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• IsabelLópez

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EICOSANOIDES

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EICOSANOIDES

Se engloba bajo esta denominación a un conjunto de sustancias de acciones fisiológicas diversas o incluso contrapuestas, que poseen la característica común de

ser

sintetizadas

a

partir

de

ácidos

grasos

poliinsaturados esenciales de 20 átomos de carbono

EICOSANOIDES

Eicosanoides:  Prostaglandinas  Tromboxanos

 Prostaciclina  Leucotrienos

EICOSANOIDES Los Eicosanoides no se almacenan, sino que se sintetizan en la mayoría de las estructuras biológicas como respuesta a estímulos variados (casi siempre en

las cercanías de las células blanco,

características de

todos los autacoides).

EICOSANOIDES

El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo con la carne, se deriva del metabolismo del ácido linoleico y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular.

Fosfolípidos

(Fosfatidilcolina)

Fosfolipasas (A2) Otras, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa

Ac Araquidónico

EICOSANOIDES Hay sustancias que estimulan y otras que inhiben la formación de Ac Araquidónico y por ende influyen en la síntesis de Eicosanoides.

+ BK

Fosfolípidos - GC

Fosfolipasas (A2) Otras FLC, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa

Ac Araquidónico

EICOSANOIDES

Fosfolípidos Fosfolipasas (A2) Otras FLC, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa

Ac Araquidónico Lipooxigenasas

Leucotrienos Hepoxilinas Lipoxinas

monooxigenasas ciclooxigenasas Epóxidos Prostaglandinas Tromboxanos

EICOSANOIDES Araquidónico

.

Ciclooxigenasa PGG2

PGH2 isomerasa

TxSintasa

Tromboxano A2 Hidrólisis

PGE2

Reductasa

PG D2 DH

DH

TxB2 2,3 –dinor-TxB2

15 ceto derivados

PGI sintasa

PG F2 alfa Prostaciclina Hidrólisis

6 ceto PG1 alfa

EICOSANOIDES CICLOXIGENASAS (COX) La ciclooxigenasa se encuentra en la mayoría de las células de los mamíferos, se distinguen dos isoformas de ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2 COX 1

COX 2

Expresión

Constitutiva

Inducible

Cromosoma

9

1

Glucocorticoides

No inhiben

Inhiben

Funciones

En general, las fisiológicas

Inducida en inflamación y otros procesos

PROSTAGLANDINAS

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Prostaglandinas  El nombre "prostaglandina" deriva de la glándula prostática.  En 1935 aisló por primera vez la prostaglandina a partir del fluido seminal.  Es cualquier miembro de un grupo de compuestos lipídicos derivados enzimáticamente de ácidos grasos.  Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono incluyendo un anillo ciclopentano.

Prostaglandinas  Son mediadores potentes.

y tienen efectos fisiológicos muy

 Técnicamente son hormonas.  En 1971, se determinó que medicamentos como la aspirina pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas.

PROSTAGLANDINAS Tipo

PGI2

Receptor

IP

• vasodilatación • inhiben la agregación plaquetaria • dilatación bronquial

EP1

• constricción bronquial • contracción del músculo liso del tracto digestivo

EP2

• broncodilatación • relajación del músculo liso del tracto digestivo • vasodilatación

EP3

• • • • • •

PGE2

Sin especificar

PGF2α

Función

FP

disminuye la secreción de ácido gástrico aumenta la secreción de moco gástrico contracción del útero (durante el embarazo) contracción del músculo liso del tracto digestivo inhibición de la lipolisis aumento de los neurotransmisores autónomos

• hiperalgesia • pirogénico • contracción del útero • constricción de los bronquios • Disminuye presión intraocular

PROSTAGLANDINAS  Son

moduladores

cruciales

de

diversas

condiciones fisiológicas y patofisiológicas  Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc.  Se

sintetizan

a

partir

de

ácidos

grasos

monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos

PROSTAGLANDINAS  En el hombre el precursor más importante de las

prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico

 El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado PG sintetasa

PROSTAGLANDINAS  El complejo PG sintetasa comprende:

1. Peroxidasa 2. Ciclooxigenasa 3. Isomerasa 4. Tromboxano sintetasa 5. Enzimas desdobladoras

PROSTAGLANDINAS  Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la

síntesis de las prostaglandinas  Tres isoformas de esta enzima se han identificado  COX 1  COX 2  COX 3

PROSTAGLANDINAS Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Expresada constitutivamente en la mayoría de los tejidos y es la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica:  homeostasis vascular  protección de la mucosa gástrica  mantenimiento de la integridad renal

PROSTAGLANDINAS Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiológicas Su expresión está regulada por estímulos pro inflamatorios:  factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamación Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

Prostaglandinas FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFATIDIL COLINA

FOSFATIDIL INOSITOL

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C + Gliceridolipasas ACIDO ARAQUIDONICO COX1

ó

COX2

PROSTAGLANDINAS G1 COX1

ó

COX2

PROSTAGLANDINAS H2 PGE Isomerasa

PGF sintetasa

PGI sintetasa

Tromboxano Sintetasa

PGE2

PGF2a

PGI2

TXA2

Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al producir vasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular (calor, rubor y edema) y al sensibilizar a los receptores periféricos.

PROSTAGLANDINAS MECANISMO DE ACCION La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras

Blancos de Acción de las PG

ácido araquidónico

COX-1 “constitutiva” Prostaglandinas

Protección de la mucosa gástrica

COX-2 “inducible” Riñón

Hemostasis

Prostaglandinas

Dolor, inflamación y fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

PROSTAGLANDINAS MECANISMO DE ACCION  La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla  La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandina  Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH, TSH y ACTH

PROSTAGLANDINAS Sistema de receptores de Prostanoides: Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayoría ligados a la Proteína G:

-

Receptor de prostaglandina D (DP) Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4) Receptor de prostaglandina I (IP) Receptor de Tromboxanos (TP, TXA, 2R) Receptor de Prostaglandina F (FP) Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

PROSTAGLANDINAS Acciones fisiológicas a nivel renal:

 El riñón tiene en determinadas circunstancias un efecto

protector

Hipertensión

en

Arterial

contra y

que

desarrollo reside

en

de las

prostaglandinas  Las

prostaglandinas

más

importantes

fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2  Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

de

la

PROSTAGLANDINAS  La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y

PGD2

produce

vasodilatación

intrarrenal,

aumento del flujo renal y natriuresis

 La importancia fisiológica de las Prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal

permanente es muy discutida.

PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas y protección gástrica El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel (PGE 2)

PROSTAGLANDINAS  Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:        

Incremento de la secreción de moco Incremento de producción de bicarbonato Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana Estimulan la reparación celular Estimulan transporte activo Aumentan el flujo sanguíneo mucoso Disminución de la secreción ácida Prevención de la ruptura de la barrera mucosa

PROSTAGLANDINAS Funciones

fisiológicas

sobre

el

aparato

reproductor:  Las prostaglandinas más activas en el sistema reproductor femenino son la PGE y las PGF  Intervienen en el proceso de maduración folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol y disminuye

la progesterona  La PGF2 desempeña un papel importante en el proceso del parto

PROSTAGLANDINAS  Inhibe la secreción de progesterona

 Sensibiliza la fibra muscular uterina a la acción de la oxitocina  Probablemente disminuye el flujo de sangre a la placenta  En la clínica se usa la PGF para inducir el parto

con buenos resultados

PROSTAGLANDINAS Dolor, fiebre e inflamación

 Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas desempeñan un papel importante como mediador de inflamación, fiebre y dolor

 La respuesta febril está dada por la PGE2 a través de un receptor llamado EP3

PROSTAGLANDINAS Inflamación:

 La PGE 2 es la principal prostaglandina producida por la mayoría de células.  Estudios

in

vivo

han

demostrado

que

los

inhibidores de COX2 reducen más profundamente la

síntesis

de

la

PGE2

que

de

otras

prostaglandinas.  La PGE2 es la prostaglandina que más contribuye a la inflamación

PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas y dolor:

 Durante

la

inflamación,

citocinas

como

la

interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis tumoral

(TNFa)

entre

otros,

estimulan

la

expresión de la COX2 y la síntesis de PGE2 y PGI2.

 Participan

de

manera

importante

en

sensibilización de terminaciones nociceptivas

la

PROSTAGLANDINAS Funciones fisiológicas a sistema nervioso central:     

nivel

Adquisición de Memoria Sueño Fiebre Dolor Relación con patologías neurológicas: • Alzheimer, Parkinson

del

PROSTAGLANDINAS Sistema cardiovascular La pared vascular produce múltiples prostaglandinas, en especial PGE2, PGI2 y 6-ceto-PGE1, son de carácter vasodilatador, con algunas excepciones según el territorio.

La presión arterial sistémica se reduce por efecto de la PGE2 Las prostaglandinas E y F aumentan la frecuencia cardíaca por reflejo

PROSTAGLANDINAS Tejido Sanguíneo

• Vasodilatador • Inhibe la agregación plaquetaria • Inhiben

la

leucocitos

quimiotaxis

y

agregación

de

MISOPROSTOL  Análogo sintético de la prostaglandina E1 (PGE1)  Se metaboliza rápidamente en su ácido libre, que es el principal metabolito farmacológicamente activo en la sangre  Eliminación por la orina, metabolitos polares inactivos

principalmente

en

forma

de

 Inhibe la secreción de ácido gástrico, cicatrización de úlceras y protección de la mucosa.

 La actividad antisecretora es mediada por una acción directa sobre los receptores específicos de prostaglandinas de las células parietales gástricas

MISOPROSTOL  Vía oral: tabletas 200 g  Coadministración con AINEs para el tratamiento y la prevención de las úlceras gástricas y duodenales, en lesiones hemorrágicas y erosiones causadas por los AINEs  Tratamiento de las úlceras duodenales y gástricas activas y profilaxis.  Tratamiento de la gastroduodenitis erosiva asociada con la úlcera péptica.

LATANOPROST  Análogo de la prostaglandina F2a (PGF2a), es un agonista prostanoide selectivo  Es una prodroga del ácido de latanoprost y su actividad farmacológica inicia hasta que es hidrolizada in vivo a ácido de latanoprost  El fármaco absorbido a través de la córnea, es rápidamente hidrolizado transformándose en ácido de latanoprost, por el efecto de las enzimas esterasas, presentes en la córnea  Solución oftálmica

LATANOPROST  Indicado para el control de la presión intraocular en aquellos pacientes que presentan glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o hipertensión ocular (HTO)  El mecanismo exacto por el cual el latanoprost reduce la PIO no ha sido totalmente elucidado. Los estudios de farmacodinamia sugieren que un incremento en el flujo de salida uveoscleral del humor acuoso, es el principal efecto

LATANOPROST