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Guión nº: 70 Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina

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FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

1.- INTRODUCCION Y OBJETIVOS Las enfermedades infecciosas causadas por hongos son denominadas micosis. Las más comunes son aquellas que afectan a la piel, uñas, pelo o mucosas (MICOSIS SUPERFICIALES). Pero las infecciones fúngicas más complicadas de tratar son las MICOSIS SISTEMICAS que, al afectar tejidos más profundos u órganos, pueden llegar a comprometer la vida del paciente. El objetivo de esta clase será conocer el mecanismo de acción, el espectro antifúngico y los mecanismos de resistencia de los principales antifúngicos utilizados en el tratamiento de las micosis sistémicas y superficiales. Se recalcará la dificultad de administración de anfotericina B, uno de los antifúngicos más eficaces y con espectro más amplio frente a la mayoría de los hongos patógenos (con excepción de los dermatofitos), lo que ha motivado el desarrollo de nuevas formulaciones farmaceúticas de este antifúngico. Se estudiarán los efectos secundarios más característicos de los antifúngicos, resaltando el problema de las interacciones farmacológicas, especialmente relevantes en el caso del ketoconazol. Finalizaremos con una suscinta relación de las indicaciones terapéuticas más claras de cada fármaco. 2.- CLASIFICACION ANTIFÚNGICOS SEGÚN EL TIPO DE MICOSIS * ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS - Anfotericina B - Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol - Flucitosina * ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES -

Terbinafina Nistatina Griseofulvina Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol

3.- ANFOTERICINA B 3.1. Mecanismo de acción: Se une al ergosterol de las membrana celular, originando poros que permean componentes intracelulares esenciales (p.e, iones potasio, aminoácidos). La base de su toxicidad selectiva radica en la mayor afinidad del antibiótico por el ergosterol (el principal esterol de la membrana fúngica) frente al colesterol (el principal esteCurso de Farmacología. 3er Curso

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rol de las células eucariotas de mamíferos). La resistencia a la anfotericina B se produce cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana. 3.2. Farmacocinética: La forma farmacéutica convencional (complejo anfotericina B-desoxicolato) no se absorbe por vía oral, por lo que para el tratamiento de micosis sistémicas se utiliza la vía endo venosa lenta (HOSPITALIZACION). Se distribuye bien, pero no penetra barrera hematoencefálica y se excreta por vía renal muy lentamente. 3.3. Efectos adversos: Insuficiencia renal leve que suele ser reversible, escalofríos, fiebre, cefalea y vómitos. Mucho más raramente puede aparecer anemia, lesión hepática, trombocitopenia o reacciones anafilácticas. 3.4. Usos clínicos: Efectivo frente a la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas. De hecho, hasta la reciente incorporación de los modernos azoles era el único tratamiento disponible para este tipo de micosis. 3.5. Nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B: ventajas (incremento de la difusión tisular y de la eficacia del antibiótico, disminución de la toxicidad) e inconvenientes (elevadísimo precio) 4.- AZOLES Antifúngicos sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5 atómos, unido a otros anillos aromáticos. De todos ellos, solo tres se pueden utilizar en micosis sistémicas (ketoconazol, fluconazol e itraconazol). El primero en utilizarse fue el ketoconazol, pero ha sido sustituido por el fluconazol que posee una serie de ventajas relacionadas con su espectro de acción, su farmacocinética y toxicidad. Por último, se ha incorporado recientemente a la terapéutica el itraconazol, con unas caracteristicas a caballo entre los otros dos antifúngicos. De forma general, podemos decir que estos derivados azólicos (particularmente fluconazol) son considerados fármacos de segunda elección en el tratamiento de las infecciones sistémicas producidas por diversos hongos, tras la anfotericina B. 4.1. Mecanismo de acción: Interfieren con la síntesis de ergosterol, al inhibir la C14-alfadesmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Esta inhibición del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en humanos. 4.2. Ketoconazol: Se administra vía oral, absorbiéndose mejor en medio ácido. Se distribuye bien, salvo en SNC y se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas. A dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso más grave es la aparición de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Interacciona con un gran número de fármacos que utilizan el sistema del citocromo P450 para su metabolismo (ciclosporina, antidiabéticos orales, etc). 4.3. Fluconazol: Se puede administrar por vía oral y parenteral. Penetra bien en SNC y globo ocular. Tiene una vida de 22 horas y se elimina por vía renal, principalmente sin Curso de Farmacología. 3er Curso

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metabolizar. Produce efectos adversos con menor frecuencia que ketoconazol (2%) y son menos graves. El fluconazol puede ser una buena alternativa a la anfotericina B en las candidiasis por Candida albicans, especialmente en pacientes inmunodeprimidos (p.e enfermos con SIDA). 4.4. Itraconazol: Sólo se puede adminitrar por vía oral. Vida media larga. No penetra bien en SNC, aunque puede ser útil asociado a flucitosina en el tratamiento de meningitis. Parece que tiene pocos efectos adversos y que no afecta al citocromo P-450. 4.5. Otros azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol, son azoles de administración tópica usados exclusivamente para el tratamiento de micosis superficiales (p.e. candidiasis mucosas vaginales, etc) 5.- FLUCITOSINA 5.1. Mecanismo de acción: la flucitosina, un derivado fluorado de la citosina, se transforma en el organismo en 5-fluorouracilo (5-FU), un inhibidor no competitivo de la timidilato sintetasa y de la síntesis de DNA. No debe utilizarse en monoterapia pues los hongos pueden mutar y hacerse resistentes de forma rápida. 5.2. Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral, distribuyéndose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR. El 85% del fármaco se elimina sin metabolizar por vía renal. La vida media es de 3-5 horas. 5.3. Efectos secundarios: Son poco frecuentes y están relacionados con el 5-FU formado; se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen ser reversibles. 5.4. Usos clínicos: Suele utilizarse en combinación con anfotericina B, para tratar candidiasis sistémica y criptococosis. 6.- TERBINAFINA 6.1. Mecanismo de acción: interfiere con las primeras etapas de la síntesis del ergosterol, concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidación del escualeno, por lo que éste no se transforma en lanosterol sino que se acumula en la célula, lo que conlleva a la ruptura de la membrana y a la muerte de la célula fúngica. 6.2. Se puede administrar por vía oral o tópica. Por vía oral presenta buena absorción, es muy lipofílica por lo que se distribuye muy bién en todos los tejidos, acumulándose en tejido graso y fijándose de forma importante al estrato córneo de piel, pelo y uñas. Se metaboliza en hígado, y los metabolitos inactivos se eliminan por riñón. En el caso de la administración tópica, su absorción es mucho menor. 6.3. Efectos secundarios: Escasa toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo digestivo. Curso de Farmacología. 3er Curso

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6.4. Usos clínicos: Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal, pies) 7.- NISTATINA Es otro antibiótico poliénico de estructura y mecanismo de acción similar a anfotericina B. Casi no se absorbe por vía oral. Su uso queda restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo. 8.- GRISEOFULVINA Es un antibiótico natural producido por varias especies de Penicillium, especialmente P. Griseofulvum. Su espectro está restringido a dermatofitosis, careciendo de actividad frente a otros hongos patógenos. 8.1. Mecanismo de acción: Se une a los microtúbulos celulares, interfiriendo con la mitosis. 8.2. Farmacocinética: Contrariamente a lo que podría parecer, la acción dérmica de griseofulvina no se manifiesta por vía tópica sino tras su administración oral, tras la absorción y llegada del antibiótico a sangre, ya que tiene especial afinidad por las células que contienen queratina, a la que se fija intensamente. La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las células profundas de la piel recién formadas, donde permanece largo tiempo. De aquí que los tratamientos hayan de ser prolongados. Se metaboliza en el hígado con una vida media de 24-36 horas. 8.3. Efectos secundarios: poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias gastrointestinales y ocasionalmente reacciones alérgicas. 8.5. Usos clínicos: tratamiento de diversos tipos de tiñas producidas por dermatofitos.

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