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INMUNOLOGIA

INDICE Agentes injuriantes. Inmunidad en sentido amplio. Sistema complemento. Concepto de inflamación. Inflamaciones exudativas y productivas. Fagocitosis. Características de la inmunidad

Lámina 1 Lámina 2 Lámina 3 Lámina 4 Lámina 5 Lámina 6 Lámina 7 adaptativa. Lámina 8 Antígenos. Lámina 9 Individualidad macromolecular : Molécula MHC I. Lámina 10a Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa. Lámina 10b Lámina 11 Maduración y selección del repertorio idiotípico de linfocitos T en el timo. Lámina 12 Maduración de linfocitos B. Lámina 13 Organos linfoides centrales y periféricos. Lámina 14 Etapas de la respuesta inmune adaptativa. Lámina 15 Moléculas que participan en el reconocimiento antigénico. Lámina 16 Teoría de la selección clonal. Lamina 17 Presentación de antígeno a linfocitos T CD4+.

Lámina 18 Presentación de antígeno a linfocitos T CD8+. Lámina 19 El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune. Lámina 20 Tipos de respuesta efectora. Lamina 21 Clases de inmunoglobulinas y sus funciones. Lámina 22 Respuesta B primaria y secundaria. Lámina 23 Respuesta humoral a antígenos timodependientes y timoindependientes. Lámina 24 Mecanismos semiespecíficos de estimulación linfocitaria. Lámina 25 Virus Epstein Barr. Lámina 26 Regulación de la respuesta inmune. Lámina 27 Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares. Lámina 28 Respuesta inmune frente a bacterias introcelulares. Lámina 29 Respuesta inmune frente a parásitos helmintos. Lámina 30 Respuesta inmune frente a virus. Lámina 31 Respuesta inmune frente a células cancerosas. Lámina 32 Concepto de Inmunopatología. Lámina 33a Mecanismos de daño inmunológico. Lámina 33b Lámina 34 Mecanismo de daño inmunológico tipo I o anafiláctico reagínico. Lámina 35a Concepto de Atopia. Lámina 35b Lámina 36 Regulación de la síntesis de IgE. Lámina 37 Liberación de mediadores por la célula cebada.

Lámina 38a Reacción anafiláctica Inmediata y Tardía. Lámina 38b Lámina 39 Regulación de la célula cebada. Lámina 40a Mecanismo de daño tipo II o citotóxico. Lámina 40b Lámina 41a Mecanismo de daño tipo III o por Complejos Inmunes. Lámina 41b Lámina 42 Mecanismo de daño tipo IV o Celular. Lámina 43a Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad. Lámina 43b Lámina 44a Pérdida de tolerancia a antígenos propios. Lámina 44b Lámina 45a Autoinmunidad. Lámina 45b Lámina 46a Inmunodeficiencias primarias. Lámina 46b Lámina 47a Inmunodeficiencias secundarias. Lámina 47b Lámina 48 Neoplasias que afectan al Sistema Inmune.

Introducción

La inmunología, originada en tiempos remotos a partir del convencimiento de la existencia

de

seres diminutos capaces

de

producir

enfermedad, ha

experimentado un desarrollo formidable. Tal es así, que no existe prácticamente campo en la medicina o disciplinas afines en que este ausente. En ella confluyen conocimientos pertenecientes a la biología, la genética, la bioquímica, la fisiología y la clínica que le otorgan un carácter multifacético de gran interés. La inmunología nos explica nuestra persistencia y existencia como especie y como individuos al involucrar a los mecanismos responsables de la mantención de la homeostasis macromolecular y aquellos de defensa frente a la agresión al medioambiente. Los procesos inmunológicos nos permiten responder frente a bacterias, hongos, virus y parásitos, frente al surgimiento de células cancerosas y en general frente a cualquier elemento o condición que implique una alteración de nuestra individualidad biológica. La respuesta inmunológica nos asombra con su diversidad, con su capacidad de responder mediante estructuras preformadas frente a una cantidad casi infinita de estímulos moleculares distintos. La especificidad exquisita de esta respuesta es reflejote mecanismos genéticos únicos y de extraordinaria complejidad. La inmunología es también un ejemplo de la perfección de los sistemas de comunicación en los procesos vitales ; celulas y moléculas llevan y reciben que les permiten actuar armónica y coherentemente con un fin común, eliminar lo que ha sido alterado o esta alterando el yo biológico

La respuesta inmunológica puede ser también responsable de diversas patologías que afectan al ser humano. En la hipersensibilidad el sistema inmunologico produce daño a estructuras propias al responder frente a elementos exógenos, en la autoinmunidad, desconoce lo “propio” como tal y origina respuestas deletéreas para el organismo Ademas la respuesta inmune puede ser objeto de enfermedad, tal como ocurre en las inmunodeficiencias, padeciendo el individuo de las consecuencias de la ausencia de mecanismos de defensa frente a los diversos microorganismos existentes.. asimismo, las celulas pertenecientes al sistema inmune pueden sufrir transformación maligna originando diversas neoplasias. En la inmunología se expresa la perfección de lo vivo y la belleza intrínseca de todo aquello que pertenece a la naturaleza. En los inicios de la investigación científica moderna, los fenómenos eran observados en arcaicos microscopios y dibujados cuidadosamente en laminas que hoy día podemos admirar. Así se describió la fagocitosis, los elementos de la inflamación y su dinámica, los tejidos y sus componentes. Los dibujos otorgaban movimiento y dinamismo a los elementos representados. Hoy día, la rapidez del avance científico y la necesidad de aprender mucho en muy poco tiempo, han conducido a una simplificación grafica que ha llevado a representar elementos biológicos como figuras geométricas que se apartan de la realidad.En este atlas de inmunología se ha pretendido pasar de la fría tecla de un computador a la mano con una pluma. El libro se estructura en sesenta y una láminas acompañadas de un texto explicativo. Su objetivo es introducir a los lectores en el estudio de la inmunología, otorgar una visión actualizada de la inmunidad natural y adaptativa, de la inmunidad protectora y de la inmunopatología y sobre todo a motivarlos a su profundización a través de su representación grafica particular Esta obra se basa en el convencimiento de que la ciencia y el arte, al compartir la creatividad, no son entidades antagónicas y deben ir en la misma dirección. Ambas buscan la verdad, ambas comparten la belleza.

Agentes injuriantes

El ser humano se encuentra constantemente enfrentado a la acción de una serie de agentes injuriantes provenientes del medio ambiente tales como parásitos (1), bacterias (2), hongos (3) y virus (4). Otros agentes no patógenos tales como el polen de diversas plantas (5), pueden

ser

considerados

como

agentes

injuriantes

en

determinadas

circunstancias. Finalmente, sus células pueden sufrir un proceso de transformación maligna, originando células cancerosas de gran agresividad (6). Los agentes injuriantes alteran la constancia macromolecular del individuo a través de diversos mecanismos de agresión. En el caso de microorganismos su rápida multiplicación, la liberación de toxinas y de enzimas proteolíticas contribuyen a su capacidad de provocar daño tisular. El polen y otros componentes del medio ambiente aparentemente inocuos, pueden producir en determinados individuos, una serie de patologías denominadas genéricamente hipersensibilidad o alergia. En el organismo pueden surgir células cancerosas, las cuales a través de una proliferación desmedida y de la colonización de órganos y tejidos, suelen conducir al individuo a la muerte. El ser humano cuenta con una serie de mecanismos defensivos que le permiten enfrentar la agresión de estos agentes injuriantes. Estos mecanismos comprenden respuestas inespecíficas y específicas que pertenecen a la inmunidad en sentido amplio.

Inmunidad en sentido amplio

La inmunidad en sentido amplio comprende un conjunto de mecanismos inespecíficos y específicos estrechamente relacionados, que impiden el ingreso y la permanencia de agentes injuriantes en el organismo. Los principales mecanismos inespecificos son la barrera muco-cutánea (A), el sistema complemento (B) y la inflamación (C). Los mecanismos específicos corresponden a la respuesta inmune adaptativa (D). A. La piel (1) y las mucosas (2) son barreras físicas eficientes en impedir el ingreso de agentes injuriantes. Ambas presentan integración con otros mecanismos inespecíficos y específicos de la inmunidad. Así, en la dermis se encuentran todos los elementos que permiten la activación del complemento y la respuesta inflamatoria. En la epidermis existen células presentadoras de antígeno (células de Langerhans) y linfocitos capaces de iniciar una respuesta específica. Las mucosas del tracto respiratorio tienen cilios que impulsan partículas y mucus hacia el exterior, los que serán eliminados por la tos y el estornudo. Asimismo células especializadas secretan mucus que provee una barrera mecánica y química que impide la unión de microorganismos y otras partículas a la superficie celular. Al ser hidrofílico, el mucus permite la difusión de enzimas antimicrobianas tales como lisozima y peroxidasa. La presencia de IgA permite la neutralización específica de diversos antígenos. En otras mucosas, tales como las que cubren el sistema digestivo y genito urinario tienen también importancia el pH bajo y la presencia de bacterias

comensales. El tejido conectivo vascularizado y los acúmulos linfoides en la submucosa permiten la puesta en marcha de los otros mecanismos defensivos a los que se ha hecho referencia, la inflamación y la respuesta inmune adaptativa.. B. La activación del sistema del complemento por vía clásica o alterna es un importante mecanismo constitutivo de defensa. A través de sus múltiples efectos biológicos, el sistema complemento está estrechamente relacionado con la inflamación y la respuesta inmune adaptativa. Los productos que surgen a raíz de su activación en cascada, promueven la respuesta inflamatoria (3), facilitan y aumentan la eficiencia de la fagocitosis (4), producen sustancias quimiotácticas (5), estimulan la secresión de citoquinas por macrófagos (6) y lisan bacterias (7). C. La inflamación consiste básicamente en diversos cambios que afectan a la microcirculación y que permiten la salida de fagocitos desde el interior de los vasos y su posterior contacto con el agente injuriante. Polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos

derivados de monocitos

presentan

eficaces

mecanismos bactericidas que contribuyen a eliminar agentes patógenos y tejido injuriado (8). La inflamación contribuye a la inducción de respuestas inmunes adaptativas al facilitar la presentación de antígeno por macrófagos (9). D. La respuesta inmune adaptativa es específica (10), se traduce en la síntesis y secresión de anticuerpos que neutralizan toxinas (11), opsonizan bacterias (12) y activan el complemento. También se expresa como citotoxicidad directa o liberación de citoquinas linfocitarias proinflamatorias (13).

Sistema Complemento El Sistema Complemento está formado por un conjunto de proteínas séricas que se activan en cascada y por proteínas reguladoras. La activación puede iniciarse a través de complejos antígeno-anticuerpo en la vía clásica y por acción de componentes bacterianos y diversas enzimas en la vía alterna. Ambas vías convergen a nivel de C3 para originando el mismo producto final. La vía clásica (figura central) se inicia cuando C1q se une a fragmento Fc de dos moléculas de inmunoglobulinas unidas al antígeno presente en una membrana (1). Se produce la fragmentación de C1r y se activa C1s el cual fragmenta C4 y C2 originando C4b2b unido a membrana (2). C4a, que tiene actividad de anafilatoxina (induce liberación de mediadores en células cebadas y basófilos), y C2a difunden al fluído. El complejo bimolecular C4b2b es una C3 convertasa, esto es, rompe múltiples moléculas de C3 originando C3b que se une al complejo C4b2b para formar la C5 convertasa (3) y C3a que es una anafilatoxina. C3b cumple también la importante función de opsonina, ya que al unirse a la membrana, confiere mayor eficacia a la fagocitosis. La C5 convertasa formada por C4b2b3b escinde la molécula C5 en los fragmentos C5b y C5a. C5a es anafilotoxina y C5b es una proteína de anclaje para C6. Posteriormente se unen a ellas C7 y C8 formando un complejo estable asociado a membrana que une a C9 (4). Este último se polimeriza formando junto con C5b, C6, C7 y C8 el complejo de ataque a membrana responsable de la lisis celular (5).

En el sistema Complemento participan además de las proteínas nombradas, inhibidores específicos e inespecíficos y reguladores tanto solubles como constitutivos de membrana. Las principales funciones biológicas del Sistema Complemento incluyen la opsonización (A), la quimiotaxis (B), la lisis celular y bacteriana (C) y la función de anafilatoxina (D). Además participa en la eliminación de complejos inmunes. A. Opsonización: el factor C3b se une covalentemente a la superficie de bacterias o células constituyéndose en un ligando para un receptor específico ubicado en la membrana de polimorfonucleares y macrófagos entre otros. De esta manera, la bacteria queda anclada a la superficie celular facilitando la formación del fagosoma y estimulando el estallido metabólico que lleva a la producción de radicales libres derivados del oxígeno. Existen cuatro receptores para fragmentos de C3b en los leucocitos, CR1, CR2, CR3 y CR4, cuya deficiencia determina una mayor susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes. B. Quimiotaxis: el fragmento C5a, en conjunto con leucotrienos y citoquinas ( IL-8 ) ejercen atracción sobre leucocitos y monocitos guiando su migración hacia el lugar donde se encuentra el agente injuriante. Además, al interactuar con receptores específicos en los fagocitos aumentan su motilidad y generan mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes al activar su metabolismo oxidativo. C. Lisis: el complejo de ataque a membrana se introduce en la membrana de bacterias, células y algunos virus produciendo alteraciones de permeabilidad que conducen a su muerte. D. Anafilatoxina: C3a, C4a y C5a inducen la liberación de mediadores inflamatorios en diversas células los que producen el aumento de la permeabilidad vascular característico de la anafilaxia. Las células cebadas, basófilos, células musculares lisas y linfocitos expresan receptores para C3a y C4a. Las células cebadas, basófilos, neutrófilos, monocitos/macrófagos y endotelios poseen receptores para C5a. Las células cebadas y basófilos son

estimuladas a liberar mediadores químicos especialemente histamina la que produce aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso. Las células musculares y endoteliales se contraen por acción directa de las anafilatoxinas.

Concepto de Inflamación La inflamación es una reacción local del tejido vascularizado frente a un agente injuriante que provoca daño tisular. Los componentes de la respuesta inflamatoria son la microcirculación, las células sanguíneas, el plasma y células del tejido conectivo. Su misión es localizar, eliminar o en su defecto aislar al agente injuriante y tejido dañado, permitiendo la posterior reparación por mecanismos regenerativos o cicatrizales. En la inflamacion aguda, al producirse daño tisular, la microcirculación (A) sufre una serie de cambios que incluyen vasodilatación y apertura de capilares no funcionantes (B). Esta vasodilatación tiene como consecuencia un aumento del aporte sanguíneo o hiperemia que se traduce en los signos rubor y calor. Además se produce una disminución de la velocidad sanguínea la que invierte el flujo axial normal de la sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos a las células endoteliales (1). El aumento en la presión hidrostática intravascular y el aumento de la permeabilidad vascular venular permiten la salida de plasma y células al intersticio (2). Las células migran hacia el agente injuriante atraídas por factores

quimiotácticos

de

origen

endógeno

o

bacteriano.

Los

polimorfonucleares neutrófilos (3) y macrófagos (4) fagocitan al agente injuriante, labor que aumenta en eficiencia debido a la presencia de opsoninas que recubren a las partículas que van a ser fagocitadas. Los cambios descritos son consecuencia de la acción de mediadores químicos de la inflamación. Estos pueden tener su origen en células cebadas (5), macrófagos (4) y células endoteliales (6) entre otros. Los mediadores de origen plasmático inician su activación a raíz del contacto del factor XII de la coagulación con membrana

basal y colágeno debido al daño tisular y al aumento de la permeabilidad venular.

Inflamaciones exudativas y productivas La inflamación consiste básicamente en todos aquellos mecanismos que facilitan y permiten la eliminación de agentes injuriantes especialmente por fagocitosis. Las principales células fagocíticas: polimorfonucleares neutrófilos (1) y macrófagos (2), provienen de la sangre. Un elemento central en la inflamación es por lo tanto, la microcirculación (3). Por acción de mediadores químicos originados en el agente injuriante y principalmente en el huésped, se produce vasodilatación y aumento en la permeabilidad venular, permitiendo la salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen especial relevancia en este proceso, mediadores químicos liberados por células cebadas (4) y moléculas de adhesión celular presentes en células endoteliales (11). Células y plasma configuran el exudado inflamatorio. La inflamación puede ser de carácter exudativo (5) cuando las células que predominan son los polimorfonucleares neutrófilos o bien de tipo productivo (6) donde las células que participan son principalmente macrófagos y linfocitos (7). Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrófagos, se pueden formar células gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del organismo. Estas células en conjunto con células epitelioideas (9), linfocitos y fibroblastos (12), forman una estructura denominada granuloma. La inflamación facilita el surgimiento de respuestas específicas ya que los macrófagos que en ellas participan, son células presentadoras de antígeno que interactúan con linfocitos T (10) en la generación de respuestas inmunes adaptativas.

Fagocitosis La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de las especies. En los mamíferos está a cargo de células especializadas, principalmente los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos. Los primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico. Los polimorfonucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los macrófagos participan en etapas más tardías de la inflamación fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas inmunes adaptativas. La fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos se inicia a raiz del contacto de esta célula con factores quimiotácticos endógenos o elaborados por microorganismos (N-formilpéptidos)(1). Esta unión permite la migración direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado está mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2). La unión de la opsonina con la membrana celular gatilla la formación de vacuolas fagocíticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales libres tales como anión superóxido, ion hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando el fagosoma (3). Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas celulares

constituyéndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del peróxido de hidrógeno. El anión superóxido, el ion hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas oxígenodependientes. Actúan sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidación de lípidos, rompimiento de proteínas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formación de uniones cruzadas entre lípidos. Los gránulos específicos y azurófilos de los polimorfonucleares aportan también diversas proteínas con capacidad bacteriostática y bactericida. Entre las primeras se encuentran la lisozima que ataca la mureína de la pared bacteriana y la lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es el fierro. Los gránulos azurófilos aportan las proteínas catiónicas microbicidas CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias

gram-negativas.

Además,

vierten

al

fagosoma

las

enzimas

proteolíticas catepsina G y elastasa así como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxígenoindependientes. Finalmente, las enzimas hidrolíticas de los lisosomas digieren a los microrganismos muertos (5). Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberación de enzimas lisosómicas (6) tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificación de la matriz extracelular. Asimismo aporta mediadores químicos de la inflamación tales como las proteínas catiónicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la liberación de histamina en la célula cebada. También son quimiotácticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrófilos y eosinófilos. La fagocitosis por macrófagos es similar a la descrita para polimorfonucleares neutrófilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los macrófagos cumplen una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser células presentadoras de antígeno.

Características de la inmunidad adaptativa La respuesta inmune adaptativa está a cargo de un sistema especializado de células, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que conforman órganos linfoides centrales y periféricos respectivamente. La inmunocompetencia aparece tardíamente en la ontogenia y filogenia. Las principales características de la respuesta inmune adaptativa son la especificidad (A) y la memoria inmunológica (B). La especificidad se basa en la existencia de un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos (circulo izquierda) los que son capaces de reconocer particularmente regiones moleculares de estructuras propias y ajenas denominadas genéricamente epitopos o determinantes antigénicos (centro). Tal es así, que el sistema inmune puede discriminar entre alrededor de 109 determinantes antigénicos diferentes (circulo derecha). La especificidad se pone de manifiesto cuando los epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante la induccción y durante la fase efectora de la respuesta inmune. A través del reconocimiento específico, el sistema inmune discrimina entre antígenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la constancia macromolecular del individuo. La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale decir, ante un segundo o posterior contacto con un mismo antígeno, el individuo responde de una manera más rápida, vigorosa y con mayor afinidad por el antígeno que en la primera ocasión. El sistema inmune responde frente a diversos antígenos mediante una gran variedad de mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo caracteriza.

Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo que su intensidad y modalidad sea acorde al estímulo antigénico que la inició.

Antígenos Clásicamente se ha definido antígeno como toda sustancia capaz de unirse específicamente a un anticuerpo. En la naturaleza existe una gran variedad de moléculas que son antigénicas, incluyendo moléculas simples tales como algunos carbohidratos, lípidos y hormonas y macromoléculas complejas tales como carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas. Las macromoléculas complejas son capaces de generar una respuesta inmune por lo que se denominan inmunógenos. Las moléculas simples o haptenos pueden generar respuestas inmunes siempre que se unan a macromoléculas complejas durante la inmunización. La zona de las macromoléculas antigénicas que se une específicamente a anticuerpos se denomina determinante antigénico o epitopo. Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio ambiente son consideradas desde el punto de vista de su antigenicidad como mosaicos antigénicos (a). Los componentes de membrana, cilios, organelos y otras estructuras (b), son de diversa naturaleza química y constituyen macromoléculas con múltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar una respuesta inmune específica. En esta respuesta, los linfocitos T reconocen secuencias peptídicas (c) con restricción genética MHC clase I o II. Los linfocitos B reconocen directamente una conformación en las moléculas inmunogénicas (d). De acuerdo al tipo de respuesta que los antígenos provocan se consideran las categorias de inmunógeno y tolerógeno. Los primeros dan origen a una respuesta efectora consistente en células y moléculas capaces de neutralizar o eliminar al antígeno. Los tolerogenos, al interactuar especificamente con las

células del sistema inmune, originan una respuesta de memoria negativa, vale decir, ante un posterior contacto con el mismo antígeno en calidad de inmunógeno, no hay respuesta efectora.

Individualidad macromolecular: molécula MHC clase I El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo discrimina de "lo propio alterado". Esta alteración de lo propio puede ser debida a la intromisión de elementos exógenos o por cambios de origen endógeno. ¿Cómo se puede definir "lo propio"? Desde un punto de vista genético, los individuos de una misma especie comparten una estructura molecular básica al codificar el DNA una gran variedad de proteínas estructurales, reguladoras y enzimáticas. Alrededor de 110000 proteínas diferentes dan cuenta en el ser humano de la gran diversidad y complejidad de su estructura y función. Cualquier cambio que comprometa en forma importante esta estructura y función puede conducir a la enfermedad. La mayoría de las proteínas no presentan variación en su secuencia aminoacídica entre un individuo y otro, existiendo a lo largo de la evolución una tendencia a mantener una determianda conformación estructural. Sin embargo, un cierto porcentaje de estas macromoléculas son codificadas por genes polimórficos en la población, vale decir, presentan diferencias entre individuos de una misma especie. Tal polimorfismo genético confiere al individuo una identidad macromolecular que hace imposible que sea idéntico a otro en cuanto a su constitución genética (salvo cuando se trata de gemelos univitelinos). La variabilidad genética debida a la existencia de genes polimórficos es una característica fundamental de las especies ya que les permite un mayor poder de adaptación a cambios que surgen en el medio ambiente.

En este contexto, es de gran importancia que cada individuo mantenga su identidad macromolecular inalterada mediante un sistema capaz de reconocer y eliminar aquello que ha cambiado. La identidad macromolecular radica principalmente en moléculas codificadas en los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la membrana de todas las células nucleadas (clase I) o de algunas células que participan en la respuesta inmune (clase II). Las moléculas codificadas por MHC (figura) son proteínas globulares que presentan una zona hipervariable que conforma un bolsillo (centro más oscuro de la figura)) donde se inserta el péptido antigénico. Estas moléculas están permanentemente presentando péptidos propios o ajenos a linfocitos T los que reconocen la conformación del complejo formado por MHC propio y el péptido antigénico, vale decir, reconocen "lo propio alterado". El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que se expresa en la región hipervariable o bolsillo, otorga al individuo la capacidad de presentar una gran variedad de peptidos diferentes a su sistema inmune.

Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa Los principales protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son el antígeno, los linfocitos, los anticuerpos, las células accesorias, el sistema complemento y las citoquinas. La variedad de antígenos posibles es casi infinita. Cualquier molécula capaz de originar una respuesta inmune adaptativa es un antígeno (1) . La mayoría de los antígenos a los que el ser humano se ve enfrentado pertenece a la categoría de mosaico antigénico, esto es a estructuras complejas tales como microorganismos, células alogénicas y proteínas heterólogas que presentan múltiples antígenos y una gran cantidad de determinantes antigénicos. Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en estos últimos son los únicos componentes del sistema inmune con capacidad de reconocer específicamente al antígeno.

Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo clones y subpoblaciones. Un clon está formado por todos aquellos linfocitos que comparten una misma especificidad la cual radica en receptores de superficie denominados TCR. Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen entre sí por la

función

que

ejercen

durante

la

respuesta

inmune.

Las

distintas

subpoblaciones presentan diferentes moléculas de superficie denominadas marcadores CD. Así, los linfocitos T CD4+ (2) ejercen la función de cooperadores (3) o bien son liberadores de sustancias solubles denominadas linfoquinas (4) que interactúan con las células accesorias. Los linfocitos T CD8+ ejrcen la función citotóxica (5) o supresora (6). Los linfocitos B (7) inician su maduración en la médula ósea, conformando clones que salen a la periferia con receptores específicos para antígeno que corresponden a inmunoglobulina M unida a membrana. A raíz de su contacto con este, los linfocitos B sufren cambios isotípicos que los llevan a sintetizar las otras clases de inmunoglobulinas (8), las que secretan luego de diferenciarse a células

plasmáticas

(9).

De

este

modo,

los

linfocitos

B

conforman

subpoblaciones capaces de responder con una de cinco clases de inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE . Las inmunoglobulinas neutralizan al antígeno y activan al complemento durante la respuesta efectora. Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes antigénicos en el contexto de moléculas MHC clase II en la membrana de las células presentadoras de antígeno (10). Los linfocitos T CD8+ reconocen al antígeno presentado por moléculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier célula nucleada. Los linfocitos B lo hacen directamente a través de su receptor idiotípico. Durante la respuesta inmune, se produce una serie de interacciones entre las células linfoides y no linfoides que en ella participan. Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los linfocitos grandes granulares (11) los cuales no son T ni B ni tienen marcadores CD 4 u 8. Estos linfocitos son también denominados NK (células asesinas naturales o natural killer) debido a su capacidad de lisar células ya sea directamente o a través de la unión de sus receptores al fragmento Fc de inmunoglobulinas que cubren a la célula a ser eliminada. Los linfocitos grandes granulares son de gran importancia en el fenómeno llamado "vigilancia inmunologica" al ser los

encargados de lisar células que presentan neoantigenicidad, especialmente células cancerosas. Las células accesorias participan en la inducción de la respuesta presentando al antígeno y en su fase efectora, amplificando la labor de los linfocitos y eliminando al antígeno por fagocitosis. Este último mecanismo es inespecífico, ya que no discrimina entre distintos antígenos. Sin embargo,su eficiencia aumenta grandemente al reconocer el fragmento Fc de inmunoglobulinas que recubren al antígeno. Las células accesorias más importantes son las células presentadoras de antígeno (12), que corresponden a macrófagos, células dendríticas,

células

interdigitantes,

células

de

Langerhans

y

células

endoteliales entre otras. Estas células están ampliamente distribuidas en el organismo especialmente en los órganos linfoides periféricos, ganglios y bazo, donde captan, procesan y presentan a los determinantes antigénicos a los linfocitos T. Especial importancia tienen las células de Langerhans, ubicadas en la epidermis, que presentan antígenos que ingresan por esa vía y los macrófagos ubicados en las mucosas. Estas células forman parte del sistema linfoide asociado a piel (SALT) y a mucosas (MALT) respectivamente. Las células endoteliales han surgido últimamente como importantes participantes en la respuesta inmune al tener capacidad de presentar antígenos, de secretar citoquinas y de exponer moléculas de adhesión celular que otorgan direccionalidad a la migración y ubicación de las células en los lugares donde son requeridas (16). Finalmente, los polimorfonucleares (13) neutrófilos, basófilos y eosinófilos juegan un papel importante en la respuesta inmune. Los primeros presentan un gran poder fagocítico especialmente cuando las partículas a fagocitar están opsonizadas con inmunoglobulinas o complemento. Los basófilos secretan mediadores

químicos

de

la

inflamación

y

los

eosinófilos

participan

especialmente en la respuesta inmune frente a parásitos y en reacciones alérgicas. Una característica importante de las células que participan en la respuesta inmune es su recirculación, la cual aumenta grandemente la probabilidad de encuentro entre el antígeno y los linfocitos específicos para él. El sistema del complemento (14) es el gran amplificador de la respuesta inmune mediada por anticuerpos. Está constituido por una serie de proteinas

plasmáticas, 11 de las cuales participan en una reacción en cascada que conduce a la formación de un complejo multimolecular capaz de lisar bacterias y células y a la generación de fragmentos con actividad flogística. También incluye proteínas reguladoras del sistema No se puede dejar de nombrar como protagonistas de la respuesta inmune a la gran cantidad de citoquinas (15) que en ella participan. Estas son moléculas biológicament activas liberadas por diversas células e involucradas en la comunicación intercelular, llevando mensajes que comandan las funciones requeridas para un funcionamiento armónico y efectivo de los componentes del sistema inmune. Además, algunas citoquinas son responsables de efectos sistémicos de la respuesta inmune e inflamación.

Maduración y selección del repertorio idiotípico de linfocitos T. El sistema inmune posee la potencialidad de reconocer en forma específica a una gran cantidad de determinantes antígénicos distintos. Estas múltiples especificidades se conocen como repertorio idiotípico y radican en la zona variable de los receptores para antígeno presentes en los linfocitos. Cada linfocito en particular tiene receptores capaces de reconocer una sóla especificidad o sea una sola conformación molecular determinada. La gran diversidad que caracteriza y hace eficiente a la inmunidad adaptativa surge durante la maduración de linfocitos T en el timo y de linfocitos B en médula osea a través de un proceso denominado "educación linfocitaria". Los linfocitos T proliferan, se diferencian y adquieren inmunocompetencia en el timo a partir de células madre originadas en el saco vitelino y provenientes de médula ósea. La especificidad de los distintos receptores para antígeno (TCR) surge por recombinaciones al azar de los genes que codifican sus cadenas constituyentes. Además, en el timo se diferencian dos grandes subpoblaciones linfocitarias, CD8 y CD4, las que cumplirán papeles distintos en la respuesta inmune adaptativa.

Durante la maduración de linfocitos T, las células en desarrollo interactúan estrechamente con células del estroma tímico y sus productos solubles. Las células del estroma tímico forman microambientes que influyen en la expresión de diversas moléculas que denotan el estado de diferenciación linfocitaria. El estroma incluye un epitelio subcapsular, un epitelio cortical y un epitelio medular. En la región corticomedular existen células interdigitantes y macrófagos. Las células del estroma tímico expresan moléculas codificadas por MHC clase I y II. Los linfocitos inmaduros, al ir migrando desde la corteza hacia la médula, van contactando estas moléculas MHC-Ag mediante su TCR. A raíz de este contacto y por influencia de hormonas tímicas, se produce la selección de especificidades que conformarán el repertorio idiotípico del individuo. Este repertorio incluye poblaciones de linfocitos T con TCR alfa/beta y marcador CD8+, T con TCR alfa/beta y marcador CD4+ y T con TCR gamma/delta con especificidades para una gran cantidad de determinantes antigénicos (¸ 109 ). En condiciones normales, este repertorio está mayoritariamente formado por linfocitos que reconocen MHC propio con péptido ajeno lo que asegura en parte, una tolerancia a antígenos propios La selección del repertorio idiotípico se basa en el contacto de los TCR ubicados en la membrana de los linfocitos con moléculas MHC clase I y II expresadas en las células del estroma tímico que están presentando constantemente antígenos propios (1 y 2 en la figura). Los linfocitos que han iniciado su maduración en la corteza tímica van adquiriendo sucesivamente diversos marcadores CD además de los TCR con las distintas especificidades. Inicialmente son CD8(-)CD4(-)TCR(-), luego son CD4(+)CD8(+)TCR(+) (a) etapa en la cual se produce la primera selección negativa ya que aquellos que no presentan un TCR con alta afinidad por MHC propio (b) sufrirán muerte por apoptosis (f). Aquellos linfocitos que contactan MHC propio con alta afinidad se seleccionan positivamente y siguen su proceso de maduración. Como las especificidades han surgido al azar la poblacion linfocitaria incluirá linfocitos que reconocen antígenos propios con alta afinidad. En un segundo proceso de selección negativa, mueren (i) los linfocitos que contactan con alta

afinidad a antígenos propios en MHC propio (e) y sobreviven aquellos que reconocen MHC-Antígeno propio con mediana y baja afinidad (c y d). La selección de marcadores CD se produce por descarte.Tal es asi que si el linfocito ha sido seleccionado positivamente al reconocer MHC clase I (c), pierde la molécula CD4 y queda como CD8(+) (g). Si ha contactado con MHC clase II, pierde la molécula CD8 y queda como CD4(+) (h). Los linfocitos seleccionados salen a la periferia y serán los encargados de reconocer MHC propio alterado por antígeno ajeno. Si son CD8(+) reconocerán antígeno en el contexto de moléculas clase I y serán responsables de la función citotóxica y supresora. Si son CD4(+) reconocerán antígeno en moléculas MHC clase II y serán cooperadores o liberadores de linfoquinas.

Maduración de linfocitos B.

Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el tejido linfoide periférico. Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores para antígeno que son inmunoglobulinas formadas por cadenas pesadas y livianas. La gran diversidad de especificidades para antígeno surge a raíz de cambios en

los

genes

que

codifican

estas

moléculas.

Como

se

sabe,

la

inmunoglobulinas rompen el dogma de la biología molecular "un gen, una proteína" al estar codificadas en muchos segmentos génicos. Estos incluyen múltiples genes variables (V), de unión (J) y de diversidad (D) que codifican la región variable de cadenas pesadas y livianas (sólo V y J). Además participan los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la región constante de cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la región constante de cadenas livianas. Primero ocurre una recombinación somática al azar de los segmentos génicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V, J y D en las cadenas pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la diversidad. Posteriormente, las regines variables se agregan a las regiones

constantes para generar un mRNA que es traducido a cadenas pesadas o livianas. La expresión de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B determina su estado de diferenciación y su capacidad de responder a antígeno. La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a antígeno. Posteriormente, estas células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como receptor idiotípico y se denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un estado de tolerancia inmunológica (4) cuando estos linfocitos contactan un antígeno. Además, en esta fase de su maduración se determina la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro ese linfocito B particular. En otras palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen a la periferia y continúan su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes de manera que al contactar antígeno proliferan activamente amplificando el clon correspondiente. Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas. Algunas células B activadas sufren variación isotípica expresando otras clases de cadenas pesadas tales como gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a células plasmáticas. También pueden sufrir aumento en la afinidad por el antígeno que las activó. Otros linfocitos B activados, quedan como células de memoria después de la estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que no contactan antígeno en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7), lo que significa que el pool de células B sufre permanentemente un activo recambio.

Organos Linfoides Centrales y Periféricos:

Las características histológicas de los órganos centrales y periféricos del sistema inmune aumenta la probabilidad de encuentro entre epitopo y linfocitos con receptores específicos para él. Estos órganos están formados por una intrincada red de células de origen epitelial o reticular, macrófagos y células dendríticas. estas últimas tienen la capacidad de presentar antígenos en su superficie, con o sin participación de moléculas codificadas por MHC. Los linfocitos circulan a través de esta red celular, teniendo oportunidad de contactar al epitopo que corresponde a su receptor idiotípico (figura). En los órganos linfoides centrales, timo y médula osea, se produce la maduración y diferenciación de las células linfoides encargadas de la respuesta inmune adaptativa. Durante la maduración los linfocitos adquieren su especificidad idiotípica y sus características funcionales. Los linfocitos que maduran en el timo se denominan linfocitos T y pueden pertenecer a dos grandes subpoblaciones, los T CD4+ y los T CD8+. Son los encargados de la respuesta celular. En médula ósea maduran los linfocitos B que son responsables de la respuesta humoral o de anticuerpos. Los órganos linfoides periféricos incluyen a los numerosos ganglios linfáticos distribuidos por todo el organismo, al bazo y a los tejidos linfoides asociados a piel (SALT) y a mucosas (MALT). La recirculación linfocitaria entre estos órganos a traves de la circulación sanguínea y linfática es permanente, si bien existen áreas en donde predominan linfocitos T o B. Los linfocitos suelen ingresar desde la sangre a los ganglios linfáticos a traves de las vénulas de endotelio alto. Estas venulas postcapilares especiales surgen a raíz de la estimulación por citoquinas producidas por linfocitos T activados por antigeno. Expresan moléculas denominadas adresinas cuyos ligandos corresponden a receptores de "hogar" ( homing receptors) presentes en los linfocitos. Los mas importantes son el antígeno MEL 14, preferentemente ubicado en linfocitos vírgenes y que determina su ingreso a ganglios linfáticos. El antigeno VLA-4 presente en linfocitos, especialmente de memoria, pertenece a la familia de las integrinas y facilita el ingreso de las células a las placas de Peyer. Además, la molécula CD44, que no es exclusiva de linfocitos, permite el ingreso a través de las venulas de endotelio alto ubicadas tanto en ganglios como en las Placas de

Peyer. Existen otras moléculas de adhesión importantes en la recirculación que no son especificas para determinados sitios anatómicos. Entre ellas, la más importante es el LFA-1 que se une especifícamente a dos proteínas llamadas moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 2) ubicadas en células endoteliales y otras células. Estas moléculas juegan un papel importante en otros procesos tales como reconocimiento del antígeno y lisis por linfocitos TCD8+. Los linfocitos ubicados en órganos periféricos y aquellos recirculando por los tejidos, pueden tomar contacto con el determinante antigénico correspondiente iniciando la respuesta inmune adaptativa.

Etapas de la respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa presenta diversas etapas que pueden ser sistematizadas como inducción (a), activación y cooperación celular (b), expansión clonal (c) y respuesta efectora (d). En la mayoría de los casos, se generan células de memoria (e) responsables de respuestas secundarias ante un segundo o posterior contacto con el mismo antígeno (memoria inmunológica). Durante la inducción de la respuesta inmune (a), los linfocitos reconocen específicamente a los determinantes antigénicos o epitopos que son presentados a ellos en el contexto de moléculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad MHC clase I o II o bien directamente. En la segunda etapa (b), los linfocitos que se han activado a raíz del reconocimiento del antigeno y que han recibido el estímulo de la interleuquina 1 (IL-1) secretada por la célula presentadora de antígeno (CPA), liberan interleuquina 2 (IL-2). Esta citoquina interactúa con receptores específicos que han surgido en la membrana de ese u otros linfocitos activados. El hecho de que los receptores para IL-2 se expresen sólo en aquellos linfocitos que han sido estimulados por antígeno, evita una proliferacion desmedida de linfocitos por acción de este poderoso factor de crecimiento. De esta menera, se asegura

que la expansión clonal se limite sólo a linfocitos que están respondiendo a un estímulo antigénico. A raíz de esta cooperación se produce la expansión de los clones linfocitarios específicos para el o los antígenos que originaron la respuesta (c). Durante esta etapa los linfocitos proliferan activamente y posteriormente se diferencian a células efectoras. Las respuestas efectoras (d) presentan básicamente tres modalidades las que se producen generalmente en forma simultánea con predominio de una u otra. La respuesta humoral (1) está a cargo de inmunoglobulinas o anticuerpos y tiene como mecanismo amplificador principal al sistema del complemento, y a través de él, a una reacción inflamatoria exudativa. La respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (2) está mediada por linfoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ o TDTH que interactúan

con

macrófagos

y

otras

células

originando

inflamaciónes

productivas. Finalmente, los linfocitos T CD8+ o TC (3) ejercen citotoxicidad directa sobre células nucleadas alteradas.

Moléculas que participan en el reconocimiento del antígeno

La fase de inducción de la respuesta inmune se inicia con el reconocimiento antigénico durante el cual las células del sistema inmune contactan específicamente a los epitopos o determinantes antigénicos a través de los receptores idiotípicos ubicados en su membrana. Las moléculas que participan en el reconocimiento son diferentes según se trate de linfocitos B o linfocitos T. Los linfocitos B reconocen directamente a los epitopos mediante receptores de membrana formados por cadenas de inmunoglobulinas (a) El isotipo de estas inmunoglobulinas depende del estado de maduración linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la IgM, en linfocitos maduros virgenes o sea que no han contactado antígeno previamente, se expresan la IgM y la IgD y finalmente en linfocitos B de memoria se puede expresar cualquier isotipo de inmunoglobulina.

Los linfocitos T reconocen antígeno con restricción genética, esto es, sólo son activados si el péptido antigénico les es presentado por moléculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El MHC es una región génica ubicada en el cromosonma 6 humano que codifica para moléculas clase I y clase II y para algunos factores del complemento, citoquinas y ciertas proteínas de shock térmico. En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se requiere de la presencia de moléculas MHC clase I (1). Los linfocitos T CD4+ (c) reconocen antigeno en el contexto de moléculas MHC clase II (2). Los linfocitos reconocen al complejo formado por estas moléculas MHC y el péptido antigénico mediante sus receptores idiotípicos TCR (3 y 4). Los productos MHC clase I son glicoproteínas de membrana que forman un complejo no covalente con un polipéptido no polimórfico denominado beta 2 microglobulina que está codificado en otro gen. Los productos clase II tienen dos cadenas polimórficas: alfa y beta. Las estructuras tridimensionales de ambos productos son similares y pueden ser divididas en cuatro regiones: a) región ligante de antígeno la que es aminoterminal, extracelular y muy polimórfica: alfa 1 y beta 1 b) región similar a inmunoglobulina que es extracelular y no polimórfica: alfa 2 y beta 2 c) región de transmembrana y d) región citoplasmática. La zona de los productos clase I y II que une antígeno presenta una región hipervariable la que a través de múltiples plegamientos forma una concavidad que puede acomodar un péptido de 10 a 20 aminoácidos. Esta región ha sido denominada bolsillo o hendidura. Las moléculas codificadas por el MHC son extraordinariamente polimórficas contando con más de 40 alelos para cada gen individual. La organización de este complejo permite que un individuo heterocigoto exprese 6 alelos polimórficos de moléculas clase I por célula. En cuanto a las moléculas clase II, los individuos pueden expresar 10 a 20 productos génicos diferentes por célula. Estas características otorgan al sistema la posibilidad de presentar una gran variedad de péptidos a los linfocitos T.

Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T CD4+ son heterodímeros compuestos por dos cadenas polipeptídicas denominadas alfa y beta. Una pequeña población de linfocitos T presenta un heterodímero formado por cadenas gamma y delta. Estas cadenas tienen gran similitud con las cadenas de inmunoglobulinas al presentar una región variable y una constante. Ambas cadenas están unidas por puentes disulfuro. El TCR tiene una región extracelular que reconoce al péptido antigénico formando complejo con la molécula MHC, una región de transmembrana y una porción citoplasmática. El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por linfocitos T CD8+ y T CD4+ respectivamente no depende del TCR sino de la presencia de moléculas CD8 y CD4 en su membrana. La expresión de moléculas TCR y la función activadora de linfocitos requiere de un conjunto de moléculas adyacentes que forman el complejo CD3 y de moléculas de adhesión celular.

Teoría de la selección clonal

Esta teoría, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que el antígeno, al ingresar al organismo, selecciona a un clon linfocitario preexistente y específico para él induciendo su expansión. Las células pertenecientes a este clon comparten la especificidad, sin embargo presentan variedad funcional participando en las diferentes modalidades de las respuestas efectoras humorales y celulares. Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su especificidad, se observa que está formado por múltiples clones derivados cada uno de ellos de un linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de un clon particular (células oscuras en la figura) tienen la potencialidad de reconocer y responder a un determinado epitopo o determinante antigenico. La diversidad idiotípica surge a raíz de recombinaciones al azar de los genes que codifican los receptores para antígeno ubicados en linfocitos T y B.

Presentación de antígeno a linfocitos T CD4+.

Los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos que son procesados y presentados por células especializadas en esta función. Los fagocitos mononucleares, los linfocitos B, las células dendríticas, las células de Langerhans de la piel y las células endoteliales son células presentadoras de antígeno (CPA). Estas células fagocitan o incorporan antígenos extracelulares, principalmente microorganismos y antígenos protéicos solubles. En este proceso pueden intervenir opsoninas tales como inmunoglobulinas o factores del complemento que le confieren un cierto grado de especificidad a la fagocitosis y endocitosis (1). En el caso de presentación de antígenos por linfocitos B, la incorporación del material antigénico se produce a través de su receptor idiotípico. El material antigénico es procesado en el interior de fagosomas o endosomas acídicos con la participación de proteasas provenientes de lisosomas o presentes en endosomas respectivamente (2). Estas enzimas degradan parcialmente al antígeno, dejando péptidos de 10 a 20 aminoácidos. Estos péptidos antigénicos se asocian con moléculas MHC clase II cuyo origen es controvertido. Algunos autores postulan que provienen de un reciclaje de moléculas ubicadas en la cara externa de la membrana celular. Otros, plantean que son sintetizadas de novo en el retículo endoplásmico almacenándose en una vesícula aún no claramente identificada (3). En todo caso, péptidos y moléculas MHC II se encuentran en el endosoma (4), donde se unen no covalentemente (5). Luego viajan hacia su ubicación definitiva en la membrana celular (6). Se ha postulado que la unión del péptido antigénico a la molécula MHC impide que siga siendo degradado por proteasas (7).

Ultimamente se ha descrito la participación en este proceso de una cadena polipeptídica no polimórfica denominada cadena invariante (Ii) . Esta cadena, se uniría a la molécula MHC recién sintetizada en la membrana del retículo endoplásmico y sería eliminada proteolíticamente antes de que el MHC una al péptido antigénico y se exprese en la membrana. Se ha atribuido diferentes funciones a esta cadena invariante. Así, se ha sugerido que su presencia en el bolsillo del MHC clase II impide la unión prematura de péptidos antigénicos a él. Otros autores sugieren que la cadena invariante sirve para fijar la molécula MHC II al endosoma permitiendo que se una adecuadamente el péptido antigénico. El complejo MHC-péptido es reconocido específicamente por el receptor idiotípico de linfocitos T CD4+ (8) recibiendo estos una señal de activación. Participan además en esta activación señales coestimuladoras por parte de la CPA a través de la acción de las interleuquinas 1 y 6. En la presentación de antígeno a linfocitos T CD4+ participan también las moléculas que conforman el complejo CD3 el cual está unido al TCR en linfocitos y está encargado de la transducción de la señal de activación durante el reconocimiento antigénico. Además, otras moléculas accesorias (CD-4, LFA-1 y CD2) se unen a ligandos presentes en la CPA estabilizando la unión TCR-complejo MHC-péptido.

Presentación de antígeno a linfocitos T CD8+.

Cualquier célula nucleada puede presentar antígeno a linfocitos T CD8+. Estos linfocitos presentan restricción genética clase I, vale decir, sólo reconocen péptidos antigénicos en el contexto de estas moléculas. Más aún, los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos endógenos o sea antígenos que han sido sintetizados por la célula que los presenta. Entre ellos, los de mayor importancia son los antígenos presentes en células infectadas por virus y los neoantígenos propios de las células cancerosas.

En el núcleo de estas células se encuentran los genes que codifican a las proteínas antigénicas (1) y a las moléculas MHC clase I (2). En el citoplasma se produce la síntesis de las proteínas virales, antígenos tumorales u otros. Estos son procesados por proteasas ubicadas en un compartimento celular aún no identificado (3). Los péptidos resultantes son transportados al retículo endoplásmico rugoso donde se asocian a moléculas MHC clase I sintetizadas en ese lugar. El complejo MHC-péptido viaja en el interior de una vesícula exocítica (4) hasta la membrana celular donde será reconocido por linfocitos T CD8+ específicos para él (5). Este contacto los hace ser respondedores a las citoquinas IL-2, IFN-gamma e IL-6 provenientes de linfocitos T CD4+. Al recibir estas señales, el linfocito T CD8+ se diferencia a linfocito T citotóxico, capaz de lisar células que presenten al antígeno correspondiente en su membrana.

El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune adaptativa

En la fase de activación es fundamental la interacción celular a través de contactos directos y de citoquinas. Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel central en esta fase de la respuesta inmune, participando además en las otras etapas. La respuesta inmune frente a antígenos T dependientes se inicia cuando linfocitos T CD4+ reconocen al péptido antigénico presentado en móleculas codificadas por el MHC clase II, por macrófagos y otras células presentadoras de antígeno (CPA) (1). Las CPA, liberan además señales activadoras a los linfocitos T CD4+ a través de la liberación de interleuquina 1 (IL-1). Las señales provenientes del contacto con el antígeno y con la IL-1, determinan que el linfocito T CD4+ exprese receptores para IL-2 y secrete esta interleuquina. A raíz de esta estimulación autocrina o paracrina, los linfocitos T CD4+ proliferan y aumentan la secresión de diversas interleuquinas encargadas de cooperar con respuestas efectoras T CD4+, T CD8+ y B. La respuesta inicial a

este estímulo consiste básicamente en una activa proliferación (expansión clonal) y posterior diferenciación a células efectoras. Los linfocitos T CD4+ estimulan a otros linfocitos T CD4+ (2) a liberar linfoquinas (lq) responsables de la respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada en la que participan macrófagos. También secretan interleuquinas que estimulan a aquellos linfocitos T CD8+ citotóxicos que han recibido estímulo antigénico de células nucleadas a través de MHC clase I (3). Finalmente, los linfocitos B (4) que han recibido directamente el estímulo antigénico a través del reconocimiento de la conformación de la molécula antigénica, reciben señales que los llevarán a proliferar, diferenciarse a células plasmáticas y a elaborar respuestas humorales mediante la síntesis de inmunoglobulinas o anticuerpos (ac) de distintas clases. Las interleuquinas 2, 5 y 6 secretadas por los linfocitos T CD4+ inducen proliferación de linfocitos B activados por antígeno. Las interleuquinas 4, 5 y 2 estimulan la diferenciación hacia célula plasmática secretora de IgM. Las interleuquinas 2, 4 y 6 y el interferón gamma (IFN-þ) participan en la variación isotípica hacia la síntesis de IgG, las interleuquinas 5 y 2 y el factor de crecimiento transformante beta (TGFß) lo hacen hacia la síntesis de IgA y la interleuquina 4 estimula la variación isotípica hacia la síntesis de IgE.

Tipos de Respuesta Inmune Efectora

La respuesta inmune adaptativa presenta cuatro mecanismos básicos en su fase efectora: la respuesta humoral clásica (A), la respuesta humoral mediada por IgE (B), la respuesta celular citotóxica (C) y la respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (D). La respuesta humoral (A) se origina a raíz de la activación de linfocitos B los que proliferan y se diferencian a células plasmáticas. Estas secretan cuatro

clases distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA e IgE, las que participan directa o indirectamentemente en la eliminación o neutralización de antígenos. La inmunoglobulina restante, IgD, está presente en membrana de los linfocitos B y tiene un papel importante en la induccción de la respuesta inmune pero al parecer no participa en respuestas efectoras. Entre las funciones de las inmunoglobulinas en la fase efectora de la respuesta inmune se destaca la neutralización de toxinas, virus, bacterias etc. impidiendo su unión a células u otras estructuras. Las inmunoglobulinas de las clases M y G pueden activar al complemento por vía clásica amplificando la respuesta humoral.

El

complemento

genera

diversos

compuestos

intermedios

proflogísticos que atraen polimorfonucleares neutrófilos al sitio de la injuria y promueven la eliminación de la noxa por fagocitosis. Además, el complemento puede producir lisis celular o bacteriana. Otra función importante efectuada por algunas inmunoglobulinas es la opsonización de bacterias u otras estructuras, lo que le confiere un cierto grado de especificidad a la fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos. La respuesta humoral mediada por IgE (B) es especialmente importante en la eliminación de parásitos. Esta inmunoglobulina se une por su fragmento Fc a receptores específicos ubicados en células cebadas y basófilos. Cuando la IgE une antígeno por el fragmento Fab, se produce la liberación de mediadores químicos de la inflamación que se encuentran almacenados en los gránulos de estas células. Además se estimula la síntesis de mediadores derivados del ácido araquidónico, los leucotrienos y las prostaglandinas y de citoquinas. La presencia de estos mediadores se traduce en una respuesta inflamatoria tendiente a eliminar al agente injuriante. También participan eosinófilos con un mecanismo ADCC mediado por IgE. En la respuesta celular citotóxica (C), linfocitos T CD8+ activados producen la lisis de las células que poseen el antígeno que los ha estimulado. Estas pueden corresponder a células infectadas por virus, células cancerosas y células alogénicas entre otras. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos contactan a la célula blanco y liberan diversas moléculas tóxicas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos. Entre ellas está la perforina que tiene la propiedad de formar poros en la membrana de la célula blanco produciendo su lisis osmótica, y las serina-esterasas que dañan la membrana. Además, libera linfotoxina (LT) que

mata a la célula blanco activando enzimas que fragmentan el DNA y conducen a la apoptosis celular. La respuesta efectora celular tipo hipersensibilidad retardada (D) está mediada por diversas linfoquinas liberadas al medio por linfocitos T CD4+ activados y diferenciados. Ellas activan principalmente a monocitos y macrófagos que son en realidad las principales células efectoras de la respuesta. Este tipo de respuesta, es especialmente importante en infecciones por microrganismos intracelulares y se traduce en la formación de infiltrados inflamatorios productivos difusos o granulomatosos. Entre las linfoquinas más importantes se encuentran la interleuquina 2 que estimula tanto la proliferación de linfocitos TCD4+ como la secresión de otras citoquinas tales como interleuquina 2, interferon gamma, factor de necrosis tumoral y linfotoxinas. El intereferón gamma actúa sobre células presentadoras de antígeno, aumentando la expresión de moléculas MHC clase II. Además, al igual que el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina, actúa sobre células endoteliales aumentando su capacidad de adherir leucocitos y facilitando la formación de un infiltrado inflamatorio. El interferón gamma es el principal activador de monocitos y macrófagos, los que aumentan su poder fagocítico, su capacidad bactericida y su secreción de citoquinas.

Clases de inmunoglobulinas y sus funciones

La respuesta efectora humoral está a cargo de las inmunoglobulinas o anticuerpos que son moléculas secretadas por células plasmáticas. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, formadas por una unidad básica compuesta de dos cadenas polipetídicas globulares pesadas y dos cadenas livianas unidas entre sí por puentes disulfuro (A). Ambas cadenas presentan una zona constante (c) y una zona variable (v). En esta última, se

encuentra una zona hipervariable formada por 10 a 15 aminoácidos que conforman el receptor idiotípico (r) responsable de la unión con el epitopo presente en el antígeno. Al ser sometida a digestión por papaína (flecha), esta molécula genera dos fragmentos, el fragmento Fab responsable de la unión con antígeno y el fragmento Fc que determina diversas funciones biológicas en las diferentes inmunoglobulinas. El fragmento Fab está formado por una región constante y una región variable de una cadena pesada y de una cadena liviana. El fragmento Fc está formado sólo por regiones constantes de cadenas pesadas. Las clases de inmunoglobulinas están determinadas por los diferentes isotipos de las cadenas pesadas. Estas pueden ser mu, gamma, alfa, delta o epsilon. Las cadenas livianas pueden ser kappa o bien lambda. Las distintas clases de inmunoglobulinas presentan diversas funciones biológicas. La IgM (1) está formada por cinco unidades básicas de inmunoglobulina unidas entre si por una pieza J y se encuentra presente en el plasma. Tiene diez sitios de unión con antígeno y es secretada principalmente en respuestas humorales primarias timodependientes y en respuestas timoindependientes. Es de baja afinidad pero presenta gran avidez por antígenos multivalentes especialmente bacterianos. Es una potente fijadora del complemento, al presentar cinco fragmentos Fc que unen al factor del complemento C1q. La IgM se encuentra también en la membrana de linfocitos B en forma de monómero, constituyendo los receptores idiotípicos de estas células. La IgG (2) es la inmunoglobulina más abundante en el plasma, es monomérica y es producida en grandes cantidades durante respuestas secundarias a antígenos timodependientes. Sus principales funciones biológicas incluyen fijación del complemento, unión a receptores para Fc en células fagocíticas al opsonizar partículas durante la fogocitosis y unión a receptores en células NK durante la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC). Esta inmunoglobulina atraviesa la placenta confiriendo protección al feto durante el embarazo. La IgA (3) se encuentra en lágrimas, leche, saliva y mucosa de los tractos intestinal y digestivo. Está formada por dos unidades básicas unidas por una pieza secretora sintetizada por las células epiteliales de las mucosas. Esta pieza secretora es un polipéptido responsable del trasporte de la IgA a través del epitelio. Ademas la proteje de la acción de enzimas proteolíticas presentes

en las secresiones. Es sintetizada en grandes cantidades por acúmulos linfoides y placas de Peyer del intestino. No fija complemento ni es opsonina, sin

embargo

su

importancia

es

enorme

al

impedir

el

ingreso

de

microorganismos y macromoléculas al organismo. La IgE (4) se encuentra en muy bajas concentraciones en el suero de personas normales, y en mayores concentraciones en individuos atópicos. En estos últimos es responsable de los cuadros de hipersensibilidad mediada por un mecanismo de daño inmunológico tipo I de la clasificación de Gell y Coombs. El fragmento Fc de estas inmunoglobulinas presenta gran afinidad por receptores para Fc epsilon en células cebadas y basófilos. Al estar ubicada en su superficie y recibir el estímulo antigénico, la IgE induce su degranulación iniciando un proceso inflamatorio y produciendo la contracción del músculo liso. En condiciones normales, esta inmunoglobulina interviene en la respuesta inmune protectora contra parásitos especialmente helmintos. La IgD es una inmunoglobulina unida a membrana de los linfocitos B. Su presencia en conjunto con IgM confiere inmunocompetencia a estos linfocitos. Está practicamente ausente en el suero.

Respuesta inmune humoral primaria y secundaria

La respuesta inmune humoral primaria a antígenos timodependientes difiere cualitativa y cuantitativamente de una respuesta secundaria. Asimismo, los mecanismos de inducción de las respuestas presentan algunas diferencias. En ambas se requiere sin embargo de dos señales, una que proviene de la estimulación del receptor idiotípico por parte del complejo MHC II- epitopo y la otra está mediada por citoquinas provenientes de macrófagos y linfocitos T CD4+. En la respuesta primaria (A), el linfocito B reconoce la conformación del epitopo, lo que lo hace expresar en su superficie receptores para citoquinas.

Los macrófagos y linfocitos T CD4+ liberan factor de necrosis tumoral (TNF), interluequinas 1 y 6, citoquinas que estimulan a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse a células plasmáticas. Estas secretan IgM de baja afinidad. La respuesta primaria deja células B de memoria. En la respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria reconocen al epitopo y expresan receptores para un conjunto de citoquinas responsables de una respuesta que presenta predominio de IgG, que es más vigorosa y de mayor afinidad. En esta respuesta es de crucial importancia la presencia de linfocitos T CD4+ que han reconocido al antígeno y que a través de la liberación de citoquinas influyen en estos cambios cualitativos de la respuesta. Los efectos de estas citoquinas se resumen como proliferación linfocitaria, diferenciación a células plasmáticas, variación de isotipo y aumento de afinidad. Esta respuesta deja células B y T CD4+ de memoria.

Respuesta humoral a antígenos timodependientes y timoindependientes

Los linfocitos B pueden ser activados por antígenos timodependientes o timoindependientes. La respuesta timodependiente (A) requiere de la cooperación de linfocitos T CD4+ los que liberan citoquinas que inducen proliferación y diferenciación en linfocitos B que han contactado antígenos proteicos a través de su receptor idiotípico. El contacto con el antígeno inicia el tránsito de los linfocitos B desde el reposo proliferativo (G0) hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego, la IL-1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferación y finalmente las interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la diferenciación y secreción de anticuerpos especialmente IgM. La respuesta humoral a antígenos proteicos se caracteriza además de ser timodependiente, por presentar variación isotípica, maduración de afinidad y por dejar memoria inmunológica. Todos estos fenómenos requieren también de la participación de citoquinas derivadas de linfocitos T. La maduración de afinidad y la generación de memoria también dependen de la actividad T CD4+,

sin embargo la naturaleza de los estímulos involucrados, no está clara aún. La respuesta humoral a antígenos proteicos es por lo tanto dependiente de linfocitos T y en su naturaleza influyen en gran medida la cantidad relativa de citoquinas presentes en el microambiente en la cual se está produciendo. La respuesta inmune humoral puede también ser independiente de la presencia de celulas T cooperadoras. Los antígenos timoindependientes se localizan frecuentemente en la superficie de macrófagos de la zona marginal de ganglios linfáticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B sin la intervención de procesamiento ni restricción genética. De acuerdo a la naturaleza de los antígenos que las provocan y a ciertas peculiaridades, las respuestas timoindependientes se subdividen en dos grupos. En el primero (B), participan antígenos lipoprotéicos constituyentes de la pared celular de diversas bacterias gram negativas (endotoxinas) las que son capaces de estimular gran cantidad de linfocitos B en forma directa e independiente del receptor idiotípico. Estas respuestas son de inducción rápida, de carácter transitorio y no dejan memoria. Tampoco presentan maduración de afinidad ni variación de isotipo. Las inmunoglobulinas predominantes son la IgM y la IgG3. El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se produce ante la presencia de antígenos de epitopos repetitivos tales como polisacáridos y dextranos. A diferencia de la respuesta anterior, la activación es específica y requiere de pequeñas cantidades de citoquinas cuya naturaleza es aún desconocida. La activación de linfocitos B es consecuencia del contacto de estos antígenos no procesados con receptores idiotípicos de membrana y se traduce en proliferación y secreción de IgM de baja afinidad. Esta respuesta carece de variación isotípica y no deja memoria.

Mecanismos semiespecíficos de estimulación linfocitaria

La estimulación clásica de linfocitos en la respuesta inmune adaptativa es a través de la unión específica del epitopo antigénico con el receptor idiotípico respectivo. Este contacto puede requerir o no de la presencia de moleculas MHC. Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales la estimulación linfocitaria presenta un nivel de especificidad menos restringido, de manera que ante un estímulo antigénico determinado reaccionan poblaciones de linfocitos de diversas especificidades. Destacan la activación de linfocitos TCD4+ por superantígenos

(A),

la

estimulación

policlonal

de

linfocitos

B

por

lipopolisacáridos bacterianos (B) y la estimulación de linfocitos con TCR gamma delta (C). A. Estimulación por superantígenos: Algunas toxinas bacterianas y ciertos antígenos endógenos (ej:MLS en ratón) estimulan particularmente a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o familia de genes V beta en el TCR . Estas toxinas han sido llamadas superantígenos. Esta activación es dependiente de la presencia de MHC clase II, sin embargo es independiente de la zona hipervariable de la molécula y su contenido peptídico. Los superantígenos no requieren de procesamiento, uniéndose directamente a la zona Vbeta del MHC y a una zona lateral del TCR de linfocitos TCD4+. Los superantígenos no discriminan entre distintos alelos del MHC de manera que el polimorfismo de esta molécula no influye en la respuesta. Tampoco requieren de la cooperación de otros linfocitos T. Se trata de una situación de semiespecificidad ya que está limitado a ciertos alelos V beta. De esta manera, al tender los superantígenos una especie de puente

entre MHC y TCR, invocan a un grupo de linfocitos T de diferentes especificidades. Estos linfocitos activados producen gran cantidad de citoquinas, especialmente Factor de Necrosis Tumoral (TNF), las que originan un

cuadro

clínico

caracterizado

por

fiebre,

coagulación

intravascular

diseminada y shock cardiovascular. También estimulan macrófagos a secretar citoquinas. Sin embargo, no tienen relación con respuestas inmunes humorales. Los

superantigenos

incluyen

cinco

grupos

distintos

de

enterotoxinas

estafilocócicas que son causa del envenenamiento por alimentos en humanos a través de este mecanismo. Otras toxinas relacionadas con este tipo de respuesta son la TSST del sindrome shock tóxico, las exotoxinas pirógenas de estreptococo

y

exotoxinas

de

micoplasmas.

Todas

ellas

aun

en

concentraciones muy bajas, son capaces de estimular a uno de cada cinco linfocitos T. El mecanismo de estimulación por superantígenos endógenos (por ejemplo Mls del ratón) está siendo intensamente investigado en relación a deleción clonal y tolerancia a antígenos propios. B. Activación policlonal de linfocitos B. Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie lipopolisacáridos (endotoxinas) capaces de estimular a linfocitos B en forma independiente de su especificidad idiotípica. Estas endotoxinas, cuando están en dosis altas, se unen a la membrana de linfocitos B en una estructura aún no identificada estimulando su activa proliferación sin necesidad de la participación de citoquinas. Los activadores policlonales de celulas B pertenecen por lo tanto a la categoría de antígenos T independientes. La respuesta policlonal se manifiesta como la secresión de grandes cantidades de IgM e IgG3 sin presentar otra variación de isotipo, maduración de afinidad ni generación de memoria, como ocurre en las respuestas T dependientes. La presencia de IgG3 sugiere la participación de linfocitos T los que serían estimulados por el componente lipídico de los LPS. Estos mismos antígenos en dosis bajas estimulan específicamente a linfocitos B por lo que son considerados antígenos y no mitógenos.

Virus Epstein Barr Otro activador policlonal de células B es el Virus Epstein Barr que se une al receptor para complemento CR2 en linfocitos B. C. Linfocitos gamma-delta (Referido a la ). Micobacterias y proteínas de shock térmico (PST) tienen la capacidad de estimular a una población particular de linfocitos T que expresan un TCR formado por cadenas gamma y delta. Estos linfocitos dan cuenta de un 10% de la población total de células T, la mayoría son dobles negativos CD4-CD8- y se ubican preferentemente en epitelios intestinal, epidérmico, uterino y lingual. La respuesta de estos linfocitos a micobacterias no presenta aparentemente restricción genética MHC clase I ni II. Las proteínas de shock térmico que activan a estos linfocitos son moléculas muy conservadas en la evolución, están presentes en la mayoría de los procariontes y eucariontes y presentan homología con proteínas de micobacterias. Algunas son codificadas por genes de la región III del complejo mayor de histocompatibilidad, región que codifica también a diversos factores del complemento y al factor de necrosis tumoral. La expresión de PST es inducida por exposición a diversos estados de stress, incluyendo calor, contacto con radicales libres y deprivación de oxígeno. Es interesante el hecho de que bacterias sometidas a estados de anoxia o radicales libres pueden secretar estas proteínas durante estados infecciosos. La respuesta efectora sería fundamentalmente citotóxica si bien se ha postulado también una respuesta mediada por linfoquinas. Las características peculiares de esta respuesta ha llevado a diversos autores a postular que la reacción de los linfocitos gamma delta a estas proteínas de shock térmico constituye un mecanismo primitivo de respuesta a infecciones bacterianas.

Regulación de la respuesta inmune

La regulación de la respuesta inmune adaptativa es de alta complejidad e involucra aspectos relacionados con el antígeno (Ag), con la diversidad funcional de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias y sus productos, con la presencia y acción de citoquinas y con la efectividad de células accesorias entre otros. La naturaleza del estímulo antigénico incluyendo su composición química, su dosis, su vía de ingreso al organismo y su presentación, influye en aspectos caulitativos y cuantitativos de la respuesta inmune. 1. La estimulación de linfocitos T CD4+ es crucial en la regulación de la respuesta ya que esta célula al activarse (T4a) y diferenciarse a linfocito T cooperador (T4h), se relaciona a través de la secresión de diversas citoquinas con los linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas (T4d), con los linfocitos TCD8+ supresores (T8s) y con los linfocitos TCD8+ citotóxicos (T8c). Asimismo, estimula a los linfocitos B en sus respuestas a antígenos timodependientes. Es por lo tanto una célula que determina en gran parte la intensidad de las respuesta al interactuar con todas las células efectoras de ella. 2. Los linfocitos T4d regulan la respuesta inmune actuando principalmente a nivel de células accesorias, tales como macrófagos, monocitos y células endoteliales entre otras. Así, mediante la liberación de citoquinas, estimulan la expresión de moléculas codificadas por MHC en células presentadoras de antígeno, activan células NK, inducen la transformación de monocitos a macrófagos y estimulan la liberación de citoquinas por parte de estos. Como resultado de estas acciones, disminuye el estímulo antigénico al ser eliminado por fagocitosis o lisis.

3. La estimulación de linfocitos T8c contribuye también a la eliminación del antígeno cuando este es expresado en el contexto de MHC clase I en diversas células nucleadas. 4. La respuesta humoral mediada por anticuerpos regula la respuesta de diversas maneras. La acción directa de inmunoglobulinas sobre el antígeno, los mecanismos de amplificación que operan en la respuesta a través de la activación del complemento, la fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos o la actividad ADCC de células NK, dismunuyen también el estímulo antigénico. 5. A su vez, la cantidad de inmunoglobulinas es regulada por la red idiotipoantiidiotipo en la cual participan anticuerpos específicos para la zona hipervariable de los anticuerpos inducidos por la respuesta y de los receptores respectivos.. 6. Los linfocitos T8s inhiben a linfocitos T4a y T4h por un mecanismo aún no bien establecido. Se ha postulado que también inhiben la actividad de linfocitos T8c. Al ir desapareciendo el antígeno por los mecanismos efectores mencionados, disminuye la activación de linfocitos TCD4+ y por lo tanto, la respuesta pierde paulatinamente su vigor y tiende a desaparecer. Queda sin embargo, memoria inmunológica a cargo de linfocitos T y B los que responderán con mayor eficiencia al recibir nuevamente al mismo antígeno.

Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares

Las bacterias extracelulares gram(+) (A) y gram(-) (B) producen enfermedad través de toxinas y de la inducción de respuestas inflamatorias que se acompañan de gran daño tisular y efectos sistémicos. Las toxinas pertenecen a dos categorías: las exotoxinas y las endotoxinas. Las exotoxinas son liberadas al medio extracelular principalmente por bacterias gram(+) produciendo efectos tales como citotoxicidad, daño a membranas, disminución de la síntesis protéica, aumento de cAMP y fiebre. Las endotoxinas o lipopolisacáridos presentes en bacterias gram(-) producen efectos deletéreos estimulando a diversas células del huésped a producir citoquinas

y

concentraciones

otros

mediadores

bajas,

las

responsables

endotoxinas

actúan

de

daño

tisular.

principalmente

En

sobre

macrófagos, polimorfonucleares neutrófilos, linfocitos B y complemento. Los primeros producen IL-1 y TNF que median la respuesta febril. En concentraciones altas, estos componentes bacterianos son responsables de una condición letal conocida como shock endotóxico caracterizado por hipotensión y coagulación intravascular diseminada. La respuesta del huésped ante la presencia de estos microorganismos comprende mecanismos inespecíficos y específicos. Algunos de ellos son comunes para ambos tipos de bacterias (2), otros en cambio son respuestas particulares ante bacterias gram(+) (1) y gram(-) (3). Los mecanismos inespecíficos comunes para ambos tipos de bacterias comprenden básicamente la fagocitosis por PMNn (a) y macrófagos (b), la activación del complemento por vía alterna (c) y la estimulación de liberación de citoquinas por macrófagos y células endoteliales (d). Las respuesta específica más importante es la humoral (e). La inmunidad celular (f) contribuye mediante la cooperación de linfocitos T CD4+ a la respuesta humoral y la liberación de linfoquinas.

a. La fagocitosis es uno de los mecanismos más efectivos en la eliminación de bacterias extracelulares. La presencia de opsoninas derivadas de la activación del complemento por vía clásica o alterna y de anticuerpos que reconocen antígenos de la pared bacteriana, permite aumentar la eficacia de este proceso. La capacidad de las diferente bacterias de sobrepasar estos mecanismos determina en gran parte su virulencia. b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de membrana que promueve la formación de la C3 convertasa iniciando la activación del complemento por vía alterna. Los lipolisacáridos de bacterias gram(-) pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer receptores para estos componentes del complemento. La activación del complemento aporta opsoninas, factores quimiotácticos, anafilatoxinas y complejo de ataque a membrana los que hacen más efectiva la respuesta inflamatoria y conducen a la lisis bacteriana. c. Las citoquinas más importantes que participan en estas respuestas son las interleuquinas 1, 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la inflamación y participan en la inducción y fase efectora de respuestas inmunes adaptativas. Además producen efectos sistémicos tales como fiebre y secresión de proteínas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin embargo producir gran daño al huésped cuando se liberan masivamente en el shock séptico o endotóxico. e. La respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacáridos componentes de la membrana bacteriana originando grandes cantidades de IgM. Si existen citoquinas en el medio, se produce la variación isotípica hacia otras clases de inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la respuesta opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el complemento. f. La respuesta celular se origina en la presentación de péptidos antigénicos bacterianos por macrófagos y linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales colaboran con respuestas humorales liberando interleuquinas 2, 5 y 6. También participan en la respuesta efectora celular liberando linfoquinas que estimulan macrófagos y aumentan la producción de leucocitos en médula osea entre otros. Además de estos mecanismos generales, algunas bacterias gram(+) (1) liberan toxinas que estimulan gran cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser

superantígenos. Estos antígenos tienen la particularidad de unirse a todos los linfocitos T que expresan una familia particular de genes Vß en su TCR y al MHC clase II que está presentando al antígeno. Los linfocitos T así estimulados producen grandes cantidades de citoquinas. Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de generar respuestas policlonales en linfocitos B, con la producción de inmunoglobulinas de diferentes especificidades.

Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares

Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos al presentar una pared cérea que impide su acción. Así, ellas bacterias pueden sobrevivir y permanecer en el interior de dichas celulas, especialmente de macrófagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria monocitogena pertenecen a esta categoría de bacterias intracelulares. Como es de esperar, los mecanismos inespecíficos de defensa, fagocitosis y complemento y la respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la eliminación de estos microorganismos. La respuesta T o celular en sus versiones citotóxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las encargadas de combatir a las bacterias intracelulares. Sin embargo en muchas ocasiones estas respuestas producen gran daño al organismo. Los antígenos protéicos bacterianos son presentados a linfocitos T CD4+ en MHC II de macrófagos (1) y a linfocitos T CD8+ en MHC I de células nucleadas infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se ativan y luego de proliferar, secretan citoquinas especialmente interferón gamma (IFNþ). Estas citoquinas atraen y activan macrófagos estimulando su poder fagocítico y microbicida. También contribuyen a estimular la producción de anticuerpos. Esta respuesta se manifiesta como una inflamación productiva difusa y puede erradicar

completamente a los agentes infecciosos. Sin embargo, cuando las bacterias persisten debido a su resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas atraen más macrófagos originando granulomas (3) que intentan localizar la infección impidiendo su diseminación. Los granulomas están constituidos de células gigantes multinucleadas (4) que contienen micobacterias en su interior, rodeadas de células epitelioideas (5), linfocitos y fibroblastos. Las células gigantes se forman por fusión y multiplicación de macrófagos y las células epitelioideas son macrófagos atípicos. El portador de estas estructuras suele desarrollar hipersensibilidad retardada que se manifiesta como una respuesta más vigorosa que conduce a necrosis y fibrosis del granuloma. De esta manera, la respuesta del huésped es la principal causa de daño tisular y efectos sistémicos propios de la enfermedad. El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotóxicos no está claro. Se ha postulado

que

lisan

células

infectadas

que

están

permanentemente

presentando antígenos.

Respuesta inmune frente a parásitos helmintos:

Algunos parásitos tales como los helmintos provocan en el huésped una respuesta inmune particular y distinta a las respuestas celular y humoral clásicas. Esta respuesta esta mediada por IgE, células cebadas y eosinófilos. Los helmintos poseen antígenos que estimulan preferentemente a linfocitos T CD4+ que secretan las interleuquinas 4 y 5. Estos linfocitos pertenecerían al subgrupo de linfocitos cooperadores Th-2 descritos en el ratón. La IL-4 actúa sobre linfocitos B produciendo la variación de isotipo desde IgM a IgE (A). La IL-5 atrae gran cantidad de eosinofilos al lugar donde se encuentra el parásito. La IgE opsoniza al parásito y los eosinófilos se unen a esta inmunoglobulina a través de sus receptores para Fc epsilon (1). Mediante un mecanismo ADCC y liberando el contenido de sus gránulos en la superficie del helminto, los eosinófilos son capaces de producir la lisis parasitaria. La proteína básica mayor presente en los gránulos del eosinófilo es más tóxica para estos

organismos que los radicales libres y enzimas proteolíticas liberadas por polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos. Las células cebadas colaboran en esta respuesta al ser inducidas a secretar mediadores por la acción de IgE unida a su superficie a través del fragmento Fc y a antígenos parasitarios a través de la región Fab (2). Entre estos mediadores son importantes la histamina que produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular, los factores quimiotácticos que atraen eosinófilos, neutrófilos, monocitos y basófilos, los leucotrienos que aumentan la secresión de mucus y la histamina y prostaglandina D2 que producen contracción del musculo liso. Sus efectos contribuyen a producir daño al parásito y a expulsarlos cuando se encuentran en zonas tales como el lumen intestinal. Además de esta respuesta, el huésped utiliza al sistema complemento, a anticuerpos de otros isotipos y a la acción de PMNn y macrófagos en la eliminación de helmintos.

Respuesta inmune frente a virus:

Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metabólica de una célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura protéica o cápsula que le permite ingresar a las células. Una infección viral comprende una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles. Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas, latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere características y

efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de infección que provoca. La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares que dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la producción de interferón tipo I, la presencia de células NK y la activación del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos últimos los más eficaces. El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora, la acción lítica de células NK y la función fagocítica de macrófagos. En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de partículas virales. Entre ellos tienen importancia el pH ácido gástrico, las sales biliares, enzimas proteolíticas e IgA secretora. En la piel, el estrato córneo constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido especial importancia a raíz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV. Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo viral en que actúen. En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad lítica de las células NK las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través del mecanismo ADCC y la activación del complemento por via alterna. Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas T y B. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el contexto de moléculas MHC clase II en células presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral

en moléculas MHC clase I en células infectadas por virus, son capaces de lisarlas (1). Los anticuerpos (2) cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos. La activación del complemento (3) es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsonización por C3b y a la lisis de virus con cápsula o de células infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo. Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas interferón en las células del huésped. El interferón es liberado al extracelular y actúa sobre células vecinas uniéndose a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína kinasa que fosforila un factor de iniciación de la síntesis protéica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras células que participan en la respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotóxicos

Respuesta inmune frente a células cancerosas

Las células cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su membrana antígenos diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto de vista de la inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante alogénico. Los antígenos tumorales que provocan un rechazo inmunológico se denominan TSTA e incluyen proteínas tumorales que son presentadas por moléculas MHC clase I presentes en las células cancerosas. Los antígenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y celulares. Se ha detectado la presencia de anticuerpos contra estos antígenos en el suero de pacientes cancerosos. Su papel en el rechazo inmunológico del tumor, es sin embargo, controvertido. En experimentos in vitro, estos anticuerpos hacen posible la activación del complemento y también el mecanismo ADCC (citotoxicidad mediada por anticuerpos) por parte de células NK. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (1) parecen ser más efectivos que los anticuerpos

en

el

rechazo

inmunológico

de

células

cancerosas.

La

especificidad de estos linfocitos a un determinado tumor no está bien clara ya que pueden reaccionar también con otras neoplasias malignas que no presentan la misma antigenicidad. Las células " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las células efectoras más importantes en la vigilancia inmunológica y en la respuesta inmune efectora a células cancerosas. En el primer caso, las células NK detectan la presencia de células malignas en forma precoz, eliminándolas por un mecanismo citotóxico antes de que constituyan una neoplasias clínicamente detectables. Si las células cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunológico y han conformado un tumor, las células NK pueden ejercer citotoxicidad directa de una manera similar a la de los linfocitos T citotóxicos o bien, en conjunto con anticuerpos, pueden lisar células cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta es de vital importancia la presencia de citoquinas que activan la

capacidad tumoricida de células NK. Entre estas, se cuentan los interferones, el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 2. Finalmente, los macrófagos (3) pueden participar en la respuesta frente a células cancerosas a través del mecanismo ADCC y de la liberación de enzimas lisosómicas y radicales libres. También se ha descrito la participación de oxido nitroso (NO). Sin embargo, la citoquina más importante en la reacción de macrófagos ante células cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF) cuya unión a la superficie celular se manifiesta como toxicidad a través de la generación de radicales libres en ella. Además, el TNF produce alteraciones en la circulación sanguínea las que se traducirían en trombosis y necrosis isquémica del tumor. A pesar de la existencia de todos estos mecanismos inespecíficos y específicos, las neoplasias malignas, una vez alcanzado un tamaño crítico, no son posibles de ser eliminadas por medios inmunológicos.

Concepto de Inmunopatología

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la constancia macromolecular detectando y eliminando agentes injuriantes exógenos y componentes propios alterados. Los mecanismos involucrados en las respuestas celulares y humorales pueden sin embargo, bajo ciertas circunstancias, ser responsables de daño tisular y disfunción orgánica. Tal es así, que las respuestas inmunes adaptativas, pueden producir, a través de distintos Mecanismos de Daño Inmunológico, Hipersensibilidad (1) y Autoinmunidad (2). En estos casos, el daño tisular es consecuencia de una respuesta inmune frente a antígenos ajenos o propios respectivamente. Alternativamente,

en

condiciones

denominadas

genéricamente

Inmunodeficiencias (3), la respuesta de inmunidad adaptativa puede estar alterada en sus componentes y/o funciones. En estos casos, los pacientes sufren de infecciones recurrentes y/o neoplasias malignas que surgen de la

incapacidad

de

sus

distintos

componentes

de

detectar

y/o

eliminar

microorganismos o bien células propias alteradas. Finalmente, las células del sistema inmune, tanto específicas (linfocitos) como accesorias (monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplásicos (4), originando

Linfomas,

Leucemias

y

Mielomas

principalmente.

Inmunodeficiencias y neoplasias producen alteraciones en la respuesta de inmunidad adaptativa. Sin embargo, en el caso de las neoplasias, las principales consecuencias para el huésped son aquellas inherentes a los procesos malignos.

Mecanismos de daño inmunológico

A principios del siglo XX, se había apreciado la importancia de los anticuerpos en las respuestas inmunes protectoras, habiéndose descrito sus propiedades de opsonina, aglutinina, precipitina, etc. Se había comprobado también, que una segunda exposición al antígeno en un animal previamente inmunizado con él, se traducía en una respuesta de anticuerpos más vigorosa. Gradualmente se llegó al convencimiento que estos anticuerpos podían eventualmente producir efectos deletéreos al organismo, al participar en reacciones conocidas hoy como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y Portier hablaron de "anafilaxis" para referirse a un frecuente estado de shock inducido en perros que habían sido inmunizados con pequeñas dosis de antígeno de toxina de tentáculos de Actinaria. Poco después, en 1906, von Pirquet propuso el término "alergia" para referirse a fenómenos contrarios al rol protector de la respuesta de inmunidad adaptativa, los que se manifiestan como daño tisular. Un ejemplo de estos

fenómenos es la anafilaxia, otro es la respuesta a la inyección de tuberculina en la piel de un individuo que tiene o ha tenido tuberculosis. Posteriormente se inició el estudio de una serie de condiciones que afectan al hombre en las que el Sistema Inmune participa produciendo daño tisular (figura central). Se describió la hipersensibilidad inmediata y retardada, de acuerdo al tiempo que transcurre entre la aplicación del antígeno y la aparición de las manifestaciones clínicas. Utilizando animales experimentales se llegó al convencimiento de que la hipersensibilidad inmediata está mediada por anticuerpos y que puede ser transferida de un animal sensibilizado a uno normal mediante el traspaso de suero. En cambio, en la hipersensibilidad retardada, participan células linfoides y sólo puede ser transferida a un animal sano al inyectar linfocitos de un animal sensibilizado. En 1963, Gell y Coombs publicaron una clasificación de las reacciones alérgicas "responsables de hipersensibilidad

clinica

y

enfermedad"

basada

en

los

mecanismos

involucrados en el daño tisular observado. Enfatizaron en la necesidad de demostrar la participación directa de la respuesta inmune en el daño para calificar una entidad clínica como Hipersensibilidad o Alergia. Estos autores utilizaron el término alergia para referirse a un estado específicamente alterado de un huésped, a raíz de la exposición a un alergeno. Describieron cuatro vías o tipos principales de reacciones " por las cuales el individuo o animal sensibilizado por una experiencia previa con el antígeno, puede reaccionar y, si la reacción es suficientemente intensa, sufrir daño como resultado del estado alérgico ". Los cuatro mecanismos básicos de daño inmunológico descritos por estos autores son: tipo I o anafiláctico-reagínico, tipo II o citotóxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o celular. Posteriormente se vió que estos mecanismos de daño, especialmente los tres últimos operan en el daño tisular observado en enfermedades autoinmunitarias. El mecanismo de daño tipo I está mediado por IgE y células cebadas y es consecuencia de la exposición a antígenos comunmente llamados alergenos. Las

células

cebadas

liberan

mediadores

químicos

que

alteran

la

microcirculación y producen fenómenos inflamatorios (1). En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del daño, la IgG y la IgM las que, al activar

al sistema complemento, producen lisis celular e inflamación. Este tipo de mecanismo de daño puede también ocurrir sin la participación del sistema complemento en cuyo caso se produce acortamiento de la vida media celular por opsonización mediante inmunoglobulinas o bien estimulación o inhibición de determinadas funciones celulares por anticuerpos (2). El mecanismo de daño tipo III involucra necesariamente al sistema complemento, el cual es activado in situ por complejos antígeno- anticuerpo en el interior de pequeños vasos, produciendo en ellos inflamaciones exudativas (vasculitis) (3). En el mecanismo de daño tipo IV, el antígeno está unido o forma parte de membranas celulares, determinando una respuesta citolítica por parte de linfocitos T CD8+ o bien inflamación productiva a raíz de la liberación de linfoquinas por los linfocitos TCD4+ (4). La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como factor común, daño tisular provocado por una respuesta inmune adaptativa. Es necesario hacer una distinción entre estas patologías y el daño tisular que suele producirse en el trascurso de respuestas protectoras frente a diversos microorganismos, parásitos y virus. La persistencia de un agente injuriante o respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas, con gran liberación de mediadores químicos y citoquinas, pueden conducir a un daño tisular secundario cuyo origen difiere de aquel encontrado en hipersensibilidad o autoinmunidad. Por otra parte, algunas respuestas autoinmunes no se manifiestan como daño tisular. Al observar la sintomatología y evolución clínica de diversos pacientes afectados por hipersensibilidad o autoinmunidad y al averiguar a través de diversos métodos cuál es la patogenia de su enfermedad, se puede dilucidar el mecanismo inmunológico responsable. En términos de frecuencia, la mayoría de los casos de hipersensibilidad son consecuencia de los mecanismos de daño tipos I y IV mientras que en autoinmunidad participan fundamentalmente los mecanismos de daño tipos II y III. Sin embargo, en muchas ocaciones ocurre que la patogenia responsable del daño no corresponde estrictamente a uno de los mecanismos de daño descritos por Gell y Coombs, sino a una combinación de ellos. Por otra parte, a medida que se avanza en el conocimiento de la inmunología, se ha postulado la participación de elementos

que no fueron conocidos en la época en la que estos autores plantearon su clasificación. No obstante, el análisis de los mecanismos de daño inmunológico de acuerdo a la clasificación de estos autores, es de gran valor didáctico. En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce fenómenos inflamatorios u otras manifestaciones mórbidas a raíz de la exposición del individuo afectado a antígenos exógenos. El término hipersensibilidad ha sido históricamente utilizado como sinónimo de respuesta inmune exagerada frente a antígenos que en condiciones normales deberían producir una respuesta protectora adecuada. Sin embargo, esta definición merece reparos, ya que en hipersensibilidad, no siempre existe una respuesta anómala en cuanto a intensidad. Así, en la hipersensibilidad mediada por mecanismos de daño inmunológico tipos II, III y IV las características cualitativas y cuantitativas de la respuesta suelen ser normales, sin embargo hay daño a estructuras propias. Diversas circunstancias, ligadas a la presentación del antígeno, a su naturaleza química y a la secuencia de eventos que ocurre durante la respuesta, conducen a que se produzca un daño tisular cuando el sistema inmune intenta eliminar al antígeno. De manera que en estos casos, parece necesario considerar el papel que juega el azar en este tipo de reacciones. Una excepción a esto es la hipersensibilidad mediada por un mecanismo de daño tipo I, en la cual existe generalmente una síntesis exagerada de inmunoglobulina E ante la presencia de antígenos generalmente inocuos para la gran mayoría de los individuos. En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a antígenos propios y elabora respuestas efectoras frente a ellos las que pueden cumplir un papel fisiológico o bien producir daño tisular.

Mecanismo de daño inmunológico tipo I o anafiláctico reagínico

En el mecanismo de daño anafiláctico reagínico participan principalmente la inmunoglobulina E y la célula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de daño es responsable de la mayoría de los cuadros de hipersensibilidad que afectan a la población, sin embargo no parece tener relevancia en la patogenia de enfermedades autoinmunitarias. La respuesta humoral mediada por IgE tiene su origen evolutivo en la inmunidad protectora frente a parásitos (ver lámina 28). Este mismo tipo de respuesta puede ser gatillado en presencia de ciertos antígenos llamados alergenos en individuos atópicos. Los alergenos son antígenos de origen vegetal, animal, alimentario o medicamentoso que producen una reacción anafiláctica en individuos atópicos. Los atópicos presentan una predisposición genética a responder con el mecanismo de daño tipo I, frente a los alergenos. Sin embargo, individuos sin este

trasfondo

genético

pueden

también

desarrollar

este

tipo

de

hipersensibilidad, especialmente urticaria y anafilaxis. Por lo tanto, se ha aplicado la denominacion más amplia de "enfermedades de hiperesensibilidad de tipo inmediato" a estas patologías que incluyen condiciones tales como asma bronquial alérgica, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis excematosa o atópica y shock anafiláctico. El cuadro clínico que se produce depende en gran medida de la vía de acceso del alergeno al organismo, de la naturaleza de este y del grado de sensibilización del individuo. El mecanismo de daño tipo I se inicia con una primera exposición al alergeno que induce la síntesis de grandes cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por su propiedad homocitotrópica, se une a células cebadas y basófilos a través de receptores de membrana para su fragmento Fc. Los receptores para Fc epsilon de la célula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE aún cuando su concentración no sea muy alta. A raíz de esta unión, el individuo queda sensibilizado sin presentar aún manifestación clínica alguna. Un segundo o posterior contacto con el alergeno se traduce en su unión al fragmento Fab de

la IgE depositada en la membrana de la célula cebada. Cuando la relación AgIgE es de 3:2, se produce un cambio conformacional del receptor, que se traduce en señales que llevan a la degranulación de la célula cebada. Como se sabe, las células cebadas se encuentran en abundancia en las cercanías de los vasos que conforman la microcirculación. Estos vasos, la musculatura lisa y los epitelios de las mucosas, son blanco de la acción de los mediadores químicos de la inflamación almacenados en sus gránulos o bien sintetizados durante el proceso. Las consecuencias son básicamente un aumento de la permeabilidad vascular, formación de exudado inflamatorio, contracción de la musculatura lisa y aumento de la secresión de mucus.

Concepto de Atopia

El término atopia fué acuñado por Coca en 1923 para referirse al estado de hipersensibilidad anómala que presentan ciertos individuos ante la presencia de sustancias o condiciones que para el resto de la población son inocuas (1). Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial alérgica y rinitis alérgica presentan antecedentes familiares de atopia. Los miembros de una familia de atópicos pueden presentar distintos cuadros clínicos, sin embargo, en todos ellos se detecta niveles elevados de IgE. El modo de herencia de esta condición es poligénica multifactorial La condición de atopia está principalmente ligada a la presencia de ciertos alelos especialmente del sistema MHC (a) y a una síntesis exagerada de IgE (b). Los atópicos se caracterizan por responder a antígenos denominados alergenos (c) dando origen a diversas manifestaciones clínicas (d).

a) Influencia genética: se ha descrito la participacion de diversos sistemas genéticos independientes relacionados con atopia: a.1) Asociación con ciertos alelos MHC clase I: el haplotipo HLA-A1 B8 es más frecuente en enfermos con dermatitis atópica complicada con rinitis y asma y el haplotipo HLA-A3 B7 lo es en individuos con rinitis polínica asociada con asma bronquial. a.2) Asociación a la presencia de ciertos alelos MHC clase II que tendrían una mayor tendencia a presentar antígenos que no son normalmente presentados al sistema inmune en todos los individuos. a.3) Influencia genética sobre aspectos cuali y cuantitativos de linfocitos TCD4+ que regulan la síntesis de IgE. b) Sintesis de IgE: la definición de atopia y las características del mecanismo de daño tipo I suponen una mayor producción de IgE, cuya síntesis está regulada por linfocitos T CD4+ y también por células cebadas a través de la secresión de diversas citoquinas. Cabe hacer notar sin embargo, que el valor clínico de la determinación de IgE sérica total es limitada ya que no siempre está aumentada en los distintos cuadros clínicos mediados por este mecanismo de daño. Así, por ejemplo, sus niveles séricos están elevados en sólo un 30 a 40% de los pacientes con rinitis alérgica y en un 60% de los pacientes con asma bronquial alérgica. Más aún, existen condiciones no alérgicas en las que se encuentran aumentados los niveles séricos de IgE. Por lo tanto, los test de mayor valor diagnóstico son aquellos en que se mide la reacción cutánea a alergenos, la cual, indirectamente está detectando IgE específica a los antígenos a los que el individuo está sensibilizado. Una reacción cutánea negativa indica que la patología no es de origen alérgico. c) Alergenos: existe una gran diversidad de moléculas y estructuras capaces de originar una respuesta anafiláctica. La vía de ingreso de los alergenos es crucial en cuanto al cuadro clínico que provocan. Los alergenos que ingresan por inhalación se relacionan con enfermedades respiratorias tales como rinitis alérgica y asma bronquial alérgica. Derivan de fuentes naturales orgánicas, siendo los más importantes el polvo de habitaciones (ácaro dermatofagoides), el polen, las esporas de moho, algunos hongos, las fecas de insectos y la

caspa y saliva de diversos animales (perro, gato, cerdo, caballo, etc). También se incluyen en este grupo, sustancias químicas e irritantes contaminantes. La forma, el tamaño y el peso de estas partículas es muy variable ( 2 a 60 µm ) y los antígenos que originan la respuesta son generalmente proteínas de 10000 a 40000 dalton o bien haptenos. No se conoce aún qué característica fisicoquímica particular le confiere la calidad de alergenos a estas sustancias. Su mayor o menor poder de penetración a las vías aereas determina en parte, el sitio anatómico afectado. Los alergenos que ingresan por ingestión están presentes en algunos alimentos tales como leche de vaca, chocolate, clara de huevo, maní, plátano, poroto de soya, pescados, camarones y mariscos. También son alergenos diversos aditivos y colorantes presentes en los alimentos elaborados. La mayoría son termolábiles y resistentes a la proteolisis. En este caso, los antígenos son principalmente glicoproteínas entre 10000 y 40000 d. La piel es una importante vía de ingreso de alergenos presentes en diversos fármacos. De hecho, la aplicación tópica es la más efectiva ruta de sensibilización a fármacos, sin embargo, la reacción anafiláctica puede ocurrir a raíz de la anministración del fármaco por cualesquier vía y las manifestaciones clínicas pueden ser diversas, no afectando necesariamente la piel. Los antígenos de fármacos que provocan reacciones tipo I tienen un peso molecular inferior a 1000 d, de manera que la mayoría produce sensibilización en calidad de hapteno, esto es uniéndose a proteínas o estructuras tisulares del individuo. Cabe hacer notar, que los medicamentos aplicados por la vía cutánea pueden también dar origen a mecanismos de daño II, III y IV. Entre los alergenos que ingresan por vía parenteral se cuentan el veneno de insectos especialmente de himenópteros (abeja, avispa, abejorro y algunos tipos de hormigas), medicamentos (antibióticos y sulfonamidas) y sustancias biológicas (suero heterólogo, gamma globulina y hormonas). d) Cuadro clínico: el órgano o sistema afectado depende principalmente de la vía de ingreso del alergeno, de su naturaleza y del grado de sensibilización del individuo.

Las enfermedades alérgicas por alergenos inhalados pueden ser episódicas, estacionales o permanentes, dependiendo de la naturaleza de la interacción del individuo con el alergeno. Las primeras pueden ser provocadas por fertilizantes, insecticidas, fecas de insectos, polvos dentales, laca para el pelo, etc., cuando son utilizadas sólo ocacionalmente. La alergia estacional se debe fundamentalmente al polen proveniente de diversas plantas que florecen en determinadas épocas, al trabajo en el campo, etc. Los estados permanentes se producen ante alergenos constantemente presentes en el medio ambiente e incluyen ácaros presentes en el polvo de habitaciones, baratas, hongos, mohos, fibras de lana, caspa, orina o saliva de animales. El principal cuadro clínico que afecta a la vía aerea superior es la rinitis alérgica. Las manifestaciones consisten básicamente en estornudos, prurito y congestión nasal. Los cornetes nasales se ven pálidos, azulosos y edematosos cubiertos con secresión clara y delgada. La membrana nasal puede presentarse hinchada con presencia de mucus claro que puede obstruir la vía aerea y en ocaciones conducir a sinusitis. La reacción puede involucrar manifestaciones oculares tales como lagrimeo y edema en la conjuntiva. En los oídos puede acumularse líquido dificultándose la audición. Los síntomas se exacerban en presencia de diversos irritantes inespecíficos tales como humo de cigarrillo, olores fuertes, contaminación ambiental y cambios climáticos. La reacción anafiláctica puede complicarse con infecciones que suelen conducir a sinusitis, otitis, faringitis o bronquitis. El asma bronquial alérgico afecta a la vía aerea inferior. Consiste en una obstrucción incompleta y recurrente del árbol bronquial que produce dificultad respiratoria, apnea y a veces tos con esputos. La obstrucción es reversible en forma espontánea o bien como respuesta a medicamentos y se debe a contracción del músculo liso bronquial (broncoespasmos), edema mucoso, inflamación y secreción de mucus viscoso. Se produce un aumento en la resistencia de las vías respiratorias lo que hace difícil la salida del aire inspirado desde el pulmón, llevando a una reducción del volumen expiratorio forzado y del flujo aereo. Las alteraciones en la perfusión alveolar crea una sensación de dificultad respiratoria y genera alteraciones en la ventilación y perfusión alveolar produciéndose hipoxemia.

Las alteraciones comprometen las vías aereas (bronquios y especialmente bronquíolos) pero no los alveolos. En la vía respiratoria se observan alteraciones histopatológicas tales como pérdida de epitelio, hiperplasia de las células caliciformes, engrosamiento de la membrana basal por depósito de colágeno e infiltración de la lámina propia con eosinófilos y neutrófilos. Además se observa hiperplasia y contracción del músculo liso, hiperplasia de las glándulas submucosas con incremento en su función secretora y aumento en el número de células cebadas. El cuadro clínico que afecta con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal es la hipersensibilidad a alimentos. La ingestión de alimentos alergénicos produce una variedad de cuadros clínicos dependiendo del sitio y grado de degranulación de las células cebadas. Las manifestaciones gastrointestinales inmediatas consisten en espasmos, hinchazón, vómitos y diarrea. En el sindrome alérgico oral se observa comezón, prurito, angioedema en los labios y ocacionalmente obstruccion laringea, rubor facial, ampollas en la mucosa oral y ronquera. Si el alergeno pasa a la circulación sanguínea o linfática se pueden producir manifestaciones en otros sitios tales como urticaria y angioedema en piel, asma en pulmón, rinorrea en nariz y conjuntivitis en los ojos. También se puede desarrollar anafilaxia sistémica en la que se observa hinchazón y picazón de la lengua, paladar, faringe y laringe, dificultad respiratoria y cianosis, dolor de pecho, urticaria, angioedema, dolor abdominal, vómitos, diarrea, hipotensión y shock. El ingreso de alergenos por vía parenteral suele traducirse en shock anafiláctico cuyas características son relativamente constantes en una misma persona pero suelen ser variables en distintos individuos. Se inicia segundos o minutos después del contacto con el antígeno e incluye manifestaciones tales como prurito, rubor, urticaria y angioedema en piel; hipotensión y taquicardia en el sistema cardiovascular; broncoespasmos, edema laríngeo, disnea en el sistema respitatorio; espasmos, emesis y diarrea en el sistema gastrointestinal y espasmos uterinos. Finalmente puede sobrevenir un estado de shock. Como se ha dicho, este cuadro clínico se puede originar también cuando el antígeno ingresa por otras vías.

Otros aspectos que han sido relacionados con la condición atópica se refieren a la facilidad de penetración del alergeno a través de las mucosas. Así, se ha descrito en niños que desarrollan alergia un déficit de IgA secretora durante sus primeros tres meses de vida. Asimismo, pacientes con deficiencia selectiva de IgA, con colitis ulcerosa o enteritis regional presentan con frecuencia anticuerpos para proteínas de leche de vaca, lo que indica que hubo traspaso de ellas a través de la mucosa intestinal. Finalmente, se ha postulado que las células cebadas y basófilos de los atópicos presentarían un mayor susceptibilidad a la degranulación que aquellos de individuos normales. Se ha relacionado este hecho con la influencia que tiene en sistema nervioso autónomo sobre este proceso. En los pacientes asmáticos la respuesta exagerada frente a alergenos ambientales se denomina "hiperreactividad bronquial" y está también asociada a factores emocionales, temperaturas frías, ejercicio físico, tos, risa, etc. Los determinantes de esta hiperreactividad bronquial incluyen anormalidades en el sistema nervioso autónomo, aumento de la respuesta a estímulos sensoriales debido a alteraciones en los neuropéptidos y citoquinas, daño epitelial, alteraciones en la respuesta del músculo liso e inflamación de las mucosas.

Regulación de la síntesis de IgE

En la respuesta inmune frente a alergenos en los individuos atópicos es importante la variación isotípica desde la expresión de IgM a la expresión de IgE. La variación isotípica se puede producir por recombinaciones génicas que involucran la deleción ordenada de genes de cadena pesada o por reordenamiento a nivel del RNA. La variación isotípica está regulada por una serie de citoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ activados específicamente por el alergeno. Así, la interleuquina 4 (IL-4) es responsable de la variación

isotípica de las celulas B desde la expresión de cadenas mu a la expresión de cadenas epsilone. La variación isotípica de cadenas de inmunoglobulinas requiere además de la presencia de señales coestimuladoras por parte de linfocitos TCD4+. La naturaleza de estas señales es desconocida sin embargo se ha observado que se requiere de interacciones directas entre células TCD4+ y células B (1). Esta interacción estaría mediada por factor de necrosis tumoral (TNF) ligado a membrana. Interviene también el receptor idiotípico de celulas T (TCR) y moléculas codificadas por MHC clase II. Además deben estar presentes algunas moléculas de adhesión celular tales como CD-2, CD-4 y LFA-1. El cambio isotípico es gradual y va desde IgM a IgG4 y de esta a IgE. Otras citoquinas tales como el interferón gamma (IFN þ) e interferón alfa (IFNÓ), el factor de crecimiento transformante beta (TGF ß) y la interleuquina 10 (IL-10) antagonizan la acción de la IL-4 inhibiendo la variación isotípica. Además la interleuquina 6 (IL-6) estimula la producción de IgE dependiente de IL-4. Se ha sugerido que los atópicos tendrían un mayor número de linfocitos liberadores de interleuqina 4 y 5 y muy bajos niveles de producción de interferón gamma. Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantención de la respuesta anafiláctica. Así, la célula cebada secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 las que aumentan aún más la síntesis de IgE. También liberan interleuquina 4, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) que estimulan, en médula ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y granulocitos. La intervención de las citoquinas en el mecanismo de daño tipo I y en otras patologías adquiere cada día mayor importancia ya que se prevee para el futuro su utilización o la de sus antagonistas en el tratamiento de estas afecciones.

Liberación de mediadores por la célula cebada

El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la liberación de mediadores por parte de las células cebadas es de gran importancia, ya que en ellos se basa en parte el tratamiento actual y futuro de estas afecciones. La activación de la célula cebada se produce cuando la IgE unida por su fragmento Fc al receptor FceR se une específicamente al antígeno en el fragmento Fab. El receptor está formado por cuatro cadenas polipeptídicas, una alfa, una beta y dos gamma. La primera es codificada por genes de la superfamilia de inmunoglobulinas y une al fragmento Fc de la IgE, las restantes se encargan de la transducción de la señal de activación a través de la proteína G hacia los segundos mensajeros fosfatidilinositol trifosfato (IP-3), diacilglicerol (DAG) y Calcio (Ca++). El IP-3 produce la liberación de Ca++ intracelular desde el retículo endoplásmico y el DAG activa la enzima proteínaquinasa C (Pkc). El Ca++ en conjunto con la calmodulina, activa proteínas responsables de modificaciones del citoesqueleto produciéndose la exocitosis de los gránulos. De esta manera se liberan los mediadores preformados hitamina, heparina, triptasa, factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A) y de neutrófilos (NCF). Además, el Ca++ activa la fosfolipasa A2 la cual inicia la secuencia de reacciones que conducen a la síntesis de leucotrienos, prostaglandinas y factor activador de plaquetas (PAF).

Reacción anafiláctica Inmediata y Tardía

La liberación secuencial de los mediadores liberados por la célula cebada determinan las fases inmediata (a) y tardía (b) de la reacción anafiláctica. La fase inmediata es responsabilidad de la histamina y otros mediadores preformados tales como heparina, proteasas, factor quimiotáctico para eosinófilos ( ECF ) y factor activador de plaquetas ( PAF ). Sus principales efectos son la vasodilatación, aumento de la permeabilidad y contracción del músculo liso. La histamina es el mediador de mayor importancia en esta fase. Existen tres receptores para histamina en la membrana de las células blanco : H1, H2 y H3. La histamina al actuar directamente sobre receptores H1 produce los siguentes efectos: contracción muscular, aumento de la permeabilidad vascular, prurito, estimulación de receptores sensoriales, generación de prostaglandinas

y

aumento

del

cGMP.

También

inicia

reacciones

parasimpáticas reflejas mediadas por el vago y la descarga de neuropéptidos. La estimulación de receptores H2 produce secreción de ácido en la mucosa gástrica, aumento de cAMP, inhibición de la liberación de histamina en basófilos, inhibición de la liberación de linfoquinas y de enzimas lisosómicas y reducción de la citotoxicidad mediada por células T. La estimulación de receptores H3 determina inhibición de la síntesis de histamina y reducción en la liberación de neuropéptidos. Finalmente, la estimulación simultánea de receptores H1 y H2 conduce a vasodilatación, hipotensión, rubor y cefalea. Las caracteristicas del cuadro clínico observado en el paciente dependen del balance de la estimulación de estos tres tipos de receptores. Posteriomente, 4 a 48 horas después del contacto con el alergeno se inicia la fase tardía en la que existe una gran afluencia de células inflamatorias, especialmente PMN eosinófilos, neutrófilos y basófilos y depósitos de fibrina. La fase tardía surge después de la síntesis y liberación de mediadores derivados del ácido araquidónico especialmente prostaglandinas (PGs) y leucotrienos LT C4, D4 y E4 (antes denominados Sustancia de Reacción Lenta de

la

Anafilaxia).

Las

prostaglandinas

tienen

acciones

antagónicas

dependiendo de su estructura. Así por ejemplo, las prostaglandinas PGF2Ó, PGD2 y PGG2 y el tromboxano A2 producen obstrucción bronquial en cambio las PGE2 y PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son importante por su responsabilidad en la mantención del broncoespasmo. En la fase tardía intervienen también citoquinas sintetizadas por linfocitos y macrófagos (c) que determinan la secuencia en la afluencia de las células inflamatorias a la zona. Las más importantes son el Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-Ó), las interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios factores estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es liberado muy precozmente y en conjunto con las interleuquinas tiene además un papel importante en la regulación de la síntesis de IgE. Los CSF actúan a nivel de médula ósea estimulando la hematopoyesis, que aporta células inflamatorias al proceso. En pacientes continuamente expuestos al alergeno suele producirse además una fase crónica de prolongada duración (1-2 días) que se caracteriza por infiltración de macrófagos, fibroblastos y basófilos y por destrucción tisular. La fase crónica se caracteriza por la infiltración del tejido afectado por diversas células sanguíneas (basófilos, eosinófilos, linfocitos T y monocitos) que son atraídas al lugar por células cebadas activadas. Entre los factores que influyen en las características del cuadro clínico provocado por este mecanismo de daño se cuentan, la vía de ingreso del antígeno, el sistema nervioso autónomo, la cantidad de células cebadas del tejido afectado y su fenotipo y la sensibilidad de los tejidos a la acción de mediadores. Los órganos y sistemas más afectados son la piel, vías respiratorias y tracto digestivo. En la piel ,la reacción temprana se caracteriza por eritema, edema y urticaria y la reacción tardía se expresa como induración con un infiltrado de células inflamatorias. En las vías aereas se observa una abundante secresión serosa a nivel nasal en la rinitis alérgica y un aumento de la secresión de mucus, inflamación y broncoespasmos en el asma bronquial alérgico. En el sistema digestivo la reacción anafiláctica se manifiesta como aumento del peristaltismo, edema, diarrea, vómitos y fiebre. Las manifestaciones sistémicas de este cuadro, observadas en el shock anafiláctico son vasodilatación y exudación en la microcirculación de todo el organismo. Se produce en consecuencia un

shock hipovolémico, y si no se trata oportunamente, puede conducir a la muerte. Las características de las fases descritas se reflejan en el cuadro clínico que presenta el paciente. Así, el mecanismo de daño tipo I comprende una etapa asintomática y una etapa sintomática. Esta última puede presentar tres fases diferentes en cuanto al tiempo de aparición y a sus características, las fases inmediata, tardía y crónica. La etapa asintomática o de sensibilización se produce a raíz del encuentro del alergeno con las células que normalmente participan en la inducción de la respuesta inmune, esto es, células presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos T y linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza fundamentalmente protéica, la respuesta que evocan es T dependiente. Esta etapa presenta algunas características particulares dependiendo de la naturaleza del alergeno y de su vía de ingreso al organismo. Cuando ella ocurre en mucosas ( respiratoria o gastrointestinal) o en piel, la sensibilización puede producirse in situ o en ganglios linfáticos cercanos. Si ingresa por vía parenteral, la sensibilización puede ocurrir en el bazo o ganglios linfáticos. En cualquier caso, el antígeno es reconocido directamente por linfocitos B y por linfocitos TCD4+ cooperadores luego de ser captado y procesado por macrófagos que le presentan sus determinantes antigénicos. Se origina una respuesta humoral con predominio de células plasmáticas productoras de IgE. Este hecho caracteriza a la reacción anafiláctica, ya que en condiciones normales, las inmunoglobulinas que predominan en la respuesta humoral primaria son la IgM y la IgG. La inmunoglobulina E, debido a su propiedad homocitotrópica, se une a receptores de membrana para su fragmento Fc ubicados principalmente en células cebadas y basófilos, persistiendo en la superficie de estas células por largo tiempo. Se supone que una vez iniciada la producción de IgE, ella continúa por meses y aún años, perpetuando la ocupación de receptores en células cebadas y basófilos. Asi, aún cuando el individuo no ha presentado ningun síntoma, ha quedado sensibilizado al alergeno que provocó la respuesta inmune. La etapa sintomática se inicia debido a un nuevo contacto con el alergeno que sensibilizó al individuo. Sus características e intensidad dependen en parte de

la cantidad y ubicación anatómica de las células cebadas y basófilos con IgE en su superficie . La estimulación de las células cebadas por el alergeno gatilla la liberación de prostaglandinas, leucotrienos, PAF y probablemente otras citoquinas que penetran en la microcirculación local aumentando la expresión de moléculas de adhesión celular en leucocitos circulantes y en células endoteliales. Los leucocitos se adhieren a la pered del vaso y salen por diapedesis al tejido circundante. La acción de citoquinas controla la migración y sobrevida de los leucocitos. Asi, las IL-3 y 5 secretadas por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migración de eosinófilos y basófilos y aumentan su sobrevida. Las células de este infiltrado exacerban los síntomas tempranos y producen daño tisular. Por ejemplo, los basófilos liberan histamina y mediadores derivados del ácido araquidónico y los eosinófilos secretan proteínas tóxicas tales como la proteína básica mayor. Las celulas cebadas y leucocitos liberan radicales derivados del oxígeno tales como anión superóxido, hidroxilo y peróxido de hidrógeno que participan en el daño tisular. La presencia de estas células, especialmente de los eosinófilos tienen valor diagnóstico en relación a afecciones de origen alérgico ya que no son abundantes en inflamaciones de otro origen salvo en las parasitarias. Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantención de la respuesta anafiláctica. Así, la célula cebada secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan aún más la síntesis de IgE. También liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y GM-CSF que estimulan, en médula ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y granulocitos.

Regulación de la célula cebada

Las células cebadas se encuentran en el tejido conectivo laxo de todos los órganos, principalmente cerca de la microcirculacion, de terminaciones nerviosas y de vasos linfáticos. En la mucosa nasal, estas células se encuentran cerca de la superficie, en los pulmones están por debajo de la membrana basal de los bronquios, cerca de los vasos sanguíneos en la submucosa, adyacentes a las glándulas submucosas, a las fibras musculares y en los septos interalveolares. Después de la exposición al alergeno, se puede encontrar células cebadas en el epitelio bronquial. Su concentración es de alrededor de 20 000 por mm3 y dan cuenta del 1 a 2 % del total de las células alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000 por mm3. Existen dos fenotipos diferentes de células cebadas en el ratón y aparentemente en el hombre. La celula cebada de mucosas (MMC) y la célula cebada propia del tejido conectivo (CTMC). La primera es de vida media más corta, tiene más receptores para Fc de IgE, contiene menos histamina y produce más leucotrienos que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor tamaño, libera mayor cantidad de histamina, tiene menor cantidad de receptores para Fc y sintetiza más prostaglandinas que leucotrienos. La importancia de la existencia de ambos fenotipos es que responden de manera diferente a los fármacos que inhiben la liberación de histamina. Así, el cromoglicato de sodio y la teofilina inhiben la liberación de histamina en CTMC y no en MMC. La actividad de las células cebadas, elementos fundamentales de la reacción anafiláctica, está regulada por múltiples mecanismos. Los linfocitos T CD4+, a través de la IL-4 regulan la liberación de mediadores quimicos. Las células cebadas activadas liberan PAF que activa a las plaquetas y el ECF que atrae eosinófilos. Además, secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen en linfocitos B induciéndolos a sintetizar IgE. El proceso de degranulación de las células cebadas está también ligado a los receptores adrenérgicos alfa y beta y a los receptores colinérgicos gamma

ubicados en su membrana de manera que la intensidad de la reacción está regulada por los agonistas de los sistemas simpático y parasimpático. Estos receptores

utilizan

como

segundos

mensajeros

al

cAMP

y

cGMP

respectivamente. La estimulación diferencial de estos receptores por fármacos es la base del tratamiento actual de estas afecciones, ya que además de estar presentes en la célula cebada, regulan la intensidad de la respuesta a los mediadores químicos de los tejidos blanco, microcirculación y músculo liso. La presencia de estos receptores da cuenta de la regulación de la intensidad de la sintomatología clínica por el sistema nervioso autónomo. Ultimamente se ha descrito la participación de los neuropéptidos sensoriales sustancia P y péptido liberador de gastrina en la respuesta vascular y secretora. En asmáticos se ha descrito un desbalance en el sistema nervioso autónomo con una respuesta beta-adrenérgica débil y un aumento de la capacidad de respuesta de los sistemas alfa-adrenérgico y colinérgico. Ultimamente se ha descrito una reducción en el péptido intestinal vasoactivo (VIP) broncodilatador en las vías aereas y un aumento en el péptido broncoobstructor denominado sustancia P. Esto indica que los asmáticos tienen reducida su capacidad inherente de mantener las vías aereas abiertas.

Mecanismo de daño tipo II o citotóxico

Este

mecanismo

de

daño

es

responsable

de

algunos

cuadros

de

hipersensibilidad. Sin embargo, su participación es más importante en autoinmunidad. Los antígenos involucrados en hipersensibilidad son sustancias exógenas solubles o de origen bacteriano que se unen a a proteínas de membranas celulares o basales. También pueden ser antígenos que conforman los grupos sanguíneos en glóbulos rojos como ocurre en las reacciones posttransfusionales y en la enfermedad hemolítica del recién nacido. En autoinmunidad, los antígenos son componentes propios o endógenos que

forman parte de membranas. Finalmente, el daño mediado por este mecanismo puede surgir a raíz de reacciones cruzadas entre antígenos propios y bacterianos. Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM producto de respuestas primarias o secundarias ante la presencia de los antígenos mencionados. En algunos casos hay también participacion del complemento. El mecanismo de daño tipo II se presenta en cuatro modalidades: a. Lisis por complemento. El antígeno o hapteno unido a membrana o formando parte de ésta, origina una respuesta humoral tradicional de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al antígeno en la membrana celular y activan al complemento por vía clásica. Se produce la lisis osmótica de la célula cuando la activación llega hasta la formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC). Ejemplos en hipersensibilidad: anemia hemolítica postransfusional por incompatibilidad ABO y algunos tipos de hipersensibilidad a drogas. La primera, aunque no es frecuente, es de graves consecuencias. La hemólisis es intravascular, originando hipotensión, hemoglobinuria o hemorragia difusa. Se puede llegar a un estado de shock, coagulación vascular diseminada, insuficiencia renal y a veces, la muerte. La anemia hemolítica inducida por penicilina es un ejemplo de este mecanismo de daño. Se requiere de altos títulos de IgG dirigido contra el determinante antigénico de la droga unido a la membrana celular de los glóbulos rojos. La hemólisis se inicia generalmente 7 días después de la primera exposición a la droga o después de un tiempo menor en individuos previamente sensibilizados a ella. Otras drogas tales como la quinina, quinidina y nitrofurantoína inducen anticuerpos IgG que se unen a antígenos de ciertos grupos sanguíneos tales como los sistemas Rh, Kidd, Kell y a algunas proteínas de membrana de plaquetas originando trombocitopenia. Ejemplos en autoinmunidad: neutropenia en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) en la cual se producen auto-anticuerpos contra estructuras de membrana de leucocitos. b. Opsonización por anticuerpos o complemento.

Las inmunoglobulinas y fragmentos C3b unidos a membrana, producen la opsonización de la célula, la cual es fagocitada por macrófagos en bazo, ganglios linfáticos e hígado. Se produce de esta manera un acortamiento de la vida media de las células afectadas. Ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de anemias, leucopenias y trombocitopenias inducidas por drogas y anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad Rh y ABO. La anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad Rh se debe a la acción de anticuerpos maternos IgG anti D que atraviesan la placenta uniéndose a los glóbulos rojos del feto, los que son eliminados en el bazo. La anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO es más frecuente en madres de grupo 0 con hijos grupo A ya que estas poseen isoaglutininas IgG naturales. Sin embargo, dado que los antígenos A y B del feto no están bien desarrollados, las manifestaciones no suelen revestir mayor gravedad. Ejemplos en autoinmunidad: anemia hemolítica autoinmune presente en enfermos con Lupus Eritematoso Sistémico, donde los autoanticuerpos son IgG anti grupo sanguíneo Rh llamados anticuerpos calientes ya que interactúan con los eritrocitos del paciente a la temperatura corporal. c. Inflamación en membranas basales. Cuando el antígeno se une o forma parte de membranas basales, la activación de la vía clásica del complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos, se traduce en una inflamación exudativa principalmente por acción de las anafilatoxinas C3a y C5a. Estas moléculas inducen la degranulación de células cebadas y basófilos liberándose mediadores químicos de la inflamación tales como histamina, leucotrienos y prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado incubada con anticuerpos anti-IgG o IgM fluorescentes, muestra un patrón contínuo de fluorescencia. So es frecuente encontrar cuadros de hipersensibilidad mediados por esta variedad de mecanismo de daño tipo II. Como ejemplo en autoinmunidad cabe mencionar al Sindrome de Goodpasture que se produce a raíz de la presencia de autoanticuerpos anti-membrana basal glomerular y pulmonar (IgG anti MBG). Su etiología es desconocida, sin embargo se ha descrito asociaciones con terapia con penicilamina, infección por el virus A2 de la influenza y

exposición a solventes orgánicos. La biopsia renal y pulmonar muestra tinción fluorescente continua cuando se incuba el tejido con anticuerpos anti IgG y anti-complemento. La mayoría de los pacientes son hombres jóvenes, los que presentan neumonía hemorrágica y nefritis. Generalmente se inicia con hemoptisis, tos y disnea y continúa al cabo de unas semanas con nefritis productiva y muerte. d. Estimulación o interferencia con receptores. En algunas afecciones autoinmunes, se producen anticuerpos anti-receptores de membrana. Estos anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando la acción de la hormona (ejemplo: Enfermedad de Basedow- Graves) o bien bloquearlos impidiendo la unión del ligando correspondiente ( ejemplo: Miastenia Gravis). En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un hipertiroidismo con todas las consecuencias clínicas propias de esta condición. En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento progresivo de la actividad muscular, al no poder la acetilcolina ejercer su acción estimuladora en la placa neuromotora. Esto se puede deber por una parte a que el anticuerpo anti receptor bloquea la zona de fijación de acetilcolina en ellos. Otro mecanismo posible es la formación de enlaces cruzados entre receptores por los anticuerpos lo que se traduce en endocitosis y degradación por lisosomas de los complejos receptor-anticuerpo. Finalmente, la activación del complemento hasta C3 puede acelerar la pérdida de receptores y hasta C9 destruir la membrana post-sináptica. Algunos autores incluyen también en este mecanismo de daño inmunológico a la actividad ADCC de células NK.

Mecanismo de daño tipo III o por Complejos Inmunes

Este mecanismo de daño es responsable de algunas condiciones de HS frente a suero heterólogo y de ciertas enfermedades autoinmunitarias en las cuales se producen respuestas de anticuerpos frente a autoantígenos tales como DNA, IgG y otras proteínas. La respuesta consiste en la formación de complejos antígeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que circulan en el interior de vasos sanguíneos. Normalmente los complejos inmunes son eliminados por macrófagos esplénicos y hepáticos con la participación del complemento. Si ello no ocurre adecuadamente, los complejos circulantes pueden depositarse en el endotelio de los vasos pequeños, especialmente de aquellos que cumplen funciones de ultrafiltración (glomérulos renales, membrana sinovial articular). El depósito de los complejos en las membranas de células endoteliales, se traduce en la activación del complemento por vía clásica. Se forman los fragmentos C3a y C5a con actividad flogística al inducir la degranulación de células cebadas y basófilos. La generación de C5b se manifiesta como quimiotaxis. Llegan al lugar gran cantidad de PMNn los que liberan enzimas lisosómicas proteolíticas y radicales libres. Todos estos fenómenos se traducen finalmente

en

una

inflamación

exudativa,

que

con

la

técnica

de

inmunofluorescencia muestra un patrón discontínuo de fluorescencia. Los mecanismos involucrados en el depósito de los complejos circulantes son diversos y muchos de ellos están en el terreno de las hipótesis. El problema por resolver es la razón del depósito de complejos inmunes sólo en algunos casos, ya que en condiciones normales ellos se están formando contínuamente en el transcurso de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas, se ha descrito que en el depósito de complejos inmunes influyen el tamaño y cualidades fisicoquímicas de los complejos, una falla en el sistema del complemento al cumplir su función de contribuir a su eliminación y las características hemodinámicas de la circulación que hacen posible su acercamiento a los

endotelios (circulación lenta y ultrafiltración). Otro mecanismo descrito se refiere a la interacción de los complejos solubles con basófilos y plaquetas en la circulación. Estas células, al liberar mediadores, producen un aumento de permeabilidad que permite la salida de plasma, y con ello, el contacto de los complejos solubles con el endotelio. Finalmente se ha descrito la participación de la IgE, la cual unida a basófilos o celulas cebadas, provoca la liberación de mediadores con el consecuente aumento de la permeabilidad vascular. Las formas clínicas del mecanismo de daño tipo III son las siguentes: Vasculitis en hipersensibilidad. Bajo este nombre se agrupan una serie de sindromes provocados por estímulos antigénicos específicos como por ejemplo, suero o proteínas heterólogas, fármacos y agentes infecciosos. Los más frecuentes son la enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El primero puede presentarse en pacientes tratados con gama-globulina antilinfocitaria o en politrasfundidos. Es de evolución aguda y se caracteriza por vasculitis que afectan principalmente riñon, piel y articulaciones. Las manifestaciones características son fiebre, velocidad de sedimentación elevada y síntomas cutáneos tales como púrpura palpable, erupción maculopapular, ulceras y urticaria. Dos o tres semanas después de iniciado el tratamiento con el suero, puede aparecer linfadenopatía y artralgia. Es de corta duración y sana espontáneamente a menos que el antígeno sea inyectado nuevamente. Si el antígeno es administrado en dosis repetidas, se produce la forma crónica de la enfermedad del suero, caracterizada por la formación de complejos muy pequeños que se depositan preferentemente en arterias, riñones y pulmones. Diversos fármacos pueden provocar un cuadro similar al descrito. Entre ellos se cuentan la penicilina, sulfonamidas, tiouracilo, contrastes colesistográficos, hidantoínas, ácido aminosalicílico y estreptomicina. Además, fármacos tales como clorhidrato de hidralacina, procaínamida, fenitoína, isoniazida, propiltiouracilo y clorpromacina pueden inducir un cuadro similar al lupus eritematoso sistémico, que se diferencia del idiopático por presentar con mayor frecuencia sintomas pleurales y pericárdicos que renales. El LES inducido por fármacos mejora con la retirada del fármaco causal y aparentemente no predispone al LES idiopático o autoinmune.

Finalmente existe una forma local de mecanismo de daño tipo III, el fenómeno de Arthus, que surge cuando se inocula el antígeno por vía subcutánea en un individuo previamente sensibilizado a él. Los complejos se forman in situ y se depositan en las paredes de pequeñas arterias produciendo vasculitis cutánea y necrosis. Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias. El mecanismo de daño tipo III es especialmente importante como elemento patogénico en enfermedades autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la participación de complejos inmunes en el lupus eritematoso sistémico y en la artritis reumatoide. En el lupus, los autoanticuerpos anti DNA de doble helice (DS) producen daño renal y del sistema nervioso central. En la artritis, se encuentran autoanticuerpos anti fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que producen alteraciones articulares.

Mecanismo de daño tipo IV o Celular

Este mecanismo de daño interviene tanto en hipersensibilidad como en autoinmunidad y está mediado por la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o citotóxicos y linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas. Mecanismo de daño tipo IV en hipersensibilidad: Antígenos bacterianos, de hongos o virus o productos químicos unidos a células del organismo, inducen una respuesta inmune celular. A raíz de esta respuesta quedan en circulación durante largo tiempo, linfocitos T de memoria. Cuando el antígeno persiste o bien cuando el individuo es expuesto nuevamente a él, se produce una respuesta secundaria de mayor intensidad con liberación de gran cantidad de linfoquinas. Estas atraen y activan células inflamatorias,

especialmente

macrófagos,

originando

una

inflamación

productiva, que por su magnitud, produce daño a los tejidos donde se encuentra el antígeno. En este mecanismo participan con gran intensidad los linfocitos T CD4+, cumpliendo los linfocitos T CD8+ un papel secundario ya que

estos últimos son altamente específicos al lisar sólo células que presentan antígenos en moleculas MHC clase I. De acuerdo al tiempo de aparición de las lesiones y a sus características histopatológicas, se distinguen cuatro tipos de hipersensibilidad retardada : Reacción de Jones-Mote (1), dermatitis por contacto (2), hipersensibilidad tipo tuberculina e hipersensibilidad granulomatosa (4). 1. Reacción de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en Adyuvante Incompleto de Freund se produce un aumento de volumen en la piel que es máxima a las 24 hrs. Se observa un infiltrado de basófilos bajo la epidermis. Esta reacción se puede producir con otros antígenos solubles. 2. Dermatitis por contacto: es producida por antígenos tales como niquel, cromatos, cosméticos, benzoles, etc. y en ella juegan un papel importante las células de Langerhans al presentar el antígeno con gran eficiencia. Se produce un infiltrado celular perivascular dérmico formado por linfocitos y macrófagos. Además, hay edema y depósito de fibrina. 3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan antígenos lipoprotéicos de micobacterias y antígenos inertes. Se produce un infiltrado linfocitario perivascular a los que se agregan macrófagos. Se observa una induración de la zona afectada debido a este infiltrado inflamatorio productivo. 4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una inflamación productiva organizada constituída por células gigantes, células epitelioideas y una corona de linfocitos que las rodea. Es difícil establecer la diferencia entre este tipo de hipersensibilidad y la inflamación granulomatosa de una respuesta protectora la cual tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede eliminarlo eficazmente. En un individuo sensibilizado al antígeno, la reacción es muy intensa y suele producir necrosis central del granuloma con diseminación bacteriana. Mecanismo de daño tipo IV en autoinmunidad: Este mecanismo de daño tiene especial importancia en enfermedades autoinmunes órgano-específicas. Por ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el siguiente esquema patogénico: el evento que inicia el proceso es una respuesta inmune vigorosa contra un antígeno exógeno que presenta mimetismo molecular con algún componente normal de las células beta de los islotes de Langerhans del

páncreas. A raíz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan células B y células T citotóxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantígenos presentes en las células ß dañandolas al activar el complemento o bien por un mecanismo ADCC con participación de células NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los autoantígenos presentados por moléculas MHC clase I en la membrana de las células ß, ejerciendo su efecto citotóxico. Los macrófagos intervienen amplificando la respuesta a través de la estimulación de linfocitos TCD4+ y aumentando la expresión de moleculas MHC clase I en los islotes. También aumenta la expresión de moléculas clase II en los macrófagos los que estimulan más aún la respuesta T CD4+. A medida que el daño avanza, las células ß liberan sustancias que normalmente están secuestradas dentro de ellas, tal como la proinsulina, induciéndose respuestas en contra de ellas. El daño se perpetúa hacia la destrucción de los islotes de Langerhans.

Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad

El contacto de un determinate antigénico con un linfocito específico para él puede tener una de dos consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien originar una respuesta tangible consistente en células o moléculas que interactúan específicamente con ese antígeno (B). Cuando un antígeno induce tolerancia se denomina tolerógeno, cuando origina una respuesta consistente en anticuerpos y/o células efectoras, se denomina inmunógeno. En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se enfrenta nuevamente al mismo antígeno que indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmunógeno, no origina una respuesta de anticuerpos y/o células efectoras. Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel del individuo, es la falta de respuesta a antigenos propios, vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo ajeno. La tolerancia es un fenómeno de gran complejidad y como toda respuesta inmune, es específica, transitoria y radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunogénica a nivel celular, depende de la interacción entre antígeno y linfocito. La naturaleza de esta interacción está ligada naturalmente a propiedades intrínsecas del antígeno y del linfocito con el que está interactuando. Tal es así, que la concentración, las propiedades fisicoquímicas y el modo de presentación del antígeno determinan si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta como células y moléculas efectoras. Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la naturaleza de los mensajes químicos intercelulares, intervienen en la decisión de responder positiva o negativamente a un estímulo antigénico. En concreto, la respuesta inmune que se observa en un individuo frente a una estimulación antigénica determinada refleja el balance entre tolerancia e inmunogenicidad. La tolerancia a antígenos propios, normalmente presente en nuestro organismo, se debe principalmente a la deleción clonal (1) la cual consiste en la eliminación de clones autorreactivos durante el proceso de maduración

linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayoría de los linfocitos con especificidad para antígenos propios son eliminados antes de salir a poblar los órganos linfáticos periféricos. Este mecanismo es especialmente importante en relación a linfocitos T. Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por deleción clonal o que surgen a raíz del recambio celular normal, son mantenidos tolerantes a través de los mecanismos involucrados en la anergia clonal, que dependen de las propiedades de antígenos y células linfoides (2). Así, antígenos en concentraciones muy altas o muy bajas, en estado deagregado, con determinantes antigénicos repetitivos entre otras condiciones, son capaces de mantener en estado de tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado, la inmadurez linfocitaria o la ausencia de señales coestimuladoras también conducen a un estado de tolerancia. La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas características que las distinguen. La primera es de inicio precoz y larga duración y se produce en presencia de concentraciones bajas de antígeno; la segunda requiere de dosis altas de antígeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es de corta duración. El conocimiento de los mecanismos de inducción de ambos tipos de tolerancia permite comprender mejor el orígen de las enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se pierde la tolerancia a antigenos propios. En relación a la auto-tolerancia T, uno de los principales mecanismos corresponde a la deleción clonal postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores sugirieron que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo propio y lo no propio durante la ontogenia. Mediante este proceso se produce la eliminación de algunos clones linfocitarios autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales, timo y médula ósea. En el desarrolllo embrionario del sistema inmune y también posteriormente, se produce un proceso de selección positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que reconocen MHC propio y un proceso de selección negativa que elimina aquellos clones que reconocen MHC propio con péptido propio con alta afinidad. Esta selección es necesaria ya que todo individuo posee la potencialidad genética para generar linfocitos con receptores que pueden reconocer cualquier antígeno, propio o no propio en el contexto de cualquier MHC, propio o no propio.

Mediante estos procesos de selección (educación tímica) se logra la restricción del repertorio de células linfoides T al MHC propio-péptido propio con mediana o baja afinidad. Los linfocitos que salen a la periferia, por lo tanto, podrán reconocer péptidos ajenos. Esta restricción sin embargo, es parcial, ya que se ha

podido

detectar

la

presencia

de

numerosos

clones

linfocitarios

autorreactivos en la periferia, los que son mantenidos en estado de tolerancia inmunológica a través de mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de receptores y supresión. En relación a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas células no presentan restricción genética y maduran en médula ósea. Allí pueden contactar antígenos propios antes de salir a colonizar órganos linfoides periféricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con el antígeno en una etapa de la maduración previa a la aparición de la IgD de membrana, produce una señal letal o inhibitoria en los linfocitos B. Sin embargo, la deleción clonal es responsable de la eliminación de un porcentaje relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten en los órganos linfoides periféricos en el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar en el suero numerosos anticuerpos autorreactivos. Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o en estado de anergia clonal a través de mecanismos descritos como aborto clonal y bloqueo de células efectoras.. Finalmente, las células B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de tolerancia por acción de linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores, numerosos experimentos avalan su existencia. Sin embargo, el carácter reversible de la tolerancia inmunológica deja abierta la posibilidad de que ésta se quiebre o se pierda, surgiendo entonces la autoinmunidad. La otra alternativa de respuesta es la inmunogénica (B), en la cual los linfocitos, al ser estimulados por el antígeno en estado de inmunógeno, responden proliferando, diferenciándose y originando respuestas efectoras humorales o celulares. Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunogénica depende de factores propios del antígeno y de las células que participan en ella. Los

antígenos complejos, especialmento protéicos, en concentraciones medianas e incorporadas

al

organismo

por

una

vía

que

permita

su

adecuado

procesamiento, son en general, buenos inmunógenos. Por otro lado, una respuesta inmunogénica requiere de la presencia de los diferentes tipos celulares y de las señales coestimuladoras por parte de citoquinas a las que se ha hecho referencia en láminas anteriores.

Pérdida de tolerancia a antígenos propios Las Enfermedades Autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios. Como se ha dicho, el tipo de respuesta inmune, inmunogénica o de tolerancia, depende básicamente de la calidad del antígeno y de las interacciones entre células presentadoras de antígeno, linfocitos T y linfocitos B Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a antigenos propios que han sido descritos son complejos y en gran medida especulativos. En general, la ausencia de tolerancia a antigenos propios puede deberse a defectos intrínsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a alteraciones relacionadas con el antígeno y su reconocimiento (4, 5 y 6) . Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentación del antígeno por moléculas MHC durante la deleción clonal en el timo o en la periferia (1), en la regulación por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los linfocitos T. Los principales mecanismos relacionados con el antígeno, incluyen la activación policlonal de células B por antígenos bacterianos y de células T por superantígenos (4) el mimetismo molecular y reacciones cruzadas (5), y la liberación de antígenos secuestrados (6). También se ha estudiado últimamente el papel que les cabe a las citoquinas en la generación de enfermedades autoinmunes.

A.Defectos intrínsecos del sistema inmune. 1.Alteraciones en la presentación de antígeno por las moléculas codificadas por el MHC: Se ha postulado que la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes estaría más bien ligada a genes del sistema mayor de histocompatibilidad que a aquellos que codifican el TCR. Algunas enfermedades autoinmunes se relacionan con genes que codifican las moléculas MHC clase I (Espondilitis anquilosante y Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II ( Lupus Eritematoso Sistémico y Poliarteritis Nodosa). La asociación con estos alelos es multifactorial, esto es, con una combinación de alelos y no con uno de ellos en particular. Por ejemplo, los individuos que heredan las especificidades definidas serológicamente HLA A1, B8 y DR3 tienen mayor suceptibilidad de padecer Diabetes tipo I, Miastenia Gravis y Lupus Eritematoso Sistémico. La presencia de estos alelos determinaría una forma particular de apareamiento de las cadenas alfa y beta del MHC que influye en el reconocimiento por parte del TCR del complejo MHC-antígeno propio. Otros autores han postulado que la mayor susceptibilidad que presentan las personas con estos alelos se debe a cierto grado de homología con algunos virus. Así por ejemplo, al comparar la estructura del DQ beta de estos alelos con la de genomas virales, se ha visto que el genoma del virus Epstein Barr y de la Rubeola tienen secuencias de alta homología con el DQ 3.2. Este alelo está presente en el 65% de los pacientes con Diabetes tipo I. De esta manera, una infección viral podría originar respuestas de anticuerpos que reaccionan con moléculas MHC propias. La existencia de estas asociaciones entre ciertos alelos MHC y EAI esta siendo intensamente estudiada, sin embargo, el mecanismo involucrado en el inicio y persistencia de EAI no está aún claramente establecido. La presencia de determinados alelos MHC podría influir en la presentación de antígenos propios durante la a) la deleción clonal o b) durante la respuesta inmune.

a) Durante la deleción clonal: utilizando técnicas tales como cultivo de células que conforman microambientes tímicos y anticuerpos monoclonales, ratones transgénicos y ratones SCID (incapaces de expresar TCR) se ha avanzado bastante en la comprensión de los mecanismos involucrados en la deleción clonal. Los ratones transgénicos poseen material genético introducido artificialmente. Al transferir genes que codifican TCR de una especificidad determinada a huevos fertilizados de ratón, se obtiene animales que expresan ese TCR entre otros. Si se usa como receptres de estos genes a ratones SCID ( que padecen de inmunodeficiencia combinada severa y no expresan TCR ), se obtiene animales transgénicos que expresan una sóla especificidad en todos los TCR de sus linfocitos T. Utilizando anticuerpos monoclonales, se puede seguir el destino de estos linfocitos durante su maduración y evaluar los diferentes mecanismos involucrados en la deleción clonal. Mediante estas técnicas se ha podido postular que las células T inmaduras estarían

programadas

para

morir

a

menos

que

sean

estimuladas

adecuadamente por la interacción de su TCR con el complejo MHC-Ag. Se cree que si esta interacción es de alta afinidad o carece de señales coestimuladoras, las células sufren apoptosis ( muerte programada). La deleción clonal de clones autorreactivos podría ser evitada por lo tanto afectando la avidez de los TCR por su ligando o alterando las señales coestimuladoras entre otros mecanismos. En todo caso, estas y otras ideas son aún hipotéticas y se puede concluir que los mecanismos que dan cuenta de alteraciones en la deleción clonal son desconocidos. b) Durante la presentación de antígenos en la periferia: se ha descrito la presencia de alelos MHC con secuencias aminoacídicas en su región hipervariable ( cleft ) que tienen especial afinidad por autoantígenos en los individuos suceptibles. En relación con este tópico, se ha señalado también que citoquinas generadas en inflamaciones de diversa índole, promueven la expresión de moléculas MHC clase II en células que normalmente no lo expresan aumentando la probabilidad de activar linfocitos autorreactivos y generar respuestas autoinmunes. 2. Anticuerpos anti-idiotipo:

La respuesta inmune está normalmente regulada por anticuerpos anti-idiotipo. Desde el punto de vista de la autoinmunidad, es importante recalcar que el epitopo de un anticuerpo anti-idiotipo puede ser estructuralmente similar al antígeno que lo originó, de manera que constituye una imágen interna del antígeno. Por ejemplo, si se inmuniza a un animal con anticuerpos anti-insulina ( Ac-1 ) este responderá con un anticuerpo antiidiotipico a él ( Ac-2 ), el cual al representar la imágen interna del antígeno que originó al Ac1, se puede unir específicamente al receptor para insulina que recibe este ligando. Vale decir, se ha producido un autoanticuerpo que puede reaccionar con el anticuerpo que lo originó pero que también puede mimetizar al antígeno inicial, o sea a la insulina en este caso. Se ha descrito el mismo mecanismo con anticuerpos anti-tirotropina y otros antígenos de amplia distribución. Hay evidencias que señalan que tales anticuerpos anti-idiotipo que reaccionan con antígenos propios pueden surgir espontáneamente en enfermedades autoinmunes a raíz de la presencia de antígenos exógenos con los cuales presentan reacciones cruzadas. Se entiende por reacción cruzada aquella situación en la que un anticuerpo tiene la capacidad de reaccionar con dos antígenos que comparten un epitopo. Los anticuerpos anti-idiotipo podrían intervenir en la etiología de las enfermedades autoinmunes de varias maneras, tales como interfiriendo con la tolerización de células B, reaccionando con el receptor idiotípico en células T supresoras y alterando la regulación de la respuesta inmune. 3. Linfocitos T supresores: Los linfocitos T CD8+ son capaces, según algunos autores, de generar una actividad supresora mediante la liberación de productos específicos solubles o de algunas citoquinas (IL-10 e IFN gamma). La existencia de linfocitos T supresores se apoya en la posibilidad de transferir adoptivamente la tolerancia a diversos antígenos de un animal experimental a otro. Estos linfocitos parecen tener importancia en la génesis de enfermedades autoinmunes órganoespecíficas, ya que serían los encargados de mantener tolerantes a los clones autorreactivos que no fueron deletados por encontrarse su antígeno en lugares anatómicos no accequibles para el sistema.

B.

Alteraciones

relacionadas

con

el

antígeno

y

su

reconocimiento: 4. Activación policlonal de linfocitos T y B: Los linfocitos T pueden sufrir activación policlonal por moléculas que han sido denominadas superantígenos. Estos, que pueden ser endógenos (Mls) o exógenos (SEB o enterotoxina estafilocócica B) activan a linfocitos T uniéndose a la cara lateral del complejo TCR-MHC siempre y cuando el TCR presente un determinado alelo en la cadena beta. Esta unión, si ocurre en el timo durante la ontogenia, se traduce en deleción clonal. Cuando se produce en la periferia en un sistema inmune maduro, se traduce en la activación de todos los linfocitos que comparten ese alelo. El papel que podrían jugar estos superantígenos en la génesis de enfermedades autoinmunes está siendo evaluado. En el caso de la activación policlonal de linfocitos B, las respuestas se producen por acción de endotoxinas bacterianas y virus Epstein-Barr principalmente. Estas respuestas se manifiestan como la presencia de anticuerpos con múltiples especificidades que reconocen una gran variedad de antígenos, tanto propios como ajenos. Entre ellos, se ha encontrado autoanticuerpos anti- DNA, anti- tiroglobulina y anti-insulina. Ultimamente se ha descrito que estas respuestas policlonales estarían a cargo de una subpoblación de linfocitos B CD5+ que conforman un 20% de los linfocitos B periféricos. Se ha encontrado un aumento de estas células en pacientes y animales experimentales con diversas enfermedades autoinmunes. 5. Mimetismo molecular y reacciones cruzadas: El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas serían, según muchos autores, los principales mecanismos responsables de la pérdida de la tolerancia a antígenos propios. Existen regiones de alta homología entre moléculas de virus, bacterias y parásitos con moléculas MHC y otras presentes en

nuestra

especie.

Las

enfermedades

autoinmunitarias

podrían

ser

provocadas cuando los epitopos microbianos son lo suficientemente similares a los propios como para originar reacciones cruzadas. Por ejemplo, en los pacientes con Espondilitis Anquilosante se ha visto una alta incidencia del alelo MHC-I B27, el cual comparte en su secuencia aminoacídica 5 a 6 aminoácidos con la nitrogenasa de la Klebsiella neumoniae. Se ha postulado, que una vez que estos microorganismos provocan daño tisular en individuos susceptibles, la injuria inicial expone permanentemente antígenos propios que presentan reacción cruzada con los anticuerpos y perpetúan el daño. Este mecanismo operaría en diversas enfermedades infecciosas tales como lepra, TBC, infecciones por estreptococos las que se asocian a enfermedades autoinmunes. Asimismo, la Diabetes tipo I se asocia con infecciones virales. 6. Liberación de antígenos secuestrados: Finalmente, otra manera de romper la tolerancia a antígenos propios e inducir enfermedades autoinmunes es por medio de la liberación de " antígenos secuestrados ". Estos antígenos, por su ubicación anatómica no han tomado contacto con el sistema inmune y por lo tanto no han inducido tolerancia a ellos. Si por algún traumatismo o infección se liberan masivamente, existirá una respuesta inmune frente a ellos que podrá causar o perpetuar el daño tisular. Se puede concluir entonces, que las enfermedades autoinmunitarias surgen a raíz de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios por los mecanismos (aún hipotéticos) mencionados,lo que se traduce en la activación de clones linfocitarios autorreactivos. Las consecuentes respuestas efectoras, producen daño tisular órgano-específico o sistémico a través de los mecanismos de daño inmunológico tipos II,III y IV. Existen cerca de cuarenta Enfermedades autoinmunes diferentes que afectan entre un 5 y un 7% de la población. Considerando que los individuos presentan normalmente un número importante de células potencialmente autoagresivas y que todos los individuos sanos pueden manifestar respuestas autorreactivas, es necesario explicarse porqué algunos de ellos desarrollan Enfermedades autoinmunes. Hasta el momento el problema sigue siendo una gran incógnita si bien hay avances importantes en relación a factores genéticos que determinarían una predisposición a padecer estas enfermedades.

Autoinmunidad

La autoinmunidad es consecuencia de la activación de clones autorreactivos por parte de antígenos propios con las subsecuentes respuestas humorales y celulares dirigidas contra ellos. El significado biológico de estas respuestas es diverso. Así, las respuestas autoinmunitarias son de gran importancia en la regulación de la respuesta inmune adaptativa ( red idiotipo-antiidiotipo ) (1) y en la eliminación de células y antígenos propios derivados del recambio tisular (2). Por otro lado, existen diversas patologías en las que se produce muerte y daño tisular, tales como infarto e inflamación, durante las cuales se liberan antígenos tisulares que originan autoanticuerpos los que participan en su eliminación (3). En todos estos casos, los fenómenos autoinmunitarios son necesarios y beneficiosos. En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de autoanticuerpos o linfocitos efectores autorreactivos se traduce en daño serio y progresivo a estructuras propias. 1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo regulador de la respuesta inmune. Los idiotipos son los determinantes antigénicos de la región hipervariable de inmunoglobulinas y receptores para antigeno. El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer estos determinantes antigénicos y montar respuestas humorales frente a ellos denominadas respuestas antiidiotipo. Estos anticuerpos anti-idiotipo, además de neutralizar la zona hipervariable de los anticuerpos o receptores que les dieron origen, estimulan a su vez al sistema originando anticuerpos anti-antiidiotipo. De esta manera, se conforma una red idiotipo-antiidiotipo que tiende a regular negativamente la respuesta inmune. 2. Las células propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos cambian su estructura molecular originando antígenos que normalmente eran reconocidos como propios y por lo tanto tolerados. Las respuestas inmunes

que surgen colaboran en la eliminación de estas estrucuras a través de una opsonización que aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien mediante la lisis por complemento. 3. El daño tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro mecanismo, se traduce en la liberación a la circulación de proteínas que no están normalmente en contacto con el sistema inmune. Estos auto-antígenos, al aumentar en concentración, rompen el estado de tolerancia que existía para ellos, y generan respuestas autoinmunes transitorias que, en general no producen daño al organismo. 4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios y están mediadas por los mecanismos de daño inmunológico tipos II, III y IV principalmente. Son de etiologia desconocida, de carácter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran diversidad de órganos o sistemas. De acuerdo a la distribución de el o los antígenos que provocan estas patologías, se distinguen las enfermedades autoinmunes órgano-específicas y sistémicas. Entre estos dos extremos, se encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina espectro

de

enfermedades

autoinmunitarias,

el

cual,

ordenado

secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto, Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrófica Autoinmune, Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Sindrome de Goodpasture, Miastenia Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pénfigo Vulgar, Penfigoide, Oftalmía Simpática, Esclerosis Múltiple, Anemia Hemolítica Autoinmune, Púrpura Tromobocitopénica Idiopática, Leucopenia Idiopática, Cirrosis Biliar Primaria, Colitis Ulcerativa, Sindrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus Eritematoso Sistémico. Los antígenos que originan la respuesta inmune responsable del daño en las EAI son muy diversos en cuanto a su naturaleza y ubicación anatómica. Por ejemplo, en la Esclerosis Múltiple, el sistema inmune reacciona con la proteína básica de la mielina, en la Miastenia Gravis, el antígeno es el receptor para acetilcolina en la placa neuromotora. En la Artritis Reumatoidea,la reacción es contra una inmunoglobulina, en la Diabetes tipo I, el antígeno está presente en las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas. En el Lupus Eritematoso Sistémico, los antígenos son DNA de una o dos hebras, histonas,

ribonucleoproteínas, proteínas de membrana de eritrocitos, granulocitos y plaquetas y factores de la coagulación entre otros. En la Enfermedad de Basedow-Graves, el antígeno es el receptor para TSH en tiroides. A pesar de que el número de antígenos propios que podrían hipotéticamente originar una enfermedad autoinmune es enorme, sólo algunos de ellos participan en su etiopatogenia. La razón de esta selectividad no se conoce, más aún, en muchas enfermedades autoinmunes, se desconoce la naturaleza del antígeno que las inicia. Las enfermedades autoinmunes presentan distintos mecanismos efectores responsables del daño a estructuras propias. Algunas enfermedades órganoespecíficas se deben a la acción de células T CD4+ a través de un mecanismo de daño tipo IV (Diabetes tipo I y Esclerosis Múltiple). Otras, como la Enfermedad de Graves y la Miastenia Gravis son resultado de respuestas humorales por un mecanismo de daño tipo II. En las enfermedades autoinmunes sistémicas suelen coactuar diversos mecanismos de daño inmunológico. Así, en la Artritis Reumatoídea se observan los tipos III y IV y en el Lupus Eritematoso Sistémico predominan los tipos II y III.

Inmunodeficiencias primarias

Los sindromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenómenos congénitos (inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones adquiridas o iatrogénicas (inmunodeficiencias secundarias). Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos componentes inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son defectos genéticos que alteran el desarrollo, activación o función de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta específica (linfocitos T y/o B ) o de las células o moléculas que participan en mecanismos de amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.

La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la alteración. En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenómenos de determinación y diferenciación a partir de células multi o pluripotentes. En este proceso participan por una parte la dotación genética celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresión génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos órganos y sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la diferenciación celulares. Los factores etiólogicos que llevan a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener su origen en defectos genéticos prexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos factores externos denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En este caso la alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en particular, se ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones que afectan al ser humano. Para

entender

las

inmunodeficiencias

características es

necesario

y

consecuencias

conocer

el

origen

de

las

distintas

de

los

diversos

componentes del sistema inmune. Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la Respuesta Inmune provienen de células multipotentes (1) que dan origen a células madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el Timo (linfocitos T ) (5) y en la médula ósea ( linfocitos B ) (6). La serie mieloide madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar los órganos linfoides periféricos (9) y el resto de los tejidos a través de la circulación sanguínea y linfática. Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la diferenciación puede ser alterado por las condiciones genéticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que presentan los pacientes

inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro clínico resultante. Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clínicamente entre los seis meses y dos años de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Además, se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la incidencia de cáncer. Se señalan a continuación algunas inmunodeficiencias ilustrativas de estas patologias. A. Cuando el defecto involucra la ausencia o disminución importante de células madre, se produce la disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada Severa con Leucopenia. En ella se observa ausencia total de linfocitos y granulocitos tanto circulantes ycomo en médula ósea. Los niños mueren a los pocos días después del nacimiento por infecciones masivas. El defecto parece ser de transmisión autosómica y su causa es desconocida. B. Cuando el defecto está en la maduración de la linea linfoide afectando a las células precursoras de linfocitos, se produce la Inmunodeficiencia Combinada Severa que puede ser ligada al cromosoma X o bien ser autosómica recesiva. Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la enfermedad suele estar asociada a deficiencias enzimáticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos hay fallas enla expresión de moléculas codificadas por el sistema mayor de histocompatibilidad. Se observa una depleción importante de linfocitos en el tejido linfoide y en sangre periférica (menos de 1000/mm3). La función fagocítica está normal. Al fallar las respuestas adaptativas celular y humoral, los niños afectados presentan infecciones recurrentes por hongos y otros microorganismos y mueren generalmente antes de los dos años de edad. El defecto puede ser subsanado actualmente mediante trasplante de médula ósea. C. Las deficiencias de la linea linfática T pueden estar asociadas a aplasia tímica (Sindrome de diGeorge) o hipoplasia tímica (Sindrome de Nezelof). En el Sindrome de di George existe un desarrollo embriológico anormal de la tercera y cuarta bolsa faríngea lo que se traduce en aplasia tímica y de las glándulas paratiroides entre otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de respuesta

celular, sufren de infecciones recurrentes por microorganismos oportunistas tales como hongos, virus y P.carinii. Los niveles de inmunoglobulinas séricas pueden estar normales o presentar aumento de IgE y disminución de IgA. Además de estas manifestaciones, los niños presentan las alteraciones propias de la ausencia de paratiroides (crisis hipocalcémicas) o de otros sistemas afectados. Su etiología no está clara, afecta a los dos sexos por igual y suelen encontrarse anomalías cromosómicas. En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tímica y de órganos linfáticos periféricos, con linfopenia y respuesta adaptativa celular muy pobre. Los niveles séricos de las cinco clases de inmunoglobulinas suelen estar normales. Los niños padecen infecciones crónicas pulmonares recurrentes, candidiasis, diarreas crónicas, infecciones cutáneas, sepsis por gramnegativos entre otras infecciones. Se supone que corresponde a una alteración autosómica recesiva o bien ligada al cromosoma X. D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton existe una alteración de linfocitos pre-B en la médula ósea. En este caso se detecta una severa linfopenia B con disminución importante de IgG y una ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se traduce en una respuesta adaptativa humoral casi ausente. Los síntomas se inician generalmente a partir de los seis a nueve meses de edad ya que antes cuentan con inmunoglobulinas aportadas por la madre. Los pacientes sufren de infecciones recurrentes por microorganismos extracelulares piógenos. Su respuesta celular está normal. Otras inmunodeficiencias que afectan la maduración de linfocitos B son la agammaglobulinemia variable común y la deficiencia selectiva de IgA. La respuesta humoral se ve además afectada por otras deficiencias que no involucran a la maduración de linfocitos B. Entre ellas se cuentan la deficiencia en el componente secretor de la IgA (alteración de epitelio mucoso) y la deficiencia selectiva de IgM por alteración en linfocitos T cooperadores. E. Las alteraciones que afectan a las células fagocíticas pueden tener su origen en

el precursor

mieloide

(

se detecta

deficiencia

en

monocitos

y

polimorfonucleares) o en una de las líneas en particular. El primer caso no es común, sin embargo si se ha descrito fallas en el número de leucocitos (neutropenias hereditarias ) y alteraciones funcionales de ellos. Así, en la Enfermedad Granulomatosa Crónica de la Infancia existe una incapacidad de

los polimorfonucleares de generar peróxido de hidrógeno y otros radicales derivados del oxígeno pertenecientes a los mecanismos bactericidas oxígeno dependientes de estas células. Los pacientes sufren graves infecciones bacterianas especialmente por aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de Chediack-Higashi se observa, entre otras alteraciones, la existencia de lisosomas gigantes en el citoplasma de polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos, los que presentan alteraciones funcionales que afectan la quimiotaxis y la capacidad microbicida. Finalmente, existen deficiencias genéticas que afectan a prácticamente cada uno de los componentes del sistema del complemento, uno de los principales mecanismos amplificadores de la respuesta humoral.

Inmunodeficiencias secundarias Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y repercusiones clínicas. Los de menor gravedad son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir después de las enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten espontáneamente debido a la gran capacidad del sistema inmune. Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad aumenta aun como consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes. Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de transplantes de órganos y aquellos que padecen

alergias

o

enfermedades

autoinmunitarias.

Los

agentes

inmunosupresores mas utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas. Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta enfermedad surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un serio problema que afecta a toda la población mundial. El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, también denominado virus linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la molécula CD4 presente en la membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en células presentadoras de antígeno.

El modo de transmisión horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la relación homosexual. Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramático aumento en la transmisión a través de relaciones heterosexuales. Tal es así, que la organización mundial de la salud ha efectuado proyecciones que señalan que el año 2000 el 90% de los contagios se producirán por esta vía. Otra alternativa de transmisión es la inoculación del virus al efectuar transfusiones sanguíneas o de plasma contaminadas, siendo los hemofílicos los individuos mas frecuentemente afectados. Finalmente, el uso de jeringas contaminadas con el virus por drogadictos constituye una vía frecuente de contagio. La transmisión vertical, de madre a hijo, durante el embarazo o el parto, es también posible. El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos y células presentadoras de antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su proteína de superficie gp 120 (1). Luego, en el citoplasma, se produce la trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa (2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en calidad de provirus DNA (3). La replicación de este material genético se traduce en la generación de nuevos virus que abandonaran la célula (4) para continuar su actividad infectiva (5). La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos presenta variaciones de acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente. La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos: Etapa primaria. Es asintomática en mas del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con síntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfáticos). En ellos se observa una disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un aumento de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres meses, se produce además un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+. Etapa de latencia clínica. Es de 1 a 15 años de duración en la cual los pacientes no presentan sintomatología relacionada con VIH. Sin embargo, durante este periodo, existe una activa producción de partículas virales, especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en ganglios linfáticos. Se observa

una disminución leve pero progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+ circulantes, especialmente a expensas de la población con fenotipo Th1. la población TCD8+ mantiene el nivel alcanzado en la etapa anterior, o sea es 1.5 a 2 veces mayor que en individuos normales. Etapa clínica. Se inicia con los típicos síntomas de la enfermedad, esto es, diarreas prolongadas, fiebre, perdida de peso, infecciones oportunistas y desarrollo de neoplacias malignas. Este periodo tiene una duración de 1 a 4 años y termina con la muerte del paciente. Los principales cambios que afectan a células del sistema inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y en la cantidad de células infectadas con el virus tanto en la circulación como en el tejido linfoide. el recuento de linfocitos TCD4+ y TCD8+ muestra una fuerte disminución, presentando estos últimos una incapacidad citolítica . en pacientes terminales todas las sub-poblaciones linfocitarias están reducidas, aun cuando la producción de anticuerpos puede estar aumentada. Los mecanismos patogénicos que subyacen a los cambios descritos son en parte desconocidos y objeto de intensa investigación en la actualidad. En resumen , las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune incluyen principalmente (Lámina 47a) 1) en monolitos y macrófagos se produce una disminución en la respuesta a factores quimiotacticos, una menor capacidad paraciticida y una disminución en la expresión de moléculas codificadas por el MHC. 2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminución en su respuesta a antígenos solubles, una menor producción de linfoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansión clonal. 3) Los linfocitos TCD8 citotóxicos presentan una disminución en su función y en su capacidad proliferativa. 4) Las células NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral. 5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta nuevos antígenos. además, sufren activación y diferenciación policlonal espontánea y generación de anticuerpos. Finalmente la función reguladora de los linfocitos TCD4+ esta francamente dañada.

Neoplasias que afectan al Sistema Inmune

Las células del componente específico del sistema inmune, los linfocitos T y B , así como aquellas que participan en calidad de células accesorias a nivel de presentación de antigeno o en los mecanismos de amplificación de la respuesta, los macrófagos, monocitos y polimorfonucleares, pueden ser víctimas de transformación maligna constituyendo las neoplasias que afectan al sistema inmune. El estudio, diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en células sanguíneas de la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematología. Las gamapatias monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en células plasmáticas suelen ser abordadas por los inmunólogos clínicos. Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoyético y linfoide. 1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la médula ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e invaden otros tejidos. Según el grado de diferenciación de las células leucémicas, las leucemias se clasifican como agudas y crónicas. Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de células muy inmaduras (blastos) y su curso clínico suele ser rápido y fatal. En las leucemias crónicas, las células son leucocitos más maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de curso clínico más lento. Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o linfocíticas según el tipo celular en el que surgieron. 2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en células residentes en tejidos linfáticos especialmente ganglios. Forman masas tumorales sólidas. Pueden pertenecer a la categoría de linfomas no Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se

originan en macrófagos o histiocitos del tejido linfático suelen denominarse histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en conjunto con los linfomas. 3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una proliferación anormal de células plasmáticas con la subsecuente secresión aumentada de inmunoglobulinas monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas ( Gammapatías monoclonales). Las principales afecciones pertenecientes a este grupo son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la enfermedad de cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas. Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes que padecen este u otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo las repercusiones clínicas de mayor gravedad corresponden al carácter invasivo, destructor y metastásico característico de las neoplasias malignas. En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural o funcional de proto-oncogenes. Estos genes son responsables de la regulación de la proliferación y diferenciación celular. En muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones cariotípicas, especialmente traslocaciones, que pueden dar cuenta de la expresión cualitativa o cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se traduce en que las células afectadas tienden a permanecer en activa proliferación desobedeciendo a los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan su comportamiento, vale decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las alteraciones cromosómicas que afectan a este tipo de neoplasias estan bastante bien identificadas, la causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una incógnita. Se ha descrito la participación de mutágenos quimicos, de radiaciones y de virus en la iniciación del proceso maligno.

Bibliografía recomendada:

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