquinas como la IL-1, IL-6, IL-7, IL-11, CSF- G, CSF-GM, C-KIT, IGF -1 (factor de crecimiento intercelular), permitiéndole tener contacto y ayudar en el proceso de maduración de los linfocitos B. Los Ls entran al endostio como progenitores linfoides tempranos, y ahí van a hacer un reconocimiento de Ags propios, de modo que las células autoreactivas van a desaparecer. Después de pasar por diferentes estados de desarrollo, salen como Ls B inmaduros y van hasta el bazo donde se convierten en Ls B maduros.

ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS BAZO. Es un órgano del sistema retículo endotelial/sistema monocítico-fagocitario, que tiene una cápsula de tejido conectivo, a partir de la cual se internaliza o se genera una serie de trabéculas que forman una malla, así que cuando la sangre llega al bazo se lentifica la velocidad de ésta, para que se pueda hacer atrapamiento de Ags que van en sangre o de células dañadas, viejas o muertas. Es fundamental en la limpieza de la sangre. Al bazo no llegan vasos linfáticos. Tiene dos estructuras dos importantes observadas desde el punto de vista histológico. La pulpa blanca o también denominada vainas periarteriolares, dado que se forma alrededor de las arteriolas del bazo; es un cúmulo de Ls T localizados alrededor de la pared de la arteriola, luego hay una capa de Ls B y posteriormente está la zona del manto/marginal, donde hay macrófagos, células dendríticas, células plasmáticas. La sangre sale por la arteriola y comienza a irrigar la pulpa blanca para que los Ags de la sangre tengan contacto con el Ls B o con las células dendríticas o los macrófagos, se puede decir que es una zona de atrapamiento de Ags. Se procesa el Ag y se lleva hacia la zona de los Ls T para ser presentado. En la zona de Ls B hay aglomeraciones llamadas folículos, hay dos: folículos primarios formados por células vírgenes que no han tenido contacto con el Ag, y los folículos secundarios o centros germinales, están formados por Ls B activados (que ya ha tenido contact con el Ag), y por Ls B que ya tuvieron contacto con Ls T; en estos centros germinales se van a encontrar dos tipos de células: centroblastos y centrocitos, los primeros son Ls B que están sufriendo un proceso de recombinación genética con el propósito de generar un receptor del Ag que le va a dar mayor afinidad por el Ag, a esa célula B, cuando el centroblasto expresa el receptor del Ag se convierte en centrocito, también llamados células de memoria que protegen en recaídas de enfermedades infecciosas, importantes para que las vacunas tengan su efectividad. Los centrocitos son metabólicamente activos, tienen continuamente contact con el Ag, es decir tienen almacenamiento de Ag por parte de un grupo de células dendríticas que se conocen como células dendríticas foliculares, de las cuales depende el tiempo de duración de las células de memoria, el tiempo de duración también depende de la cantidad de Ag que las células dendríticas tengan almacenado (adheridas en la membrana, porque no se almacenan en citoplasma). Ahí radica la importancia de las vacunas. Los centrocitos siempre se quedan en los centros germinales. La pulpa roja está formada por una serie de trabéculas que drena la sangre hacia la circulación venosa, ahí se encuentran células dendríticas, macrófagos, células plasmáticas de corta vida. Aquí se da la eliminación de las células muertas, dañadas…, por los macrófagos basurero, o macrófagos de cuerpo tingible; estas células expresan moléculas como la fosfodilcolina para el reconocimiento por estos macrófagos, como sucede con los eritrocitos cada 120 días en el bazo o en el hígado. Estas

células que están “pescando” el antígeno migran hacia la pulpa blanca para presentar el Ag a los Ls T y a los Ls B.

GANGLIOS LINFÁTICOS Grupo de estructuras pequeñas que se presentan a lo largo de la circulación linfática y tienen una localización circunscrita, por ejemplo, a nivel axilar, cervical, crural, a lo largo de los grandes vasos, a nivel del parénquima pulmonar. Tienen estructura arriñonada o en forma de frijol en la cual se observa la presencia de una cápsula de tejido conectivo que tienen proyecciones hacia el interior del parénquima del ganglio linfático, en dicha cápsula se puede observar la llegada de la circulación linfática aferente. En la corteza se ubican los Ls B, en la paracorteza se encuentran los Ls T, y en la médula está la circulación linfática eferente, la circulación arterial y la circulación venosa, además puede haber macrófagos, células plasmáticas de corta vida, o células dendríticas. También podemos encontrar folículos primarios y folículos secundarios. La circulación linfática trae los líquidos drenados de la sangre que permean los tejidos, por medio de las fuerzas de starling a través de los ganglios linfáticos, así que los posibles Ags de la linfa son capturados por las células dendríticas o por los Ls B, produciéndose la limpieza de la linfa para que ésta sea vertida nuevamente a la circulación sanguínea. Cuando hay un proceso infeccioso o cáncer, se manifiesta el aumento de tamaño de ganglios linfáticos, es muy evidente a nivel cervical, a nivel de la ingle cuando hay procesos patológicos de este tipo en pulmones o abdomen; cuando hay cáncer de mama los ganglios linfáticos axilares se inflaman. Se puede decir entonces, que cuando los ganglios linfáticos tienen contacto con el Ag aumenta de tamaño, debido a la hiperplasia de células linfoides.

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS Se divide en tres grupos: - Tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal. Se puede considerar el más importante de los tres. Se encuentran los ganglios linfáticos mesentéricos, placas de Peyer, apéndice cecal y los Ls localizados en el epitelio intestinal. La lámina propia es un sitio donde se albergan las células previamente activadas que ya están listas para generar factores efectores para la eliminación del Ag. Dentro del intestino delgado las placas de Peyer son muy importantes, están formadas por células M que son epiteliales especializadas, que generan prolongaciones de la membrana plasmática formando micropliegues en la luz del intestino, los cuales sirven para hacer captura al azar de Ags que se encuentran en la luz del intestino y lo trasladen a través del citoplasma, haciendo transitosis, hacia la parte basal de la placa de Peyer donde hay acumulaciones de Ls B, es decir, folículos primarios y secundarios, y alrededor Ls T; las células B al ser estimuladas por el Ls T producen IgA, IgE, IgM. Las células epiteliales asociadas al folículo permiten el contact con Ls T CD8, que rodean las céls epiteliales. Estos Ls generan tolerancia frente a los nutrientes presentes en el intestino delgado, esto es importante porque si se genera una respuesta inmune contra los nutrientes se da un proceso inflamatorio llevando a una mala absorción como en la enfermedad de Crohn, en el sx de colon irritable, etc… La lámina propia sirve como sitio de albergue para estas células, donde el Ag

llega y activa las células para que se liberen las moléculas necesarias (citoquinas, factores citotóxicos) que se requieran para controlar la microbiota, sino también cualquier patógeno. El apéndice cecal juega un papel muy importante en el sistema respiratorio (creo que quería decir gastrointestinal), debido a que es una bolsa con una serie de cavernas y conductos con abundante moco para atrapar al microorganismo activando las células b y t presentes en el parénquima a nivel de la membrana basal liberándose Acs y se activen los Ls T, todo esto siempre y cuando hayan receptores que permitan que los Acs pasen del sitio donde se están produciendo hacia la luz del intestino. -

Tejido linfoide asociado al tracto respiratorio. Es muy importante en la niñez, pero en la adultez pasa a un segundo plano. En otros animales es más importante (ratones). Se forma el anillo de Waldeyer constituido por las tonsilas que actúan en el atrapamiento de Ags. Gran cantidad de células linfoides en contacto con el Ag atrapado generando los Acs que se requieren hacia el tracto respiratorio inferior y superior. En el tejido bronquial hay muchos macrófagos broncoalveolares (atrapamiento del Ag y llevan el Ag hacia órganos linfoides secundarios).

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Tejido linfoide asociado al tracto genitourinario.

TEJIDO LINFOIDE TERCIARIO Está formado por conveniencia, es decir, porque existe un estímulo que hace que las células linfoides como Ls B, Ls T ayudadores, células plasmáticas, Ls T citotóxicos, migren al sitio donde está el estímulo antigénico. Estas células se aglomeran dando lugar al tejido linfoide terciario. Estas células, en especial los Ls T y los macrófagos son muy importantes en la producción de unas estructuras generadas en el proceso inflamatorio crónico llamadas granulomas de cuerpo extraño, que se forman en infecciones causadas por microorganismos intracelulares de difícil eliminación; convirtiéndose en una alternativa para controlar el desarrollo y crecimiento de la infección, la principal célula moduladora es el linfocito T ayudador tipo l. A veces los granulomas de cuerpo extraño no son suficientes para controlar la infección. Un tejido linfoide terciario aparece mientras hay estímulo, pero apenas ese desaparece las células linfoides también desaparecen. La piel se puede considerar un tejido linfoide terciario porque a nivel del epitelio se pueden encontrar Ls intraepiteliales que tienen las mismas características fenotípicas que los Ls T intraepiteliales localizados en el intestino, es decir son CD8+. El papel de estos linfocitos no está claro, aunque se dice que tienen que ver con la producción de queratina, y al mismo tiempo la relación que tiene la queratina para producir citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6, TNF. En la capa basal del epitelio hay Ls T ayudadores de memoria, que se pueden activar rápidamente al tener contact con la célula presentadora de Ag, liberando citoquinas  eliminación de Ags en contacto con la piel, por ejemplo, la hiperproducción de queratina, aumento de la velocidad de maduración de la epidermis… Recirculación de linfocitos. Cuando las células linfoides salen del timo o de la médula ósea, poseen unos receptores de membrana conocidos como receptores de asentamiento: adresinas y cadherinas. Estos permiten que los Ls se repartan por los diferentes órganos linfoides, es decir, que tengan cierta predilección por el bazo o por un ganglio cervical, mediastinal, etc… Moléculas asociadas a la recirculación de linfocitos:

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Quimioquinas: CCL7 -CCR3 ® CCL21 -CCR7 CCL19 -CCR7 CXCL9, 10 y 11 -CXCR3 CCL17 y 22 -CXCR4 – permite que las células linfoides lleguen a la piel CCL25 -CCR9 – células linfoides lleguen a lámina propia de intestino CXCL12-CXCR4 -Piel y mucosas

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Adresinas: - MadCAM-1

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Otras moléculas - Esfingosina 1 fosfato - CLA -SELECTINA E - E – CADHERINA

Las células migran a través de la circulación sanguínea o a través de la circulación linfática; cuando lo hace vía sanguínea las células llegan a los órganos linfoides secundarios, y para poder pasar al parénquima de este los vasos sanguíneos de los tejidos linfoides tienen un endotelio especial: endotelio vascular alto, que expresa receptores para adresinas y cadherinas (linfocito t o b), el epitelio envuelve a la célula para pasarla del espacio intravascular al espacio extravascular. Cuando la célula ya se encuentra en el parénquima de un ganglio linfático o en la pulpa blanca del bazo, migra por la circulación linfática para hacer patrullaje (encontrar Ag que la estimulen, para generar Ls T de memoria, células plasmáticas o centrocitos), al producirse la activación se pierden los receptores de asentamiento evitando que la célula tenga una migración prolongada. Puede migrar a través de la circulación linfática eferente y volver al tej. Linfoide donde se produjo la estimulación  migración lenta y limitada en el sitio donde se dio el estímulo antigénico. El papel de migración de las células es importante para que se dé una respuesta inmunológica rápida frente a un determinado antígeno.

ANTÍGENOS Son la razón de ser del sistema inmune; sin antígenos no existiría. Un antígeno es una molécula, agente extraño, microorganismo, que tiene la capacidad de inducir una respuesta inmune asociada tanto a inmunidad innata como adquirida. Nota: en Rojas se define el antígeno como una molécula proteica… pero Pérez dice que no se puede considerar que un lípido no sea un antígeno. Mientras que Rojas dice que tanto los lípidos como los carbohidratos son inmunógenos. Una proteína puede tener distintos pesos moleculares: bajo y alto. Las proteínas están formadas por aminoácidos, y cuando esta tienen contacto con una enzima se desdobla y se desnaturaliza, formando péptidos o aminoácidos. No todas las partes de ese Ag o inmunógeno son inmunogénicas. Todos los Ags son inmunógenos. Las partes inmunogénicas del antígeno que inducen una respuesta inmune se conocen como epítopes. El papel predominante del antígeno es activar las células, no sólo hacer contacto con ellas. El epítope es la parte más inmunogénica del Ag, más inmunopotente y la que tiene mayor afinidad por el receptor, que son estructuras de carbohidratos, lípidos o aminoácidos; hay afinidad porque la célula es específica, es decir, sólo reconocen ese Ag determinado. ¿Qué características tiene que tener el Ag para que sea buen inmunógeno? El primero es la inmuno dominancia, que es la capacidad que tiene de inducir una respuesta inmune. Y la inmuno potencia es la capacidad de activar diferentes tipos de células (Ls T y Ls B, macrófagos, PMN). La complejidad del inmunógeno está relacionada con variabilidad, es el antónimo de monotonía; si una molécula es polimérica (ej, el glucógeno), va a repetir sus epítopes, puede tener uno o dos epítopes que se van a repetir (n) veces. ¿Cuántos Ls B puede estimular un glucógeno teniendo en cuenta que tiene uno o dos epítopes que se repiten (n) veces? Uno o dos, haciendo que la célula se divida generando una expansión clonal. En cambio, una proteína formada por 20 aminoácidos, que se unen por código

genético, si una proteína tiene 100 mil aminoácidos puede formar muchos epítopes, estimulando diferentes clones de Ls B. Entre más complejidad haya, la respuesta inmune va a ser más variada, va a haber mayor activación de Ls B y Ls T. La naturaleza química  proteínas es lo más inmunogénico que hay, las glicoproteínas, los carbohidratos tienen menos capacidad, los lípidos menos que los carbohidratos y los ácidos nucleicos son los que menos capacidad tienen. El peso molecular. Moléculas de menos de 1000 daltons se consideran invisibles para el sistema inmune, es decir no lo estimulan solas, requieren de una molécula transportadora llamada adyuvante; moléculas entre 10 mil a 100 mil daltons tienen buen estímulo inmunológico, pero se considera que las que tienen mayor estímulo sobre el sistema inmune son las que tienen un tamaño mucho mayor a 100 mil daltons. La carga neta tiene que ver con la localización de los epítopes dentro de la molécula. Las moléculas que no son cargadas tienden a estar metidas dentro de la molécula; las que están cargadas ya sea positiva o negativa, van a estar hacia afuera, y las células del sistema inmune como los Ls B reconocen lo que está en la superficie. Además, tiene que ver con la interacción que hace el Ag o epítope con las moléculas producidas por el sistema inmune, especialmente con los Acs. Los grupos moleculares en las proteínas se ha visto que algunos aminoácidos tienen menor capacidad inmunogénica que otros, los que tienen mayor capacidad inmunogénica son los que tienen anillos bencénicos (la tirosina, fenilalanina, triptófano). La exogenocidad que es qué tan extraña es la molécula para el sistema inmune de esa persona. La tolerancia central se encarga de liberar todos los clones que reconocen moléculas que están el organismo, así que entre más extraña es la molécula, mejor será la respuesta inmune. Existen dos tipos de epítopes: -

Epítopes de las céls T. estimulan linfocitos t y b. son péptidos, proteínas, pequeñas secuencias de aminoácidos. Son moléculas simples, en secuencia inicial, estructura primaria, dado que ya han sido procesados y presentados. Son secuenciales. Necesitan ser presentados por células especializadas en presentación de Ag. Los epítopes secuenciales hacen parte de la secuencia primaria de la molécula, son generados generalmente por células presentadoras del Ag, debido al procesamiento de ese Ag. *T independientes 1. Producen activación policlonal de Ls B. activan macrofágos, hacen parte de la pared celular de bacterias y otros microorganismos como hongos, parásitos, etc. Son reconocidos por Ls BB1. Solamente generan Ig M. *T independientes 2. No activan policlonalmente al linfocito B, son reconocidos por Ls BB1B, no activan los macrófagos, Ag poliméricos, tienen la capacidad de entrecruzar varios receptores antigénicos, puede activarse y generar Acs. Puedes generar IgM e IgA.

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Epítopes de las céls. B. son exclusivos de células B. pueden ser proteínas, carbohidratos, lípidos. Son moléculas complejas, de estructura terciaria o cuaternaria. Son conformacionales, es decir se forman de acuerdo a la forma que toma la molécula. No necesitan ser presentados. Los epítopes conformacionales son los que se forman con las formas que toman la molécula, lo que depende de factores externos como el pH, concentración de sales…, interacciones de los

aminoácidos de esa molécula, de los tipos de aminoácidos. Los aminoácidos hidrofóbicos tienen a organizarse hacia el interior de la molécula. Estos son reconocidos por los Ls B. cuando los epítopes conformacionales se desbaratan la capacidad de inmunogenicidad de esa molécula varia, va a ser menor, por la desnaturalización. Antígenos endógenos y exógenos. Los endógenos son aquellos que están localizados en el interior de una célula, citoplasma o núcleo; puede ser propio de la célula o un microorganismo que ha penetrado la célula (bacteria, virus, parásito, protozoario). La manera de presentación es distinta para cada uno. Los exógenos están afuera de la célula, así que deben ser fagocitados o endocitados para poder ser presentados y reconocidos por parte de los Ls B y T. Los endógenos no van a ser reconocidos por Ls B, debido a que están dentro de la célula, a menos de que ese microorganismo exprese proteínas en la superficie celular.

SUPERANTÍGENOS Grupo de moléculas que activan los Ls T de una manera no convencional (para que el linfocito t se active se requiere de una célula presentadora que une el Ag a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad y del linfocito T que tiene que receptor del Ag) lo hace en un sitio ectópico, el superantígeno reconoce secuencias muy reservadas en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, y secuencias muy conservadas del receptor del Ag del linfocito T, activándose diferentes clones de linfocito T, es decir esa activación es policlonal. Esto tiene una desventaja, y es que puede activarse Ls T que reconocen autoantígenos, llevando a que se arme una respuesta inmune ante Ag propios  enfermedad autoinmune. Tienen la capacidad de entrecruzar MHC y TRC por fuera del sitio de unión al Ag. Reconocen segmento en la cadena beta y específicamente en su porción variable.

ANTICUERPOS (Acs): Glucoproteinas con funciones inmunológicas pueden ser producidos por LsB y se expresan en su membrana y si se producen por células plasmáticas son secretadas al medio. Moléculas muy importantes en la respuesta inmunológica adaptativa y humoral y presentan especificidad hacia los Ags. Inmunoglobulinas: Las inmunoglobulinas, las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y los receptores de los LsT son las moléculas que utiliza el sistema adaptativo para reconocer Ags. De las 3 las Ig fueron las primeras en ser reconocidas, tienen un espectro más amplio para reconocimiento de Ags, puede discriminar mejor los Ags y se une con mayor fuerza a estos. Estructura: Proteína constituida por 4 cadenas polipeptidicas 2 son pesadas y 2 son livianas, la cadena pesada la codifica el cromosoma 14 y las livianas por los cromosomas 22 y 12. Las 4 cadenas se unen por puentes disulfuro y en las estructuras de las cadenas hay dilataciones que se llaman --