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• Alexis Garcia Casusol

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ICTERICIA DEFINICION La ictericia es la coloración amarillenta de piel, escleras y mucosas por aumento de la bilirrubina (B) y su acumulación en los tejidoscorporales. Se aprecia clínicamente cuando la B sérica es superior a 2 mg/dl (34 mmol/l) en niños o mayor de 5mg/dl (85mmol/l) en neonatos. Este incremento puede producirse en base al aumento de la fracción indirectano conjugada o a la fracción directa- conjugada de la bilirrubina ETIOLOGIA Las causas de la ictericia se encuentran en los altos niveles de bilirrubina en la sangre, lo que indica una alteración en el metabolismo de la bilirrubina. El hígado realiza la función principal en el metabolismo de la bilirrubina. Por este motivo, las causas de la ictericia se pueden clasificar según la localización en el hígado (en griego, hepar) donde se produce la alteración. De esta manera, podemos identificar una ictericia prehepática, hepática o posthepática.

ICTERICIA PREHEPÁTICA Ictericia causada por una enfermedad previa al hígado. Las causas de la ictericia prehepática apuntan sobre todo a enfermedades en la sangre vinculadas con un aumento en la desintegración de los glóbulos rojos o eritrocitos (hemólisis). En este caso, se libera el exceso de bilirrubina, producto de desintegración de la hemoglobina. La ictericia prehepática también puede aparecer en complicaciones en una transfusión de sangre. . La ictericia prehepática también se denomina ictericia no hepática, ya que las causas del proceso patológico no se encuentran en el hígado sino en la sangre.

ICTERICIA HEPÁTICA Ictericia causada por una enfermedad en el hígado. Las causas más frecuentes de la ictericia hepática son las inflamaciones del hígado (hepatitis). Entre otras muchas causas, los virus, por ejemplo el virus de la hepatitis B, los medicamentos o el alcohol (hasta la cirrosis hepática) pueden causar una inflamación en el hígado. Una disfunción en el metabolismo que puede llevar a la ictericia es la llamada hiperbilirrubinemia familiar.

ICTERICIA POSTHEPÁTICA Ictericia causada por un trastorno posterior al hígado. Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se diagnostica por va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mg/dl o por una bilirrubina directa mayor del 15% de la bilirrubina total. Es siempre patológica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. No hay coloración en materia fecal (acolia), hay coloración excesiva en orina (coluria).

Las causas más frecuentes de la ictericia posthepática son los trastornos en la vesícula y en la bilis. La bilis se forma en el hígado y va por las vías biliares hasta la vesícula biliar y posteriormente al intestino, donde realiza la digestión. En la bilis hay una gran cantidad de bilirrubina. Si se obturan las vías biliares se obstruye el flujo de la bilis (colestasis) y tanto la bilirrubina como los demás componentes de la bilis confluyen en la sangre. La ictericia posthepática se conoce también como ictericia oclusiva o ictericia obstructiva. Las piedras en la vesícula o en la vías biliares, algunos tumores (por ejemplo el cáncer de vesícula, cáncer de hígado o cáncer de páncreas) o adherencias tras inflamaciones u operaciones, pueden ocluir las vías biliares y, con ello, provocar ictericia.

FISIOPATOLOGIA  CATABOLISMO DEL HEMO:  En condiciones funcionales, en el adulto humano se destruye 1 a 2 x10 eritrocitos cada hora.  Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porción proteínica globina puede ser usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus aminoácidos constituyentes.  El hierro del grupo hemo entra a la fuente común de hierro para también ser reutilizado.  Sin embargo, la porción porfirinica es degradada y eliminada. Al envejecer, los sistemas metabólicos de los hematíes se hacen menos activos y más frágiles; en este

momento la célula se rompe al pasar a través de un punto estrecho de la circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo.  La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo, especialmente en las células de kupffer hepáticas, en el bazo y medula ósea.  La hemo-oxigenasa actúa sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de monóxido de carbono, hierro y biliverdina.  El hierro resultante es liberado a la sangre, y es transportado por la transferrina a la medula ósea para la formación de nueva hemoglobina y producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos para almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegración de la hemoglobina es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por acción de la enzima biliverdina reductasa. Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formación diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.  METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA La transformación de los anillos pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones bioquímicas absolutamente esenciales para su excreción. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los glóbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y en el hígado de las enzimas microsómicas P-450 y citocromo B-5. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos. 1. Transporte de la bilirrubina: La bilirrubina, denominada también bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unido a la albúmina. Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albúmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con la albúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual daño del cerebro.

2. Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático: La bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del polo sinusoidal del hepatocito. Ya en la célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas & proteínas y-z) para ser transportada al retículo endoplasmático. 3. Conjugación de la bilirrubina en el retículo endoplasmático liso: La conjugación es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de la bilirrubina. Principalmente (80%) se conjuga con ácido glucurónico formándose monoglucorónido de bilirrubina por acción de la enzima UDP- glucuronil transferasa. En baja proporción se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las membranas celulares. Bajo condiciones fisiológicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros días de vida. El principal estímulo fisiológico para aumentarsu actividad son los niveles séricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacológico con fenobarbital. Existen defectos congénitos en la captación y conjugación de la bilirrubina de los cuales el más frecuente es el síndrome de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de Crigler-Najjar I y II. 4. Excreción y re-absorción de la bilirrubina. Circulación enterohepática. La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada activamente hacia los canalículos biliares, de los canalículos a la vesícula biliar y luego al intestino delgado. Por acción de las bacterias intestinales, se transforma en urobilinógeno y se elimina por heces como estercobilinógeno. La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circulación enterohepática, la mayor parte (90%) vuelve al hígado y reinicia el circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al riñón por la circulación general y filtra a través del glomérulo renal. En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros días de vida la materia fecal no tiene coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima ß-glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no conjugada, que es re-absorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado, para su nueva captación y conjugación. A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formación de los urobilinógenos fecales.

CLASIFICACION DE LA ICTERICIA I.

CON PREDOMINIO DE LA BILIRRUBINA NO CONJUGADA

A. PREHEPÁTICAS  Producción excesiva: hemólisis, eritropoyesis ineficaz y reabsorción de grandes hematomas.  Disminución del aporte de bilirrubina: insuficiencia cardíaca congestiva grave B. HEPÁTICAS  Alteración de la captación: síndrome de Gilbert  Disminución en la conjugación: ausencia o deficiencia de glucuroniltransferasa. 

Hereditaria: síndrome de Crigler-Najjar



Adquirida: fármacos, hepatopatía grave



Inmadurez transitoria: ictericia neonatal

II.

CON PREDOMINIO DE LA BILIRRUBINA CONJUGADA

A. HEPÁTICAS  Trastornos hereditarios de la excreción: síndrome de Dubin-Johnson y Rotor  Por lesión hepatocelular: hepatitis viral, por fármacos o alcohol, cirrosis  Por colestasis intrahepática: 

Aguda: fármacos, sepsis, embarazo, postoperatorio



Crónica: cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaría, sarcoidosis, linfomas, colestasis recurrente benigna.

B. POSHEPÁTICAS  colestasis extrahepática: Coledocolitiasis, neoplasias (de cabeza de páncreas, de los conductos biliares, de la ampolla de Vater)

ENFOQUE CLINICO-DIAGNOSTICO DEL PACIENTE CON ICTERICIA

La ictericia se manifiesta por la coloración amarillenta de la piel, escleras y membranas mucosas, muchas veces asociado a coluria y acolia. El cuadro clínico va a depender de la causa de la ictericia por lo tanto para hacer un buen diagnóstico se debe obtener una buena historia clínica y examen físico. Luego se procede con análisis de laboratorio, estudios de imágenes (radiológicos, ecográficos, tomográficos, gammagráficos, resonancia magnética entre otros) y en ocasiones estudios invasivos (endoscópicos, percutáneos, biopsias, etc.).

En la actualidad es posible realizar el diagnóstico etiológico de certeza en más del 90% de los casos. Para ello es necesario relacionar: a)

los datos obtenidos por la anamnesis;

b)

el examen físico;

c)

los exámenes de laboratorio

d)

los métodos por imágenes no invasivos (ecografía)

e)

los estudios invasivos y endoscópicos.

ANAMNESIS Muchos datos que surgen del primer contacto con el paciente o que se obetienen por la anamnesis de los antecedentes y de la enfermedad actual, pueden brindar cuando se les evalúa en conjunto, una clara orientación diagnóstica inicial. Son los siguientes: Edad: La edad del paciente es importante, hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno es más frecuente en pacientes mayores. Sexo: El sexo del paciente es importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres. Exposición y contactos: Averiguar sobre el lugar de origen del paciente y los viajes que ha realizado. Es importante en enfermedades como hepatitis B que es más frecuente en países asiáticos y en nuestro país es más frecuente en la selva amazónica y en la ceja de selva del centro y sur del país. La hepatitis A se va a encontrar más frecuentemente en países en desarrollo como el Perú. Indagar sobre factores de riesgo para hepatitis viral como la historia de contacto con otros pacientes ictéricos, viaje a lugares de alta incidencia de hepatitis A, B, C o D, historia de transfusiones sanguíneas, pacientes en hemodiálisis, trabajadores en unidades de diálisis, laboratorios, sala de operaciones o personal hospitalario en general. Hábitos y tóxicos: Indagar sobre factores de riesgo para hepatitis viral como consumo de mariscos, En países desarrollados son de riesgo las personas que abusan drogas endovenosas, en el Perú los que usan cocaína por inhalación. Averiguar si los pacientes son sexualmente promiscuos que no usan condones, si se han practicado tatuajes o colocado múltiple aretes (piercing) sin las medidas higiénicas adecuadas o si han tenido tratamientos dentales. Es importante determinar el consumo de alcohol muchas veces a través la información proporcionada por familiares ya que frecuentemente el paciente lo va a negar. Medicamentos: Preguntar por medicamentos. Los que causan hiperbilirrubinemia no conjugada son la rifampicina, novobiocina y el agente colecistográfico iodipamida. Otros medicamentos que causan colestasis son fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, antiinflamatorios no esteroideos, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales. La isoniacida, alfa-metildopa y halotano pueden causar una hepatitis. El tetracloruro de carbono y acetaminofen pueden causar una necrosis

centrolobulillar aguda y la amiodarona una hepatitis con cambios histológicos similares a hepatitis alcohólica. Una historia de cólico abdominal a predominio del hipocondrio derecho sugiere coledocolitiasis pero ictericia con prurito con o sin dolor abdominal sugiere colestasis. Dermatitis o artalgias se ven en reacción a drogas o hepatitis viral y fiebre con escalofríos en colangitis. Dolor abdominal puede estar presente en hepatitis aguda debido a la distensión de la cápsula hepática. El dolor en hipocondrio derecho si es cólico se ve en coledocolitiasis. Si el dolor es epigástrico e irradiado a la espalda se debe sospechar una lesión pancreática (cáncer, absceso, pancreatitis aguda o pseudoquiste). Tumores en el hígado pueden causar ictericia y dolor constante en hipocondrio derecho. La Ictericia en pacientes operados recientemente de la vía biliar puede ser causada por daño o ligadura del conducto biliar común. Si aparece semanas o meses después puede ser por cálculos residuales o estenosis traumática del conducto. Ictericia posoperatoria suele ser multifactorial, por procedimientos prolongados, hipoxia, transfusiones sanguíneas, sepsis, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y el uso de ciertos fármacos y anestésicos especialmente halotano. EXAMEN CLÍNICO En el examen clínico es importante detectar la ictericia. Esta será amarilla en hemólisis, naranja en disfunción hepatocelular y verdosa en colestasis crónica. En cirrosis se verá eritema palmar y telangiectasias. En colestasis crónica como cirrosis biliar primaria se puede detectar xantomas y xantelasmas. Acumulación de lípidos que conlleva a la formación de xantomas y xantelasmas Se evidencia púrpura con coagulopatía y petequias con trombocitopenia, comunes en cirrosis con hipertensión portal e hiperesplenismo. En la enfermedad de Wilson se aprecian los anillos de Keiser- Fleischer, usualmente necesitando una lámpara de hendidura para el examen. Sufusión conjuntival estará presente en leptospirosis (enfermedad de Weil). En cirrosis alcohólica puede detectarse hipertrofia parotidea, ginecomastia, contracturas de Dupuytren y atrofia testicular. El examen abdominal es fundamental y se pueden apreciar en el, venas superficiales prominentes (circulación colateral) y venas periumbilicales dilatadas (caput medusae) que corresponden a hipertensión portal debido entre otros a cirrosis o trombosis de vena porta. Ascitis es común en cirrosis, síndrome de Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva, mixedema, tuberculosis y carcinomatosis entre otros.

La palpación de hígado va a permitir encontrar un hígado grande y ligeramente doloroso en hepatitis, pequeño en necrosis masiva del hígado, de superficie nodular en cirrosis y se palpará una masa dura en hepatoma. En obstrucción mecánica de la vía biliar el hígado estará grande y suave. También habrá hepatomegalia en pericarditis crónica constrictiva, insuficiencia tricuspídea, insuficiencia cardiaca congestiva, esteatosis hepática, amiloidosis y enfermedad hepática poliquística. En el síndrome de Budd-Chiari el hígado estará grande y doloroso. La auscultación del hígado permitirá escuchar un soplo arterial en hepatoma y otros tumores vasculares y un frote en perihepatitis, absceso hepático o después de una biopsia hepática. Dolor a la palpación del hipocondrio derecho y un signo de Murphy positivo sugieren enfermedad vesicular. Una vesícula dilatada (signo de Courvoisier) se asocia con cáncer de páncreas o colangiocarcinoma u otras causas de obstrucción crónica del conducto biliar.

Esplenomegalia se encontrará en hipertensión portal o en enfermedades pancreáticas como pancreatitis que presentan con trombosis de la vena esplénica. El examen de extremidades permitirá encontrar contracturas de Dupuytren en enfermedad hepática alcohólica y edema en hipoalbuminemia a consecuencia de insuficiencia hepática.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las demás pruebas de función hepática (transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT), es típica de enfermedad hemolítica, eritropoyesis ineficaz o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina. Elevaciones extremas de las concentraciones séricas de transaminasas (más de 1000 U/L) son típicas de hepatitis aguda tóxica o vírica. Puede producirse una elevación de las transaminasas del orden de 500 U/L en la obstrucción biliar litiásica, habitualmente de pocos días de duración. En las hepatopatías de origen etílico el cociente ASAT/ALAT suele ser superior a 2. En los pacientes con colestasis se produce una elevación de la concentración sérica de fosfatasa alcalina, GGT, colesterol y lípidos totales. Elevaciones muy marcadas de fosfatasa alcalina (más de 10 veces el límite normal superior) se producen en las colestasis por lesión de conductos intrahepáticos (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria), enfermedades granulomatosas y colangiocarcinoma. En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se corrige con la administración de vitamina K por vía parenteral; esta corrección no ocurre en casos de disfunción hepatocelular grave, aguda o crónica. La hipoalbuminemia sugiere un proceso crónico, como cirrosis o cáncer. El hallazgo de anemia es frecuente en casos de hemólisis, eritropoyesis ineficaz, neoplasia, infecciones crónicas o cirrosis. La elevación de la lactato-deshidrogenasa (LDH), el descenso de la haptoglobina y la presencia de hemosiderinuria sugieren hemólisis. Una anemia asociada a una disminución del recuento reticulocitario debe hacer pensar en una eritropoyesis ineficaz. El hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis a menudo cursa con trombocitopenia o pancitopenia leve. La leucocitosis con neutrofilia debe hacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tóxica, leptospirosis y, en ocasiones, en enfermedades neoplásicas. Puede encontrarse eosinofilia en las enfermedades parasitarias o de origen farmacológico y en los linfomas.

La realización de otros estudios de laboratorio debe orientarse por la evaluación inicial, en función de la sospecha diagnóstica. El diagnóstico de hepatitis aguda por virus B requiere la positividad del HBsAg y/o de IgM anti-HBc. Los anticuerpos antiVHC pueden ser negativos al inicio de la hepatitis aguda por virus C. En la hepatitis A se positiviza la IgM frente al virus A. Más del 90% de los pacientes con cirrosis biliar primaria tienen anticuerpos antimitocondriales en suero y, con frecuencia, elevación de la concentración de IgM. Los pacientes con hepatitis crónica autoinmune muestran a menudo positividad para anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomas de hígado y riñón, así como elevación de la IgG. ESTUDIO POR IMÁGENES Ecografía abdominal La ecografía es rápida, segura, efectiva, barata y transportable. Permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95% de los casos de colestasis obstructiva extrahepática, detectar el lugar de obstrucción en el 80% de los casos y su causa, en el 40%; asimismo, permite descubrir cálculos biliares. Sin embargo, es incapaz de detectar dilatación de la vía biliar en la tercera parte de los casos de obstrucción biliar litiásica si esta es incompleta, si la exploración se realiza muy precozmente o en

pacientes

con

colangitis

esclerosante

o

cirrosis.

En

pacientes

colecistectomizados puede apreciarse una dilatación de la vía biliar en ausencia de enfermedad. En individuos obesos o con íleo, la ecografía ofrece unas imágenes de peor calidad. El patrón ecográfico del hígado puede sugerir la presencia de cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones focales. Tomografía computarizada La TC permite descubrir la dilatación biliar en más del 95% de los casos. Es superior a la ecografía para localizar la obstrucción y su causa, sobre todo en caso de lesiones pancreáticas. Si la clínica es muy sugestiva de obstrucción de la vía biliar, puede ser preferible la TC a la ecografía porque ofrece mayor información acerca de la localización y la causa de la obstrucción. Sin embargo, es menos sensible que

la ecografía para la detección de enfermedad litiásica, porque sólo demuestra las litiasis cálcicas. Sus principales desventajas son que no es transportable, que emite radiaciones ionizantes y la posibilidad de nefrotoxicidad e hipersensibilidad asociadas al uso de contraste intravenoso. Colangiopancreatografía por resonancia magnética Esta técnica (CPRM) es más sensible que la TC en el diagnóstico del grado y la causa de la obstrucción biliar, sobre todo para litiasis biliar y lesiones benignas pancreáticas. Además, evita el uso de radiaciones ionizantes y de contraste yodado intravenoso. Sus principales inconvenientes son el precio, el requerimiento de mayor tiempo de exploración y la mala tolerancia en pacientes con claustrofobia. No puede utilizarse en pacientes con marcapasos, desfibriladores o con ciertos tipos de cuerpos extraños metálicos. Ecoendoscopia Esta técnica combina la visualización endoscópica con la ecografía. Su sensibilidad en el diagnóstico de las obstrucciones biliares litiásicas o tumorales es superior a la de la TC y comparable a la de la CPRM. En los pacientes con cáncer de páncreas permite valorar la extensión local de la enfermedad (presencia de adenopatías y valoración de la infiltración vascular) igual o mejor que la TC. Además, permite la punción de la lesión y de adenopatías para la confirmación citológica del diagnóstico, con una baja incidencia de complicaciones. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Esta técnica (CPRE) invasiva tiene un 95% de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la obstrucción biliar. Permite detectar el lugar y la naturaleza de la obstrucción en el 90% de los casos y puede ser terapéutica (papilotomía, extracción de cálculos, colocación de drenajes biliares). Colangiografía transparietohepática La CTPH es equiparable a la CPRE en cuanto a eficacia diagnóstica, pero ofrece además la posibilidad de realizar drenaje biliar externo, por lo que es preferible a esta en las lesiones obstructivas altas.Depende menos que la CPRE del

examinador, aunque sí de la presencia o la ausencia de dilatación de la vía biliar. Está contraindicada en presencia de gran ascitis, coagulopatía importante o hidatidosis hepática. Gammagrafía hepatobiliar La gammagrafía de la vía biliar tiene un escaso papel en la actualidad para el estudio de la ictericia, porque es más cara y ofrece una peor resolución anatómica que las exploraciones radiológicas. Únicamente puede tener cierta utilidad en el diagnóstico de la colecistitis aguda, donde puede evidenciarse la obstrucción del cístico, en la detección de fístulas biliares posquirúrgicas o postraumáticas, en la evaluación de la ictericia neonatal, para descartar una atresia biliar y en el diagnóstico de una ictericia obstructiva extrahepática no asociada a dilatación de la vía biliar.