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• Franz Sifuentes

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Enfermedad de Alzheimer I. Introducción: La demencia se define como el deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que entorpece la realización satisfactoria de actividades de la vida diaria. [1] El Alzheimer es una demencia progresiva que tiene el déficit de memoria como uno de sus síntomas más tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando. [2] La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un problema social muy grave para millones de familias y para los sistemas nacionales de salud de todo el mundo. Es una causa importante de muerte en los países desarrollados, por detrás de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Sin embargo, lo que hace que esta demencia tenga un impacto tan fuerte en el sistema sanitario y en el conjunto de la sociedad es, sin duda alguna, su carácter irreversible, la falta de un tratamiento curativo y la carga que representa para las familias de los afectados. [3] La enfermedad suele tener una duración media aproximada de 10-12 años, aunque ello puede variar mucho de un paciente a otro. [2] La enfermedad de Alzheimer (EA) está considerada como la principal causa de demencia y ésta, es la cuarta causa de muerte en países desarrollados. [4] Se define como un padecimiento neurodegenerativo del sistema nervioso central y se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cerebrales superiores. Una consciencia notable del impacto social de la EA durante la última década ha llevado a grandes esfuerzos en la investigación con el fin de determinar la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, la causa de la EA no ha sido aún clarificada. [4] La demencia es un síndrome clínico, lo que implica que no existe una única explicación nosológica del mismo. La mayoría de los casos de EA son esporádicos, y un 5% tiene un patrón de herencia dominante (enfermedad de Alzheimer familiar: EAF). [4] Todos aquellos casos de edad avanzada (por encima de los 65 años) con demencia se engloban dentro de lo que se conoce como Demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), ya

que el sustrato morfológico puede ser diferente. De todas maneras, se acepta como definición dos grupos de EA según la edad de inicio del cuadro clínico: — Forma presenil o temprana (EA de inicio precoz): generalmente con agregación familiar; comienza antes de los 65 años de edad y constituye el 5 al 10% de todos los casos. — Forma senil o tardía (EA de inicio tardío): aparece después de los 65 años de edad; en su mayor parte esporádica, y representa entre el 90 y 95% de todos los casos. Se discute si la EA de inicio precoz o la de inicio tardío se deben considerar como la misma enfermedad, aunque morfológicamente no presentan diferencias En las formas familiares se han identificado diferentes genes cuyas mutaciones conducen a la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) involucrado en la fisiopatogenia de la enfermedad. Los genes descritos hasta el momento asociados como factor causal de la EAF son: — Gen de la proteína precursora amiloide (PPA), localizado en el cromosoma 21. — Gen de la presenilina 1 (PS1), localizado en el cromosoma 14. — Gen de la presenilina 2 (PS2), localizado en el cromosoma 1. [4] Por otro lado, se ha descrito que el alelo 4 de la apolipoproteína E (ApoE), localizado en el cromosoma 19, es un potente factor de susceptibilidad para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en la forma esporádica. El incremento de la población de edad avanzada en los últimos años y el probable incremento en el futuro han hecho que aumente, y aumentará, la incidencia de demencia en este grupo poblacional. La ausencia de marcadores biológicos específicos para determinar los tipos de demencia hace que el diagnóstico neuropatológico después de la muerte sea crucial para determinar el diagnóstico definitivo de un paciente que padece un síndrome neurológico de demencia. [4]

II. Epidemiología: El Mal de Alzheimer es la demencia más frecuente en la población anciana, representando un 50 al 60 % de las demencias. Se calcula que en el mundo hay 22 millones de personas que la sufren y que en tres décadas habrá el doble. Según la Asociación de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan temprana como los 50 años, no tiene cura conocida aún. [5] En EE.UU., entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad. El 10% de personas mayores de 70 años y 20 a 40% de quienes tienen más de 85 años tienen amnesia clínicamente identificable. [1] La posibilidad de cada individuo de padecer de Alzheimer aumenta con la edad. [6] Como consecuencia de la transición demográfica en Latinoamérica (LA), el número total de individuos mayores de 60 años de edad en el 2000 fue de 41.3 millones y se ha estimado un promedio de 57 millones para el año 2025. Por otro lado, los bajos niveles socio-económicos y educativos, son los ingredientes adicionales para permitir el incremento de la prevalencia de condiciones médicas crónicas, incluida la demencia. Por estas razones, la demencia empieza a ser considerada un problema de salud pública en LA. Recién hace 2 años, a partir de las publicaciones de Llibre, Kalaria y Nitrini entre otros colaboradores, se ha establecido que la prevalencia de demencia y las enfermedades causantes por esta, en LA son similares a las publicadas en las regiones desarrolladas. Así dos revisiones sistemáticas de estudios de incidencia de demencia realizados desde 1994 hasta el 2000, demostraron tasas de prevalencia que fluctúan de 4.2% en Canadá, hasta 14.5% en España; mientras que muchos estudios de países europeos, Japón y de USA, indican que las tasas de prevalencia reportadas van de 5.5% a 9.0% para individuos mayores de 65 años de edad. El análisis de 8 estudios de cohorte basados en población realizados en LA (Brasil, Cuba, Chile, Perú y Venezuela), demostró que la prevalencia general de demencia en el adulto mayor es similar y en algunos casos, superior, a la prevalencia reportada por muchos estudios y meta-análisis de países desarrollados. La tasa de prevalencia global de dichos estudios latinoamericanos es de 7.1%. Si bien es cierto, existe una considerable diferencia entre la prevalencia de demencia, que van del 2% en un estudio brasileño a 13% en el estudio venezolano, esta misma fluctuación se observa en los estudios realizados en países europeos; diferencias que pueden ser atribuidas a los diferentes criterios utilizados para el diagnóstico de demencia; debemos

resaltar el hecho que por lo menos tres estudios latinoamericanos usaron las mismas pruebas de tamizaje para el diagnóstico de demencia, y el estudio de Libre y otros colaboradores utiliza una entrevista estructurada uniforme. [7-12] En términos de género, los estudios de LA muestran tasas superiores para ambos géneros en el grupo de edad de 65 a 69 años, y para mujeres en el grupo de edad de 70 a 74 años, comparado con los datos de los estudios europeos. Considerando género como un posible factor de riesgo para demencia, los estudios de LA mostraron tasas ligeramente superiores para el grupo femenino comparados con el grupo masculino en todos los grupos de edad. Hallazgos similares fueron reportados en los datos del análisis de estudios europeos, y en el análisis de datos de estudios realizados en LA, India y China. Llama la atención la elevada prevalencia de demencia reportada en individuos relativamente jóvenes. La prevalencia en el grupo de edad de 65 a 69 años fue significativamente más alta que la observada en países desarrollados. De otro lado, la prevalencia en individuos muy mayores mostró una menor tasa que la encontrada en países europeos. Varias razones pueden contribuir a la mayor prevalencia de demencia en individuos relativamente jóvenes en países en desarrollo, siendo las dos razones principales: el acceso limitado a servicios de cuidados primarios, y los bajos niveles de educación. La falta de cuidados primarios de salud puede predisponer a los individuos a presentar demencia causada por enfermedades controlables o curables, como hipertensión arterial o sífilis. Bajos niveles de educación, particularmente iletrados, ha sido consistentemente asociado con elevadas tasas de demencia, y en ese sentido, se puede argumentar que bajos niveles de educación están asociados con manifestaciones tempranas de declinación cognitiva, mientras que individuos con mayores niveles de educación suelen tener una elevada reserva cognitiva retrasando la emergencia de los signos clínicos de demencia. En el Cercado de Lima, sobre 1532 individuos evaluados, encontramos 105 casos de demencia, lo que corresponde a una prevalencia de 6,85%, siendo la enfermedad de Alzheimer el diagnóstico más frecuente (56,2%); dicha prevalencia se incrementó con la edad y tuvo predominio en el sexo femenino. El análisis de regresión logística mostró que la edad, género (en este caso femenino) y el bajo nivel educativo se encontraban correlacionados con la prevalencia alta de demencia. [13,14]

III. Etiopatogenia La etiología de la enfermedad es desconocida. En función de la edad de aparición de los síntomas se clasifica en: [8] 

Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si comienza antes de los 65 años.



Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, si comienza después de los 65 años.

A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos: 

Familiar, si hay historia familiar.



Esporádica, si no hay antecedentes familiares.

Tiene carácter hereditario con una transmisión autosómica dominante. Los estudios iniciales de ligamiento genético demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Este hecho reviste enorme interés porque desde hace años se sabía que los pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el cromosoma 21. Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de Alzheimer. En la mayoría de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14. En estas la edad de inicio de los síntomas se sitúa en la quinta década de la vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA el inicio ocurre en la sexta década. La mutación en el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que el causado por la mutación de la PPA. La demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide que ejercería su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta). Los factores de riesgo para esta enfermedad pueden ser, entre otros: [13,14] 

Presión arterial alta por mucho tiempo.



Antecedentes de traumatismo craneal.



Niveles altos de homocisteína



Pertenecer al género femenino; debido a que las mujeres generalmente viven más que los hombres, tienen mayor probabilidad de desarrollar esta enfermedad.



Que exista un historial médico de demencia o de síndrome de Down en la familia.

A pesar de que no sabemos qué inicia el proceso de la enfermedad de Alzheimer, sabemos que el daño al cerebro empieza de 10 a 20 años antes de que algún problema sea evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que se van formando más y más placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad de funcionar y comunicarse entre sí, y finalmente mueren. Este proceso se propaga al hipocampo, esencial en la formación de recuerdos. A medida que aumenta la muerte de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse. Cuando se acerca la fase final de la enfermedad, los daños se han extendido ampliamente y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Uno de los neurotransmisores involucrados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es la acetilcolina, se produce una disminución de su actividad. [12] La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada. [11] Neuropatología: Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína betaamiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal. [10]

Bioquímica: La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aβ). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación luego del daño. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteólisis. Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas (placas seniles). [9] La enfermedad de Alzheimer se considera también una tauopatía, debido a la agregación anormal de la proteína tau. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilado y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En el alzhéimer, la tau procede por cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona. [8] Patología: No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ juegan un rol en el Alzheimer. La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe también, que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas. [7]

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica. [6]

IV. Anatomía patológica Hay una estrecha correlación entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de neuronas con degeneración neurofibrilar. El tejido cerebral muestra "nudos neurofibrilares" (fragmentos enrollados de proteína dentro de las neuronas que las obstruyen), "placas neuríticas" (aglomeraciones anormales de células nerviosas muertas y que están muriendo, otras células cerebrales y proteína) y "placas seniles" (áreas donde se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de proteínas). Aunque estos cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se presentan mucho más en los de las personas con enfermedad de Alzheimer. [5] Patología macroscópica: Las alteraciones están tipificadas por atrofia generalmente simétrica y difusa de los giros cerebrales, que se evidencia en la disminución del espesor de las circunvoluciones, aumento en la profundidad de los surcos, dilatación del sistema ventricular y disminución del peso y volumen cerebral (existe una correlación negativa entre el peso del encéfalo y el tiempo de evolución de la enfermedad). La atrofia levemente asimétrica es menos frecuente. La atrofia afecta a los lóbulos temporales (más frecuentemente), frontales, parietales u occipitales. El patrón de atrofia más común es el difuso, seguido por una combinación de atrofia frontotemporal, frontal o temporal aisladas, y en menor proporción puede haber un compromiso parietooccipital. Secciones a través de los hemisferios cerebrales revelan un adelgazamiento de la lámina cortical y dilatación simétrica del sistema ventricular (hidrocéfalo «ex-vacuo»). Los ganglios basales, diencéfalo, mesencéfalo y el tronco cerebral no muestran anormalidades notables. El cerebelo no muestra lesiones francas. [4] Patología microscópica: La patología microscópica incluye placas seniles (PS) difusas y clásicas, ovillos neurofibrilares (DNF), hilos del neurópilo (HN), pérdida neuronal y de sinapsis (degeneración neuronal), depósitos de amiloide en el cerebro y vasos

sanguíneos cerebrales y meníngeos, degeneración gránulo-vacuolar en las células piramidales del hipocampo, presencia de cuerpos de Hirano, gliosis reactiva, aumento de las células de la microglía, alteraciones pseudo-espongiformes. El hipocampo, el subiculum, la amígdala y las áreas de asociación neocorticales muestran las alteraciones más graves. El hipocampo y la corteza del lóbulo temporal están casi siempre afectados y muestran un patrón topográfico del progreso que fue utilizado para definir varias etapas histopatológicas tempranas y tardías de la EA. El núcleo basal de Meynert (área innominata) revela una predilección por la pérdida neuronal, formación de ovillos (degeneración neurofibrilar) y ausencia de placas seniles características. Algunos estudios revelan que la progresión el deterioro cognitivo en la EA se deben principalmente a la pérdida de sinapsis, no encontrándose relación entre el número de placas seniles y el deterioro cognitivo. [3] Placas seniles (PSs) Las placas son lesiones del neurópilo (entiéndase por neurópilo todo aquello que no es cuerpo celular ni vaso sanguíneo) de estructura esferoide con un diámetro aproximado de 20 - 100 μm de diámetro. Además de la proteína β-amiloide, se han detectado muchas sustancias en PSs, incluyendo amiloide sérico P así como varias proteínas de fase aguda, factores de complemento, proteoglicanes, apolipoproteína ε4, citoquinas y una proteína no caracterizada llamada NAC (componente no amiloide) que deriva de la sinucleina. Se han descrito varios subtipos de placa en función del contenido relativo de amiloide, neuritas distróficas, células gliales o la presencia de capilar central: 

Placas seniles difusas: Se la llama difusa por su apariencia poco demarcada. Están formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas degeneradas ni zona central de amiloide condensado.



Placas seniles primitivas: Están compuestas por depósitos extracelulares de Aβ no fibrilar o escasamente fibrilar que la hace insoluble. Tienen una distribución más extensa de lo que se había apreciado inicialmente con tinciones convencionales de amiloide o de plata y son el subtipo más frecuente de placa.

Este tipo de deposición temprana de Aβ se da en ancianos sin clínica de EA y en pacientes con síndrome de Down. Las placas comienzan a aparecer en un neurópilo aparentemente normal y preceden el desarrollo de otros componentes de placa, tales como neuritas distróficas o células gliales reactivas. Por estos motivos, las placas primitivas representan los cambios morfológicos más tempranos en la secuencia patogénica de la EA. [2] 

Placas seniles clásicas (neuríticas): Están presentes en los estadios más avanzados de la enfermedad. Es un foco complejo de degeneración del neurópilo que contiene una región central de amiloide rodeada por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que corresponden a dendritas y axones degenerados. [1]



Placas quemadas: Representan el estado terminal de la evolución de una placa particular en a que ha desaparecido el componente celular (no contienen neuritas anómalas asociadas). Sólo contienen una zona central de amiloide condensado.

Las PSs tanto clásicas como difusas y primitivas son más abundantes en la corteza, hipocampo y tálamo. En la corteza las placas se distribuyen más densamente en la base de los giros. En el cerebelo hay placas difusas y clásicas en todas las capas corticales. [5] Casi un tercio de los pacientes de edad avanzada (>74 años de edad) muestran formación extensa de placas con muy poca degeneración neurofibrilar (DNF). A estos casos se los ha denominado EA «placa predominante». Se ha postulado que esta variante representa un estadio en la enfermedad o alternativamente, que son ejemplos de una variante de la enfermedad que se conoce como enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, una forma de demencia que puede iniciarse con trastornos motores como los de la enfermedad de Parkinson (EP), acompañados o seguidos de demencia o inversamente. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales que reconocen regiones específicas de la Aβ demonstraron que los depósitos de amiloide en EA son idénticos a los que se producen en ancianos normales y pacientes con el síndrome de Down. Además estos depósitos no están limitados al cerebro humano y pueden producirse en otros mamíferos de edad avanzada y primates. Las PSs suelen ser más abundantes que los ovillos neurofibrilares (ONs), y más específicas de la EA, al contrario de las lesiones

neurofibrilares, que parecen ser más el resultado de la muerte neuronal que una lesión primitiva de la célula. No obstante no se conoce bien la relación entre las PSs y la DNF. En el síndrome de Down primero aparecen depósitos difusos de Ab, a continuación las PSs y, por último, la DNF; mientras que en la EA el orden temporal acerca de cómo ocurre la degeneración permanece todavía sin dilucidar. El examen con métodos combinados ha puesto de manifiesto que no existen neuritas distróficas aisladas; por el contrario, éstas siempre están asociadas a depósitos focales de amiloide. Estos datos sugieren un papel primario del amiloide en la génesis de las PSs. La formación y reclutamiento de neuritas distróficas alrededor de depósitos de amiloide es un fenómeno tardío. [1] Degeneración neurofibrilar (DNF) La DNF está constituida por «filamentos helicoidales dobles» (FHD), los cuales están compuestos fundamentalmente por la proteína tau y neurofilamentos anormalmente fosforilados que corresponden a proteínas que forman parte del citoesqueleto neuronal normal. En el proceso de fosforilación anormal de la proteína tau y su consiguiente transformación en FHD intervienen dos enzimas (hiperactivación de una quinasa e hipoactivación de una fosforilasa). La proteína tau hiperfosforilada conduce a un ensamblaje y desensamblaje alterado de los microtúbulos, y también contribuye a una incorporación adicional de tau normal en filamentos anormales. La glicosilación no enzimática es otra vía que puede aumentar la fosforilación de tau anormal y la estabilización de filamentos ensamblados de forma anormal. Esta vía parece contribuir de forma importante a la insolubilidad de la DNF. La formación de FHD genera como consecuencia una despolimerización de microtúbulos, lo cual da lugar a una alteración del transporte axonal, y consecuentemente a una disfunción y degeneración axonal. Los acúmulos de FHD bloquean el transporte de organelas y proteínas en el citoplasma neuronal, en los axones y dendritas, y la degeneración y muerte neuronal da lugar a una liberación de proteína tau a nivel extracelular y aparición en el líquido cefalorraquídeo. Los ONs consisten pues en inclusiones filamentosas formadas dentro del citoplasma de las neuronas. Aunque las células piramidales son las que están principalmente implicadas, otros tipos de neuronas también pueden estar afectadas. Las áreas predilectas de formación de DNF son el hipocampo, núcleo de Meynert, corteza cerebral y amígdala. Sin embargo, se puede encontrar DNF en otras regiones corticales y

subcorticales, tales como la formación reticular, núcleos del rafe, mesencéfalo, locus coeruleus y núcleos pónticos. El ON puede asumir una forma de llama o globoide, y cuando se muere la neurona afectada, se transforma en una estructura eosinófila amorfa conocida como ovillo «fantasma ». Ovillos intracelulares y extracelulares son fácilmente visualizados por varias tinciones histoquímicas para amiloide o por impregnación argéntica. La microscopía electrónica revela filamentos rectos y torcidos como los constituyentes más abundantes de la DNF. También un menor grado de estructuras membranosas y granulares contribuyen a su composición heterogénea. Los filamentos helicoidales apareados, son el elemento estructural distintivo de la DNF. Las DNFs son relativamente insolubles. Muestran inmunoreactividad con anticuerpos policlonales y monoclonales dirigidos contra neurofilamentos y varios componentes de microtúbulos. La DNF no es específica de la EA, sino que también se halla en el hipocampo

de

personas

de

edad

avanzada

y

en

numerosos

trastornos

neurodegenerativos como parkinsonismo postencefálico, encefalitis de cuerpos de inclusión, demencia pugilística, parálisis supranuclear progresiva (PSA), esclerosis lateral amiotrófica demencia de Guam, Hallevorden-Spatz y en Nieman-Pick tipo C. Como estos trastornos no demuestran deposición amiloide, se ha propuesto que la DNF es una respuesta neuronal algo estereotípica al estrés neuronal. La producción y acumulación de proteínas anormales como las observadas en la DNF en la EA induce la vía de degradación mediada por ubiquitina. La ubiquitina es una proteína de choque térmico de 8,6 KD, implicada en la degradación no lisosomal de proteínas anormales y otros mecanismos intracelulares proteolíticos. Cruz Sánchez y cols, demostraron que la ubiquitina se asocia de forma covalente con material neurofibrilar insoluble de la DNF en la EA. Además, existen diferencias topográficas en la distribución de la DNF en las diferentes poblaciones neuronales (incluidas las neuronas corticales) en la PSP y en la EA, y se ha demostrado que se dan diferentes mecanismos fisio y etiopatogénicos en la producción de DNF en la EA y en la PSP. Estudios inmunohistológicos demostraron determinantes antigénicos diferentes en la DNF en la PSP y en la EA, basándose en la expresión de ubiquitina. La DNF cortical en la EA reflejó positividad con el antiserum anti-ubiquitina, mientras que la DNF en PSP fue negativa. La ubiquitina tiene un papel en la deposición de amiloide en el cerebro, causando una deposición acelerada. La cosecreción de fragmentos peptídicos con ubiquitina debe ser considerado como un factor

patogénico potencial en la formación de amiloide. Cruz Sánchez y cols, propusieron un posible papel para la ubiquitina en el proceso de deposición de amiloide en la angiopatía cerebral (AC). En la AC «pura» debe haber un proceso patológico primario que induce a la producción de ubiquitina, lo que debe conducir a la deposición de amiloide. [7] Demencia senil «DNF predominante» Existe un subgrupo pequeño de pacientes afectados con demencia (aproximadamente un 5%), o sin ella, los cuales exhiben alteraciones neuropatológicas caracterizadas por un número importante de ONs en el hipocampo, pero sin PSs. Estos pacientes se clasifican como estadios límbicos avanzados en el sistema Braak & Braak, pero no cumplen con los requisitos para el diagnóstico de EA según el CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease, Consorcio para el Establecimiento de un Registro de la Enfermedad de Alzheimer). La relación con la EA y la clasificación nosológica de esta variante no está resuelta aún. La demencia «DNF predominante» afecta preferentemente a individuos de edad muy avanzada (>80 años) y tiene preferencia por las mujeres. Los casos típicos tienen afectación severa del hipocampo, amígdala, núcleo de Meynert y relativamente pocas alteraciones del neocórtex. La variante de la demencia con numerosos ONs debe distinguirse de otras condiciones con predominio de DNF. Estas incluyen la demencia fronto-temporal y las llamadas «tauopatías sistémicas múltiples» asociadas al cromosoma 17. Estas últimas se distinguen por una distribución de lesiones DNF e inclusiones gliales detectadas con inmunomarcación para tau con predominio frontotemporal y subcortical. [5] Placas y DNF sin demencia La «reserva» aparentemente grande del cerebro puede tolerar varios grados de formación de DNF o PSs con un compromiso funcional mínimo o indetectable. Ocasionalmente, individuos en la octava y novena décadas de vida sin demencia muestran densidades de DNF y placas similares a las diagnosticadas en la EA. Estas lesiones pueden haberse desarrollado a lo largo de periodos extensos, y los daños lentos habrían sido compensados por la «plasticidad» neuronal. [6]

Cambios en el Neurópilo Los hilos del neurópilo (HNs) son estructuras filamentosas dispersas en el neurópilo, y ocurren independientemente de las PSs y DNF, aunque tienden a ser numerosas cuando hay presencia de ovillos. Los HNs se desarrollan en las regiones alocorticales e isocorticales con una distribución y densidad variables en las diferentes áreas y capas corticales, siendo la lámina C cortical la más severamente afectada. Se ha sugerido que la acumulación de HNs en áreas corticales que contienen placas, depende de la cantidad de amiloide además de la DNF. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado ninguna relación entre los HNs y las placas de amiloide. Los hilos neurofibrilares argirofílicos están prácticamente siempre presentes en la EA, y muestran propiedades inmunoquímicas y ultraestructurales idénticas a la DNF y procesos neuríticos distróficos. Estudios ultraestructurales de HNs han demostrado que éstos se componen de filamentos helicoidales apareados y filamentos rectos. Los HNs exhiben tinción positiva para anticuerpos anti-tau, anti-ubiquitina y neurofilamentos fosforilados. [12] Angiopatía amiloide En la mayoría de casos de EA, los depósitos de amiloide se encuentran también en los vasos sanguíneos. La deposición de amiloide empieza en las capas externas musculares de arterias pequeñas y grandes. Fragmentos de PPA se depositan en la base de las membranas astrocíticas, miocíticas y pericíticas para formar fibrilas de amiloide típicas. Esta tendencia de amiloide a precipitar en la base de las membranas es característica de todas las amiloidosis humanas. El grado de angiopatía amiloide no se correlaciona ni con el grado de placas y ovillos, ni con el grado de deterioro cognitivo. [4] Degeneración granulo-vacuolar (DGV) En la EA existe un hallazgo constante, pero no específico, caracterizado por la presencia de DGV en las células piramidales del hipocampo. Este cambio puede observarse fácilmente en preparaciones teñidas con hematoxilina-eosina y también con impregnación argéntica. La mayoría de gránulos localizados centralmente son inmunoreactivos para ubiquitina. DGV se encuentra, fundamentalmente, en el sector C1 del hipocampo y en el subiculum,

pero también puede hallarse en C2 y en la corteza entorrinal. Ocasionalmente, la degeneración neurofibrilar (DNF) y la degeneración granulovacuolar (DGV) ocurren en la misma célula. [8] Pérdida neuronal La pérdida neuronal afecta particularmente a las capas superficiales de la corteza, y represenneuronal. Las neuronas que sobreviven exhiben un nucleolo pequeño anormal y reducción del RNA citoplasmático. Estudios comparativos de cromatina muestran descenso en la cantidad de eucromatina con un incremento correspondiente de heterocromatina en neuronas y células gliales. Esto puede ser interpretado como una consecuencia de la reducción en la capacidad transcripcional. [5] Neurotransmisores En el campo de los neurotransmisores, la característica más marcada es el descenso en la actividad colinérgica. La reducción en acetilcolintransferasa es el doble de la pérdida neuronal esperada en la corteza. Las terminales colinérgicas presinápticas están particularmente afectadas. También están afectadas las neuronas de proyección que producen transmisores monoamina, y neuronas corticales que producen glutamato, GABA, somatostatina, neuropéptido Y, factor liberador de corticotropina, sustancia P, y otros neuromoduladores. Existe una reducción en la actividad de neurotransmisor en los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico. No hay una correlación entre el grado de demencia y las anormalidades del sistema transmisor monoaminérgico. También se ha hallado reducciones en receptores muscarínicos en el hipocampo y receptores de GABA en el núcleo caudal. [5] Cuerpos de Hirano Se encuentran fundamentalmente en el sector CA del hipocampo de un cerebro normal. En la EA son desplazados, frecuentemente, desde el estrato lacunar (su posición usual) hacia el estrato piramidal. Estos cuerpos contienen epítopos relacionados con microfilamentos, neurofilamentos y microtúbulos. [4]

Activación microglial Uno de los procesos que contribuyen a exagerar la lesión neurodegenerativa es la reactividad microglial. Las células gliales regulan la actividad nerviosa ya que intervienen en fenómenos de plasticidad neuronal, supervivencia de las neuronas, nutrición neuronal, regulación del crecimiento, detoxificación y regulación homeostática. Cuando el tejido nervioso sufre un daño, las células microgliales tienen la capacidad de actuar rápidamente y de manera heterogénea. Una vez activada, la microglía sufre cambios morfológicos, sobreexpresa diferentes receptores y es capaz de migrar, proliferar y transformarse en formas específicas de microglía reactiva. La reactividad de la microglía, mediante la fagocitosis y la secreción de elevados niveles de citocinas, proteasas y otros factores, puede cumplir una función destructiva o bien puede desempeñar una función beneficiosa. La deposición de la proteína β-amiloide induce una respuesta inflamatoria local. También induce la activación de la microglía, mediante dos receptores microgliales: el receptor RAGE (Advanced Glycation Endproducts Receptor) y el receptor SR (Scavenger Receptor). La microglía activada por los efectos del péptido β-amiloide experimenta una serie de cambios morfológicos asociados a un incremento de su metabolismo, expresión de novo de ciertas moléculas y sobreexpresión de otras ya presentes en la microglía inactiva. Esta actividad se ve asociada directamente al proceso lesivo neuronal por ser una gran fuente de radicales libres de oxígeno, contribuyendo a exagerar el estrés oxidativo y sus efectos neurodegenerativos. La forma reactiva de la microglía es un estado muy complejo que incluye fagocitosis y también síntesis y expresión de diferentes moléculas involucradas en el control de la inflamación local y en la modulación de la respuesta inmunológica. La fagocitosis está protagonizada por macrófagos, que invaden el área lesionada para eliminar remanentes celulares. El origen de estos macrófagos puede derivar de la microglía residente o de la infiltración de monocitos exógenos sanguíneos. Estos últimos invaden el tejido nervioso, atraídos por factores quimiotácticos, como la trombospondina y las b-quimiocinas, secretados por la microglía reactiva. La reacción

inflamatoria protagonizada por la activación de la microglía viene asociada a una activación y proliferación de los macrófagos cerebrales. [6] Activación macrofágica Dado que la EA está íntimamente asociada a la activación de macrófagos cerebrales residentes, se han evaluado los niveles de activación macrofágica en sangre periférica de enfermos de Alzheimer y el grado de apoptosis linfocítica. Se ha encontrado una correlación entre los fenómenos de activación macrofágica y apoptosis linfocitaria existente dependiendo del grado de la severidad clínica de la enfermedad. Se concluye entonces que el fenómeno de activación macrofágica periférica y apoptosis es un fenómeno paralelo al proceso cerebral inflamatorio en los enfermos de Alzheimer. [7]

V. Alteraciones Genéticas Aunque el factor de riesgo más importante relacionado con la EA es el envejecimiento, el segundo factor de riesgo es la historia familiar de enfermedad. Aproximadamente el 40% de los individuos afectos presenta historia familiar de EA, y los estudios epidemiológicos señalan que el riesgo de padecer EA en un individuo con un familiar de primer grado afecto es de dos a tres veces superior al de la población general. Asimismo, estudios llevados a cabo con gemelos indican que la concordancia de enfermedad en gemelos monocigóticos (comparten el 100% de su genoma) es del 40-50%, mientras que en los dicigóticos (comparten el 50% del genoma) baja al 10-50%. Por último, los análisis de heredabilidad en la EA, es decir, la proporción de la variación fenotípica atribuible a factores genéticos, muestran que ésta estaría en el rango del 60-80%. En conclusión, no hay duda sobre la existencia de factores genéticos de riesgo para la EA, los cuales son responsables no sólo de formas genéticamente puras de la EA (ver más adelante), sino también de aquellas formas esporádicas, tardías, de la enfermedad. Una de las maneras en las que se puede dividir la EA es atendiendo a su edad de inicio: anterior a los 60 años (formas tempranas) o posterior a la séptima década (formas tardías). Aunque minoritarias, el estudio genético de las formas tempranas (representan tan sólo el 1-6% de los enfermos) ha sido de inestimable valor para establecer alguna de las causas biológicas asociadas a la EA, y gran parte de la investigación neurobiológica de la EA se basa en estos hallazgos. [15]

Formas tempranas de EA Aproximadamente en el 60% de las formas tempranas de EA existe una historia familiar de enfermedad, y en el 13% la agregación familiar sigue un patrón de herencia de tipo autosómico dominante (la mitad de la descendencia tiene la enfermedad). El estudio de estas familias ha dado lugar al descubrimiento de tres genes causales: el gen que codifica para la proteína precursora del péptido β-amiloide (APP), el gen de la presenilina 1 (PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) (Tabla I).

Gen APP En el año 1987, el estudio genético de familias con segregación autosómica dominante de la enfermedad permitió el primer ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 21. El hecho de que en la misma región cromosómica se localizara el gen que codifica la proteína mayoritariamente presente en las placas seniles de cerebros enfermos (el péptido β-amiloide) dio lugar al descubrimiento, en 1991, de las primeras mutaciones en APP, las cuales se relacionaban inequívocamente con la EA familiar. Hasta el momento se han descrito 30 mutaciones en 83 familias, lo que representa el 10% de estas formas genéticas tempranas de EA. Cabe remarcar que estas mutaciones se encuentran ubicadas en regiones críticas para el procesamiento fisiológico de la proteína precursora del amiloide y, por consiguiente, alteraciones dentro de estos dominios afectarán significativamente el metabolismo normal de APP.

La proteína APP es una glucoproteína transmembrana de tipo I formada por 770 aminoácidos, que es procesada por distintas proteasas (llamadas α, β y γ secretasas). El corte de APP por la α-secretasa (entre los aminoácidos 687 y 688, correspondientes a los residuos 16 y 17 del péptido Aβ) provoca la liberación del extremo extracelular, el cual es soluble y se llama sAPPα, dejando un fragmento menor anclado en la membrana (C83). Este fragmento es procesado por la γ-secretasa (entre los aminoácidos 712, 714 o 715, correspondientes a los residuos 40, 42 o 43 del péptido Aβ). A esta vía se la llama no amioloidogénica, porque conlleva la formación de péptidos que no se agregan y, por consiguiente, no son patológicos. Por otro lado, existe una vía menos común, donde participan la β-secretasa y la γsecretasa. La β-secretasa corta la proteína en los residuos 671 y 672, liberando un fragmento soluble llamado sAPPβ. En la membrana permanece anclado un fragmento de proteína (C99) que procesa la γ-secretasa, cortando por los mismos residuos 712, 714 o 715, y generando así tres posibles péptidos, mayoritariamente de 40 aminoácidos, pero también, y en menor proporción, de 42 o 43 aminoácidos. Estos péptidos, llamados Aβ40, Aβ42 o Aβ43, son capaces de formar agregados que constituyen las fibras insolubles que se encuentran en los depósitos de amiloide. Así pues, una parte de las mutaciones de APP se encuentra en residuos involucrados en el procesamiento de la proteína. No obstante, existen otras mutaciones (como la ártica o la Iowa), que se encuentran en la región central del péptido β-amiloide y provocan un incremento de la agregación del péptido, lo cual conlleva al acúmulo precoz de oligómeros. Por otro lado, las alteraciones de la dosis génica de APP podrían dar lugar al 8% de los casos familiares tempranos de EA. Así, se ha descrito la duplicación de un segmento del cromosoma 21 que contiene el gen APP en distintas familias con formas autosómicas dominantes de la enfermedad. [15]

Estructura de APP [16]

Genes de las presenilinas: PSEN1 y PSEN2 En 1995 se clonó el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA. Este gen se llamó S182 y poco después se bautizó como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 177 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA a edades tan tempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos la enfermedad se presenta entre la cuarta y quinta décadas de vida. [15]

Estructura de PSEN1 [16]

Pocos meses después de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de secuenciación del genoma humano, se encontró en el cromosoma 1 una secuencia genética muy similar a PSEN1. El análisis de este gen permitió descubrir el tercer locus relacionado con formas familiares de la enfermedad. Este gen, inicialmente llamado E51, pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es responsable de una proporción muy pequeña de los casos de EA autosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan sólo se han descrito 14 mutaciones. El hecho de que las mutaciones en APP, PSEN1 y PSEN2 causen el mismo fenotipo ya hizo sospechar la existencia de una relación en el mecanismo molecular. De hecho, actualmente se conoce que las presenilinas son un cofactor del complejo multiproteico de la γ-secretasa. Recientemente se ha propuesto un algoritmo de clasificación de las mutaciones ligadas a formas genéticas de EA, que permite clasificar cualquier mutación en posible, probable o definitivamente patogénica. Este algoritmo podría ser una herramienta de interés en el consejo genético de la EA, pues permite establecer de una forma más certera las

posibles consecuencias que una mutación concreta pudiera tener en el individuo portador.

Estructura de PSEN2 [16]

Formas tardías de EA Como hemos mencionado con anterioridad, aproximadamente en el 95% de los casos de EA la enfermedad aparece a edades avanzadas. A diferencia de alguna de las formas tempranas, los genes implicados en la EA tardía no son determinantes, aunque sí confieren una susceptibilidad al individuo, que a su vez es modulada por otros genes con efectos protectores o potenciadores de riesgo, así como por factores ambientales no bien establecidos. Esta complejidad, unida a la heterogeneidad génica que existe en la EA, hace difícil el abordaje de las causas genéticas asociadas a la forma común de la enfermedad. Hasta la fecha, el único gen que se ha relacionado de forma consistente con la EA de aparición tardía es el gen que codifica para la apolipoproteína E (APOE), aunque cabe destacar que en los últimos años, y gracias a las nuevas tecnologías de genotipado, ha habido un cambio cualitativo importante en el estudio de la EA. [15]

Gen APOE El gen APOE, situado en el cromosoma 19, codifica para tres isoformas proteicas comunes (ε2, ε3 y ε4) diferenciadas entre sí por la presencia de los aminoácidos cisteína o arginina en las posiciones 112 y 158 de la APOE. La variante ε2 tiene una frecuencia aproximada del 6% en la población caucásica, ε3 se encuentra en el 78% y ε4 tiene una presencia del 16%. Cuando se comparan las frecuencias de cada una de las isoformas entre pacientes y controles apareados por edad, existe, de forma consistente, un incremento del alelo ε4 en pacientes con EA tardía respecto a controles sanos de edades avanzadas (Tabla II). Esto significa que un individuo portador de una copia del alelo ε4 tiene un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1,1-5,6 veces mayor respecto a la población general, mientras que el riesgo para un homocigoto ε4 (dos copias) es de entre 2,2-33,1 veces. [15]

Es importante remarcar que entre el 40-50% de los pacientes con EA no posee ningún alelo APOE-ε4, lo que apunta hacia la más que probable existencia de otros genes relacionados con la enfermedad. Aun así, desde 1993, fecha en la que se describió la primera asociación entre APOE y EA, no se ha encontrado ningún otro gen con el mismo

efecto, y todos los estudios indican que muy probablemente existan otras variantes genéticas que contribuyen a la EA, aunque con impactos menores. [15] Otros genes Desde el 2007 ha habido una auténtica revolución en el estudio genético de la EA. Esto ha sido posible gracias a las novedosas tecnologías de genotipado de alto rendimiento (high-throughput genotyping). Estas tecnologías permiten analizar en poco tiempo y con gran fiabilidad una información genética extraordinaria. Gracias, pues, a estas nuevas técnicas han aparecido los primeros estudios de asociación del genoma entero (genome-wide association studies) en la EA. Estos análisis se caracterizan por: – Presentar un elevado número de pacientes y controles (a menudo, más de un millar de individuos por grupo, con lo que resulta posible alcanzar suficiente poder estadístico y hallar genes de efecto menor. – Replicar las asociaciones en muestras independientes dentro del mismo estudio. – Utilizar tecnología que permite genotipar miles de variantes genéticas bialélicas (de un único nucleótido) en cada una de las muestras. El primer estudio de asociación utilizando este tipo de tecnología se realizó en una muestra relativamente pequeña de 405 pacientes con EA y 195 controles, todos con confirmación neuropatológica. Se genotiparon medio millón de variantes genéticas y se compararon las frecuencias de cada una entre casos y controles. La única variante genética que se encontró significativamente incrementada fue una región del cromosoma 19, donde se encuentra el gen APOE. Estos resultados indicaron de forma indiscutible que con una muestra relativamente limitada, pero bien estudiada y clasificada, se puede detectar la implicación de APOE en la EA, y que muy probablemente no exista en todo el genoma ningún locus con un efecto igual al de APOE. Desde entonces han aparecido ocho estudios que utilizan estrategias similares de genotipado masivo e inclusión de grandes muestras, cuyos resultados indican que muy probablemente exista una heterogeneidad genética importante en la EA. De estos estudios, cabe destacar los análisis liderados por dos laboratorios europeos independientes, los cuales se han convertido, con más de 14.000 muestras, en los más

potentes hasta la fecha. Ambos estudios demostraron una asociación entre el gen CLU, localizado en el cromosoma 8 y que codifica para la apolipoproteína J (APOJ), y una disminución de ~15% del riesgo de padecer EA. Otros genes, como PICALM (en el cromosoma 11) y CR1 (en el cromosoma 1) también se sugirieron como posibles factores genéticos asociados a la enfermedad. El hecho de que APOJ se exprese en el sistema nervioso central y sea, junto con APOE, la apolipoproteína que más abunda en el cerebro, que se encuentre presente en las placas amiloides típicas de los cerebros de pacientes con EA, que el tejido cerebral de pacientes con EA expresen más APOJ que cerebros de individuos controles sanos, y que se haya postulado una posible relación entre APOJ y el aclaramiento del péptido Aβ, hace de éste un gen candidato interesante para posteriores estudios genéticos y fisiológicos. Cabe esperar que en los próximos años aparezcan estudios similares en otras poblaciones e incluso con mayor número de muestras. Esto, unido a las nuevas tecnologías de secuenciación a gran escala, a los estudios de epigenética y a los análisis de expresión, serán herramientas imprescindibles para poder caracterizar con mayor precisión la arquitectura genética de la EA. El conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad será indispensable para el desarrollo de nuevas propuestas terapéuticas, que, juntamente con otras aproximaciones, como la potenciación de la neurogénesis en el cerebro adulto, serán cruciales para la lucha contra la EA y otras enfermedades neurodegenerativas. [15]

VI. Cuadro Clínico Teniendo en cuenta la heterogeneidad etiopatogénica y neuropatológica de la enfermedad de Alzheimer, no es de extrañar que el cuadro clínico también presente notables diferencias de unos a otros casos. Las más evidentes son las que se encuentran entre la mayoría de las formas familiares frente a la forma esporádica más común. Pero aún dentro de ésta las diferencias en el cuadro clínico de unos a otros pacientes son notables: hay pacientes que inician el cuadro clínico por síndrome focales progresivos, otros que presentan síndromes parkinsonianos, otros con predominio del cuadro psicótico, etc. No es posible establecer si estas diferencias, tanto en trastornos cognitivos como conductuales, reflejan sólo la variabilidad en la distribución de las

lesiones o también las de la personalidad premórbida del enfermo, la edad de comienzo o la comorbilidad con otras lesiones degenerativas y no degenerativas en el cerebro. Enfermedad de Alzheimer familiar Enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo tardío Comienza pasados los 65 años y no tiene, por ahora, una base genética conocida. El cuadro clínico es, casi siempre, indistinguible de las formas esporádicas de comienzo a la misma edad. [17] Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen APP (locus 21q.21.3q22.05) Al menos se han identificado 32 mutaciones del gen APP relacionadas con el desarrollo de EA. Otras mutaciones en el mismo gen se expresan con enfermedad de Alzheimer presenil y hemorragias cerebrales, o con un tipo de angioplastia amiloidea hemorrágica familiar. Estas mutaciones representan menos del 1% de los casos de enfermedad de Alzheimer, y poco más de 10% del total de las familias con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. La edad de inicio de los síntomas oscila entre los 45 y los 65 años. La penetrancia es muy alta. El mecanismo patógeno parece radicar en el incremento del depósito de β-amiloide. La presencia de un alelo ApoE4 puede facilitar un inicio más precoz de los síntomas en pacientes con la mutación del gen APP. [17] Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN1 Al menos hay 177 mutaciones de este gen. Representan aproximadamente el 50% de los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz que oscila entre los 35 y 55 años. Existen variaciones familiares en cuanto al inicio de la enfermedad, que no se modifica por la presencia de un determinado genotipo ApoE. Son frecuentes las crisis epilépticas y los síntomas extrapiramidales. Las mutaciones en PSEN1 producen cuadros clínicos y patológicos muy heterogéneos. Hay variedades con mioclonías y afasia, otras con demencia y paraparesia espástica, y algunas con trastornos de la conducta como síntoma dominante. No sólo la clínica de las mutaciones en PSEN1 es heterogénea, sino también la neuropatología. [17]

Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN2 Se describió inicialmente en familias alemanas en el Volga. Al menos se han identificado 23 mutaciones, algunas de ellas no patógenas. La edad de inicio de los síntomas es en torno a la quinta década de la vida, pero puede comenzar en la edad senil e incluso se han descrito familias con penetrancia incompleta. La duración de la enfermedad es más larga que en las familias con mutaciones de PSEN1. [17] Enfermedad de Alzheimer esporádica El cuadro clínico suele presentarse insidiosamente por la pérdida de la memoria reciente y la dificultad para incorporar nueva información. Esta fase, que puede denominarse “preclínica”, es muy larga, de varios años, antes de exteriorizarse la demencia. Es la etapa en que los pacientes se califican de deterioro cognitivo leve (MCI) amnésico. En estos momentos, los pacientes pueden tener algunas alteraciones sutiles de la personalidad y de la conducta, del estado afectivo y del sueño, que se acentuarán con la evolución. En los pacientes en estos estadios precoces la demencia se puede agravar y exteriorizar bruscamente (“demencia escondida”) con motivo de un cambio de situación (domicilio) o una hospitalización por cualquier enfermedad o intervención quirúrgica. Otro síntoma precoz es la pérdida de la palabra (anomia). La evolución natural de la enfermedad es de varios años (entre 5 y 10) hasta el estado vegetativo, pero se puede ver interrumpida por otros procesos intercurrentes, frecuentes en personas de edad avanzada, o puede ser más larga en algunos casos. El cuadro clínico inicial es algo diferente entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo precoz y los ancianos. En los jóvenes predominan los trastornos del lenguaje y de la concentración, mientras que en los ancianos son dominantes los de memoria y de orientación. Asimismo, se observa una tendencia a que los pacientes jóvenes tengan una evolución más rápida. [17] Deterioro Cognitivo El trastorno inicial de la memoria no es uniforme en todos los pacientes. La inmensa mayoría tiene al comienzo un trastorno de la memoria episódica y no incorporan nueva información. La memoria semántica suele estar alterada. La pérdida de memoria explica

la desorientación temporal, que también es un síntoma precoz. El paciente pregunta insistentemente por lo que han hecho o tienen pendiente hacer. En esta primera fase la familia aún no nota la baja fluencia verbal, la evocación de nombre de personas conocidas, la acalculia, y las apraxias ideomotriz o constructiva. No se da importancia a los síntomas, considerándolos como propios de la edad. A medida que avanza la enfermedad, todos los síntomas se hacen evidentes en la vida diaria, sienten afasia progresiva con anomia y dificultad para expresar conceptos aunque el lenguaje social superficial sea aceptable. La alexia y la agrafia se desarrollan paralelamente. Un síntoma relativamente precoz es la desorientación espacial, progresivo en relación con su lugar de residencia. Los trastornos práxicos son evidentes a la exploración, desde el inicio de la enfermedad, más adelante serán evidentes en la vida ordinaria. Trastornos afectivos, de personalidad y conducta Los síntomas psiquiátricos como depresión intensa, ansiedad, alucinaciones, ilusiones, delirios, agitación o apatía pueden dominar el cuadro clínico y ser muy turbadores apra la familia en algunos pacientes. Alcanzan el 60 – 80% de los pacientes. Estos síntomas se atribuyen a la extensión de las lesiones hacia los lóbulos frontales. La apatía es el trastorno de la conducta más común, más que la depresión. Aparece precozmente, se extiende por todos los estadios de la enfermedad y empeora conforme avanza el deterioro. Se experimenta pérdida de la iniciativa, motivación e interés. La depresión es frecuente al inicio de la enfermedad. La relación entre depresión y enfermedad de Alzheimer es compleja. Puede ser sintomática de la enfermedad o reactiva a los defectos que produce cuando el paciente es consciente de ellos. Los delirios son poco estructurados en los estados confusionales, pero en otros casos pueden adquirir un contenido muy preciso cuando se refieren a amenazas por familiares o vecinos.

Los trastornos del sueño no suelen aparecer hasta fases relativamente avanzadas del deterioro cognitivo. Los primeros son la fragmentación del sueño, el despertar precoz y el conflicto que supone el que el paciente quiere vestirse e ir a su trabajo o comenzar sus actividades en la madrugada. Otros síntomas Alrededor del 10% de los pacientes presentan crisis convulsivas a lo largo de la evolución, infrecuentemente. La polimioclonía es relativamente frecuente, sobretodo en fases avanzadas. Las mioclonías no suelen ser intensas ni requerir tratamiento. En fases avanzadas suelen aparecer disfagia, rigidez muscular con tendencia a la postura fetal, reflejos primitivos, alteraciones de la marcha y del equilibrio y el paciente queda confinado al lecho.

VII. Diagnóstico En los casos de síndrome de deterioro cognitivo o intelectual, la mayoría de los diagnósticos correctos se logran sobre la base de la historia clínica y del examen físico, sin embargo es conveniente complementarlos con algunos análisis básicos de laboratorio, como la biometría hemática, química sanguínea que incluya ácido úrico, electrólitos, perfil de lípidos, pruebas de funcionamiento hepático, examen general de orina. En caso de sospecha de demencia deberá realizarse un estudio de imagen como la tomografía computada de cráneo y si es necesario resonancia magnética de encéfalo, además de pruebas de la función tiroidea, niveles de ácido fólico y vitamina B12 y ya en casos específicos, seleccionados en base a la historia clínica: tamizaje para drogas, metales o toxinas y deberá aplicarse un instrumento para evaluar depresión. Se ha de prestar especial atención a los fármacos que, en una persona de edad, pueden alterar su memoria y razonamiento, tales como la digoxina, barbitúricos, benzodiazepinas, antidepresivos

tricíclicos,

antihistamínicos,

diuréticos,

indometacina

y

otros

antiinflamatorios no esteroideos; trimetoprim, cimetidina, levodopa, bromocriptina, anticolinérgicos, neurolépticos, etc. El diagnóstico diferencial de las demencias debe incluir además del síndrome de deterioro intelectual ligado a edad avanzada, la demencia vascular que después de la

enfermedad de Alzheimer constituye la segunda causa más frecuente de demencia, la demencia frontotemporal y la enfermedad de Pick, las demencias subcorticales son aquéllas en las que participan predominantemente estructuras cerebrales subcorticales, entre ellas predominantemente la asociada a enfermedad de Parkinson. Deben evaluarse los síndromes mentales orgánicos secundarios, también conocidos como demencias tratables, enumerando más adelante, aquellas que se pueden manejar o en las que al menos se ha intentado una o varias formas de tratamiento. [18] En todo paciente de la tercera edad con síntomas cognitivos auto-referidos o referidos por el acompañante-cuidador (hijos o cónyuge), el profesional de la salud debe estar capacitado para descartar o confirmar la posibilidad de la demencia más frecuente, vale decir EA. Pero, es menester seguir un ordenado protocolo para detectar las demencias potencialmente reversibles. Para ello, sugerimos seguir ordenadamente la solución de cuatro preguntas básicas antes de iniciar un tratamiento sintomático. Las preguntas deben ser resueltas en orden correlativo: 

Primera pregunta: ¿El “deterioro cognitivo” es demencia?



Segunda pregunta: Esta demencia, ¿No es una demencia reversible?



Tercera pregunta: La demencia ¿Es Enfermedad de Alzheimer?



Cuarta pregunta: ¿Cuál es el estadio de la enfermedad?

Con motivo de esta revisión nos enfatizaremos en las tres primeras preguntas: PRIMERA PREGUNTA: ¿El “deterioro cognitivo” es demencia? [19] Con el advenimiento de la tecnología e información mediática, cada vez es más frecuente tener en la consulta a individuos preocupados por la posibilidad de desarrollar EA, ante la evidencia de síntomas sugestivos de pérdida de la memoria de hechos recientes. Por otro lado, el tiempo en consulta ambulatoria es corto y además la disponibilidad de especialistas en neuropsicología es mínima; por lo que se sugiere (con la experiencia del estudio de prevalencia de demencia en el Cercado de Lima, basado en población), luego de la respectiva anamnesis detallada, una evaluación neuropsicológica breve, la cual debe constar del ya conocido Mini Mental State Examination (MMSE), la prueba de dibujo de reloj-versión de Manos (PDR-M), y un cuestionario breve de

actividades de vida diaria, el cuestionario de actividades funcionales de Pfeffer (PFAQ), con los cuales fácilmente se puede discriminar entre demencia y envejecimiento normal; no obstante un estado intermediario como trastorno cognitivo leve (MCI, TCL, también conocido como trastorno cognitivo mínimo, deterioro cognitivo leve, o deterioro cognitivo mínimo) puede ser el diagnóstico alternativo, cuando los síntomas son evidentes para los cuidadores pero el individuo responde acertadamente en las pruebas de la evaluación neuropsicológica breve, por lo que consideramos que en dichos casos se requiere una evaluación neuropsicológica extensa realizada por un profesional experimentado. Los puntos de corte para sospecha de demencia del MMSE según años de instrucción sugeridos son: 27 para individuos con más de 7 años de educación, 23 para aquellos con 4 a 7 años de educación, 21 para aquellos con 1 a 3 años de educación y 18 para los iletrados. Un puntaje menor de 7 en la PDR-M indica sospecha de demencia; y un puntaje mayor a 5 en el PFAQ indica compromiso funcional. Hasta aquí, basados en los criterios del DSM-IV (Tabla 1), se puede plantear la posibilidad de demencia.

SEGUNDA PREGUNTA: Ésta demencia, ¿No es una demencia reversible? [19] En una segunda entrevista, se debe repetir la evaluación del MMSE, la PDR-M y el PFAQ, para evidenciar la posibilidad de fluctuación de los síntomas cognitivos, característicos de los trastornos metabólicos, demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy. Además, una escala de depresión es necesaria, pues evitaría los costosos estudios paraclínicos, y tal vez innecesarios si tenemos en cuenta que cuando se analiza la rentabilidad de los estudios diagnósticos rutinarios, en pacientes con demencia atendidos de manera extra-hospitalaria, las causas reversibles representan el 11.5%; sin embargo cuando se excluye depresión, la reversibilidad de la demencia representa el 0.4%. En un estudio realizado en Lima, cuando excluimos depresión, la tasa de prevalencia de demencia reversible oscila en un 0.46%. [20]

Descartada la posibilidad de depresión, se debe de tener en cuenta los medicamentos que el paciente recibe habitualmente, y los que ha tomado el día de la primera evaluación neuropsicológica breve, sobre todo los anti-espasmódicos intestinales, analgésicos opioides, relajantes musculares, “descongestionantes nasales”, biperideno, trihexifenidilo, antidepresivos, anti-psicóticos, pero sobre todo haloperidol y risperidona, anti-eméticos como proclorperazina y metoclopramida, ansiolíticos como alprazolan y lorazepan, anti-arrítmicos como amiodarona, y anti-epilépticos como valproato. TERCERA PREGUNTA: Ésta demencia, ¿Es Enfermedad de Alzheimer? [19] Es necesario recordar que demencia es un síndrome de compromiso cognitivo crónico progresivo que compromete múltiples dominios de éste, lo significativamente suficiente para causar compromiso funcional y social, no siendo por motivo médico reversible. La causa más común de demencia es EA, seguido de demencia vascular (DV) o demencia con cuerpos de Lewy (DCL), por lo que debemos primero suponer que cada caso podría corresponder a un caso de EA; y para ello, es importante discriminar entre las características clínicas para establecer si esta se trata de una demencia cortical (EA es una de las principales, además de la demencia fronto-temporal) o una demencia subcortical (incluye a la DV, DCL, demencia de la enfermedad de Parkinson entre las principales). Algunos indicios que nos pueden plantear la posibilidad de una demencia subcortical, son las siguientes: Dificultad para la articulación de las palabras, trastorno en la marcha o la postura, alteración del tono muscular o la presencia de movimientos involuntarios. En este sentido el score isquémico de Hachinski [21] (HIS por sus siglas en ingles) es de valiosa utilidad; puesto que puede sugerirnos la posibilidad de DV si se obtiene un puntaje mayor a 7, pero debe ser corroborado con los criterios del National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherché et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS/AIREN) [22].

Si el puntaje HIS es menor a 4, estamos ante la posibilidad de encontrarnos frente a un caso de EA, y son los criterios de consenso desarrollados por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA) (Tabla 3) los más ampliamente usados por su excelente sensibilidad (100%), a pesar de su baja especificidad (70%) [23]. Los criterios del NINCDS-ADRDA para “EA definitiva” requieren características clínicas para “EA probable” y confirmación en la autopsia. Un diagnóstico de “EA probable” requiere deficiencias en dos o más áreas de la cognición, incluyendo memoria, la cual empeora progresivamente y debe ser confirmado por evaluaciones clínicas y neuro-psicológicas y no debe estar asociada a delirio u otra enfermedad cerebral o sistémica que podría explicar la causa de la demencia.

El diagnóstico es soportado por el compromiso en las actividades de la vida diaria y presencia de síntomas conductuales. Otras características de soporte incluyen resultados normales en los exámenes de laboratorio. Un diagnóstico de “EA posible” incluye casos donde solo existe un severo y progresivo déficit cognitivo, asociado a una causa cerebral o sistémica secundaria de demencia, y de inicio atípico (puede ser de inicio en edad temprana o con síntomas y curso inusual). Dado que el diagnóstico de EA es netamente clínico consideramos que es fundamental obtener una historia de inicio insidioso de compromiso de la memoria de corto plazo. Los individuos típicamente se tornan repetitivos en ciertos temas de conversación y empiezan a olvidar citas previamente programadas o no pueden comentar/discutir lo leído en los diarios o lo visto en programas de televisión. Conforme la enfermedad progresa, las quejas de memoria empeoran hasta comprometer la memoria de largo plazo. Los síntomas iniciales de compromiso en el lenguaje incluyen dificultad para recordar nombres de familiares o amigos que no frecuenta con regularidad, incapacidad para encontrar palabras durante la conversación y dificultades para denominar objetos comunes, como zapatos, cuchara o reloj. Esto progresa hasta disminución de la fluencia en los estadios severos, pudiendo eventualmente terminar en mutismo. El compromiso visuo-espacial es común, con individuos que se pierden intentando encontrar el auto en la playa de estacionamiento, o dificultad para encontrar las rutas habituales de sus destinos diarios, como el retorno del mercado. Inclusive no pueden reconocer las rutas usuales para dirigirse hacia la sala o tienen problemas para encontrar el baño. También son frecuentes las dificultades en el cálculo, evidenciado en los problemas para obtener los cambios luego de los pagos realizados en la bodega o en el supermercado, o las dificultades para calcular sus pagos mensuales de los servicios, siendo los familiares quienes notan que siempre tiene menos dinero de lo esperado. Los problemas en las funciones ejecutivas se hacen notar por las dificultades para planificar un viaje familiar o para programar los gastos del mes. Se tiene inconveniente en la praxia y esto se manifiesta al momento de vestirse y/o manejar los electrodomésticos en casa. Los trastornos de la conducta en EA son muy comunes, ocurriendo en la gran mayoría de pacientes y empieza a ser más frecuente conforme progresa la enfermedad.

Puede manifestarse la apatía en personas con estadios tempranos quienes demuestran una marcada perdida de la iniciativa comparado con su nivel basal de interés. Alrededor de 30% de pacientes con EA en estadios leves tienen síntomas depresivos, incluyendo pérdida del apetito y/o insomnio. Sin embargo, insomnio en el paciente con EA puede estar relacionado a diversas causas como apnea, mioclonías o efectos adversos de drogas. Otros síntomas conductuales incluyen ansiedad, particularmente cuando los miembros de la familia los dejan solos, o cuando son forzados a interactuar en grandes grupos de personas de su misma edad, o cuando tienen que realizar un viaje inesperado, y son retirados de su ambiente habitual. Cuando la enfermedad progresa de estadios moderados a severos, la paranoia y las delusiones se presentan con más frecuencia. Los síntomas típicos suelen estar relacionados con la convicción que su cónyuge tiene una relación amorosa con un vecino, o alguien no identificado, y en otras ocasiones, estos pueden acusar el robo de sus pertenencias, o que los vecinos quieren ocasionarle daño físico40. Las falsas identificaciones y alucinaciones visuales frecuentemente ocurren, y se evidencian cuando el paciente cambia las identidades de las personas que viven con él, o cuando empiezan a mirar gatos negros que los demás no han visto. Conforme la EA progresa, puede ocurrir agitación en más del 75% de las personas, y se manifiesta con conductas agresivas verbales o físicas contra miembros de la familia o a los cuidadores.

VIII. Estudios Auxiliares Análisis de sangre Las recomendaciones se basan en la búsqueda de enfermedades tratables como son las deficiencias de vitamina B12 y folatos, los trastornos endocrinos (como el distiroidismo y las alteraciones de la paratiroides), la insuficiencia hepática y renal, las alteraciones electrolíticas y las infecciones. Larson y colaboradores encontraron que el 5% de 200 pacientes con demencia presentaban alguna anormalidad metabólica, mientras que el 10% mostraba toxicidad por fármacos. [24] En otro estudio, basado en población, encontramos deficiencia de vitamina B12 (2 casos sobre 1532 individuos evaluados) e hipotiroidismo (1 caso de 1532 individuos). [20] Por otro lado, debido a la variación en la frecuencia de enfermedades infectocontagiosas, las recomendaciones han cambiado; y ahora es más apropiado solicitar descarte de infección por VIH, que descarte de neurosífilis. De hecho, la American Academy of Neurology (AAN) solo recomienda evaluación

de sífilis en los casos con factores de riesgo. [25] En una serie de 402 pacientes, no se encontraron nuevos casos de neurosífilis; ésta es hoy en día, una causa rara de demencia en el anciano. En ese sentido, nosotros no encontramos casos de neuro-sífilis en el estudio basado en población. [20] Sin embargo, un nuevo incremento en la presencia de esta enfermedad puede ser esperable en los pacientes que padecen infección VIH-SIDA. Análisis de Líquido céfalo raquídeo La punción lumbar no es un estudio habitual en la evaluación del síndrome demencial. Es recomendable su realización cuando existe la sospecha de cáncer metastásico al sistema nervioso central (SNC), neuroinfección, vasculitis, neurosífilis, enfermedad desmielinizante o hidrocefalia. Pero sobre todo resulta particularmente útil si el paciente es menor de 55 años de edad, si la demencia tiene un curso rápidamente progresivo o si se presenta de manera inusual o en el marco de inmunosupresión. Neuroimágenes Respecto al tipo de estudio que se debe realizar, se puede decir que la tomografía cerebral (TC) simple (sin contraste) es suficiente para la detección de la mayoría de las demencias reversibles causadas por lesiones estructurales de gran tamaño. La TC contrastada tiene la ventaja de revelar hematomas subdurales crónicos que en ocasiones no son descubiertos por el estudio no contrastado debido a que se vuelven isodensos al tejido cerebral. La imagen por resonancia magnética (RM) es más sensible que la TC en la evaluación de atrofia, lesiones vasculares y lesiones adyacentes al hueso, cambios en la sustancia blanca y lesiones que ocupan espacio, pero en este caso ya estamos evaluando el tipo de demencia, es decir degenerativa, vascular o mixta; y para ello los datos clínicos son fundamentales y dan mayor información que la RM. Electroencefalograma No se recomienda como un estudio de rutina. Puede ser útil en la distinción entre delirio o depresión y demencia, así como en el diagnóstico de crisis parciales complejas, encefalitis viral y encefalopatía metabólica. Además, puede detectar patrones muy característicos en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero ésta es una demencia rápidamente progresiva.

IX. Evolución y Pronóstico El resultado probable es desalentador. El trastorno generalmente progresa en forma permanente. Es común que se presente incapacidad total y la muerte normalmente sucede en un lapso de 15 años, por lo general, a causa de una infección o una insuficiencia en otros sistemas corporales. [26]

X. Tratamiento Tratamiento farmacológico [27] La aprobación de fármacos para el tratamiento de la EA (enfermedad de alzheimer) requiere, según normativas de la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) y la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (European Medicines Evaluation Agency [EMEA]), de una mejoría de 4 puntos en la subescala cognitiva de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer's Disease Assessment Scale [ADAS-Cog]). El ADAS-Cog es una escala de 70 puntos en la cual las puntuaciones elevadas indican mayor grado de compromiso cognitivo, por lo que una disminución en la puntuación sería indicativa de mejoría. El tratamiento farmacológico de la EA debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de las demencias. El diagnóstico debe estar basado en criterios aceptados (p. ej., DSM-IV o NINCDSADRDA), y el tratamiento debe iniciarse solamente cuando se pueda contar con un cuidador que controle regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Los principios básicos para el uso de fármacos antidemenciales exigen: 

Hacer un diagnóstico preciso del síndrome demencial.



Caracterizar la severidad de la demencia (leve, moderada y severa).



Informar al paciente y al cuidador de las expectativas razonables del tratamiento (mejorías sintomáticas modestas).



Optimizar la dosis.



Vigilar la aparición de efectos adversos.



Disminuir la dosis si surgen efectos adversos (sin caer por debajo del rango terapéutico).



Monitorizar múltiples dominios para evaluar la eficacia (p. ej., cognición, conducta y funcionalidad).



Cambiar de un inhibidor de la acetilcolinesterasa a otro, si se presenta intolerancia o falta de respuesta con el tratamiento instituido.



Enfatizar la importancia de tomar los medicamentos regularmente

Tratamiento del deterioro cognitivo Drogas anticolinesterásicas Existe una correlación directa entre el déficit colinérgico cerebral y el deterioro cognitivo. Es por ello que para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada los medicamentos antidemenciales aprobados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) recomendados por la Sociedad Neurológica Argentina (SNA) incluyen a los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, rivastigmina y galantamina). El donepecilo tiene aprobación de la FDA para el tratamiento de la EA de grado severo desde el año 2006. Estas drogas, al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro. La galantamina además funciona como agonista nicotínico presináptico y la rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa. La Academia Americana de Neurología (American Academy of Neurology [AAN]) recomienda el uso de drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de la EA, con un nivel de evidencia clase I. En la evaluación de la efectividad de estas drogas se consideran los cambios en la cognición, en las actividades de la vida diaria, en la conducta y en el humor. Con respecto a los síntomas conductuales, han demostrado eficacia en algunos de ellos (p. ej., agitación).

La mayoría de los estudios clínicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa han probado eficacia en mejorar el estatus cognitivo y en la discapacidad en sujetos con EA de grado leve a moderado. La eficacia de los tratamientos ha sido evaluada en múltiples guías nacionales e internacionales. Se han publicado estudios de análisis costoeficacia que revelan un beneficio económico con estas drogas. La eficacia de las tres drogas anticolinesterásicas es similar a dosis terapéuticas, y su efecto terapéutico presenta una curva de respuesta dependiente de la dosis 22. Se produce una meseta en la mejoría sintomática a los 6-12 meses de tratamiento20. Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los efectos beneficiosos (tratamiento sintomático). Indicaciones y posología 

Donepecilo: 5 a 10 mg/día. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 5 mg/día, titular a 10 mg luego de un mes. Los estudios de interacción demuestran que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de la CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina y los inhibidores de la CYP2D6, como la fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de donepecilo.



Galantamina: 16 a 24 mg/día. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 2 a 4 mg/día. En las presentaciones que no son de liberación prolongada: iniciar con 4 mg dos veces por día, titular a 8 mg dos veces por día luego de un mes y a 12 mg dos veces por día luego de otro mes, según tolerabilidad. Formas de liberación prolongada: iniciar con 8 mg/día en una toma, titular luego de un mes a 16 mg/día en una toma y el siguiente mes a 24 mg/día.



Rivastigmina: 6 a 12 mg/día. Aprobado para EA leve a moderada y deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson. La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada luego de un lapso no menor a dos semanas, puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 mg y a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerabilidad de la dosis previamente administrada y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2

semanas de tratamiento con la dosis precedente. Actualmente se dispone de parches transdérmicos de 5 y 10 cm2 equivalentes a 9 y 18 mg del principio activo con una tasa de liberación in vivo de 4,6 y 9,5 mg/día, respectivamente (iniciar con 5 y aumentar a 10 cm2 tras un mes de tratamiento). Los efectos adversos observados con las drogas anticolinesterásicas son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito, pérdida de peso, insomnio, síncope y bradicardia. Se recomienda precaución cuando se utilicen en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo auriculoventricular). Se recomienda monitorizar la función cardíaca antes y durante la titulación. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades. Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como sucede con otros colinomiméticos, pueden exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. Los criterios de discontinuación del tratamiento con estos fármacos son: 

La presencia de efectos adversos que no se corrigen con reducción de dosis con actividad terapéutica.



La pérdida de eficacia.

Ambos criterios permiten optar por el cambio por otra droga anticolinesterásica y comprobar la eficacia y la tolerabilidad con esta nueva droga (evidencia clase II). Cualquiera de las tres drogas puede utilizarse para el tratamiento de la EA en etapa leve a moderada. La selección de la misma depende de la comodidad de la posología y de la menor frecuencia e intensidad de sus efectos adversos y fenómenos de interacción medicamentosa.

Moduladores de la transmisión glutamatérgica 

Memantina: Antagonista del receptor N-metil,D-aspartato (NMDA), es un fármaco seguro en dosis de 20 mg/día. Como efecto adverso más frecuente se describe la agitación. La memantina está aprobada para la EA de grado moderado a severo.

Posología: dosis de inicio de 5 mg/día por una semana. Se ajustará la dosis titulando incrementos progresivos semanales de 5 mg, p. ej., 10 mg/día en dos tomas, 15 mg/día (10 + 5 mg) y 20 mg/día (10 mg dos veces al día). El intervalo mínimo recomendado entre los incrementos de la dosis es de una semana. Existen comprimidos de 20 mg para administrar en una sola toma diaria. Hay estudios que avalan la eficacia de la memantina sola o combinada con un inhibidor de colinesterasa para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer grado moderado a severo. Otros fármacos 

Cerebrolisina: Es una preparación de péptidos con acción neurotrófica derivados de cerebros porcinos, que se administra por vía parenteral intravenosa. Aunque no se ha esclarecido su mecanismo de acción a nivel molecular, se postula un efecto en la reducción de la fosforilación de la proteína precursora del amiloide y de la producción del péptido β-amiloide a partir de la modulación de las cinasas GSK3β y CDK5 en el ratón transgénico. En América Latina este fármaco ha sido aprobado en Argentina (ANMAT) y en Chile, al igual que en países de Europa y Asia (p. ej., Portugal, Austria, Alemania, Rusia, Hong Kong y Tailandia). Existen estudios aleatorizados, doble ciego, controlados contra placebo que demuestran la eficacia de la cerebrolisina en la EA de grado leve a moderado. Un metaanálisis publicado recientemente sugiere la necesidad de estudios multicéntricos de mayor escala.

Posología: 10 ml diarios (hasta 30 ml para casos severos), 5 días a la semana repetidos durante 4 semanas (1 ciclo). Se recomienda repetir los ciclos de tratamiento 2-4 veces por año. Forma de administración: hasta 10 ml se pueden aplicar directamente en forma intravenosa, sin dilución, inyectando lentamente (no menos de 3 min). Dosis mayores a 10 ml se administran por vía intravenosa (entre 15 y 60 min) después de diluirlas en una solución de perfusión estándar. Tratamiento de los trastornos conductuales Los pacientes con demencia requieren psicofármacos en el 70-90% de los casos. Al prescribirlos debe considerarse el efecto deletéreo antimuscarínico de los fármacos antidepresivos y antipsicóticos. Estas drogas pueden producir sedación, caídas y trastornos mnésicos por su acción antihistamínica y antimuscarínica. No se recomienda el uso crónico de benzodiacepinas para la agitación y el insomnio. Los psicofármacos benzodiacepínicos pueden alterar la conducta en pacientes con demencia, producir amnesia anterógrada y efectos paradoxales, con alta prevalencia en pacientes añosos. La reciente publicación de trabajos científicos alertando sobre complicaciones cardio y cerebrovasculares y aumento de la mortalidad en pacientes con demencia por el uso prolongado de antipsicóticos atípicos y típicos hace que se desaconseje el uso regular de estos fármacos, por lo que deben reservarse para eventos de descompensación aguda. Si las características del paciente llevan a considerar la utilización de este tipo de drogas por períodos más prolongados, deben discutirse los potenciales riesgos y beneficios de su empleo con los familiares y pacientes. Si bien la FDA desaconseja el uso de antipsicóticos en la demencia, cabe destacar que otras agencias internacionales de medicamentos (Canadá, España y Reino Unido) autorizan el uso de risperidona"para el tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de los cuadros de agresividad persistente que pueden aparecer en pacientes con demencia de tipo Alzheimer de moderada a grave que no responden a medidas no farmacológicas y cuando hay un riesgo de daño para ellos mismos o para los demás".

Recomendaciones: La asociación de fármacos antipsicóticos con efectos adversos potencialmente severos no invalida su uso, debiendo ser empleados con precaución cuando el cuadro clínico lo amerite (recomendación grado A). Tratamiento no farmacológico [27] Si bien no existen estudios aleatorizados que evidencien recomendación de tratamiento de estimulación en la enfermedad de Alzheimer, la utilización de recursos farmacológicos no excluye el empleo de otras estrategias terapéuticas dirigidas a los aspectos biopsico-sociales del paciente con los mismos objetivos: 

Estimular las funciones cognitivas preservadas.



Mejorar la sintomatología no cognitiva.



Conservar las actividades de la vida diaria (AVD) para prolongar la autonomía funcional.



Mantener la dignidad.



Reforzar la autoestima.



Mantener la comunicación.



Mejorar la calidad de vida.

Las acciones sobre la función cognitiva se centran en: 

Estimulación y activación cognitiva.



Manipulación ambiental.



Medio seguro y familiar: Alarmas interiores, seguros en las puertas.



Simplificar el medio ambiente.



Evitar la excesiva estimulación.



Proveer buena iluminación.



Proveer claves externas: Etiquetar puertas de habitaciones, letras grandes, colores distintivos, dibujos.

Las acciones sobre el trastorno conductual se basan en: 

Considerar la personalidad premórbida.



Descartar trastornos neurosensoriales: aislamiento social.



Evaluar el estado nutricional.



Tratar enfermedades intercurrentes.



Considerar los efectos secundarios del tratamiento.

Para prolongar la independencia funcional, hay que asegurar: 

Medio ambiente seguro y familiar.



Rutinas predecibles.



Evitar exigencias abrumadoras.



Dieta bien balanceada.



Actividad física regular.



Consejo individual.

XI. Prevención Primaria Uno de los aspectos de la investigación en Alzheimer que más interés puede tener para la Atención Primaria es el conocimiento de los factores de riesgo de deterioro cognitivo, buscando identificar a los sujetos que necesitan un seguimiento más intenso para detectar el deterioro cognitivo y su posible progresión a demencia. En los últimos años, una serie de estudios está poniendo de relieve la importancia de los factores de riesgo vascular clásicos como factores de riesgo también de Enfermedad de Alzheimer (Tabla 1). La anatomía patológica del deterioro en la vejez incluye hallazgos propios de la Enfermedad de Alzheimer y de daño vascular cerebral a nivel de la microcirculación. Probablemente estos factores de riesgo interrelacionan e incrementan el riesgo de deterioro cognitivo. [28] El hecho de que los factores de riesgo vascular se desarrollen en la edad adulta, mucho antes de que se ponga de manifiesto el deterioro cognitivo, y de que su prevención y tratamiento dependa de medidas relacionadas con el estilo de vida, fundamentalmente dieta, ejercicio físico y consumo de tóxicos, ha llevado a algunos autores a afirmar con optimismo que la demencia del anciano se puede prevenir. [28]

Por ello, se recomienda evaluaciones basales para la detección precoz de alguna de estas condiciones o el control de las mismas, si ya están instaladas. [29] Varias terapias promisorias se basan en observaciones epidemiológicas: [30] Estatinas: Miida señala que el cerebro tiene 2% del peso corporal y 25% del colesterol, especialmente en la mielina. Las estatinas bloquean la HMG-CoA reductasa hepática y la síntesis de colesterol, pero estudios clínicos preliminares mostraron que protegerían contra la EA incluso con el mismo nivel de colesterol que los controles. Este efecto pleiotrópico se debería a múltiples mecanismos: inhiben la isoprenilación de proteínas pequeñas, lo que favorece su asociación con membranas celulares; favorecen la vasodilatación al aumentar el NO; tienen efecto antitrombótico, inhiben la adhesión de leucocitos y la agregación plaquetaria; tienen efecto antiinflamatorio; favorecen o inhiben la angiogénesis (según la dosis); al disminuir el colesterol de las membranas celulares favorecen la vía no amiloidogénica; y pueden inhibir la fosforilación de tau. Sin embargo, no se ha logrado demostrar su eficacia en prevención ni tratamiento de la EA Antihipertensivos: La hipertensión arterial aumenta el riesgo de accidentes cerebrovasculares y demencia vascular; además, la hipoxia estimula la angiogénesis, el nuevo endotelio secreta PPA y aumenta la producción de BA. Su tratamiento disminuye el riesgo de accidentes cerebrovasculares, demencia vascular y microangiopatía. Con respecto a EA las evidencias son menos claras. Algunos autores señalan que reduce el riesgo de EA, otros señalan que no está demostrado, o que la prevención se observa con

fármacos bloqueadores de los canales de calcio como el nitrendipino y no con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Dieta saludable: La dieta mediterránea tiene prestigio; implica consumir poca carne roja, abundante pescado, frutas, cereales, verduras, aceite de oliva, algo de vino. Su beneficio dependería del alto contenido de antioxidantes y las bajas calorías, pero la importancia del consumo de antioxidantes ha sido cuestionada. La eficacia de los ácidos grasos omega 3 del pescado sería marginal o poco significativa. El vino tinto, en cambio, cuyos polifenoles podrían inhibir y desestabilizar la formación de fibrillas de BA, tendría un efecto positivo. Antioxidantes: Entre los antioxidantes encontramos vitamina E, extractos de gingko biloba, de curcumina y de té verde. La vitamina E captura radicales libres e inhibe la peroxidación lipídica que daña las membranas celulares. Está disminuida en la EA, y puede mejorar la capacidad cognitiva de ratones viejas o RT. Algunos estudios epidemiológicos sugerían que disminuía el riesgo de EA, pero otros fueron negativos e incluso mostraron aumento de mortalidad. Un estudio sobre antioxidantes en la dieta ingerida en la edad media de la vida demostró que no influía en las demencias de la edad avanzada. En cambio, otro trabajo reciente sugiere que los hombres que tuvieron un suplemento de betacaroteno durante 18 años (y no sólo el último) tuvieron menor deterioro cognitivo. En pacientes con DCL se demostró que ni la vitamina E ni el donepezilo reducían el riesgo de EA o la involución cerebral a los 3 años. Actividad física y social: En adultos mayores las actividades sociales se asocian a mejor memoria y capacidad verbal, y menor riesgo de deterioro y EA. Sin embargo, ello podría deberse a que el paciente subclínico reduce sus actividades. Algo semejante sucede con la actividad física; hay estudios que la asocian con menos deterioro, pero también hay estudios negativos.

XII. Prevención Secundaria La epidemiología de la demencia nos ha enseñado que el principal factor de riesgo asociado a la misma es la edad y, en consecuencia, las estrategias de prevención se han centrado en la prevención secundaria, la detección precoz, para tratar de enlentecer la

progresión del deterioro. Cuanto más tarde lleguen los pacientes a las fases avanzadas de demencia, tendrán mayor autonomía y calidad de vida y presentarán menos complicaciones. Pero si con medidas de prevención primaria se consiguiera retrasar la edad de aparición de la demencia, lo que se podría conseguir es una disminución en su prevalencia. 

Realizar un diagnóstico temprano del DCL.



Realizar un seguimiento periódico del paciente al menos cada seis meses y de las demencias ya instauradas.



Cuando hay un diagnóstico de Alzheimer ya establecido, indicación de inhibidores de acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) y memantina.



Realizar un diagnóstico y abordaje farmacológico y no farmacológico de los síntomas psicológicos y de conducta asociados a la demencia.



Proporcionar atención al cuidador principal, para minimizar su estrés y/o retrasar la institucionalización.

XIII. Prevención Terciaria La prevención terciaria consiste en restablecer la salud una vez que ha aparecido la enfermedad, aplicar un tratamiento para intentar curar o paliar una enfermedad o unos síntomas determinados. Entonces una buena prevención terciaria sería: 

Diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de las enfermedades concomitantes.



Diagnóstico y tratamiento de otros problemas psicosociales que puedan contribuir a la incapacidad y/o dependencia del paciente.



Llevar a cabo un tratamiento con inhibidores de acetil-colinesterasa y memantina. [31]

XIV. Ética y Aspectos Legales La demencia provoca más dependencia que el ictus, la enfermedad de Parkinson o las enfermedades cardiovasculares. [32]

Tal y como recogen los criterios diagnósticos del DSM-IV, la demencia deteriora el grado de funcionalidad de la persona provocando en el paciente discapacidad y dependencia que irán a más. [33] El auxilio y apoyo que se le proporcione al paciente deberá ir adaptándose a cada fase de la enfermedad, amparando su dignidad y su persona, por ejemplo, al tomar decisiones respecto a su competencia y capacidad. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias en las que la autonomía de las personas está afectada, tanto familiares como cuidadores y sanitarios deben tomar decisiones comunes que procuren el bien del paciente sin hacerles daño, lo que con frecuencia es complicado, pues surgen dudas y diferencias de opinión. Algunos de los conflictos éticos y legales que se van a ir presentando a lo largo de la evolución de la demencia serán: comunicación del diagnóstico, incapacitación civil, retirada del permiso de armas o de conducción, ingreso en una institución, uso de nutrición enteral, maniobras de reanimación, etc., y serán más frecuentes cuanto más evolucionada sea la demencia. La enfermedad de Alzheimer conlleva problemas jurídicos, como decidir sobre la incapacitación (jurídica) de la persona con demencia. Valorar la capacidad de tomar decisiones por parte de un paciente con enfermedad de Alzheimer es una tarea muy delicada. El Documento Sitges propone un consenso en este tema. [31] Documento Sitges 2009 [34] Este documento aboga por la salvaguarda de la autonomía y dignidad del paciente con demencia. El Documento Sitges 2009 sienta las bases éticas y legales de atención al paciente con demencia para tomar decisiones durante la evolución de su enfermedad, puesto que sufrir demencia afecta a la capacidad para dicha toma de decisiones. Los médicos que aborden la enfermedad del paciente deben asumir una parte importante en la evaluación de la capacidad mental, que va a depender del estado cognitivo, conductual y emocional que experimente el paciente en cada una de las fases.

No es fácil realizar esta evaluación y, a pesar de que existen iniciativas para diseñar, no hay guías aceptadas. Hay consenso en la necesidad de evaluar la capacidad en determinadas situaciones, pero no lo hay en la determinación de qué situaciones son. El documento recoge tanto las figuras legales relacionadas con el paciente con demencia como los diferentes aspectos cognitivos (praxias, gnosias, razonamiento, etc.) en la toma de decisiones y los medios neuropsicológicos para su correcta evaluación. En la medida de lo posible, hay que desterrar la incapacitación total como solución al declive cognitivo padecido por una persona con Alzheimer u otra demencia, y en su lugar catalogarla dentro de una incapacitación parcial progresiva de modo que el paciente pueda ir conservando su autonomía hasta donde pueda.

XV. Conclusiones La enfermedad del Alzheimer se define como un padecimiento neurodegenerativo del sistema nervioso central y se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cerebrales superiores. Del 50 al 60% de las demencias diagnosticadas en la población anciana son ocasionadas por la enfermedad de Alzheimer. Según la Asociación de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan temprana como los 50 años, no tiene cura conocida aún. El mecanismo fisiopatológico aún se desconoce pero se postula la hipótesis amiloide que apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal, la acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la responsable de la muerte celular programada. En los casos de síndrome de deterioro cognitivo o intelectual, la mayoría de los diagnósticos correctos se logran sobre la base de la historia clínica y del examen físico. En caso de sospecha de demencia deberá realizarse un estudio de imagen como la tomografía computada de cráneo y si es necesario resonancia magnética de encéfalo, además de pruebas de la función tiroidea, niveles de ácido fólico y vitamina B12 y ya en casos específicos, seleccionados en base a la historia clínica: tamizaje para drogas,

metales o toxinas y deberá aplicarse un instrumento para evaluar depresión. Se ha de prestar especial atención a los fármacos. El diagnóstico diferencial de las demencias debe incluir además del síndrome de deterioro intelectual ligado a edad avanzada y la demencia vascular, entre otros. Se debe resolver tres preguntas fundamentales: ¿El “deterioro cognitivo” es demencia?, Esta demencia, ¿No es una demencia reversible?, La demencia ¿Es Enfermedad de Alzheimer? El diagnóstico se basa en los criterios del DSM-IV La enfermedad de Alzheimer constituye hoy un grave problema de salud y cuyo tratamiento farmacológico actual es esencialmente sintomático.

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