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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17

FARMACOS OPIOIDES Grupo de fármacos que son analgésicos de alta eficacia derivados de una resina que se obtiene del fruto del Papaver somniferum, adormidera o amapola. FARMACOS OPIOIDES: Son todas las sustancias químicas, derivadas o no del opio, que van a interactuar con el organismo y tienen la propiedad de unirse a los diferentes tipos de receptores opioides para coordinar sus efectos. Opiáceos: se refiere específicamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio, y por extensión, a los productos químicamente derivados de la morfina. Opioides: abarca al conjunto de sustancias endógena o exógena con afinidad por receptores opioides y que interactúan con ellos de manera específica. (Ambos conceptos obtenidos del Flórez) OPIO: es una mezcla compleja resinosa, de sustancias químicas que se extrae de las cápsulas verdes de la adormidera (Papaver somniferum), que contiene la droga narcótica y analgésica llamada morfina y otros alcaloides. El opio se extrae realizando incisiones superficiales en las cabezas, todavía verdes, de la adormidera unos días después de caerse los pétalos de las flores. Los cortes exudan un látex blanco y lechoso, que al secarse se convierte en una resina o pasta pegajosa de color marrón que puede ser fumada. Esta resina se raspa de las cabezas obteniéndose así el opio en bruto. Elixir paregórico: es una mezcla de opio y alcohol. Se utiliza como base alcohol alcanforado y contenido de opio. Su uso básico era como antidiárreico Láudano: es una tintura alcohólica de opio, es una preparación compuesta por vino blanco, azafrán, clavo, canela y otras sustancias además de opio; usada con fines medicinales en una gran variedad de drogas patentadas durante el siglo XIX. Se usaba comúnmente para reducir cualquier tipo de dolor e incluso para producir una muerte agradable en pacientes terminales. En 1805 un químico alemán Friedrich Wilhelm Adam Sertürner extrajo del opio el primer compuesto activo “la morfina”. Al principio no se sabía cómo actuaban los opioides hasta que en los años 70 que se descubrieron los receptores opioides y poco después los péptidos que interactúan. RECEPTORES OPIOIDES Los receptores Mu, Kappa, Delta y NOP (receptor de la nociceptina). Estos 4 tipos de receptores son metabotrópicos asociados a proteína Gi, con 7 segmentos transmembrana. Cada receptor se distribuye de forma anatómicamente espedfica en el SNC, periférico y entérico, de modo que su activación origina acciones específicas que caracterizan a sus respedivos ligandos MARIERSY GUEDEZ

FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 Receptores mu (Morfina); (MOR): son los receptores más importantes por su mayor relación con la analgesia. Tienen como ligandos básicos a las encefalinas y se hallan en las áreas encefálicas relacionadas con la percepción del dolor (materia gris peri-acueductal, locus ceruleus y tálamo, supraespinal, espinal y periferia), que producen el efecto analgésico pero también la depresión respiratoria. (Pascuzzo) - Receptores delta; (DOR): se encuentran tanto en tálamo como en el asta dorsal de la médula espinal y sus ligandos endógenos con las dinorfinas. Aunque están relacionados también con la percepción del dolor, sus acciones son independientes de la transmisión mediada por receptores mu. (Pascuzzo) - Receptores kappa; (KOR): se encuentran en localizaciones encefálicas y medulares; sus ligandos endógenos naturales son las endomorfinas. (Pascuzzo) SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO El sistema opioides endógeno, son péptidos que se unen a estos receptores. Existen mediadores endógenos que interactúan con los receptores opioides, que son péptidos opioides endógenos, derivados de proteínas precursoras que son secretadas por algunas neuronas y en algunos casos por el hipotálamo, como la proopiomelanocortina, la proencefalina, y la Prodinorfina. Este sistema regula la transmisión del dolor y otras funciones inmunitarias y del estrés. 

Proopiomelonocortina: es un péptido grande el cual se escinde para originar los péptidos activos como lo son hormona estimulante de melanocitos (α-MSH), adrenocorticotrópica (ACTH), y β-endorfina. La ACTH está ligada a estos péptidos opioides, y se libera en el eje hipatalamo-hipofisario-adrenal en situaciones de estrés.



Proencefalina: de su escisión da la Met-encefalina y Leu-encefalina.



Prodinorfina: que va a proporcionar la Dinorfina A y Dinorfina B.

Los péptidos son: leu-encefalina, met-encefalina, dinorfina A y B, endomorfinas y nociceptina. NOTA: EN SITUACIONES DE ESTRÉS SE VA A LIBERAR TANTO ACTH COMO PROTEINAS PRECURSORAS DE LOS PEPTIDOS OPIOIDES, DEBIDO A QUE EL SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO SE VA A ACTIVAR EN SITUACIONES DE ESTRÉS, DOLOR INTENSO E INFLAMACIÓN, PARA MODULAR ESE DOLOR O INFLAMACIÓN. Familia

Encefalinas

Endorfinas

Dinorfinas

Endorfinas

Precurs or Transmi sores Recepto

Pro-encefalina A Met-encefalina Leu-encefalina MOR, DOR

Propiomelan ocortina B-Endorfina

Prodinorfina Dinorfina A Dinorfina B KOR

Desconocid o Endorfina 1 Endorfina 2 MOR

MOR, DOR

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Orfaninas FQ Preproorfanina FQ Nociceptina /OFQ NOR

FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 res Localiza ción Efectos

Supraespinal/es pinal/periferia Analgesia Depresión respiratoria

Supraespina l/periferia Analgesia Regulación hormonal

Supraespin al/espinal Analgesia Disforia Diuresis

Supraespin al/espinal Analgesia Depresión cardiovascu lar

Supraespin al/espinal Hiperalges ia Analgesia espinal Diuresis La distribución de los receptores es ubicua, en el sistema nervioso central y periférico se encuentra gran cantidad de estos receptores opioides y de neuronas productoras de los péptidos opioides; las fibras linfáticas, plexo mientéricos, mucosa del aparato digestivo donde ejerce un importante papel, en las vías urinarias y en las células del sistema inmune. Una vez que los péptidos son liberados y ejecutan su acción, su efecto va a terminar por acción de unas enzimas denominadas encefalinasas, las cuales degradan dichos péptidos. Existen fármacos que inhiben esas encefalinasas. En situaciones de inflamación los péptidos son sobre expresados para modular la transmisión del dolor; la inflamación es originada por los macrófagos que liberan citoquinas que se unen a los receptores de los linfocitos, y ellos activan la síntesis y liberación de los péptidos opioides endógenos que actúan sobre los respectivos receptores de las terminaciones nerviosas que están allí, modulando e inhibiendo la transmisión del dolor hacia el asta posterior de la medula espinal. En la periferia también se puede actuar, recordando que no solo hay receptores opioides sino también cannabinoides en este caso los CB2 que actúan en la membrana del mastocito para inhibir la liberación de histamina, ayudando a modular la inflamación y el dolor. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES: 

CLASIFICACIÓN SEGÚN SU ORIGEN:  Derivados Naturales: Alcaloides del Opio

a. Fenantrénicos: Morfina (compone del 10-15% del opio, es uno de los alcaloides más abundantes del opio), Codeína (poca potencia, pero eficaz como antitusígeno); Tebaína, que carece de propiedades analgésicas. (Codeína y tebaína son formas metiladas de la morfina). b. Bencilisoquinolínicos: derivados no morfínicos, son opiáceos pero no se unen a receptores opioides; noscapina (antitusígeno), papaverina (relajante del músculo liso).  Derivados Semisintéticos: se obtienen a partir de la morfina modificada químicamente. Etilmorfina, Heroína (diacetilmorfina; es más adictiva, produce mayor farmacodependencia porque es más liposoluble y atraviesa más la BHE, ya que

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 a la morfina le cuesta más atravesar porque tiene dos grupos OH; al acetilar esos grupos, se vuelve liposoluble), Dihidrocodeina, Nalorfina.  Derivados Sintéticos: Se sintetizan de novo, no se obtienen del opio. No son opiáceos pero interactúan con el receptor opioide. Etorfina, Ciprenorfina, diprenorfina, buprenorfina, levorfano, dextrorfano, pentazocina, butorfanol, meperidina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, difenoxilato, loperamida (loperam: es muy utilizado como antidiarreico; su acción es local a nivel intestinal, inhibe la peristaltismo y aumenta la reabsorción de liquido en el intestino. No atraviesa la BHE), metadona, tramadol.  Antagonistas (sintéticos): naloxona y naltrexona 

CLASIFICACIÓN SEGÚN SU FARMACODINÁMICA (MÁS USADA)  AGONISTAS PUROS: tienen actividad intrínseca= 1, eficacia máxima.

POTENTES -Morfina (para dolores intensos, ya que tienen mayor potencia) -Meperidina (demerol) -Metadona -Fentanil (se utiliza mucho como anestésico), -Levorfanol -Heroína

LEVES -Codeína (para dolores moderados, antitusígeno pero produce adicción) -Oxicodona -Propoxifeno -Difenoxilato -Loperamida (no atraviesa la BHE) -Dextrometorfan (antitusígeno)

 AGONISTA PARCIAL: Nalorfina  agonista parcial mu, se une al receptor pero tiene menor actividad, otros libros lo definen como agonista mixto, pero se toma como parcial.  AGONISTAS MIXTOS: agonistas de un receptor opioide y antagonistas de otro receptor. -Nalbufina (agonista del receptor kappa y antagonista del receptor mu. Analgésico); Dinorfina; Buprenorfina; Pentazocina; Butorfanol.  ANTAGONISTAS: competitivos, se unen al receptor con gran afinidad, pero tienen actividad intrínseca = 0. Bloquean al receptor mu, kappa y delta Naloxona (antídoto en intoxicación por heroína; se administra por vía parenteral porque tiene baja biodisponibilidad por vía oral). Naltrexona  INHIBIDOR DE ENCEFELINASAS: Racecadotrilo inhibe las encefalinasas sobre todo a nivel intestinal, por lo que los péptidos opioides pueden actuar con mayor efecto, se usa para tratar

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 diarreas; aumenta la reabsorción de agua y sodio lo que hace que las heces se sequen y disminuya la diarrea. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AGONISTAS OPIOIDES: Primero la unión del agonista a los receptores opioides para la activación del complejo receptor-proteína Gi, se separa la porción alfa y beta-gamma del receptor y de esta manera se produce: a. Inhibición de la adenililciclasa con ↓ de AMPc. b. Cierre de canales pre sináptico inhibición de neurotransmisor sináptica. c.

de Ca++ a nivel provocando la la salida del de la terminal

Apertura de canales dependientes a nivel con lo que aumenta la al K+, este sale, se hiperpolariza la membrana y transmisión del potencial.

de K+ voltaje post sináptico permeabilidad disminuye la

Esto traerá como consecuencia: 1. La depresión o inhibición de la actividad bioeléctrica neuronal espontánea a nivel pre y post sináptico. 2. ↓ de la liberación de neurotransmisores sea cual sea el mismo (inhibitorios o excitatorios). NOTA: TODO BOTÓN PRE SINÁPTICO DE CUALQUIER NEURONA QUE TENGA RECEPTORES OPIOIDES AL SER ACTIVADOS VAN A PROVOCAR QUE LOS CANALES DE Ca++ SE CIERREN, Y AL NO HABER CALCIO NO SE VA A LIBERAR EL NEUROTRANSMISOR (SEA CUALQUIER NT). OTROS: el estimulo crónico de estos receptores opioides puede llevar a que ellos se acoplen a otros tipos de proteína G:  Puede acoplarse a la proteína Gs llevando a la activación de la adenilatociclasa y PKA, aumentando el AMPc. Acción opuesta, que aumenta la actividad neuronal. (acción crónica: el tratamiento prolongado con opioides en receptores Mu por ejemplo con morfina, causa superactivación de la adenilatociclasa).  Activación de la Fosfolipasa A2/C, se inicia una cascada de señalización por la activación de PKC, con movilización intracelular de Ca++ a partir de los depósitos del RE; el aumento de calcio puede producir efectos contrapuestos, o generar cascada de fosforilación y/o activación de factores de transcripción que van a originar péptidos que pueden incluso interferir en el efecto analgésico.

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17  Cambio de expresión de Genes; por la prolongada presencia de un opioide (genera una modificación sustancial en el tráfico de señales intracelulares que culmina en la modificación de la actividad nuclear y de la expresión de genes), causando que disminuya la densidad de receptores o que se expresen proteínas contrarias a la acción de los receptores (liberación de péptidos proalgésicos). Esto explica la tolerancia, la farmacodependencia y el Sx de abstinencia. REGULACIÓN DE RECEPTORES OPIOIDES: El estímulo crónico de receptores acoplados a proteína G puede llevar a la Down regulation, dependiendo del tipo de agonista: -

Fosforilacion del receptor por GRK (cinasas) Reclutamiento por B-arrestina Endocitosis.

Las GRK fosforilan de manera selectiva receptores unidos al agonista, lo va a desacoplar y se termina la transmisión de señal, si sigue el estimulo va a favorecer las interacciones con B-arrestina; ello interfiere con el acoplamiento a proteína G y favorece la internalización del receptor en vesículas para que salga de la membrana. Ese receptor dependiendo de la duración del estimulo puede sufrir dos destinos: ser fagositado y degradado por los lisosomas y/o puede ser reciclado, todo depende de la duración del estímulo. Hay ciertos agonistas que no sufren este proceso, por ejemplo la unión de morfina a los receptores mu no sufren el proceso de reciclaje, entonces eso da tiempo a que el estímulo crónico de la morfina en los receptores mu hace que se acoplen a la proteína Gs en lugar de Gi y por eso puede haber el efecto contrario, por lo que origina tolerancia e incluso hiperalgesia. La activación del receptor opioide va seguida de un proceso de desensibilización, que impide el acoplamiento funcional del receptor con su vía de señalización dependiente del complejo proteína G/segundo mensajero. En esta desensibilización participa la fosforilación del receptor provocada por cinasas de receptores acoplados a proteína G (GRK) y el reclutamiento de la proteína –Barrestina. La endocitosis sucede con frecuencia a la desensibilización provocada por GRK/B-arrestina, de modo que los receptores son internados desde la membrana celular hasta los compartimentos intracelulares. Estos mecanismos sirven para modular fisiológicamente la señal del ligando y evitar la sobreactivación de la vía de señalización. Una vez concluida la endocitosis, el receptor puede ser reciclado y su actividad restaurada, de modo que vuelve a la membrana con capacidad funcional (resensibilización) o puede ser degradado, disminuyendo así su presencia en la membrana celular (regulación receptorial a la baja). FARMACOLOGÍA HUMANA JESÚS FLOREZ.

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 Ciertos agonistas, como etorfina y encefalinas, causan internalización rápida del receptor μ, en tanto la morfina, aunque disminuye igual de bien la actividad de la adenililciclasa, no causa internalización de receptor μ. (Goodman & Gilman) EFECTOS FARMACOLÓGICOS Desde la unión del agonista al receptor, se producen las acciones antes descritas: disminución de la entrada de calcio, la salida de potasio y disminución del AMPc, que van a originar diferentes efectos dependiendo del

órgano donde estén los receptores.

NOTA: TODOS LOS FÁRMACOS OPIOIDES QUE SE UNAN A LOS RECEPTORES Mu VAN A PRODUCIR EUFORIA, Y ES DICHA EUFORIA LA QUE PRODUCE LA DEPENDENCIA; EN MAYOR O MENOR GRADO DEPENDIENDO DE LA CANTIDAD DEL FÁRMACO QUE LLEGA AL SITIO DONDE ESTÁN ESTOS RECEPTORES QUE ES EN EL NÚCLEO ACCUMBENS. Los impulsos dopaminérgicos del núcleo ventral tegmental modulan la actividad de las neuronas del núcleo accumbens. Estas terminales dopaminérgicas provenientes del área ventral tegmental son el sitio de acción de drogas altamente adictivas como la cocaína y la anfetamina, las cuales provocan un aumento en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y se produce el placer. Entonces cualquier droga que aumente la liberación de dopamina allí va a producir euforia, como la cocaína, y la heroína por su parte también lo hace porque va a inhibir mediante estímulos de receptores opioides a las neuronas gabaérgicas que controlan esas neuronas dopaminérgicas, se debe a que si inhibes el inhibidor permites que se libere la dopamina, entonces en este caso se inhibe la neurona gabaérgica por estimulo opioide, ya que este disminuye la entrada de calcio en los botones pre sinápticos y así va a inhibir la

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 liberación de GABA, al no haber GABA la Dopamina en los botones dopaminérgicos se va a liberar . VÍAS DOLOROSAS: VÍA ASCENDENTE: En el sistema aferente, la morfina interactúa con receptores opioides localizados en terminaciones nerviosas periféricas (nociceptores), en las terminaciones de las fibras sensitivas primarias que penetran en las astas posteriores, así como con los localizados en somas y dendritas de las neuronas espinotalámicas de las láminas I y V. Por este mecanismo reduce la actividad que ha de ascender por la vía espinotalámica. Deprime la actividad aferente sobre la sustancia gris periacueductal y periventricular, y los núcleos intralaminares del tálamo, estructuras que forman parte de las vías espinorreticular y espinomesencefálica. FLOREZ VÍA DESCENDENTE: El sistema eferente o descendente que regula la transmisión de la información nociceptiva en la médula espinal tiene su origen en localizaciones cortical, mesencefálica y bulbar. Abundan en él neuronas y terminaciones de carácter opioide en conexión con otros sistemas (serotonérgicos, noradrenérgicos, sustancia P, neurotensina, etc.), que proyectan sus prolongaciones hacia las astas posteriores de la médula espinal. La estimulación de los receptores opioides situados en estos niveles, particularmente en el mesencéfalo (sustancia gris periacueductal) y en el bulbo (núcleos rostroventrales), provoca la activación de un sistema neuronal inhibidor de la transmisión nociceptiva, de proyección descendente (sistema off del bulbo), al tiempo que inhibe un sistema contrapuesto también bulbar y descendente de carácter excitador (sistema on). La morfina y los demás agonistas puros potencian la función inhibidora descendente que se expresa, en último término, en las astas posteriores de la médula. La morfina actúa también a nivel limbico y cortical, donde hay abundantes receptores opioides; de este modo, el opiáceo no solo suprime o reduce la sensibilidad dolorosa sino que también atenúa la percepción del tono desagradable o angustioso del dolor, sustituyéndolo incluso en ocasiones por una sensación de bienestar o de agrado. Este conjunto de acciones ejercidas a todos los niveles de las vías responsables de la percepción del dolor condiciona, sin duda, un efecto multiplicador y potenciador, y es la razón de que el efecto analgésico sea tan intenso y tan completo. FARMACOLOGÍA HUMANA JESÚS FLOREZ.

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:  Analgesia (se usan en dolores muy intensos, heridas de guerra, fracturas, cáncer. Mediado por Mu, Kappa y Delta, los cuales están ubicados en asta post de ME, en el cerebro y en la periferia). Mecanismos de la analgesia: A nivel periférico: En la periferia hay receptores opioides que si se pudiera colocar agonistas opioides en la periferia pudiera inhibir la transmisión de los estímulos dolorosos hacia el asta posterior, sin embargo la morfina por lo general es administrada por vía endovenosa y oral para lograr un efecto sobre todo en el asta posterior de la medula espinal, o por vía intratecal que se usa la anestesia epidural. En el asta posterior de la medula: En la terminación pre sináptica de la neurona aferente del asta posterior tiene vesículas de glutamato (aminoácido excitador) que van a unirse a receptores gultamatérgicos NMDA y AMPA que están a nivel post sináptico, entonces cada vez que llegue una despolarización debido a un estimulo doloroso, en la terminales nerviosas se va a producir una despolarización ya que se abren los canales de calcio que permiten su entrada, se libera el neurotransmisor el cual se une a sus respectivos receptores a nivel post sináptico. ¿Cuál es el papel de los receptores opioides? Si hubo un agonismo a nivel presináptico de los receptores opioides se van a cerrar los canales de Ca++, al no haber entrada de calcio se va a liberar menos glutamato, y al haber menos glutamato va a haber menos activación de los receptores AMPA y NMDA en el botón post sináptico que son receptores acoplados a canales catiónicos por lo que no va a entrar Na++ ni Ca++. A nivel postsináptico los receptores opioides activados van a hacer que se abran los canales de K, se hiperpolariza la membrana, por lo que se va a tardar más en llegar al umbral de despolarización y disminuye la frecuencia del disparo. Entonces tanto a nivel pre como postsinápticos los receptores opioides inhiben estas señales de dolor, disminuyendo la transmisión ascendente de los estímulos de dolor a multiples niveles, desde la periferia hasta a nivel central. Los receptores alfa-2 también disminuyen la síntesis de AMPc, está acoplado a PGi, ejerciendo un efecto coadyuvante en la disminución de la liberación de estos neurotransmisores. Para evitar efectos adversos a nivel central, se hace anestesia epidural, se coloca directamente para bloquear el dolor en el asta posterior. Nota: en la anestesia epidural también se administran fármacos agonistas de los receptores Alfa-2 para ayudar en el alivio del dolor/efecto anestésico como la clonidina. A nivel superior: la transmisión dolorosa desde la periferia hacia el SNC, es regulada desde niveles superiores por fibras descendentes que se apagan o son bloqueadas por neuronas gabaérgicas, los opiodes al inhibir la liberación

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 de GABA desde esas neuronas, liberan este sistema descendente que son neuronas serotininergicas o noradrenérgicas que al llegar al asta posterior inhiben la transmisión del dolor. En conclusión los opioides tienen un doble efecto, primero bloquean la transmisión ascendente pero también potencian la transmisión descendente inhibitoria del dolor que esta mediada por serotonina y noradrenalina. Allí la explicación porque en el dolor crónico se utilizan los inhibidores de la recaptación de serotoina y noradrenalina, porque van a potenciar la acción de estos neurotransmisores en el asta posterior. Algunos de los fármacos opioides tienen acción inhibitoria en la recaptación de serotonina como el tramadol. Características de la analgesia: -

Sin pérdida de la conciencia. Reduce el dolor objetivo y la sensación de sufrimiento. Techo analgésico alto. Se logra por la estimulación de Mu, Kappa y Delta.

 Depresión respiratoria: por efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico, donde disminuye la frecuencia respiratoria, disminuye la sensibilidad del centro respiratorio al CO2, aumenta la presión del CO2. Produce acidosis respiratoria. Dependiente de la dosis y vía de administración. Mediados por receptores Delta y Mu. La morfina puede producir broncoespasmos, porque ella libera histamina de forma directa. EFECTOS NEUROLÓGICOS Y NEUROENDROCRINOS:  Miosis siempre habrá en intoxicación con morfina: Mediado por Mu y Kappa, las pupilas puntiformes. Efecto casi patognómico. Se produce miosis de gran intensidad por acción desinhibidora sobre el núdeo de Edinger-Westphal; esta miosis puede ser inhibida por fármacos de carácter atropínico. En casos de grave hipoxia, la miosis se convierte en midriasis paralítica (florez).  Náuseas y vomitos por activación de la zona quimiorreceptora del área postrema.  Estimula la secreción de ACTH, somatotropina, prolactina, B-MSH y hormona antidiurética, e inhibe la secreción de TSH, LH y FSH. Disminuyendo la libido y la producción de estrógenos.  Sedación (es dosis dependiente. A medida que se aumenta a dosis, el paciente cae en somnolencia, estupor, y hasta coma, depresión respiratoria progresiva con disminución de la frecuencia, y luego paro respiratorio. Estos efectos pueden ocurrir incluso a dosis terapéutica).  Estupor  Euforia (por ser una droga de abuso, el cual participa en la activación de hormonas dopaminérgicas que van a núcleo ventral Tegmental. (Asociado con estimulación del receptor Mu). Por lo tanto producen ADICCION. Por ejemplo la heroína.

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17  Convulsiones (por disminución del umbral convulsivo, porque inhibe liberación de GABA en las neuronas gabaérgicas de la corteza y provocar que se activen focos epileptógenos)  Disforia: (kappa)  Supresión de la tos  Emesis (estimulación directa de la zona quimiorreceptora desencadenante de la Emesis situada en el área postrema del bulbo) sobretodo la morfina  Rigidez del tronco (Mediado por Mu)  Dependencia física (Mu, kappa y delta)  Tolerancia El efecto terapéutico es la analgesia y en algunos casos supresión de tos, los demás son efectos no deseados. EFECTOS PERIFÉRICOS:  Cardiovasculares, La morfina puede disminuir la resistencia periférica y el retorno venoso, que lleva a hipotensión. Si se coloca muy rápido, el paciente puede caer en hipotensión severa y paro. (Puede producir bradicardia de origen vagal, más apreciable en administradón intravenosa, hipotensión por acción sobre el centro vasomotor, así como por vasodilatación arterial y venosa, reduciendo la poscarga y la precarga. Parte de su acción vascular puede deberse a la liberación de histamina. FLOREZ)  Vasodilatación cerebral, por el aumento de PCO2 y eleva la tensión intracraneal.  Gastrointestinales, ↓peristaltismo, con aumento del tono muscular (del musculo liso intestinal, con aumento en la reabsorción de sodio y agua, entonces las heces se detienen y se secan, por lo cual hay estreñimiento, pero es de uso útil en diarreas).  Vías biliares ↑ tono del conducto biliar, causando cólico biliar paradójico. (↑ de la presión de las vías biliares con hipertonía del esfínter de Oddi. En estos efectos intervienen una acción central, espinal y supraespinal, y otra periférica sobre los plexos mientéricos, donde inhibe la liberación de neurotransmisores implicados en reflejos locales. Los receptores implicados son preferentemente µ.  Genitourinario, retención urinaria por inhibición de la respuesta refleja de la micción se trata de acción espinal y supraespinal (acción de la hormona antidiurética). Gran capacidad antidiurético.  Útero (↓ el número de contracciones atrasando el trabajo de parto; inhibe motilidad uterina).  Neuroendocrino (↓LH-FSH disminuyendo el libido, la producción de testosterona, la ovulación, causa amenorrea; ↑ liberación de prolactina, ↓hormona el crecimiento y ACTH)  Inmunológico, ↓ actividad linfocitaria y NK. Reduce la proliferación de linfocitos. Predispone metástasis y agrava las infecciones. (los opiáceos

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FARMACOLOGÍA: FÁRMACOS OPIOIDES IGOR RAMONES: 07/03/17 han mostrado una actividad depresora de la respuesta inmunitaria por acción directa sobre células inmunes que poseen receptores opioides, y por acción central neuroendocrina, con implicación de receptores δ y µ. FLOREZ)

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