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INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA Se verá en la asignatura, como el microorganismo ataca al hombre, y como el hombre (huésped) se defiende. Hay dos conceptos que hay que tener presente: - Inmunidad:Es la facultad o la capacidad que se tiene para defenderse contra bacterias, parásitos, hongos, virus, células neoplásicas, tejido trasplantado de manera incorrecta (por ejemplo que no sea compatible con el tejido del individuo), y por supuesto las infecciones, eso es Inmunidad. - Sistema Inmune:Es todo el conjunto de células y moléculas especializadas que se encargan de la defensa contra los microorganismos, células neoplásicas, etc. Lo que se quiere decir, es que a parte del sistema inmunológico, que se encarga de destruir, combatir o neutralizar bacterias, virus, hongos y parásitos, también se tiene un sistema que se encarga de eliminar eso o rechazar un tejido trasplantado de forma incorrecta e incompatible genéticamente y las células neoplásicas que se generan diariamente. Diariamente se tienen células GRAM, que se eliminan diariamente. La función del sistema inmunológico que se estudiara en la asignatura, básicamente es aquella que le permite al hombre o al hospedero protegerlo de la invasión o la instalación de microorganismos patógenos o potencialmente patógenos, es decir que produzcan daño, en la piel se tienen bacterias que protegen, igualmente en colon, orofaringe, que protegen de los daños que se puedan causar en algún momento. Dentro de la capacidad que tiene el ser humano para defenderse se tienen: - Mecanismos Innatos (Antes llamado mecanismo natural) - Mecanismos Adquiridos (Antes llamado mecanismo inducido o determinado) LAS DIFERENCIAS ENTRE AMBOS MECANISMOS SON: - Mecanismo que se utiliza - Efectores son usados para reconocer el antígeno, que es la macromolécula extraña. Entonces, el sistema inmunológico tiene la capacidad de atacar lo extraño, no lo propio, ya sea por el mecanismo de defensa innato o adquirido. MECANISMOS DE DEFENSA (Tanto para la defensa Innata como para la adquirida) Inmunidad natural o Innata: - Barreras físicas: La principal barrera física es la piel y mucosa. - Mecanismo inflamatorio o inflamación. - La vía alterna del sistema de complemento dentro de la parte humorario (dentro de la parte plasmática). - Dentro de la parte celular destaca todo lo que son células fagocitarias y células naturalmente acecinas o también llamadas células NK Repitiendo, dentro de la inmunidad natural destacan como mecanismos, las barreras físicas, inflamación, vía alterna del sistema de complemento, las células fagocitarias, y las células NK. Inmunidad Adaptativa o adquirida Solamente se diferencia de la natural porque - Se activa por la vía clásica del sistema de complemento, por los anticuerpos, los linfocitos T CD8. - Y un mecanismo que se estudiará más adelante llamada citotoxicidad celular mediada por anticuerpos.

Entonces, los mecanismos que caracterizan la inmunidad adquirida son, los anticuerpos, la vía clásica del sistema de complemento, y los mecanismos de citotoxicidad. Los receptores se irán viendo luego. Se tienen 3 niveles de defensa que forman una pirámide. El 1er nivel de defensa está en la base, y de allí en adelante, se va dando turno, si estos complementos, proteínas, componentes, no logran destruir al antígeno, entonces actúa el 2do nivel, y así sucesivamente. La primera y segunda línea de defensa corresponde a la Inmunidad Innata. La tercera línea de defensa corresponde a la inmunidad adquirida. 3ra Línea de defensa: Anticuerpos y Linfocitos T y B 2da Línea de Defensa: Todas las células fagocitarias, Las células de rutina, que son los granulocitos y los macrófagos, que por excelencia es el principal fagocito que dispone el hombre para eliminar a las bacterias. 1er Nivel de defensa: Piel, mucosa, flora microbiana, sustancias solubles, proteínas del sistema de complemento, las proteínas de fase aguda, las colectivas. Se actúa en primer lugar contra cualquier patógeno mediante la respuesta inmune innata, si por ejemplo ocurre una cortada, lo que actúa primeramente es la respuesta inmune innata, que se activa a través del sistema de complemento, a través de los mediadores solubles, donde están las colectinas (dice otra además de las colectinas pero no se entiende), etc. y están las células fagocitadas. Si por alguna razón, ninguno de estos tres componentes pudieron eliminar al patógeno, entonces se activa la respuesta inmune adquirida, es decir, se activan los anticuerpos, los linfocitos B. La respuesta inmune innata no actúa separadamente de la adquirida, ambas se comunican, actúan en equipo. (Esto se verá en las últimas clases). Inmunidad: Es la capacidad que se tiene de reaccionar de forma general a las sustancias extrañas o al antígeno. Tiene otra particular que es diferente, que la inmunidad innata es diferente de un individuo a otro porque está determinada genéticamente (depende de la carga genética), y no requiere contacto previo con el antígeno, por lo tanto no puede dejar memoria. Entonces, la inmunidad innata: - Responde de manera general. - Está determinada genéticamente. - No requiere de contacto previo con el antígeno. - Una 4ta característica importante es que, la inmunidad innata es capaz de identificar los denominados patrones moleculares asociados al patógeno (PAM’S). Estos patrones moleculares asociados al patógeno son identificados en el receptor de la inmunidad innata que se denominan receptores identificadores de patrones moleculares, y en sus receptores van a identificar estructuras que están por ejemplo en las bacterias, en los virus, en los hongos, en los parásitos, y esas estructuras son los lipopolisacáridos, el péptido glicano, el ácido lipoteicoico, los mananos, el ADN bacteriano, RNA y glucano (Se verá en estructura bacteriana, a excepción de los mananos y glucanos, que están en la pared de los hongos). Esto no se ve en la inmunidad adquirida. INMUNIDAD INNATA PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA: En la primera línea de defensa la piel es la principal.

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En las vías respiratorias: Cornetes, epiglotis, tos, moco, enzima lisozimas, lactoferrinas o polisacáridos. Los cornetes mediante el recorrido irregular o anatomía y estructura irregular eliminan los patógenos, entorpece el camino al patógeno para que no llegue a su punto final que es parénquima pulmonar. La epiglotis, desde el punto de vista fisiológico en el sueño impide que las secreciones orofaríngeas pasen al parénquima pulmonar, ya que en las secreciones orofaríngeas hay bacterias potencialmente patógenas y si ellas llegan al parénquima pulmonar puede causar una neumonía (Ocurrido en alcohólicos, ya que fisiológicamente no maneja el reflejo epiglótico en el sueño y las secreciones orofaríngeas pueden pasar al parénquima pulmonar y presentar). Si las secreciones orofaríngeas logran penetrar las vías respiratorias, estas son expedidas por la tos, o por el estornudo, pero también pueden ser atrapadas por el moco, y luego de manera fisiológica se elimina. Hay enzimas, como la lisozima o la lactoferrina van a eliminar la bacteria propiamente, en el caso de ellas están por ejemplo en las lágrimas, en las…… conjuntivales, en líquido prostático, en la leche materna. La lisozima, fundamentalmente rompe la pared de las bacterias Gram positiva, si se rompe pared, la batería muere, esta es una excelente enzima para destruir bacterias Gram positivas. La lactoferrina, es una enzima que se encarga de secuestras o de pegar el hierro libre, en el cuerpo se tiene hierro acompañado, unido a proteínas (Ejemplo: la hemoglobina), no está libre porque las bacterias necesitan para poder multiplicarse, en caso que lo consigan libre, estas bacterias lo aprovechan, se multiplican y sobrepasan la población no patógena y producen infección; entonces lo normal es que la lactoferrina rescate el hierro libre y lo una a determinadas sustancias que son las proteínas. Hay otra sustancia como los polisacáridos, que también actúan, por ejemplo la alfa-1-anitripsina, aunque no es un bactericida como tal, es considerado como una sustancia innata, porque es capaz de desdoblar o desbloquear o neutralizar la acción de enzimas que producen los patógenos para destruir anticuerpos, por ejemplo hay patógenos que producen una enzimas llamadas proteasas, que rompen o separan los brazos de los anticuerpos, al ser separados sus brazos, el anticuerpo se vuelve inefectivo. Entonces la alfa-1-anitripsina bloquea la acción de la proteasa para que la bacteria no separe los brazos del anticuerpo. - En el tubo digestivo: Los principales mecanismos innatos, son el pH, es raro que se vea una bacteria en el estómago porque el pH es demasiado bajo, solo hay una bacteria capaz de sobrepasar ese pH, que es el helicobacter pylori (se entiende, aunque un poco lejos, pero esa debe ser ya que es la más oída comúnmente en el estómago). Y las sales biliares permiten por su constitución bioquímica, que no haya prácticamente bacteria patógena a nivel de la vesícula biliar, del páncreas, del hígado o del bazo. A nivel del intestino si se tienen bacterias infinitamente, tanto en intestino delgado, como en intestino grueso porque cumplen funciones particulares allí, pero en páncreas, vesícula biliar, hígado y bazo prácticamente son órganos estériles. - Vía urinaria: Es importante la fuerza con que se expulsa la orina, que es la eyección de la orina, ya que expulsa de manera violente aquellos microorganismos que se alojen en la uretra anterior. Un pH ácido, ácidos orgánicos tales como la proteína deTamm Horsfall (cumple función de destruir la pared bacteriana de algunas bacterias Gram)

y por supuesto el esfínter, al mantenerlo cerrado impide que las bacterias asciendan al parénquima renal y causar una pielonefritis. - Vía genital: Espermina (hombre) y en pH ácido y lapresencia de lactobacillus (vagina). A medida que la niña va llegando a la adolescencia, se va desarrollando esta población bacteriana que se denomina lactobacillus, que se encarga de producir una acidez determinada a nivel de la vagina, y así protegerla de la invasión o de la infección de organismos patógenos. Aquí destaca el sudor, la descamación, los ácidos grasos, todos los epitelios son importantes en la protección o la inmunidad innata, y por supuesto la flora bacteriana. FLORA BACTERIANA O FLORA HABITUAL Es aquella flora saprófita que compite con los patógenos potencialmente patógenos para evitar que infecciones determinadas. Entonces, esa competencias se hacen, en primer lugar, mientras más coma el saprófito, menos alimento tienen las potencialmente patógenas (Competencia por nutriente). También hay competencia por la producción de colicina, que son péptidos con actividad antibiótica que permite mantener a raya la población patógena. Ejemplo de flora habitual, se tiene los bacilos de Doderlein, que es el mismo lactobacilo o la flora bacteriana intestinal donde están los Gram negativos en el intestino delgado, y los anaerobios en el caso del intestino grueso. Y la flora orofaríngea saprófita (no estoy segura que sea saprófita porque no se escuchó bien), que mantiene a raya al estreptococo que es la principal causa de neumonía. Otro componente de la inmunidad innata son las proteínas opsonizantes. PROTEÍNAS OPSONIZANTES Se denominan colectinas, que son producidas a baja concentración por el hígado y pueden ser de diferentes tipos, unas de ellas son la proteína C reactiva, proteína fijadora de manosa, proteína fijadora de lipopolisacárido y la alfa-1-antitripsina. En conjunto, las proteínas opsonizantes tienen como función: - Actuar en el proceso de inflamación (función de inflamación). - Como proteínas de fase aguda. - Activar los macrófagos para favorecer la fagocitosis. - Activar el sistema de complemento para destruir generalmente microorganismos intracelulares, que están dentro de la célula y el macrófago no puede llegar más allá. - Y para un proceso llamado opsonización. La opsonización es un proceso mediante el cual un antígeno es rodeado por anticuerpos, para hacerlo más apetecible al macrófago. Viene del griego preparar la mesa para comer. En inmunología significa la preparación de un antígeno para que el macrófago lo pueda fagocitar de manera más eficiente, y se prepara rodeándolo de anticuerpos. Entonces, una de las funciones de los anticuerpos es opsonizar y favorecer la opsonización. Este anticuerpo se pega a la superficie del antígeno para que el macrófago le parezca más apetecible y lo pueda fagocitar más rápido. INMUNIDAD INNATA E INFLAMACIÓN: - Se presenta en tejidos lesionados (solo tejido lesionado, en tejido sano no se presenta). - Es una respuesta local de este tejido lesionado, que generalmente es vascularizado, a una agresión local. Esta activa la inflamación, porque

se necesita frenar al patógeno que está produciendo el daño, se requiere ponerle una barrera para que no pase más allá del vaso sanguíneo o más allá del vaso linfático. EJEMPLO: Si un accidente de tránsito, la persona se salió del carro, tuvo un traumatismo craneoencefálico moderado, tuvo contacto con tierra, aire, las bacterias que pueden infectar a la persona son la flora del cuero cabelludo, la flora de la piel, la flora del medio ambiente. Cuando llega a la emergencia, la persona llega sangrando, inflamado (con dolor, enrojecido, caliente), y lo que va evitar la inflamación en este momento es que el patógeno que entró por allí se vaya más allá, como por ejemplo las meninges, o tejido vascularizado como corazón, pulmón, riñón, articulación, líquido peritoneano, pericardio. Otros ejemplos: Si ocurre una cortada, lo primero que ocurre es inflamación, para que la flora bacteriana de la piel no vaya al torrente circulatorio y vaya a otro sitio; Una celulitis al quitarse una espinilla, que es una inflamación, hace la celulitis porque no logró contener el proceso local y se infectó, y de esta celulitis se puede ir a meninges ya que la cara es altamente vascularizada. Las lesiones inflamatorias en piel se pueden complicar con una meningitis. - Cuando el sistema inmunológico innato reconoce el microorganismo o alguno de sus productos, por ejemplo la pared, ellos lanzan su ataque para tratar de fagocitar, matar, neutralizar a esta bacteria, hongo, virus, parásito, y luego en el proceso de inflamación se repara el daño producido donde hubo el enfrentamiento entre el sistema inmunológico y el antígeno (la elastina, el colágeno se reparan). En el vaso sanguíneo, siempre está vigilando un leucocito, este leucocito cuando ve que en el tejido circundante hay un daño (por ejemplo si una espina perfora piel y entran bacterias de la misma astilla o piel), estos polimorfo nucleares detectan mediante señales (luego se verán) la presencia del invasor, pasan al tejido circundante y son capaces de fagocitarlo. Ellos ingieren la bacteria, después que lo ingieren lo cosechan en su interior y matan la bacteria y la elimina. Luego ese tejido, es reparado, para así no quedar ninguna solución de continuidad. - En conjunto, la inflamación requiere la activación masiva de macrófagos en el sistema retículo endotelial y de leucocitos que están vigilando en el torrente circulatorio. - Tanto los macrófagos como los leucocitos van a liberar citoquinas y moléculas de adhesión(que están en células endoteliales).Esas moléculas de adhesión son los receptores. En las inflamaciones, el neutrófilo o el polimorfo nuclear tiene en su superficie receptores que le van a informar que hay una bacteria, hongo, virus en el tejido circundante, esos receptores son Sialyl-Lewisx. Esos receptores que están en la célula endotelial permiten que el leucocito exprese, por decirlo así la llave, que son receptores de tipo selectina, que le permiten unirse a este receptor endotelial denominado Sialyl Lewis para que él se pueda pegar a la célula endotelial. Cuando hay en tejido circundante una bacteria produciendo daño, el leucocito que va circulando por el torrente sanguíneo expresa o identifica el receptor Sialyl Lewis X, expresa la selectina y se unen a manera de cerradura llave, y eso permite que este leucocito se pegue a la célula endotelial, y ese proceso de pegarse a la célula endotelial se llama adherencia o marginación, y eso es indispensable para que se produzca la inflamación, si él no se pega a la célula endotelial no hay inflamación.

Ese leucocito también puede identificar otro receptor que está en la célula endotelial, que se denomina selectina, en este caso de tipo L (existen tipo Lselectina y e-selectinas). En la célula endotelial se pueden tener dos tipos de receptores, que son el Sialyl Lewis X, y la E-selectina (primero dijo la L y luego dijo la e). Entonces, cuando el leucocito se pega, se margina a la célula endotelial, esta célula endotelial se separa y va a permitir que el leucocito pase del torrente sanguíneo al tejido, eso se denomina diapédesis, que es el proceso mediante el cual el polimorfo nuclear pasa del torrente sanguíneo al tejido infectado. Se denomina diapédesis, porque él va a emitir como un pie para poder traspasar la separación que hay entre las fibras endoteliales. Cuando el polimorfo nuclear pasa empieza a emitir una serie de sustancias llamadas citoquinas. Cuando el polimorfo nuclear entra al tejido se convierte en monocito, este monocito a través de citoquinas es capaz de activar macrófagos, y es el macrófago por excelencia el que va a fagocitar o destruir a la bacteria que está produciendo daño en este tejido afectado. Resumen: Se tiene un vaso sanguíneo, hay un polimorfo nuclear, cuando él por diapédesis pasa al tejido se convierte en monocito, y el monocito por citoquinas llama al macrófago y estos son los que destruyen generalmente a las bacterias. Si no se ve leucocitos en el Gram, no es una infección. Ejemplo: se toma una muestra del pulpejo del dedo, se hace un Gram y se verán bacterias ya que hay flora bacteriana, pero como no hay leucocitos, eso no es infección. Un Gram lo que debe reportar es: Presencia leucocitos (polimorfo nuclear), presencia o no de bacterias y la afinidad tintoral. INMUNIDAD ADAPTATIVA En inmunidad adaptativa, se adquiere durante el trascurso de la vida, a medida que se va enfrentado a diferentes patógenos, se puede enfrentar porque padezcan enfermedad o bien porque está sometido a vacunación. La inmunidad adaptiva se da contra un solo tipo de patógeno, e induce un solo tipo de respuesta, por lo tanto la inmunidad adaptativa produce efectiva. Se generan anticuerpos, por ejemplo contra el virus del sarampión, contra la parotiditis, etc. se puede inducir a generar ya que se padeció en la infancia o porque se vacunó. La protección es usualmente de larga duración porque una de las características de la inmunidad adaptativa es la memoria inmunológica. Este tipo de inmunidad deja memoria inmunológica. Se desarrolla por: - Contacto previo con el organismo, ya sea por padecimiento de la enfermedad o ya cuando se estuvo en contacto con él, ejemplo, cuando se va a la cueva del Guácharo, allí hay un micoplasma, y se puede estar en contacto con él, se desarrolla anticuerpos pero no se sufre la enfermedad. - Inmunización. Características de la Inmunidad Adaptativa - Sensibilidad: Es bien sensible, así sea pequeño, lo más microscópico, él va a detectar siempre el antígeno caracterizado por ser extraño. La sensibilidad le permite a la inmunidad adaptativa reconocer diferencias sutiles entre lo extraño, porque a eso atacará el sistema inmunológico.

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Diversidad: Identificar millones de estructuras únicas en antígenos extraños, y los va a archivar. Se puede pasar años, por ejemplo, se padeció varicela o lechina a los 7 años y se tiene ahora una hija de 7 años y sufre varicela, no es que no reconocerá el organismo a la varicela, si la reconoce, la identifica, pero como el organismo ya tiene anticuerpos contra ese virus de cuando se padeció, esta persona no padecerá varicela aunque su hija la padezca. El sistema inmunológico lo vio en algún momento de la vida, lo identifica a cualquier edad. - Memoria Inmunológica: Aunque se vio en la juventud, posterior al reconocimiento y respuesta al antígeno en un primer encuentro, es capaz de reconocerlo en un segundo, tercero, cuarto, etc. Induce una respuesta inmunitaria pero mayor. Cuando ocurre un primer encuentro, la producción de anticuerpos viene mediada generalmente por la IgM, que es lenta, pero cuando ocurre un segundo encuentro, la producción de anticuerpos es rapidísima y generalmente se producen anticuerpos de tipo A, G y E (la M no, ella es primer encuentro). - Especificidad: Cuando es antígeno 1 se produce anticuerpos 1, cuando es antígeno 2 se produce anticuerpos 2. Al final de las clases se verá: Como se produce la integración entre la inmunidad innata y la inmunidad específica. Investigar: Factores que determinan el equilibrio del Sistema Inmunológico. (PREGUNTA DEL EXAMEN) ANTÍGENO Y ANTICUERPO ANTÍGENO: El antígeno es una molécula que reacciona de manera específica, con un anticuerpo o con los receptores de la célula sensibilizada. Cuando la profesora dice que está reaccionando de manera específica con un anticuerpo está hablando de la inmunidad adquirida o adaptativa, pero también tiene una sustancia que sedenomina inmunógenoque es aquella que es capaz de crear respuesta inmune; entonces generalmente todo inmunógeno es un antígeno, pero no todo antígeno es inmunógeno, porque hay algunos antígenos que por sí solos no pueden provocar una respuesta inmune porque necesitan asociarse a una proteína para que se pueda convertir en inmunógeno. Los haptenosson por ejemplo:  Un antígeno que se une a una proteína transportadora que generalmente es un metal tipo cobre o un antibiótico tipo penicilina y allí es donde va a ser producida la respuesta inmune.  Hay otro tipo de antígeno que se denomina superantígeno porque en 1er lugar es un antígeno común y corriente o necesita ser procesado por la célula fagocítica (llámese macrófago), es decir, un antígeno común y corriente necesita de una célula fagocitaria para ser procesado. Procesado: Significa que viene la célula fagocitaria y dice, éste es un antígeno, lo voy a presentar a un linfocito T generalmente. Pero un superantígeno es aquel que no necesita ser procesado por una célula fagocitaria, sino que de una vez es presentado a la célula o linfocito T mediante el Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo II (CMH2). Resumen: El superantígeno es aquel antígeno que es procesado directamente por el linfocito T mediante receptores del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo II. Ejemplo del superantígeno:

Las enterotoxinas: Que producen las bacterias como el Estafilococo (esta bacteria produce intoxicación alimentaria), también el estreptococo puede producir estas enterotoxinas, puede producir toxinas o toxinas responsables de la fiebre escarlatina, etc. Todas estas toxinas se comportan como un superantígeno. Características de un Antígeno: 1. LA NATURALEZA QUÍMICA: Generalmente los que son mejor inmunnógenos sonen1er lugar las proteínas, en 2do lugar los carbohidratos y en 3er lugar las glucoproteínas. Las glucoproteínas casi no generan respuesta inmunológica porque los anticuerpos son glucoproteínas también, tienen la misma similitud, entonces basado en esas características en el caso de la microbiología, los mejores inmunógenos son las proteínas (proteínas bacteriales, proteínas de hongos, proteínas virales). 2. TAMAÑO: Se dice que generalmente las sustancias por encima de 10.000 Dalton funcionan como excelentes inmunógenos, con la excepción de la insulina y glucagón,ellos tienen menor peso molecular pero son excelentes inmunógenos, de hecho, crean medios de hipersensibilidad. 3. LA COMPLEJIDAD: Mientras mayor sea la complejidad química de la molécula, más inmunógeno será. 4. LA ACCESIBILIDAD: Si yo tengo un antígeno en el centro de un tejido o lo tengo en la superficie, es más fácil que lo localice el sistema inmunológico en la periferia, mientras es más accesible al sistema inmunológico , más rápido se produce la respuesta inmunológica, no es que si está más profundo no lo va a conseguir; pero la rapidez con que lo hace va a ser mucho mejor en la superficie, y por supuesto lo que está disuelto en solución, ya que ese líquido orgánico como sangre o linfa, las toxinas bacterianas, proteínas, glucoproteínas o ácidos nucleicos pueden estar disueltas en esos líquidos. Los particulados: Son estructuras propias de los microorganismos. Por ejemplo:  Cápsula (en el caso de las bacterias).  Cap virus (en el caso de los virus).  Moléculas adheridas artificialmente a una partícula como la partícula del látex. Yo puedo en el laboratorio tener un té que me permite identificar el antígeno; pero está hecho con el gel y allí se denomina aglutinación en látex. Eso también lo puedo determinar. 5. CALIDAD DE EXTRAÑO: Es la principal característica de un antígeno, si no es extraño no es antígeno aunque tenga las demás características. OjO: No debe ser reconocido como propio. En el caso de los antígenos, hay sustancias que le permiten unirse o que determina su unión de forma específica al anticuerpo, que son los llamados epítopes o determinantes antigénicos; son los fragmentos del antígeno o el sitio de unión del antígeno al anticuerpo. Epítopes: Unión del antígeno al anticuerpo. Parátope: Es el sitio de unión del anticuerpo al antígeno. Hay diferencia entre el reconocimiento del epítope del linfocito B en relación al linfocito T.

El linfocito B en su superficie tiene una forma de Y, eso es el anticuerpo, todo linfocito B en su superficie tiene anticuerpo, eso hace que el linfocito B vaya a reconocer el epítope del antígeno nativo, porque eso lo diferencia del linfocito T. El linfocito T no reconoce al antígeno nativo, porque él necesita de la presencia del Complejo Mayor de Histocompatibilidad para reconocer a un antígeno, es decir, requiere del procesamiento de un antígeno, mediante la célula fagocitaria para poder actuar (eliminar o neutralizar al antígeno). Entonces en este caso la célula fagocitaria puede ser una célula presentadora de antígeno que lo va a transformar, lo va a reconocer, lo va a presentar, para que el linfocito T pueda, dependiendo del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) determinar mediante que vía va a atacar o a neutralizar esta enzima. En conclusión: El linfocito B por presentar en su superficie anticuerpos reconoce el antígeno, en cambio el linfocito T por requerir un procesamiento previo, mediante células presentadoras de antígenos no reconoce antígenos nativos. ANTICUERPOS: Los anticuerpos son glucoproteínas formadas por el organismo, el hospedero como respuesta al contacto con un antígeno. Va a reaccionar de manera específica contra el antígeno, porque es una inmunidad adquirida entonces tiene el 90% de proteínas y un 10% de carbohidratos. La actividad o función de los anticuerpos es activar el complemento actuando como opsonina, cruzar la barrera placentaria y unir la célula fagocítica, inflamatoria, plaquetas, entre otras. Pero también sirve para identificar mediante pruebas diagnosticas al antígeno. Puedo utilizar la aglutinación en látex con IgM o IgG e identificar por ejemplo el estafilococo aureos. El anticuerpo también llamado inmunoglobulina o gammaglobulina. Pero generalmente lo vamos a llamar anticuerpo o inmunoglobulina. Estructura de un anticuerpo: Tiene cadenas pesadas y cadenas livianas. En la parte superior es la fracción Fab, donde está la carga nitrogenada que son los aminoácidos que se encargan de unir los antígenos y en la parte cristalizable de la fracción FC, está la carga de carbono, es donde se une el linfocito B, se une la célula presentadora de antígeno, se une el sistema de complemento, para activar diferentes respuestas, ya sea en masa o sea adquirida; aquí en esta porción cristalizada también se pueden unir bacterias, en este caso queda inactivo, porque no es un antígeno sino una bacteria. El sistema de complemento es para activar una respuesta, entonces hay bacterias que han ido evolucionando y son tan inteligentes que han identificado, que al unirse aquí, de una vez inactiva la función del anticuerpo, eso lo hace el estafilococo aureo. Los puentes de sulfuro los usa la bacteria para separarlos mediante proteasas. Generalmente la bacteria activa al anticuerpo. La fracción cristalizable es característica de cada clase de inmunoglobulina, se encarga de fijar el complemento y célula fagocítica; pero también la célula presentadora de antígeno y el linfocito B pueden actuar allí para activar la respuesta inmune innata o adquirida. La fracción AB que es la que permite la unión a los determinantes antigénicos, es decir, el epítope. Los tipos de anticuerpos se van a clasificar según el Isotipo, el isotipo es la variación que se observa en las regiones constantes de la cadena pesada y

ligera, que está presente en todos los individuos. Generalmente la cadena pesada es la que va a dar el nombre a la inmunoglobulina. La constitución de la cadena pesada y a esto es lo que generalmente llamamosISOTIPO. Clasificamos a las inmunoglobulinas según su isotipo, es decir, según su cadena pesada.  IgM (Mu).  IgD (delta).  IgG (gamma).  IgA (alfa).  IgE (epsilon). Porque las cargas livianas son siempre las mismas. IgG: Desde el punto de vista microbiológico la característica de IgG, es que ella es considerada: 1. La inmunoglobulina de más respuesta secundaria (2 do encuentro con un antígeno se produce IgG). 2. Ella está relacionada con la opsonización, es la que se pega al antígeno y hace que venga la célula fagocitaria y se lo coma, mejor dicho lo fagocita. 3. Está relacionada con la citotoxicidad dependiente del anticuerpo, es decir, el anticuerpo que actúa en el proceso de citotoxicidad es la IgG. 4. Es la responsable de la memoria inmunológica y por esa razón ella está localizada en todos los tejidos, en todos los fluidos. Cuando ella recibe una señal, ella empieza a aumentar en número para poder neutralizar al antígeno (por eso se dice que es vigilante). 5. Es la única capaz de traspasar la barrera placentaria; es decir, el niño nace con IgG de la madre y esta inmunoglobulina va a durar 6 meses, después él empieza a producir su propia IgG dependiendo del encuentro que tenga con los diferentes tipos de antígenos, por eso dicen que después de la lactancia, después de los 6 meses es cuando el niño empieza a enfermarse, porque la lactancia lo protege los primeros 6 meses pero también los antígenos de la madre van a comenzar a disminuir. La IgM: Es la inmunoglobulina considerada como la que aparece en el primer encuentro con el antígeno, por eso se le llama inmunoglobulina de fase aguda. Después del primer encuentro se va a producir IgA, IgG o IgE dependiendo del tipo de antígeno. Ella también está en sangre y fluidos tisulares, fíjense bien, ambas son capaces de fijar el sistema de complemento por la fracción FC por un lado. La IgD: Es un receptor del linfocito B, está en su superficie e indica la madurez de éste y está en el suelo fundamentalmente. La IgA: Es la llamada inmunoglobulina secretoria porque está en todo lo que es secreción, saliva, moco, en los epitelios, y allí dependiendo, va a estar en monómero o polímero en la secreción. La IgE: Es la llamada inmunoglobulina de la respuesta alérgica, generalmente relacionada con la respuesta lenta a parásitos y a otras sustancias tipo polen o picaduras de insectos, se localiza en la piel, tracto respiratorio y en los fluidos tisulares. Ejemplos de casos clínicos:  Un paciente de 4 años de edad acude a la consulta por presentar diarrea, la madre dice que es un niño sano, tiene todas sus vacunas, que está bien nutrido, toma agua filtrada, la inmunoglobulina

implicada es la IgA porque cuando el niño tiene diarreas de repetición y es un niño sano y bien cuidado se debe pensar que tiene un problema a nivel inmunológico, la IgA está presente porque es protectora de los epitelios también pueden aumentar la IgG o la IgM.  En el caso de la presencia de helmintos (que es un parásito de gran tamaño) generalmente se va a afectar la IgE pero ayudado de células monocíticas, células cebadas, por eso ellos son los que van a aumentar en número cuando hay un proceso alérgico o parasitario, por eso cuando se hace una hematología completa y hay una eosinofilia alta debe pensarse en parasitosis o cuadros alérgicos.

MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE - INMUNIDAD INNATA (2da línea de defensa) Los Fagocitos son células especializadas. Existen dos clases: 1. Neutrófilos y macrófagos tisulares (histiocitos) 2. Macrófagos móviles En general reconocen directamente microorganismos o componentes ingiriéndolos y destruyéndolos, porque en algún momento ellos pueden reconocer la pared bacteriana, la capsula, la forma en la cual se mueven (los flagelos), las fimbrias, etc. La fagocitosis puede ser ayuda o no por la opsonización, es cuando el antígeno es rodeado por un anticuerpo para ser más apetecible a la célula fagocitaria. Macrófagos  Secretan citocinas: Aumenta el numero de proteínas solubles, entre ellas las proteínas de respuesta de fase aguda  Estimula el proceso de Quimiotaxis, la cual es la acumulación de las células fagocitarias en el sitio donde se esta produciendo la enfermedad infecciosa.  Por otro lado el macrófago representa el enlace entre la respuesta innata y la adquirida; al presentar el antígeno el macrófago esta contribuyendo a pasar de una respuesta a otra. Por ello en la actualidad no se habla de un límite entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida, por esas comunicaciones que se establecen entren las sustancias denominadas citoquinas. En resumen, Contribuyen a respuesta adaptativa: presenta antígenos. Citocinas o Interleuquinas Son el principal medio de comunicación intracelular ante una invasión microbiana, pero también puede ser ante una producción de respuestas tumorales. Mediadores del:  Crecimiento celular, inflamación, inmunidad diferenciación y reparación celular. No es solo eliminar el patógeno sino reparar el daño  Inician la respuesta inflamatoria (inmunidad innata) y define la magnitud y la naturaleza de la respuesta inmune especifica (termina con inmunidad adquirida) Citoquinas Principales Citoquinas Fuente Estimulación Función Macrófagos Bacterias y sus Fiebre por respue IL-1 Células epiteliales y productos directa de la IL endoteliales

IL-6

IL-8

IL-12

Interferon α

Factor de Necrosis Tumoral (FNT α)

IL-15

IL-10

IL-18

Fagocitos mononucleares Células de endotelio vascular y fibroblastos Algunas células T activadas Linfocitos T Fagocitos mononucleares Endotelio fibroblastos Células dendríticas Macrófagos y Neutrófilos Fagocitos Mononucleares Fibroblastos Fagocitos Mononucleares Linfocitos T Células NK y mastocitos Monocitos Células epiteliales y fibroblastos Macrófagos activados Linfocitos T y B Queratinocitos Macrófagos tisulares como móviles

Virus, bacterias y sus productos

Mediador de F Aguda (produc de proteínas solubles a niv hepático)

Microorganismos Endotoxinas** Bacterias y sus productos Microorganismos intracelulares*** Virus

Células tumorales Micoplasma**** Lipopolisacaridos Estímulos de medios ambientales y microorganismos

Quimiotaxis y neutrófilos

Enlace entre inmunidad natu adquirida

Interfiere en l multiplicación v

Mediador del G negativo y célu sin pared

Mediadores de células T (inmunidad adqui

Linfocitos C4 activados por la vía Th 1

Factor inhibito de citocinas

Microorganismos

Citocina proinflamatori (inicia respues inflamatoria)

*Cuando se tiene un paciente con neumonía se le dice que si le da fiebre, asista a consulta porque generalmente la bacteria esta penetrando el parénquima pulmonar y no me esta estimulando el hipotálamo y hay q tratar a ese paciente. ** La endotoxina es una sustancia que esta en la pared de las bacterias Gram negativo y estimula directamente a la IL-8 ***Destruye a los microorganismos que NO pueden ser fagocitados por alguna razón, y tienen la capacidad de quedarse en el interior de la célula e ir multiplicándose. ****No tiene pared celular Polimorfonucleares Granulocitos  80 x 106/min vida  Vida media corta (2-3 días)  60 – 80% total de leucocitos sanguíneos  Capaces de unirse al endotelio vascular (inflamación) y las formas maduras: núcleo multilobulado y diversos gránulos citoplasmáticos.

Se clasifican según su tinción histológica (neutras, básicas y eosina): Neutrofilos, basófilos y eosinófilos. Principalmente se observan neutrofilos,es un marcador, es decir, sino se observan neutrófilos en un Gram se dice que es una contaminación o una bacteria anaerobia.  De acción inespecífica  Primera célula que llega al lugar de la infección (quimiotaxis) Monocito/Macrófago  Presente en sangre y tejidos.  Constituyen el Sistema Fagocito Mononuclear.  El 75% de los monocitos de la línea blanca, pueden al abandonar se convierte en macrófagos tisulares residentes.  Los receptores ubicados en la superficie del Monocito se denominan Moléculas de Adhesión: 1FA- T (cd11A) Macrófago  Surge de la diferenciación del monocito  Vida media larga  En la inflamación crónica (granulomas) pueden transformarse, en epitelio células gigantes multinucleadas. Funciones del Macrófago  Inmunidad Innata. 1. Fagocitosis 2. Inflamación 3. Citotoxicidad 4. Repara el tejido.  Inmunidad Adquirida 1. Procesamiento de Antígenos 2. Produce mediadores biológicos: Citoquinas En el proceso de fagocitosis de los macrófagos se reconocen los siguientes microorganismos:  Receptores para carbohidratos complejos.  Receptores para las glicoproteínas.  Receptores para proteínas de complemento (C3b, C5b).  Receptores para inmunoglobulinas. Fagocitosis Proceso de partículas extrañas por células especializadas. Las bacterias son introducidas hacia la célula fagocítica por un proceso denominado Ingestión y se englobadas en una vesícula denominada Fagosoma; el aparato de golgi dentro de esta vesícula se vierten sustancias denominadas Lisozimas, las cuales forman un complejo denominado Vesícula Fagolisosomal o Fagolisosoma. [Si la bacteria impide la formación de la vesícula fagolisosomal NO hay fagocitosis]. Luego ocurre la Digestión del antígeno (destrucción dependiente o independiente de oxigeno) y por ultimo los residuos son eliminados por Exocitosis. La fagocitosis puede ser: Dependiente de O2  O2  H2 O2  Hidroxilo  Intermediarios del Oxido Nitroso Independiente de O2  Lisozima

 Lactoferrina  Elastasa  Captesina  Defensinas Células NK  Linfocito con actividad citosolica innata, que por carencia de linfocito T y B no forma parte de la tercera línea sino de la primera línea de defensa.  Capaces de lisar en primer lugar a células tumorales, en segundo lugar a células infectadas por virus y por ultimo y en tercer lugar ataca microorganismos intracelulares.  Reconocen células infectadas por Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HCM)  Inducen muerte a través de perforina o inducción de apoptosis. Las células NK actúan en:  Respuesta inmune innata mediante citotoxicidad directa (reconociendo la ausencia de HCM 1) 

Respuesta inmune adquirida mediante citotoxicidad dependiente de Anticuerpos (actúa Ig G)



Las células NK poseen receptores para la fracción Fc (cristalizable) de inmunoglobulinas que permiten reconocer antígenos sobre las células infectadas y lisarlas.



En las infecciones virales la célula esta cargada de virus y expresa epítopes esto lo reconoce el anticuerpo IgG, el epítope se une a la porción o fracción Fab y es allí donde ocurre el reconocimiento por parte de la celula NK mediante su receptor CD16, luego los receptores CD16 producen perforina y destruye la célula afectada. La Ig G se separa de la célula para NO ser destruida al ser producida la perforina.

MECANISMOS EFECTORES PROPIOS DE LA INMUNIDAD NATURAL: SISTEMA DE COMPLEMENTO Es un conjunto de proteínas plasmáticas que se activan una detrás de otra, es decir, secuencialmente. Ese conjunto de proteínas se encuentra en todos los mamíferos Aproximadamente son 26 proteínas termolábiles que se van a inactivar en dos sub-fracciones: a y b Circulan de manera inactiva, porque solamente se activan cuando aparece el antígeno. La activación de las proteínas ocurre por una enzima denominada Proteasa, que va hidrolizando cada una de las proteínas hasta llegar a la destrucción del antígeno. Cuando se destruye el antígeno se inactivan por unas proteínas que se denominan Proteínas Reguladoras del Complemento. Funciones del Sistema de Complemento - Promover la reacción inflamatoria local - Quimiotáxis - Incrementa la eficacia de la fagocitosis, promoviendo la opsonización de microorganismos

Produce destrucción directa de los gérmenes, especialmente de los intracelulares por ruptura de la célula infectada por “Lisis Celular” (es parecido a lo realizado por la célula NK) Nomenclatura Está formado por:  Vía Clásica y la fase lítica Se nombran las proteínas con la letra C Van enumeradas: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9  Vía Alterna Comienza por C3 y va activándose por factores que van precedidos por las letras BD  Vía de las Lectinas Cada uno de los factores se divide en dos fracciones a y b Generalmente esos factores que se subdividen o hidrolizan son: C3, C4 y C5, es decir son los que dan lugar a las fracciones a y b. a: Es de menor tamaño, permite que aparezca la fracción , es soluble. Tiene acción proinflamatoria y quimiotáctica. b: Activa la próxima fracción y actúa como opsoninas. Ejemplo: C3a da lugar a C3b y este a su vez activa a la próxima fracción En el caso de C1, este se divide en 3 fracciones que son C1q, C1r y C1s que produce la activación de la próxima unidad que generalmente es C4 Vía Clásica Pertenece a la inmunidad adquirida, porque ella es activada por la presencia de un anticuerpo, es decir, la unión antígeno-anticuerpo. Se inicia con la activación de C1q, ese C1q se une a la fracción cristalizable (Fc) del anticuerpo. Vía Alterna Pertenece a la inmunidad Innata porque es activada por cualquier estructura del microorganismo, ya sea bacteria, hongos, etc. Las sustancias pueden ser: polisacáridos, lipopolisacáridos, acido teicoico, que pertenecen a la pared de las bacterias. Se inicia con la activación de C3 -

Vía de las Lectinas Se activa por algunas proteínas que se denominas Colectinas (entre ellas está la Proteína fijadora de manosa y la proteína fijadora de Lipopolisacárido). Corresponde a la inmunidad Innata. Activan la próxima fracción. Vía Clásica La vía clásica es activada por el complejo antígeno-anticuerpo. Se inicia por C1 y se une la C1q que activa la C1r y C1s. Posteriormente se va activar la fracción C4 que va dar origen a C4a que es menor y soluble y esta origina a la C4b, esta activa a C2 y tiene las mismas características da origen a C2a y C2b. y por ultimo C2 activa a C3 y se forma C3a y C3b. de C3b se forma el CAM Complejo de Ataque Mayor. La vía clásica es C1 → C4 → C2 → C3. Las fracciones a activan a las fracciones b y las fracciones b son las que activan a las próximas fracciones. Vía de las Lectinas Sigue el mismo camino de la vía clásica con la única diferencia que quien se une a la fracción Fc son las colectinas. En vez de unirse C1q a la Fc se une cualquiera de las Colectinas. Vía Alterna Pertenece a la Inmunidad Innata. Participa C3.

C3 por acción de cualquier estructura de la bacteria u hongo se activa y forma dos fracciones que son la a y la b. La a activa la b y la b activa la C5 y de C5 se forma el Complejo de Ataque Mayor CAM. Es una vía más corta pero más efectiva. El CAM es común para las tres vías (vía clásica, vía alterna y vía de las lectinas) En las tres vías el C5 se divide en dos fracciones: a y b para dar lugar a un tubo de naturaleza proteica que está formado por C5, particularmente C5b, C6, C7, C8 y C9. Tiene una forma tubular y se inserta en la célula que está infectada. Cuando se forma el tubo y se inserta en la célula esta se destruye y todo lo que tiene adentro incluyendo a los microorganismos. Por eso se denomina Complejo de Ataque Mayor, tiene una función similar a la célula NK con las perforinas que le abren poros a la célula para ser destruido lo que está en su interior. Productos Biológicos y Acciones efectoras - Opsoninas. Función de opsonización lo hacen las fracciones b pero particularmente las fracciones C3b y C5b - Acción quimiotáctica La ejerce C3a y C5a - Media el proceso de inflamación (pro inflamatoria) C3a, C4a y C5a. Todas las fracciones a tienen una función pro inflamatoria - Lisis Celular Es producida por el CAM que está conformado por C5, C6, C7, C8 y C9 Mecanismos de Defensa propios de la Inmunidad Adquirida La inmunidad adquirida se encuentra en la 3ra línea de defensa del organismo. Las dos clases principales son: Linfocitos B: son los que dan lugar a los anticuerpos las Ig, por la maduración de las células plasmáticas. Linfocitos T Ambos tienen la función de reconocer de manera específica los inmunógenos y proteínas inmunitarias llamadas inmunoglobulina son producidas por los linfocitos B. Cuando alguno de los linfocitos, ya sea T o B, entra en contacto con algún antígeno se transforman en linfocitos sensibilizados que en algún momento pueden ir a producir linfocitos de memoria, de tal manera que cuando haya un segundo contacto con el mismo antígeno ya se sabe que Inmunoglobulina va atacar. Biología de las Células T Es la responsable de la respuesta inmunitaria mediada por células y funciona de diversas maneras ya sea regulando o actuando propiamente en la respuesta inmunitaria celular. Puede regular la respuesta de carácter innato y adquirido y puede actuar dentro de la respuesta adquirida mediante la formación de células sobre todo en los cuadros de hipersensibilidad. El linfocito T tiene en su superficie receptores de las células T o TCR. Estos linfocitos tienen la INCAPACIDAD de reconocer antígenos de carácter

NATIVOS. Los receptores de la superficie solo RECONOCEN antígenos NO NATIVOS, es decir SOLO RECONOCE aquellos antígenos que presenten en su superficie el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Existen dos tipos: - Células T colaboradoras: Th: en inglés helper. CD4 - Células T citolíticas: CD8 Ambos tipos de células se distinguen por los grupos de diferenciación que son lo CD Hay 4 tipos de colaboradores que son los Th0, Th1, Th2 y Th3; se distinguen según el tipo de citoquinas se produzcan. Los distinguen también la célula que va atacar y el CMH que ellos reconozcan. Los linfocitos Th1 y Th2 son los que actúan principalmente en la respuesta adquirida SOLO reconocen al CMH-II (pregunta de examen) destruyen a todos los microorganismos extracelulares. El linfocito TcD8 SOLO reconoce al CMH-I y va a destruir a todos los microorganismos intracelulares. Th1 Cuando se habla de Th0 se habla de un linfocito ayudador inactivo. Th1 también puede destruir patógenos intracelulares. El linfocito inactivo Th0, si es estimulado por el Interferon gamma (If γ) y la Interleuquina 2 (IL-2) y produce estas citoquinas porque va a reconocer a un macrófago que le está presentando un antígeno mediante el CMH-II. Si ella produce las citoquinas (If γ, IL-2) es capaz de producir la proliferación de células, especialmente células NK y el linfocito TcD8 para que se produzca una respuesta celular para destruir patógenos intracelulares, además el puede por sí solo sin la presencia de Il-2, solo mediante el If γ reconocer directamente el antígeno que le está presentando el macrófago mediante CMH-II. El Th1 si produce If γ, IL-2, destruye patógenos intracelulares porque estimula a la célula NK y al linfocito TCD8. Las células presentadoras de antígenos actúan en primera instancia para que se active Th1 y Th2 y la producción de citoquinas, porque es la célula que tiene el CMH-II. Las citoquinas que se producen son: Interferon gamma (If γ) y la Interleuquina 2 (IL-2) Cualquier otra célula presentadora que tenga en su superficie receptores para CMH-II puede ayudar al linfocito T ayudador Th1. Th2 Destruye patógenos extracelulares cuando produce Interleuquina 4 (IL-4) e Interleuquina 5 (IL-5) La IL-4 tiene la capacidad de producir la maduración y proliferación de linfocitos B en células plasmáticas y las células plasmática a su vez comienza a producir anticuerpos o Inmunoglobulina (Ig) dependiendo del tipo de antígeno. Ejemplo: si es una bacteria a nivel del colon se producen Ig: IgA, IgM o IgG. En el caso de los helmintos la Th2 produce IL-5 para promover la diferenciación de eosinófilo para que produzca IgE. Actúa en caso de helmintos y en las Alergías. En el Th2 intervienen: linfocitos B, células plasmáticas y eosinófilos. Para que los linfocitos Th1 y Th2 se activen necesitan una célula presentadora de antígeno que tenga el CMH-II Th3

Actúa en la inmunosupresión, es decir, en la regulación de la respuesta inmune. Tiene que ver con la tolerancia a tejido, se estudia cuando se va a valorar el trasplante de órganos. Transferencia de tolerancia in vivo Supresión de la respuesta antígeno específica in vitro. Se estudia en trasplante de órganos y en rechazo a injertos. Células Efectoras Son de tipo citotóxica y son CD8, las células de hipersensibilidad de tipo retardado y las células naturalmente asesinas. La célula naturalmente asesina actúa bajo la condición innata y adquirida. Dentro de la inmunidad innata lo hacen a través de las perforinas y en la Inmunidad Adquirida por medio de la IgG ya que el linfocito B o una célula presentadora de antígeno tienen IgG, presenta el antígeno y viene la célula naturalmente asesina y la destruye y esto se denomina Citotoxicidad Celular dependiente de Anticuerpos Atacan directamente a las células dianas específicas Las Células T citotóxicas destruyen a sus dianas por la Vía CD95: reconoce a través de los receptores tipo FAS, células que están infectadas generalmente con virus y células tumorales. Cuando la célula TCD8 reconoce que la célula diana está afectada se activan los canales de calcio intracelular para destruir la célula de forma lítica. Pero también la puede destruir mediante un proceso de muerte celular programada o apoptosis. Biología de los Linfocitos B Todos los linfocitos B contienen en su superficie Inmunoglobulinas transmembrana asociadas a receptores que son Receptores de Células B. El linfocito B tiene en su superficie una Ig asociada y un receptor de linfocito B. Estos receptores se unen a la fracción cristalizable (fc) de la Ig, pero también tiene receptores para unirse a proteínas del sistema del complemento, específicamente al C3b. Todas las Ig tienen receptores para los linfocitos B Funciones: - Elaborar anticuerpos mediante la transformación en células plasmáticas: el linfocito B por sí solo no produce las Ig, primero se tiene que transformar en células plasmáticas para originar las Ig que se necesitan. - Pueden actuar como células procesadoras de antígeno, ella presenta en su superficie receptores para CMH. HIPERSENSIBILIDAD La hipersensibilidad es la respuesta exagerada o inadecuada del sistema inmunológico. Anteriormente se hablaba de cuando el sistema inmunológico responde de manera normal y en esta lectura se hablara de cuando responde de manera exagerada (hipersensibilidad) o inadecuada (alergia). Los cuadros de hipersensibilidad se dividen en cuatro, conformados principalmente por la producción de anticuerpo y la producción de células. TIPO I Hipersensibilidad mediada por IgE Dependientes de TIPO II Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpos la Inmunidad TIPO III Hipersensibilidad mediada por complejo antígenoanticuerpo Humoral

TIPO IV Hipersensibilidad retardada Dependientes de la Inmunidad Celular HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR IgE (TIPO I) Es aquella respuesta exagerada que puede ser inducida por alérgenos, por parásitos, pero también por cualquier antígeno de tipo ambiental (antígenos no provenientes de parasito) que aquellos individuos se llaman, individuos atópicos, es decir, que van a responder de manera inadecuada a cualquier estimulo de tipo ambiental (polen, polvo). Entonces si se ubican la anatomía y fisiología de la IgE se encuentra en la mucosa y piel, por lo tanto la hipersensibilidad mediada por la IgE está en aquellos sitios donde la vía de penetración sea la inhalatoria o por ingestión. Entonces a este nivel siempre va a ocurrir una respuesta inmune exagerada a nivel de las mucosas y del epitelio. Los alérgenos que pueden producir hipersensibilidad del tipo I pueden ser:  Proteínas  Polen de las plantas  Medicamentos: (algunos actúan como haptenos como la penicilina, la aspirina, sulfonamidas, salicilatos, anestésicos locales)  Alimentos (las nueces, los productos marinos, el huevo, la leche)  Producto de insectos: (Veneno de hormigas, avispas, ácaros)  Otros (esporas, pelo y escamas) Desde un punto de vista antigénico pueden inducir una respuesta exagerada del sistema inmunológico mediado por la IgE siempre y cuando el individuo este sensibilizado (para que se produzcan los cuadros de hipersensibilidad tiene que haber sensibilización del individuo) Normal Insensibilizado Patológico Sensibilizado La IgE es capaz de sensibilizar al mastocito y al basófilo (en la superficie de la célula está ubicada la IgE). Cuando el antígeno se une a la fracción variable de la IgE va a estimular, de una manera explosiva, aguda, violenta, la producción de gránulos (degranulación) que es la que desencadenara la respuesta alérgica. La IgE va a sensibilizar a los mastocitos y a los basófilos, siempre posterior a un segundo encuentro con el antígeno (aparición de IgE demás en la superficie del mastocito/basófilo que en presencia del antígeno iniciará una respuesta inflamatoria y alérgica) Manifestaciones clínicas en pacientes con hipersensibilidad mediada por IgE Sistémicas (graves) Reacción Anafiláctica Locales Rinitis alérgica, Asma, Alergias Alimenta Dermatitis Atópicas Las manifestaciones sistémicas afectan a todo el organismo, y son reacciones muy severas. La reacción anafiláctica es una reacción sistémica que puede comprometer la vida del paciente (se produce de segundos a minutos y el paciente muere). Ocurre a pocos minutos después de iniciada la reacción de hipersensibilidad, el paciente presenta:  Dificultad Respiratoria  Hipotensión  Pérdida del control del Esfínteres  Asfixia (en los bronquios se impide el paso del aire ocasionando un paro respiratorio) Cuando el paciente entra en contacto con el antígeno, produce la degranulación de mastocitos y basófilos sensibilizados ya no hay nada que pueda hacerse.

Las manifestaciones clínicas locales son limitadas a un órgano o tejido y afecta principalmente a las mucosas por donde penetra el antígeno o alérgeno. Dependiendo, la duración del proceso, del tiempo que tome la degranulación de los mastocitos sensibilizados. Mucosa Respiratoria (rinitis alérgica) Mucosa Digestiva (intoxicación alimentaria) NOTA: El proceso se ataca con antihistamínico, antialérgico, antiinflamatorios. En una reacción localizada (reacción normal de una picadura de un insecto, es la formación de una pústula de 2-5 mm) se formara una pústula con un diámetro exagero, aumentada de volumen, temperatura elevada y el paciente puede referir tener febrícula (Temperatura corporal entre los 37 y 38 grados centígrados, cuando es superior se llama fiebre) por la producción de citoquinas. En el campo de la alergología, la hipersensibilidad mediada por IgE, es utilizada para estudiar las alergias (pruebas cutáneas de hipersensibilidad) Ante un paciente alérgico se miden los niveles séricos de la IgE total, en la práctica, idealmente, si el paciente no sabe si es alérgico a alguna sustancia especifica es mejor usar otro derivado para evitar complicaciones o aplicar la prueba cutánea de hipersensibilidad. HIPERSENSIBILIDAD CITOTOXICA MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II) La hipersensibilidad tipo II también es mediado por los anticuerpos, en este caso el anticuerpo que actúa es la IgM o la IgG. Ellos van a destruir el tejido sano mediante una reacción citotóxica por una activación de complemento o por la citotoxicidad dependiente de anticuerpo mediada por células, es decir, va a destruir un tejido normal, bien sea por el sistema de complemento que produce lisis celular o por la célula NK (puede ser también por otra, pero principalmente la NK), produciendo poros en la célula normal y la destruye. Entonces la citotoxicidad mediada por anticuerpos ocurre en la reacción transfucional. Cuando nosotros transfundimos a un paciente con un grupo sanguíneo diferente al del receptor, ocurre la citotoxicidad dependiente por anticuerpo. En el glóbulo rojo existen determinantes antigénicos propios de cada quien, para el grupo A, B, O. Si por ejemplo a un paciente del tipo A le transfundo un grupo sanguínea B va a reconocer a esos tipos de glóbulos rojos como extraños y va a atacar tanto a los “A” como a los “B” Este proceso se da por la vía del complemento, activando la vía clásica (tiene que ver con la formación de anticuerpos) porque la vía clásica es activada por el antígeno y el anticuerpo. O bien puede ser por la presencia de la célula NK, pero hay la presencia de otras células que pueden actuar en este nivel, como son por ejemplo el macrófago, el neutrófilo y el linfocito (generalmente el neutrófilo y macrófago), siendo la principal que ataca la célula NK, que libera sustancias para producir la lisis celular. Aparte de este ejemplo, también puede ser al Grupo Rh (Rh Positivo y Rh Negativo) la incompatibilidad del grupo que se ve en el niño recién nacido, también entra como ejemplo dentro de la reacción de hipersensibilidad tipo II. Cuando el padre es Rh Positivo y la madre es Rh

Negativo, posterior a un segundo embarazo, el producto de la concepción va a adquirir el grupo sanguíneo dominante que es el “A”, y empieza la guerra entre glóbulos rojos de la madre y del niño. Consecuentemente el niño viene afectado con una anemia hemolítica por un cuadro de hipersensibilidad tipo II HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR COMPLEJO ANTIGENOANTICUERPO (TIPO III) La Hipersensibilidad Tipo III denominada también por complejo antígeno-anticuerpo, tiene la capacidad de depositarse en el tejido iniciando el daño celular. Siendo lo normal que un anticuerpo se separe de su antígeno para poder ser destruido, en este caso el antígeno no se separa del anticuerpo y se queda depositado en membrana, en serosa, en tejidos, y allí, el sistema inmunológico comienza a detectar y a atacar tanto al antígeno, anticuerpo y a la membrana, la serosa o al epitelio. La magnitud del daño va a depender del número de complejos que se depositen y del tipo de tejido afectado. Por ejemplo, uno de los tejidos más afectados es el Glomérulo Renal causando una Glomerulonefritis Post Hipersensibilidad. NOTA DE LA PROFESORA

Cuando veamos Streptococcus pyogenes vamos a ver que hay una enfermedad no supura que produce el S. pyogenes que es la glomerulonefritis post estreptocócica que no es más un cuadro de hipersensibilidad mediado por complejo antígeno-anticuerpo. Este cuadro produce por la vía de complemento por la degranulación de los mastocitos por la quimiotaxi neutrófilo (fenómeno en el cual las bacterias y otras células de organismos uni o multicelul dirigen sus movimientos de acuerdo a ciertas sustancias químicas en su medio ambiente incluso por la de granulación de los neutrófilo. En conclusión, la hipersensibilidad tipo III va a venir dada por la activación de la vía clásica del complemento por la de granulación, tanto de los mastocitos como de los neutrófilo y por la quimiotaxis de neutrófilo. Ellos hacen que se produzcan citoquinas (sustancias inflamatorias que van a atacar al tejido sano), que van a atacar a la célula que quiere al antígeno, y de allí se empieza a destruir tejido sano y enfermo. En el caso de los mediadores van a desencadenar una respuesta inflamatoria local con la quimiotaxis de los neutrófilos, el complemento es el responsable de la lesión tisular, la enzimas líticas también causan lesión tisular, entonces en conjunto tanto el complemento como las enzimas son las responsables de que se produzca la lesión tisular. Hay una Reacción de Arthus, que es una reacción localizada que se inicia a las 4 u 8 horas de entrada del antígeno y es la que, a partir de ella se forma el cuadro de hipersensibilidad mediado por complejo antígeno-anticuerpo. Esta reacción de Arthus solo la podemos ver por exámenes patológicos. Una de las características de los complejos antígeno-anticuerpo es que no puede ser fagocitado y que son de tamaño pequeño (de tal manera que queden depositados). Generalmente donde se depositan es en la membrana glomerular en los plexos coroideos y en las paredes de los vasos

sanguíneas. Nosotros generalmente le vamos hipersensibilidad asociada al glomérulo renal.

a

dar

el

cuadro

de

La enfermedad del suero que se produce posterior a la administración de antitoxinas (anticuerpo), puede ser generalmente de origen animal (caballo), puede generar hipersensibilidad tipo III. En este caso la antitoxina puede ser tetánica o diftérica y de allí la antitoxina de origen animal, es capaz de generar antígenos que se unen con sus respectivos anticuerpos que son las antitoxinas y comienzan a producirse complejos inmunes circulantes entonces el paciente días después (48-72 h después de administrada la antitoxina). Comienza a presentar un cuadro generalizado que se caracteriza por: 

Fiebre mayor a 39 grados centígrados.



Vasculitis (destrucción de la pared vascular).



Linfoadenopatía (aumento de los ganglios linfáticos).



Artritis (depósitos de complejos inmunes a nivel articular).



Glomerulonefritis.

Entonces fiebre, vasculitis generalizada, artritis, linfoadenopatía, glomerulonefritis, posterior a la introducción de antitoxina eso es denominado la enfermedad del suero. NOTA: Las Antitoxinas son los anticuerpos y el Toxoide es el antígeno que ha sido destruido/degradado por temperatura 100 grados centígrados o por una sustancia (formol) degradando la virulencia de la sustancia

CASO CLINICO

Cuando un paciente viene con tétano y está llegando en el momento ag tengo que colocarle antitoxina. Si pasa el momento agudo coloco toxo Ambas tienen diferentes formas de administración porque son dos c diferentes porque uno es un anticuerpo y el otro es un factor de virulencia ha sido suprimido su daño.

También dentro de las tipo III entran 

Enfermedades Autoinmunes: Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis Reumatoide, Síndrome de Goodpasture.



Reacciones a medicamento: Penicilina, Sulfonamidas (también pueden ser cuadro de hipersensibilidad tipo I)



Enfermedades Infecciosas: Meningitis Hepatitis (viral), Mononuclosis Infecciosa Tripanosomiasis

(bacteriana, hongo), (viral), Malarias,

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA (TIPO IV) Es la única de naturaleza celular. Las responsables de la hipersensibilidad retardada es linfocito T ayudadores población 1 (Linfocitos TH1) y a su vez son los responsables de que se infiltren macrófagos a nivel de la región inflamatoria y generalmente se formaran Granulomas (mencionado en la clase de mecanismos efectores de la respuesta innata tipo I) Hipersensibilización retardada tiene dos etapas: 



Sensibilizada -

El macrófago y las células de langerhans se encargan de fagocitar al Ag (antígeno)

-

Presentan el Ag al linfocito TH (CD4)

-

El Linfocito TH (CD4) prolifera y se diferencia en Linfocitos T H1

-

Ocurre entre la 1-2 semana posterior al primer contacto del Ag

-

No hay sintomatología

Efector -

Nueva disposición al mismo antígeno

-

Linfocitos TH1 secretan de manera desproporcionada citoquinas atrayendo al sitio de inflamación macrófagos y células inflamatorias de la inmunidad innata

-

Reclutamiento de las células inflamatorias se inicia 24 horas luego de contacto con el Ag

-

La respuesta inflamatoria esta mediada principalmente por macrófagos

-

Presencia de sintomatología

Formación de granulomas Cuando ocurre a nivel del parénquima pulmonar nosotros vamos a observar la formación de acumulos de macrófagos que en conjunto van a formar lo que se denomina granuloma. O sea que la hipersensibilización retardada generalmente se va a reproducir en aquellos microorganismos que son intracelulares (mycobacterium) Granulomas (nódulos palpables que se desplazan y destruyen tejidos sanos por que los macrófagos que están conglomerados empiezan a producir enzimas líticas para tratar de destruir al antígeno formando lo que se denomina cavernas) un paciente que tiene tuberculosis a nivel del parénquima pulmonar tiene cavernas y se ve por radiología, formando parte del diagnostico de la tuberculosis.

Patógenos intracelulares y antígenos que inducen a la hipersensibilidad retardada Bacterias intracelulares

Mycobacterium Brucella spp

tuberculosis,

M.

leprae,

Listeria

Hongos intracelulares

Pneumocystis jiroveci, Candida albicans, Histoplasma capsulat Cryptococcus neoformans

Parásitos intracelulares

Leishmania spp

Virus

Virus del Herpes Simple, Virus de la Varicela, Virus del Sarampión

Antígeno

Picrilcloruros, Tintes para el Cabello, Sales de Níquel, Hiedra Venen Formaldehido, Aditivos de Cosméticos

Ejemplos de Hipersensibilidad Retardada Podemos usar la hipersensibilidad retardada para realizar diagnósticos que permiten demostrar que un individuo estuvo en contacto con una bacteria intracelular. Se puede hacer una prueba de hipersensibilidad para la tuberculina inyectando cierta cantidad del antígeno al paciente en la cara anterior del antebrazo y si se observa a las 72 horas que se forma una pápula mayor a 10 mm puede determinar que el paciente estuvo en contacto con Mycobacterium tuberculosis y se ha aprovechado una prueba que es anormal como diagnostico y así sucesivamente, entonces se puede

monocytogen

utilizar en el caso de M. tuberculosis la tuberculina, en el caso de Histoplasma capsulatum la histoplasmina y en el caso de Candida albicans la candidina. En el caso de dermatitis alérgica de contacto, le inyectan en la cara anterior del antebrazo cierta cantidad de antígeno, lo miden a las 72 horas y dependiendo del diámetro de la pápula, se dice que tiene hipersensibilidad a determinado antígeno o no. Algunas enfermedades autoinmunitarias tales como la diabetes mellitus tipo I sobre todo cuando el niño ha padecido en la infancia virus de la parotiditis, haciendo un cuadro de hipersensibilidad retardada cuando tiene entre 10 y 15 anos, a nivel del páncreas y desarrolla lo denominado diabetes mellitus tipo I o bien la esclerosis múltiple. Se observa la hipersensibilidad celular en el rechazo de trasplante o la destrucción de células tumorales. Hipersensibilidad a la tuberculina 

Es una prueba diagnóstica para TBC (Tuberculosis)



Inyección intradérmica de filtrado de cultivo de micobacterias (PPD)



Si el individuo ha estado previamente expuesto a antígenos de micobacterias se inicia reacción inflamatoria a las 8 horas que alcanza su máximo desarrollo a 48-72 horas

Dermatitis alérgica de contacto 

Causada por haptenos que se combinan con proteínas de la piel convirtiéndose en un antígeno



Se reconoce al hapteno como el determinante antigénico y se inicia la respuesta inmune

Es un cuadro de hipersensibilidad donde se desarrollan subpoblaciones de Linfocito TH1 lo único es que el alérgeno actúa como hapteno. Entonces para que el alérgeno pueda desarrollar/sensibilizar a los Linfocitos TH1 tienen que unirse a proteínas que están en la matriz intercelular y de esa manera provocar la aparición de células T H1 sensibilizadas.