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• Ferxoxito Chavez

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Las prostaglandinas Una prostaglandina es cualquier miembro de un grupo de compuestos lipídicos derivados enzimáticamente de ácidos grasosy que tienen importantes funciones en el organismo. Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono, incluyendo un anillo ciclopentano. Son mediadores, y tienen diversos efectos fisiológicos muy potentes. A pesar de que técnicamente sonhormonas, rara vez son clasificadas como tales.

Prostaglandina E1 (Alprostadil)

Las prostaglandinas, junto con los tromboxanos y las prostaciclinas, forman la clase prostanoide de los derivados de ácidos grasos. La clase prostanoide es una subclase de los eicosanoides. El nombre "prostaglandina" deriva de la glándula prostática. En 1935, el fisiólogo sueco Ulf von Euler, e independientemente MW Goldblatt, aislaron por primera vez la prostaglandina a partir del fluido seminal, y se pensó que eran parte de las secreciones de la próstata. En realidad las prostaglandinas son producidas por las vesículas seminales. Más tarde se demostró que muchos otros tejidos segregan prostaglandinas para diversas funciones. En 1971, se determinó que medicamentos como la aspirina pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas. En 1982, los bioquímicos Sune K. Bergström, Bengt Samuelsson y John R. Vane recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por su investigación sobre las prostaglandinas.

Funciones de las prostaglandinas Hasta el momento se han reconocido nueve receptores de prostaglandinas en diferentes tipos de células. Las prostaglandinas se enlazan a una subfamilia de receptores transmembrana de la superficie celular, los receptores acoplados a proteína G. Estos receptores se denominan DP1-2, EP1-4, FP, IP, y TP, que hace referencia al receptor que enlaza la correspondiente prostaglandina (por ejemplo, los DP1-2 se unen a los receptores de PGD2). Esta variedad de receptores significa que las prostaglandinas actúan en diversas células, y tienen una amplia variedad de acciones: * * * * * * * *

Causan constricción o dilatación en las células musculares lisas del tejido vascular. Causan agregación o desagregación de las plaquetas. Sensibilizan las neuronas espinales al dolor. Disminuyen la presión intraocular. Regulan la mediación inflamatoria. Regulan el movimiento de calcio. Controlan la regulación hormonal. Controlan el crecimiento celular.

El tromboxano alfa-2 (TxA2) causa vasoconstricción y agregación plaquetaria, mientras que la prostaciclina (PGI2) provoca la acción contraria: vasodilatación e inhibición de la agregación de plaquetas. Las prostaglandinas PGD2, PGE2 y PGF2 actúan en el tono y la permeabilidad vascular.

Las prostaglandinas son potentes, pero tienen una corta vida media antes de inactivarse y excretarse. Por lo tanto, ejercen sólo una función paracrina (activa a nivel local) o autocrina (actuando en la misma célula de la que se sintetiza). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas es el mecanismo de acción de una clase de fármacos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos: los AINEs, que son medicamentos muy usados tales como el ibuprofeno y el paracetamol.

Tipos de prostaglandinas Tipo

PGI2

Receptor

IP

EP1

EP2

PGE2

EP3

Sin especificar

PGF2α

FP

Función



vasodilatación



inhiben la agregación plaquetaria



dilatación bronquial



constricción bronquial



contracción del músculo liso del tracto digestivo



broncodilatación



relajación del músculo liso del tracto digestivo



vasodilatación



disminuye la secreción de ácido gástrico



aumenta la secreción de moco gástrico



contracción del útero (durante el embarazo)



contracción del músculo liso del tracto digestivo



inhibición de la lipolisis



aumento de los neurotransmisores autónomos



hiperalgesia



pirogénico



contracción del útero



constricción de los bronquios

Bioquímica de las prostaglandinas BIOSÍNTESIS Las prostaglandinas se encuentran en prácticamente todos los tejidos y órganos. Son lípidos mediadores autocrinos y paracrinos que actúan sobre las plaquetas, el endotelio, las células uterinas y los mastocitos, entre otros. Se sintetizan en las células a partir de los ácidos grasos esenciales. La fosfolipasa-A 2 crea un intermediario, que pasa a la ruta de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa para formar cualquiera de las prostaglandinas y tromboxano o leucotrienos. La ruta de la ciclooxigenasa produce tromboxano, prostaciclina y prostaglandinas D, E y F. La ruta de la lipoxigenasa está activa en los leucocitos y en los macrófagos, y sintetiza leucotrienos. Biosíntesis de prostaglandinas (click para ampliar)

LIBERACIÓN DE PROSTAGLANDINAS DE LA CÉLULA Inicialmente se creía que las prostaglandinas salían de las células a través de difusión pasiva, debido a su alta lipofilia. El descubrimiento del transportador de prostaglandina PGT, SLCO2A1), que media la captación celular de prostaglandinas, ha demostrado que la difusión no puede explicar la penetración de las prostaglandinas a través de la membrana celular. También se ha demostrado que la liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico, la proteína 4 de resistencia a múltiples fármacos (MRP4, ABCC4), que hidroliza el ATP. No está claro si la proteína MRP4 es el único transportador que libera prostaglandinas a partir de las células.

CICLOOXIGENASAS Las prostaglandinas se producen tras la oxidación secuencial de ácido araquidónico, ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA) o ácido eicosapentaenoico (EPA) mediante ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y prostaglandinas sintasas terminales. El dogma clásico es el siguiente: * La COX-1 es responsable de los niveles base de prostaglandinas. * La COX-2 produce prostaglandinas a través de estimulación. Sin embargo, mientras que la COX-1 y COX-2 se encuentran en los vasos sanguíneos, elestómago y los riñones, los niveles de prostaglandinas aumentan mediante la COX-2 en los escenarios de la inflamación. Una tercera forma de COX, la COX-3, ha sido identificada, pero su función exacta aún no se ha determinado.

PROSTAGLANDINA E SINTASA La prostaglandina E2(PGE2) se genera a partir de la acción de la prostaglandina E sintasa sobre la prostaglandina H2 (PGH2). Se han identificado varias prostaglandinas E sintasas. Hasta la fecha, la prostaglandina E1 sintasa microsomal se perfila como una enzima clave en la formación de PGE2.

OTRAS PROSTAGLANDINAS SINTASAS TERMINALES Se han identificado enzimas prostaglandinas sintasas terminales que son responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo, las prostaglandinas D sintasas hematopoyéticas y lipocalinas (hPGDS y lPGDS) son responsables de la formación de PDG2 a partir de PGH2. Del mismo modo, la prostaciclina (PGI2) sintasa (PGIS) convierte la PGH2 en IGP2. También se ha identificado una tromboxano sintasa (TxAS). La prostaglandina H sintasa (PGFS) cataliza la formación de 9α,11β-PGF2α,β a partir de PGD2, y de PGF2α a partir de PGH2en presencia de NADPH. Esta enzima ha sido recientemente cristalizada en complejo con PGD2y bimatoprost (un análogo sintético de PGF2α).

Usos farmacológicos de las prostaglandinas USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas sintéticas se utilizan para: * Inducir el parto o el aborto (PGE2 o PGF2, con o sin mifepristona, un antagonista de la progesterona). * Evitar el cierre del ductus arteriosus patente en los recién nacidos con particulares defectos cardíacos cianóticos (PGE1). * Prevenir y tratar úlceras pépticas (PGE) * Como vasodilatador en el fenómeno de Raynaud grave o la isquemia de una extremidad. * En la hipertensión pulmonar. * En el tratamiento del glaucoma (como en la solución oftálmica bimatoprost, una prostamida sintética análoga con actividad hipotensora ocular). * Tratar la disfunción eréctil o en la rehabilitación del pene después de cirugía (PGE1 como alprostadil). * Tratar la retención de huevos en las aves pequeñas.

INHIBICIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS Los inhibidores de las prostaglandinas se utilizan para diversos usos farmacológicos, principalmente como anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Ejemplos de antagonistas de las prostaglandinas son los siguientes: * AINEs (inhiben la ciclooxigenasa). * Corticosteroides (inhiben la producción de fosfolipasa A2). * Inhibidores selectivos de la COX-2 o coxibs.

AINEs y coxibs Tanto los AINEs como los coxibs pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio si se toman durante más de 18 meses. Una de las nuevas hipótesis que puedan explicar este efecto adverso cardiovascular es que los coxibs crean un desequilibrio en el TxA2 (tromboxano) y la PGI2(prostaciclina) circulantes. Un aumento en la proporción de TxA2/PGI2 podría dar lugar a un incremento de la agregación plaquetaria y una desregulación en la homeostasis de las plaquetas. Aspirina Mientras que los AINEs y los coxibs inhiben las prostaglandinas de manera reversible, la aspirina lo hace de forma irreversible. La capacidad de la aspirina para inhibir la producción de prostaglandinas y tromboxanos es debida a su inactivación irreversible de la enzimaciclooxigenasa (COX). La ciclooxigenasa es necesaria para la síntesis de prostaglandina y tromboxano. La aspirina actúa como un agente acetilante, donde un grupo acetilo se enlaza covalentemente a un residuo serina en el sitio activo de la enzima COX.