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• Ada Reyes

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Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda Área: Ciencias de la Salud Programa: Medicina U.C: Farmacología I

Fármacos que actúan sobre receptores adrenérgicos y colinérgicos

El Masri, Najida. C.I: 25.986.938

Punto Fijo, Octubre de 2018

Fármacos que actúan sobre receptores adrenérgicos

Isoproterenol 

Mecanismo de Acción

El isoproterenol es un potente agonista de los receptores beta1 y beta2adrenérgicos con efectos mínimos o ninguno sobre los receptores alfa-adrenérgicos en las dosis terapéuticas. El isoproterenol estimula los receptores beta-adrenérgicos en todo el cuerpo excepto en las arterias faciales y glándulas sudoríparas. Intracelularmente, las acciones del isoproterenol están mediadas por el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), cuya producción es aumentada por la estimulación beta. En consecuencia , el isoproterenol estimula el funcionamiento del miocardio sobre todo vía efectos inotrópico y cronotrópico positivos y mejora el flujo de sangre coronario, aunque generalmente no es suficiente para cubrir totalmente la mayor demanda de oxígeno del miocardio, resultante de la estimulación vigorosa beta. Además, el isoproterenol relaja el músculo liso bronquial, del tracto GI y esquelético, aliviando el broncoespasmo y aumentando el flujo sanguíneo. Los principales efectos terapéuticos del isoproterenol sistémico incluyen: relajación del músculo liso bronquial , estimulación cardiaca, vasodilatación en músculo esquelético y la estimulación de la glucogenolisis en el hígado y otros mecanismos calorigénicos como la liberación de ácidos grasos libres. El isoproterenol también induce la liberación de insulina, lo que compensa la hiperglucemia que sigue a la glucogenolisis. Esta actividad es algo única entre otros compuestos adrenérgicos, especialmente la epinefrina. Los efectos del isoproterenol sobre el músculo liso son variados y están determinados por la densidad relativa del receptor y los efectos hormonales. El isoproterenol ejerce su efecto relajante sobre el músculo liso bronquial principalmente mediante la estimulación de los receptores beta2. La estimulación beta2 también previene la secreción de mastocitos de histamina y otros autacoides, antagoni-zando así sus efectos sobre los órganos diana y revirtiendo la broncoconstricción y el edema. Los potentes efectos cardiacos del isoproterenol están mediados principalmente por medio de la estimulación de los receptores beta1 del miocardio y del sistema de conducción del corazón. La estimulación de estos receptores resulta en mayores efectos inotrópicos y cronotrópicos. La presión arterial sistólica generalmente se eleva debido a la creciente inotropía, aunque la presión arterial diastólica es disminuida a consecuencia de la vasodilatación inducida por el isoproterenol. Como resultado, se incrementa la presión del pulso. El isoproterenol causa indirectamente una vasodilatación coronaria. A pesar del incremento de oxígeno del miocardio secundario a la vasodilatación coronaria, los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos resultan en un aumento en el consumo de oxígeno del corazón mayor, particularmente en relación con el trabajo cardiaco, y en un aumento de la

excitabilidad miocárdica y automaticidad. Estos dos últimos efectos cardiacos del isoproterenol aumentan notablemente el potencial para el desarrollo de arritmias. El flujo sanguíneo en los músculos esqueléticos es aumentado por el isoproterenol mediante la estimulación beta2, dando por resultado vasodilatación 

Interacciones

Los IMAO, o los fármacos que poseen actividad inhibidora MAO como la furazolidona, linezolid y la procarbazina, pueden prolongar e intensificar la estimulación cardiaca y los efectos vasopresores de isoproterenol. La fenelzina y tranilcipromina parecen producir el mayor riesgo puesto que estos dos IMAO también tienen la actividad intrínseca de la anfetamina. En presencia de IMAO, los fármacos que causan la liberación de la noradrenalina inducen respuestas cardiovasculares y cerebrovasculares graves. No está claro si la selegilina, un inhibidor de la MAO tipo B, también puede predisponer a esta reacción. No debe administrarse isoproterenol durante o dentro de 14 días después del uso de un IMAO o fármacos con actividad inhibidora de MAO. Los fármacos simpaticomiméticos u otros estimulantes del CNS interactúan con isoproterenol para aumentar la liberación endógena de catecolamina, aumentando el potencial para una toxicidad sobre el SNC y cardiovascular. Aunque la teofilina se utiliza con fármacos beta2-agonista, la combinación de isoproterenol y teofilina u otros derivados de metilxantina (p. ej., teobromina , que se encuentra en alimentos como chocolate , tés o aminofilina) aumentan las reacciones adversas sobre el SNC y las reacciones adversas cardiacas. La infusión intravenosa de isoproterenol en niños con asma refractario en dosis de 0.05 – 2.7 mg/kg/min han causado deterioro clínico, infarto de miocardio (necrosis), insuficiencia cardíaca congestiva y la muerte. Los riesgos de toxicidad cardiaca parecen ser aumentada por algunos factores (acidosis, hipoxemia, la coadministración de corticosteroides, la coadministración de las metilxantinas como la teofilina , teobromina o aminofilina) en pacientes especialmente propensos. El isoproterenol interactúa con medicamentos que producen una pérdida de potasio (p. ej., anfotericina B, los agonistas beta2-adrenérgicos, corticosteroides, insulina con glucosa, diuréticos del asa, diuréticos tiazídicos y algunas penicilinas como piperacilina o mezlocilina cuando se administra en dosis altas) o con fármacos que producen una depleción de magnesio (p. ej., anfotericina B, diuréticos tiazídicos y de asa, cisplatino y aminoglucósidos). Esto puede aumentar el riesgo de desarrollar arritmias por producir hipopotasemia o hipomagnesemia . Tanto el isoproterenol como los anestésicos generales, especialmente derivados de hidrocarburos (por ejemplo, ciclopropano , isoflurano, halotano) sensibilizan el tejido miocárdico que pueden resultar en el desarrollo de arritmias potencialmente peligrosas para la vida . El so concomitante de isoproterenol con estos anestésicos generales puede aumentar el riesgo de desarrollar esta reacción adversa. Los betabloqueantes son antagonistas farmacológicos del isoproterenol y pueden

antagonizar los efectos farmacológicos y farmacodinámicos entre sí si se administran concomitantemente . Los alcaloides del cornezuelo de centeno exacerban el efecto del isoproterenol sobre la hipertrofia cardiaca produciendo vasoconstricción periférica, resultando en aumento de la presión arterial. La combinación de isoproterenol con antidepresivos tricíclicos o maprotilina puede producir vasoconstricción periférica y posteriormente aumentar la presión arterial e inducir hipertermia . Aunque isoproterenol no es un vasopresor potente , administración de isoproterenol puede comprometer la efectividad de agentes antihipertensivos debido a un aumento de gasto cardíaco mediada por el isoproterenol . El isoproterenol puede aumentar el riesgo de proarritmias si se administra con glucósidos cardiacos o levodopa. Isoproterenol puede aumentar significativamente la demanda de oxígeno del miocardio . La administración de isoproterenol en pacientes que requieren terapia antianginosa, como los nitratos. puede comprometer el efecto de la terapia El uso concomitante de simpaticomiméticos y hormonas tiroideas puede aumentar los efectos de cualquiera de los fármacos sobre el sistema cardiovascular. Los pacientes con enfermedad coronaria tienen un mayor riesgo de insuficiencia coronaria, y por tanto el uso combinado de estos agentes puede incrementar aún más este riesgo. Los fármacos que son metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), como el isoproterenol, independientemente de la vía de administración (incluyendo inhalación), deben administrarse con precaución en pacientes que tratados con entacapona. Uso concomitante puede resultar en aumento de arritmias y cambios excesivos en la presión arterial . Cuando una sola dosis de 400 mg de entacapona se administró con isoproterenol intravenoso o epinefrina se observaron aumentos en el ritmo cardíaco durante la infusión del 50% y 80% en comparación con placebo para el isoproterenol y la epinefrina , respectivamente.

Fenilefrina 

Mecanismo de acción

La fenilefrina es un potente vasoconstrictor que posee efectos simpaticomiméticos tanto directos como indirectos. El efecto dominante es el de agonista a-adrenérgico. A las dosis terapéuticas, este fármaco no tiene actividad sobre los receptores badrenérgicos cardíacos, aunque estos receptores pueden ser activados si se administran grandes dosis. La fenilefrina no estimula los receptores betaadrenérgicos de los bronquios o de los vasos sanguíneos periféricos (receptores b2). Los efectos a-adrenérgicos resultan de la inhibición del AMP-cíclico a través de

una inhibición de la adenilato-ciclasa, mientras que los efectos b-adrenérgicos son el resultado de la activación de esta enzima. Los efectos indirectos se deben a la liberación de norepinefrina de sus depósitos en las terminaciones nerviosas. Después de su administración intranasal, la fenilefrina estimula los receptores aadrenérgicos de la mucosa nasal causando una vasoconstricción local que reduce el edema nasal y descongestiona la mucosa. La administración crónica de fenilefrina puede ocasionar taquifilaxia, con la correspondiente reducción de eficacia. En los ojos, la fenilefrina estimula los receptores a-adrenérgicos de los músculos dilatadores de la pupila y de las arteriolas de la conjuntiva ocasionando una profunda midriasis y vasoconstricción. 

Interacciones

Los a-bloqueantes y otros fármacos con actividad a-bloqueante como las fenotiazinas, tioxantinas o el haloperidol antagonizan directamente los efectos de la fenilefrina, propiedad que puede ser utilizada para contrarrestar dosis excesivas de esta. Aunque la fenilefrina no estimula los receptores beta, si que actúa como un ligando para los mismos, de manera que la administración previa de un bbloqueante, al ocupar los receptores puede dejar libre una mayor cantidad del fármaco capaz de estimular los receptores a. Por este motivo, los b-bloqueantes pueden aumentar los efectos vasoconstrictores de la fenilefrina. La atropina bloquea la bradicardia refleja producida por la fenilefrina y potencia sus efectos presores. Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) o los fármacos que poseen este tipo de actividad como la furazolidona, el linezolid o la procarbazina pueden prolongar e intensificar los efectos de la fenilefrina. En presencia de IMAOs, el fenilefrina puede ocasionar la liberación de norepinefrina, la cual puede causar graves respuestas cardiovasculares y cerebrovasculares. Se desconoce si la seleginina, un inhibidor de la MAO tipo B puede también predisponer a este efecto. La fenilefrina no se debe administrar durante un tratamiento con IMAOs ni durante los 14 días siguientes a haber discontinuado un tratamiento con estos fármacos. Las respuestas vasopresoras de la fenilefrina pueden ser potenciadas por los IMAOs, los alcaloides del ergot y la vasopresina, por lo que estos fármacos se deben usar con precaución si se administran concomitantemente con fenilefrina. La administración concomitante de fenilefrina con diuréticos puede ocasionar una reducción de la respuesta vasopresora. Cuando se administra la maprotilina conjuntamente con la fenilefrina, pueden producirse graves efectos cardiovasculares incluyendo arritmias, hipertensión y/o hiperpirexia. Tambien puede producirse hipertensión si la fenilefrina se administra concomitantemente con oxitocina.

La administración de simpaticomiméticos y hormonas tiroideas puede aumentar los efectos respectivos sobre el sistema cardiovascular. Los pacientes con enfermedad coronaria presentan un riesgo mayor de insuficiencia coronaria al ser tratados con la combinación de ambas medicaciones.

Salbutamol (Albuterol) 

Mecanismo de Acción

Es un agonista beta-adrenérgico con una alta afinidad hacia los receptores beta-2. El grupo de tert-butil en salbutamol se hace preferir los receptores β2, que son los receptores primarios en el músculo liso bronquial. Cuando se activan estos receptores, adenilil ciclasa convierte ATP a cAMP, que empieza la tranducción de señal. Este termina con la inhibición de la fosforilación de mielina y el bajar de la concentración intracellular de iones de calcio—fosforilación de mielina e iones de calcio son necesarios para la contracción muscular. El aumento de cAMP también inhibe las células inflamatorias en la vía respiratoria—como basófilos, eosinófilos y especialmente mastocitos—de secretar mediadores de inflamación y citocinas. Salbutamol y las otras agonistas β2 también aumenta la conducción de canales que reaccionan a la concentración de iones de calcio o potasio, y esto dirige a la hiperpolarización y el relajar de los músculos lisos bronquiales. 

Interacciones

No se deben utilizar de forma concomitante otros aerosoles broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta o epinefrina. El salbutamol debe ser administrado con extrema precaución a los pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa o antidepresivos tricíclicos o dentro de 2 semanas de la interrupción de dichos agentes, ya que la acción del salbutamol en el l sistema vascular puede ser potenciado. Los agentes beta-bloqueantes pueden antagonizar los efectos del salbutamol produciendo un broncoespasmo severo en pacientes asmáticos. Por lo tanto, los pacientes con asma no deberían ser tratados con beta-bloqueantes. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias (por ejemplo, la profilaxis después del infarto de miocardio), puede que no haya alternativas aceptables para el uso de bloqueantes beta-adrenérgicos en pacientes con asma. En este contexto, deben ser considerado slos betabloqueantes cardioselectivos, que se deben administrar con precaución. Los cambios electrocardiográficos y/o hipokaliemia que pueden derivarse de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como los diuréticos de asa o tiazidas) pueden ser agravados por los beta-agonistas, en especial cuando se excede la dosis de beta-agonista. Aunque el significado clínico de estos efectos es

desconocido, se recomienda precaución en la administración conjunta de betaagonistas con diuréticos no ahorradores de potasio. Se ha observado un descenso medio del 16% al 22% en los niveles de digoxina en suero después de la administración de una dosis única por vía intravenosa y oral de salbutamol, respectivamente, en voluntarios sanos que habían recibido digoxina durante 10 días. La importancia clínica de estos hallazgos en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva que reciben salbutamol y digoxina en forma crónica no está clara. Sin embargo, sería prudente evaluar cuidadosamente los niveles séricos de digoxina en pacientes que reciben digoxina y salbutamol.

Fármacos que actúan sobre receptores colinérgicos

Cevimelina 

Mecanismo de Acción

La cevimelina es un agonista de los receptores muscarínicos y ejerce una serie de efectos farmacológicos cuando se fija los receptores cardíacos, gastrointestinales y de otros tejidos: bradicardia, vasodilatación, aumento de la motilidad intestinal, aumento de la secreción lacrimal y salivar, miosis y acomodación, aumento de las secreciones bronquiales y contracción de los tractos urinario y biliar. Sobre el sistema nervioso central la cevimelina tiene un efecto agonista M1, pero es mayor su afinidad hacia los receptores M3 del epitelio de las glándulas salivares y lacrimales. La afinidad de la cevimelina hacia los diferentes subtipos de receptores depende del tipo de tejido y de ensayo empleados. Como estimulante de los receptores muscarínicos en general, la cevimelina estimula la secreción de las glándulas exocrinas. 

Interacciones

La cevimelina se metaboliza a través de los sistemas enzimáticos del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6. Los inhibidores de estas isoenzimas pueden ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de cevimelina. Algunos de estos fármacos son: amiodarona, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, haloperidol, itraconazol, ketoconazol, metoclopramida, mibefradil, nefazodona, propafenona, quinidina, ritonavir, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tioridazina, troleandomicina, antidepresivos tricíclicos y verapamil, aunque esta lista no incluye todos los inhibidores conocidos de las CYP3A4 y CYP2D6. Por el contrario, los inductores de estas enzimas pueden causar una reducción de los niveles plasmáticos de cevimelina. Algunos de los

fármacos que inducen las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 son la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, y rifampina. La cevimelina puede alterar la conducción cardíaca y/o la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, son posibles alteraciones de la conducción cuando la cevimelina se administra concomitantemente con beta-bloqueantes. La cevimelina es un fármaco muscarínico cuyos efectos pueden ser aditivos a los de otros muscarínicos. También pueden ser aditivos los efectos de otros parasimpaticomiméticos.Por el contrario, los antimuscarínicos antagonizan las respuestas farmacológicas de la cevimelina.

Ipratropio 

Mecanismo de Acción

El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos colinérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP), sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos, probablemente por sus efectos sobre el calcio intracelular. El ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se limitan a al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador. Por esta vía de administración sus efectos sistémicos son mínimos. El bromuro de ipratropio no posee efectos antiinflamatorios. 

Interacciones

La solución de bromuro de Ipratropio forma un precipitado con el cromoglicato disódico si ambos fármacos se mezclan en el nebulizador. Aunque la absorción del bromuro de ipratropio después de su inhalación es mínima, pueden darse efectos anticolinérgicos aditivos en pacientes tratados con otros antimuscarínicos.

Tolterodina 

Mecanismo de Acción

La tolterodina y su metabolito activo la 5-hidroximetiltoleterodina, son antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos. Los estudios de ligando con subtipos de receptor muscarínico humano, indican que no muestran selectividad por ningún subtipo de receptor muscarínico en particular.

Los datos preclínicos in vitro muestran que la tolterodina es tan potente como la oxibutinina como inhibidor de las contracciones del músculo detrusor de la cobaya. Sin embargo, la tolterodina tiene una afinidad 8 veces menor que el oxibutinina por los receptores muscarínicos en las glándulas parótidas de estos animales, que contienen una población homogénea de receptores M3. En vejiga humana in vitro, la tolterodina bloquea completamente las contracciones inducidas eléctricamente, tanto de vejiga estable como hiperactiva y es tan potente como la Oxibutinina. Sus efectos clínicos incluyen la inhibición de la contracción de la vejiga, una disminución de la presión del músculo detrusor y un vaciado incompleto de la vejiga. Por el contrario, los efectos antimuscarínicos de la tolterodina sobre las glándulas salivares son mucho menos pronunciados, por lo que son de esperar menor sequedad de boca como efecto secundario. Además, el tolterodina y su metabolito activo son mucho menos lipófilos que la oxibutinina por lo que es menor su entrada en el sistema nervioso central, no habiendo producido cambios en el electrocardiograma de voluntarios sanos y de pacientes. En particular, a diferencia de lo que ocurre con otros anticolinérgicos, no induce prolongación del segmento QT. 

Interacciones

Los estudios in vitro muestran que la tolterodina es un inhibidor competitivo de la isoenzima CYP2D6 a elevadas concentraciones, no mostrando efectos inhibitorios significativos sobre otras isoenzimas del citocromo P450. Sin embargo, esta inhibición competitiva no ocasiona ninguna interacción clínicamente significativa con otros fármacos. Dependiendo de cada fármaco anticolinérgico específico, la tolterodina puede mostrar un efecto aditivo. Debe tenerse en cuenta que estos efectos antimuscarínicos pueden observarse no solo sobre el tracto digestivo, sino también sobre la función de la vejiga urinaria, el sistema nervioso central, los ojos o la regulación de la temperatura. El alcohol y las bebidas con cafeína pueden agravar los síntomas de la vejiga hiperactiva y contrarrestar los efectos de la tolterodina. Se recomienda abstenerse de estas bebidas durante el tratamiento con este fármaco. Los diuréticos aumentan la frecuencia urinaria y pueden agravar los síntomas de la vejiga hiperactiva, mientras que por su parte, la tolterodina no interfiere con los efectos de los diuréticos. No se han observado efectos electrocardiográficos cuando la tolterodina se administró concomitantemente con diuréticos. La tolterodina en dosis de 2 mg al día no afecta la farmacocinética de los anticonceptivos orales, ni tampoco afecta los efectos anticoagulantes de la warfarina aunque en casos muy aislados algunos pacientes han experimentado un aumento del INR a los 10-14 días del iniciado el tratamiento con tolterodina. La tolterodina es metabolizada en primer lugar por la isoenzima CYP2D6 del citocromo

P450 y, alternativamente, por la CYP3A4 en los pacientes metabolizadores lentos. Aunque ni la tolterodina ni la warfarina son inductores o inhibidores de las enzimas hepáticas puede darse un metabolismo competitivo que explique estos efectos. Se recomienda una estrecha vigilancia del INR si se administra tolterodina a pacientes anticoagulados. Es posible una interacción significativa de los alimentos con la tolterodina. Por ejemplo, el pomelo y el zumo de pomelo inhiben los efectos de la CYP3A4 en los enterocitos intestinales, y en aquellos metabolizadores lentos que utilizan esta enzima, esta interacción puede alcanzar unos niveles significativos. Igualmente, en estos pacientes, los inhibidores de la CYP3A4 como los antifúngicos imidazólicos, los inhibidores de la proteasa antiretrovírica, los antibióticos macrólidos y otros muchos fármacos pueden interferir con el metabolismo de la tolterodina. Como regla general para los metabolizadores lentos de la tolterodina, se recomienda no administrar más de 2 mg al día. Aunque en el caso de la fluoxetina (un potente inhibidor de la CYP2D6) se produce una importante interacción farmacocinética, no se han observado efectos clínicos significativos.