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otros órganos. Un algoritmo que utiliza la AST y la bilirrubina al inicio del cuadro clínico ha mostrado una elevada sensibilidad y especificidad para predecir evolución fulminante. Los pacientes con criterios de fallo hepático agudo en progresión (INR > 1,5, encefalopatía) deben ser trasladados a un centro de trasplante. Los resultados obtenidos con el trasplante hepático son, en términos de supervivencia, superponibles a los obtenidos con otras indicaciones. La N-acetilcisteína, que actúa reponiendo los depósitos de GSH, es el tratamiento de elección de la toxicidad hepática por paracetamol, pero para que sea efectiva debe administrarse durante las primeras 24 h tras la intoxicación. El nomograma de Rumack, que usa los niveles plasmáticos de paracetamol en relación con el tiempo trans­ currido desde la exposición para calcular la necesidad de tratamiento, únicamente tiene validez cuando la sobredosificación ha ocurrido en un único punto temporal, pero es inútil para la toxicidad que ocurre por dosis altas repetidas. La N-acetilcisteína, probablemente por sus propiedades antioxidantes, ha mostrado también una discreta eficacia, aunque modesta, en reducir la necesidad de trasplante en el fallo hepático agudo de causa tóxica idiosincrásica siempre que se admi­ nistre en los grados iniciales de encefalopatía. Los corticoides, aunque ocasionalmente se utilizan y parecen justificados en pacientes con hepatotoxicidad y manifestaciones de hipersensibilidad y en aquellos con rasgos de autoinmunidad, han sido ineficaces en ensayos clínicos controlados. Debido a que no existe antídoto para la toxicidad hepática por fármacos, el tratamiento se circunscribe a las medidas terapéuticas sintomáticas que se emplean en otras variedades de enfermedad hepá­ tica. El prurito puede ser una manifestación prominente en casos de colestasis, debiendo emplearse como primera alternativa las resinas de in­ tercambio (resincolestiramina) y la rifampicina como segunda línea de tratamiento. Los suplementos de vitaminas liposolubles estarían,

asimismo, indicados en la colestasis crónica. El ácido ursodesoxicólico, en estudios no controlados, parece ser beneficioso en casos de colestasis prolongada y ductopenia. La profilaxis de la hepatotoxicidad incluye una información adecuada al paciente sobre los riesgos de fármacos con potencial tóxico. La determinación regular del perfil hepático podría ser útil para identificar alteraciones en fase asintomática y sus­ pender el tratamiento, pero no es aplicable a las reacciones con base alérgica (por su corto período de latencia), y con excepción de la terapia antituberculosa no ha demostrado ser eficaz en la práctica clínica, por su escaso cumplimiento.

BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Muñoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology 2006;44:1581-8. Antoine DJ, Dear JW, Lewis PS, Platt V, Coyle J, Masson M, et al. Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital. Hepatology 2013;58:777-87. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous n-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009;137:856-64. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, García-Cortes M, Fernández MC, Romero-Gomez M, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic druginduced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology 2009;49:2001-9. Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Stephens C, Medina-Cáliz I, González-Jimenez A, et al. Use of Hy’s law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology 2014;147:109-18.

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CIRROSIS HEPÁTICA P. Ginès Gibert | E. Solà Vergés CONCEPTO La cirrosis se define histopatológicamente como una alteración difusa del parénquima hepático caracterizada por una fibrosis hepática intensa junto con áreas nodulares de hepatocitos, de tamaño variable, deno­ minadas nódulos de regeneración. La cirrosis puede ser consecuencia de un gran número de factores etiológicos que producen inflamación crónica del hígado. En la inmensa mayoría de las ocasiones, la cirrosis hepática es una enfermedad irreversible. No obstante, se han des­ crito casos de reversibilidad de la cirrosis hepática en pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C tras la eliminación del virus mediante tratamiento antiviral, o cuando se elimina el factor etiológico, como en algunos casos de pacientes con hemocromatosis o de cirrosis de origen biliar cuando se consigue eliminar la causa de la obstrucción. La cirrosis hepática es una enfermedad grave que se acompaña de una alta morbilidad y mortalidad. En las fases iniciales, la cirrosis es asintomática o produce síntomas inespecíficos. En esta fase, el pronóstico es bueno y se habla de cirrosis compensada. En fases más avanzadas, la cirrosis puede producir una gran variedad de com­ plicaciones y se denomina cirrosis descompensada. Las complicaciones de la cirrosis son debidas en su mayor parte a la hipertensión portal, ocasionada por una dificultad para la circulación del flujo venoso a través del hígado, y a la insuficiencia hepática, secundaria a la dis­ función y/o disminución del número de hepatocitos. Además, la cirrosis predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular y debe

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considerarse, por tanto, una enfermedad preneoplásica. La cirrosis descompensada suele tener mal pronóstico y el único tratamiento curativo es el trasplante hepático. La cirrosis hepática constituye en la actualidad un problema de salud de extraordinaria importancia en muchas áreas del mundo, incluidos la mayoría de los países europeos. La cirrosis se halla entre las diez primeras causas de muerte en personas adultas en todo el mundo. Además, la cirrosis es la séptima causa de años de vida perdidos ajus­ tados por la discapacidad, por detrás de enfermedades tan relevantes como la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las enfermedades cardiovasculares.

ETIOLOGÍA En España, las causas más frecuentes de cirrosis hepática en los adultos son la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) seguida del consumo excesivo de alcohol, la esteatosis hepática no alcohólica y la infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Causas menos frecuentes son la cirrosis biliar primaria, la hemocromatosis, la hepatitis autoinmu­ ne, la enfermedad de Wilson y la colangitis esclerosante primaria, entre otras (cuadro 37-1). En ocasiones, un mismo paciente puede presentar más de un factor etiológico de cirrosis. A continuación se describen las características clínicas comunes a la cirrosis causada por distintas etiologías. En la parte final del capítulo se describen algunas caracterís­ ticas específicas de las causas más frecuentes de cirrosis hepática.

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Cuadro 37-1  Principales causas de cirrosis hepática Alcohol Infecciones virales Hepatitis C Hepatitis B Esteatohepatitis no alcohólica Enfermedades autoinmunes Hepatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Enfermedades vasculares Insuficiencia cardíaca congestiva Enfermedad venooclusiva Enfermedades genéticas Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Déficit de a1-antitripsina Enfermedad por depósito de glucógeno tipo IV Tirosinemia Tóxicos Fármacos (p. ej., metotrexato, a-metildopa, amiodarona) Intoxicación por vitamina A Otras Cirrosis biliar secundaria Cirrosis criptogénica

PATOGENIA La cirrosis es la fase más avanzada de las enfermedades hepáticas carac­ terizadas por inflamación crónica y fibrosis hepática progresiva. La fibrosis es consecuencia de la reparación mantenida del tejido hepático secundaria a una lesión necroinflamatoria. La persistencia prolongada de la inflamación produce un aumento del número de células estrella­ das hepáticas que se activan y secretan grandes cantidades de colágeno. La fibrosis hepática avanzada altera la microcirculación hepática y produce áreas isquémicas y el desarrollo posterior de nódulos de rege­ neración. El depósito progresivo de colágeno produce un aumento de la resistencia intrahepática al flujo portal, que determina el desarrollo de hipertensión portal y posterior disfunción circulatoria sistémica que caracteriza a la cirrosis.

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CUADRO CLÍNICO En la fase de cirrosis compensada, la enfermedad es asintomática o produce síntomas inespecíficos como astenia y/o anorexia ligeras. En muchos casos, la enfermedad se diagnostica de forma casual al descubrir la existencia de signos sugestivos en la exploración física (arañas vasculares, eritema palmar, circulación colateral abdominal), alteraciones analíticas, marcadores serológicos positivos de los virus de la hepatitis o alteraciones ecográficas típicas en exploraciones realizadas por otros motivos. En otros casos, la cirrosis se diagnostica durante el seguimiento de pacientes con hepatopatías crónicas de larga evolución y de causa conocida, en especial alcoholismo o infección por VHC o VHB. En la fase de cirrosis descompensada, la mayoría de los pacientes presentan complicaciones clínicas secundarias a la hipertensión portal y/o a la insuficiencia hepatocelular. La forma más frecuente de presentación de la cirrosis descompensada es la ascitis y los edemas. En otros casos, la enfermedad se presenta con una hemo­ rragia digestiva por varices esofágicas. En fases más avanzadas de la enfermedad, los pacientes suelen presentar encefalopatía hepática e infecciones bacterianas. La insuficiencia hepatocelular intensa se acompaña de ictericia. En pacientes con cirrosis alcohólica pueden aparecer manifestaciones extrahepáticas derivadas de la afectación cardíaca o neurológica. La coexistencia de enfermedad pancreática es rara en estos pacientes. En la cirrosis descompensada es frecuente la desnutrición y la atrofia muscular. La cirrosis hepática descompensada puede asociarse a otras manifes­ taciones clínicas. La prevalencia de diabetes es elevada y se caracteriza

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por hiperinsulinemia, hiperglucagonemia y resistencia periférica a la acción de la insulina. En algunos pacientes, la hiperglucemia es moderada y se controla únicamente con dieta, mientras que en otros es intensa y requiere la administración de antidiabéticos orales o insulina. La gran mayoría de los pacientes con cirrosis presentan un estado circulatorio hiperdinámico, caracterizado por reducción de las resistencias vasculares sistémicas, aumento del gasto cardíaco y disminución de la presión arterial, en especial en los pacientes con ascitis. Esta alteración circulatoria es asintomática en la mayoría de los casos. Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca debidas a la existencia de la denominada miocardiopatía cirrótica. Un pequeño porcentaje de pacientes con cirrosis desarrolla síndrome hepatopulmonar debido a la existencia de vasodilatación pulmonar y/o comunicaciones arteriovenosas pul­ monares. Este síndrome se caracteriza por hipoxemia en condiciones basales, que empeora en ortostatismo (ortodeoxia). La hipertensión pulmonar puede también observarse en algunos pacientes con cirrosis hepática (hipertensión portopulmonar), pero es menos frecuente que el síndrome hepatopulmonar. Finalmente, el desarrollo de carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma o carcinoma primitivo de hígado) es muy frecuente en la cirrosis. La incidencia es particularmente elevada en los pacientes con infección por VHC y hemocromatosis. También lo es en los pacientes con cirrosis debida a infección por VHB, en especial en los países asiáticos y africanos. La incidencia de hepatocar­ cinoma es inferior en pacientes con cirrosis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis biliar primaria. No obstante, todos los pacientes con cirrosis de cualquier causa deben ser incluidos en un programa de cribaje con realización de ecografías abdominales cada 6 meses con el fin de diagnosticar precozmente el carcinoma hepatocelular. La exploración física puede ser normal en fases iniciales de la cirrosis. No obstante, en la mayoría de los pacientes se detecta una hepatomegalia de consistencia aumentada y bordes duros, en especial en epigas­ trio. La esplenomegalia es menos frecuente. En fases avanzadas, la hepatomegalia suele desaparecer. El signo cutáneo más frecuente son las arañas vasculares en el territorio de la vena cava superior, junto con telangiectasias y eritema palmar. En algunos pacientes puede observarse fragilidad ungueal y dedos en palillo de tambor. En pacientes con cirrosis de origen alcohólico son frecuentes la hipertrofia parotídea y la contractura palmar de Dupuytren. En casos de cirrosis hepática avanzada es común observar ictericia, ascitis y edemas en extremidades inferiores. En enfermos con cirrosis avanzada es frecuente la atrofia muscular, la atrofia testicular y la ginecomastia. En ambos sexos suelen existir trastornos de la distribución del vello, con disminución o pér­ dida del vello en axilas y pubis. Estos cambios son más característicos en el varón, en quien el vello adopta una distribución feminoide. La hiperpigmentación cutánea puede observarse en la hemocromatosis y en la cirrosis biliar primaria avanzadas. En esta última son típicos los xantelasmas y los xantomas. En los casos de cirrosis avanzada, el paciente suele presentar signos neuropsiquiátricos debidos a la encefalopatía hepática, como asterixis, bradipsiquia, alteraciones de conducta, alteraciones del sueño y signos de parkinsonismo.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ■■PRUEBAS DE LABORATORIO Las pruebas de laboratorio suelen estar alteradas en los pacientes con cirrosis. Los niveles séricos de AST (GOT) suelen estar elevados, pero los valores superiores a 300 U/L son infrecuentes. Es común que el cociente AST/ALT (GOT/GPT) sea mayor que 1. En pacientes con cirrosis compensada, la concentración sérica de bilirrubina suele ser normal o sólo ligeramente elevada (inferior a 3 mg/dL; 51 mmol/L), mientras que está elevada en la mayoría de los pacientes con cirrosis descompensada. El aumento de la bilirrubina suele ocurrir a base de sus dos fracciones, lo que traduce un trastorno tanto de su captación y conjugación como de su eliminación. Cuando existe un predominio claro de la fracción no conjugada sobre la conjugada debe descartarse la existencia de una anemia hemolítica asociada. En las cirrosis de causa no biliar, la fosfatasa alcalina suele ser normal o poco elevada (en general, inferior a dos veces el valor normal). En un paciente con cirrosis, un aumento importante de la fosfatasa alcalina (superior a

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dos veces el valor normal) debe hacer sospechar la existencia de una cirrosis de origen biliar (cirrosis biliar primaria, colangitis esclero­ sante, cirrosis biliar secundaria) o de un carcinoma hepatocelular avanzado. Los valores de gammaglutamil-transpeptidasa se elevan cuando hay colestasis o en los pacientes alcohólicos con ingesta activa de alcohol. Muchos pacientes con cirrosis descompensada presentan una hipergammaglobulinemia policlonal debida probablemente a la estimulación de los linfocitos por antígenos de origen intestinal (la mayoría de ellos bacterianos) que llegan a la circulación sistémica al no ser depurados por las células de Kupffer hepáticas debido a la existencia de anastomosis portosistémicas intra- o extrahepáticas. El descenso de la tasa de protrombina, la hipoalbuminemia y el des­ censo del colesterol, sobre todo en su fracción esterificada, traducen el déficit en las funciones de síntesis de la célula hepática y se observan en las fases avanzadas de la enfermedad. En los estadios iniciales, estas pruebas están poco alteradas o son incluso normales. Los trastornos de la coagulación suelen ser llamativos. La mayoría de los factores de la coagulación son sintetizados por el hígado, por lo que su concen­ tración plasmática suele hallarse disminuida en la cirrosis, en especial en pacientes con cirrosis descompensada. Al tratarse de un déficit de síntesis, los factores dependientes de la vitamina K (protrombina, proconvertina y factor IX) no se elevan al administrar esta vitamina. La anemia es muy frecuente en pacientes con cirrosis descompensada. Puede ser debida a una o varias de las siguientes causas: a) pérdida crónica de sangre por el tubo digestivo, en cuyo caso tiene las características de una anemia microcítica hipocrómica; b) déficit de ácido fólico o acción tóxica directa del alcohol sobre la médula ósea, en cuyo caso la anemia es macrocítica; c) hemólisis, en cuyo caso existe reticulocitosis, aumento de lactato-deshidrogenasa y, a veces, de hiperbilirrubinemia no conjugada, y d) hiperesplenismo, acompañado de trombocitopenia y leucopenia.

■■PRUEBAS DE IMAGEN Y ENDOSCOPIA DIGESTIVA La exploración más útil y con un mejor perfil de coste-eficacia es la ecografía abdominal junto con la técnica del Doppler. La ecografía permite detectar signos sugestivos de cirrosis como alteración de la ecoestructura hepática junto con bordes irregulares. Además, permite detectar la presencia de ascitis y de signos de hipertensión portal, como colaterales portosistémicas y esplenomegalia. La ecografía per­ mite además detectar esteatosis hepática, así como la permeabilidad de la vena porta y/o dilatación de la vía biliar. La técnica Doppler permite evaluar las características del flujo portal, como la velocidad y la dirección del flujo. En enfermos con cirrosis avanzada, el flujo portal es lento y es posible hallar incluso un flujo hepatofugal. El desarrollo de trombosis portal es frecuente durante la evolución de la cirrosis y debe detectarse de forma precoz para poder tratarla con éxito. Finalmente, la ecografía es útil en la detección precoz del carcinoma hepatocelular. La utilización de contraste ecográfico permite estimar la vascularización de nódulos hepáticos, lo que ayuda al diagnóstico diferencial entre nódulo de regeneración y carcinoma hepatocelular. Los estudios dinámicos con TC y RM son útiles para la evaluación de los pacientes con cirrosis, pero se utilizan con menor frecuencia que la ecografía por ser más complejos y tener un coste elevado. La TC y la RM no están indicadas ni en el estudio inicial ni en el seguimiento de los pacientes con cirrosis. Estas técnicas de imagen se usan para confirmar los casos en los que existe sospecha de hepatocarcinoma o de trombosis de la vena porta tras la práctica de una ecografía. En todos los pacientes con cirrosis debe investigarse la presencia de varices esofagogástricas o de gastropatía de la hipertensión portal mediante fibrogastroscopia en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Si el paciente no presenta varices se recomienda repetir la fibrogastroscopia cada 2 años.

■■BIOPSIA HEPÁTICA La biopsia hepática es la prueba diagnóstica que permite confirmar la existencia de una cirrosis hepática al detectar fibrosis asociada a nódu­ los de regeneración. El examen histológico hepático puede además orientar sobre la causa de la cirrosis en algunos casos. Sin embargo, en las fases terminales de la cirrosis los hallazgos histológicos suelen ser

comunes en las distintas etiologías, de forma que no suele ser útil para establecer el diagnóstico diferencial de la etiología de la cirrosis, excepto en algunos casos muy particulares como la hemocromatosis. La biopsia hepática suele realizarse de forma percutánea cuando no existe ascitis y el recuento de plaquetas es mayor de 50 × 109/L y la INR es mayor de 1,5. Cuando exista una de estas alteraciones y se considere necesario realizar una biopsia hepática, debe hacerse por vía transyugular, lo que además permite medir la presión de las venas suprahepáticas y estimar así la presión portal a través de determinar el gradiente de presión portal. A pesar de que la biopsia hepática se considera la prueba de oro en el diagnóstico de la cirrosis, presenta dos inconvenientes. El primero deriva de sus posibles complicaciones (en especial, hematoma hepático o hemoperitoneo) que, aunque poco frecuentes, pueden ser graves en algunas ocasiones. El segundo se relaciona con los posibles falsos negativos por una muestra insuficiente o porque se obtenga el tejido de un área muy fibrosa o con poca afectación por la enfermedad.

■■MEDICIÓN NO INVASIVA DE LA FIBROSIS En los últimos años se han descrito numerosos métodos no invasivos para la estimación de la fibrosis hepática con la finalidad de sustituir a la biopsia para realizar el diagnóstico de cirrosis. Algunos se basan en la determinación de parámetros en suero, ya sea relacionados con la síntesis de tejido fibroso o de función hepática. Otros se basan en la estimación de la cantidad de tejido fibroso en el hígado a través de técnicas que miden la rigidez hepática. De todos los métodos no invasivos, el que tiene una mayor precisión diagnóstica es la elastografía hepática transitoria. Este método estima la cantidad de tejido fibro­ so hepático mediante la medición de la velocidad de propagación de una onda en el interior del hígado. No puede realizarse en pacientes con ascitis. Este método se ha validado en especial en pacientes con infección crónica por VHC, pero es aplicable a cirrosis de todas las etiologías. Valores de elastografía transitoria superiores a 14 KPa son altamente sugestivos de cirrosis hepática.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la cirrosis descompensada suele ser sencillo. Se basa en una combinación de hallazgos exploratorios, complicaciones carac­ terísticas (ascitis, encefalopatía, hemorragia por varices), alteraciones analíticas típicas (plaquetopenia, leucopenia, disminución del tiempo de Quick, hipergammaglobulinemia), alteraciones ecográficas compa­ tibles con el diagnóstico de cirrosis (borde hepático irregular, signos de hipertensión portal) y/o presencia de varices esofagogástricas en la fibrogastroscopia. En los casos en que se cumpla esta combinación de factores la biopsia hepática no es necesaria. No obstante, la biopsia puede ser necesaria cuando existan dudas sobre el diagnóstico de cirrosis o sobre su etiología (como en algunos casos de sospecha no confirmada de alcoholismo, hemocromatosis o hepatitis autoinmune). El diagnóstico de la cirrosis compensada se basa en la presencia de alteraciones analíticas y ecográficas típicas. Algunos pacientes no presentan varices. La determinación de la rigidez hepática mediante elastografía transitoria es muy útil para apoyar el diagnóstico. La biopsia se utiliza cada vez con menor frecuencia para el diagnóstico de la cirrosis compensada. Una vez diagnosticada la cirrosis, debe investigarse su etiología (tabla 37-1). El diagnóstico de la causa de la cirrosis es importante puesto que el tratamiento etiológico puede mejorar el curso de la enfermedad, tal como ocurre en la infección por VHC, infección por VHB, hemocromatosis, enfermedad alcohólica, enfermedad de Wilson o hepatitis autoinmune. Otras veces, el conocimiento de la etiología permite precisar mejor el pronóstico o determinar la adopción de ciertas medidas profilácticas o terapéuticas en los familiares, como en el caso de la infección por VHB. El diagnóstico diferencial debe establecerse con enfermedades que pueden producir manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas similares a las de la cirrosis, en especial insuficiencia cardíaca, pericar­ ditis constrictiva, síndrome de Budd-Chiari, infiltración neoplásica difusa del hígado o hiperplasia nodular regenerativa. En los pacientes con ascitis es importante excluir enfermedades peritoneales, como la carcinomatosis peritoneal o la peritonitis tuberculosa.

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Cirrosis hepática

Capítulo 37

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CAUSA

PRUEBA DIAGNÓSTICA

Alcohol

Historia clínica (también de familiares), alcoholurias, hallazgos histopatológicos

Virus de la hepatitis C

Anticuerpos anti-VHC y RNA-VHC

Virus de la hepatitis B

HBsAg y DNA del VHB

Virus de la hepatitis D

Anti-d IgM o IgG

Hepatitis autoinmune

Anticuerpos antitisulares (ANA, LKM, AML), hipergammaglobulinemia, hallazgos histológicos

Cirrosis biliar primaria

Colestasis, AMA, hallazgos histológicos

Colangitis esclerosante primaria

Colestasis, alteraciones vías biliares (colangio-RM o CPRE), ANCA, presencia de colitis ulcerosa, hallazgos histológicos

Enfermedad de Wilson

Ceruloplasmina sérica, anillo de Kayser-Fleischer, concentración de cobre en tejido hepático, estudios genéticos

Hemocromatosis

Ferritina sérica, índice de saturación transferrina, capacidad de ligado del hierro, concentración de hierro en tejido hepático, estudios genéticos (gen HFE)

Esteatohepatitis no alcohólica

Presencia o antecedentes de síndrome metabólico, hallazgos histológicos

AMA: anticuerpos antimitocondriales; AML: anticuerpos antimúsculo liso; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos; anti-VHC: hepatitis C anticuerpos; CPRE: colangiografía endoscópica retrógrada; DNA: ácido desoxirribonucleico; HBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (antígeno Australia); LKM: anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón; RM: resonancia magnética; RNA: ácido ribonucleico; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

Tabla 37-2  Clasificaciones pronósticas de la cirrosis hepática CLASIFICACIÓN DE CHILD-PUGHa Bilirrubina (mg/dL)

1 punto

2 puntos

3 puntos

3

Albúmina (g/L)

> 32

28-32

< 28

Tasa de protrombina (%)

> 50

30-50

< 30

Ascitis

Ausente

Moderada

Abundante

Encefalopatía

Ausente

Grado I-II

Grado III-IV

A: 5-6 puntos; B: 7-9 puntos; C: 10-15 puntos. MELD (MODEL FOR END STAGE LIVER DISEASE)b 9,57 Ln(creatinina) + 3,78 Ln(bilirrubina) + 11,2 Ln(INR) + 6,43 Consideraciones: Los valores van de 6 a 40 El valor mínimo es 1 para cada una de las variables Se usa para pacientes mayores de 12 años Si el paciente ha sido sometido a diálisis durante la semana anterior, el valor de creatinina a considerar es 4 mg/dL Puede calcularse en www.aeeh.org o www.mayo.clinic.org/meld La clasificación original de Child incluía la valoración del estado nutricional, como excelente, bueno o malo, en vez de la tasa de protrombina. Corrección de la bilirrubina en pacientes con cirrosis biliar primaria: 4 mg/dL (1 punto); 4-10 mg/dL (2 puntos); 10 mg/dL (3 puntos). Tomado de R. N. H. Pugh et al., 1973. a

b

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PRONÓSTICO La supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática compensada es relativamente prolongada, entre el 50% y el 70% a los 10 años. Una vez que la cirrosis se ha descompensado, la probabilidad de supervi­ vencia a los 3 años es inferior al 50%. Las causas más frecuentes de muerte son el denominado síndrome de insuficiencia hepática aguda sobre crónica (acute-on-chronic liver failure, en inglés), que corresponde a un fracaso multiorgánico en general desencadenado por infecciones bacterianas, y el hepatocarcinoma. El pronóstico de los pacientes con cirrosis se evalúa mediante la clasificación de Child-Pugh o la puntua­ ción de MELD (tabla 37-2 y fig. 37-1). El método terapéutico ideal para mejorar el pronóstico de los pacientes con cirrosis descompensada es el trasplante hepático. No obstante, este método no puede utilizarse en los pacientes que presentan contraindicaciones, como edad muy

Figura 37-1   Probabilidad de supervivencia a los 3 meses en función de la puntuación de MELD en pacientes con cirrosis hepática. (Reproducido de Londoño M et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2007;56:1283-90.)

avanzada, enfermedades asociadas graves o alcoholismo activo, entre otras. Por otra parte, la desaparición del agente causal (p. ej., abstinen­ cia alcohólica, tratamiento antiviral efectivo, etc.) puede compensar la cirrosis y, por tanto, mejorar el pronóstico sin necesidad de trasplante.

TRATAMIENTO En este apartado se describe el tratamiento general de la cirrosis compensada. El tratamiento de las distintas complicaciones de la cirrosis hepática se detalla en otros capítulos. En los pacientes con varices esofágicas de tamaño medio o grande que nunca han sufri­ do una hemorragia digestiva debe iniciarse profilaxis primaria de la hemorragia digestiva mediante administración de betabloqueantes no selectivos (propranolol o nadolol). Los pacientes con intolerancia o contraindicación a los betabloqueantes deben ser tratados mediante ligadura de las varices por vía endoscópica. Los pacientes con varices esofágicas pequeñas y signos de riesgo (p. ej., puntos rojos en las varices) o que pertenezcan al grupo C de la clasificación de Child-Pugh tienen un riesgo elevado de hemorragia, por lo que también en ellos debe realizarse profilaxis primaria para la hemorragia. En cambio, en los pacientes con varices pequeñas pero sin signos de riesgo y ChildPugh A/B los beneficios de la profilaxis primaria no están demostrados y no debe realizarse.

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Tabla 37-1  Pruebas diagnósticas para la identificación de la causa de la cirrosis.

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Enfermedades del aparato digestivo

El paciente con cirrosis compensada debe seguir una dieta equi­ librada, evitar el sobrepeso y no ingerir bebidas alcohólicas. El reposo no es necesario y muchos pacientes pueden llevar a cabo una actividad laboral y social normal. Se recomienda evitar los AINE por el riesgo de provocar ascitis e insuficiencia renal. Las benzodiazepinas deben administrarse con mucha precaución por el riesgo de desencadenar una encefalopatía hepática, en especial en los pacientes con signos analíticos de insuficiencia hepática. En pacientes alcohólicos puede ser útil la administración de vitaminas del complejo B y de ácido fólico en caso de anemia megaloblás­ tica. La diátesis hemorrágica por hipoprotrombinemia no suele responder a la administración de vitamina K, ya que no se debe a una malabsorción de esta, sino a un déficit de síntesis de factores de la coagulación debido a la insuficiencia hepática. En casos de pacientes con cirrosis de origen biliar que se asocian a colestasis crónica se recomienda la administración de vitaminas liposolubles A, D, E y K. El trasplante hepático no está indicado para la cirrosis hepática com­ pensada, excepto si existe un carcinoma hepatocelular. Las indicaciones fundamentales de trasplante hepático en los pacientes con cirrosis son el desarrollo de insuficiencia hepatocelular y las complicaciones clínicas (en especial, ascitis, encefalopatía, hiponatremia dilucional, síndrome hepatorrenal, infecciones bacterianas graves), así como el desarrollo de carcinoma hepatocelular.

CAUSAS ESPECÍFICAS DE CIRROSIS HEPÁTICA ■■CIRROSIS HEPÁTICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C

valores de transaminasas suelen ser ligeramente elevados o normales. En los pacientes con cirrosis compensada, la incidencia anual de des­ compensación se estima en alrededor del 8%. La ascitis y el carcinoma hepatocelular son las complicaciones que se observan con mayor fre­ cuencia, seguidas de la encefalopatía y la hemorragia por varices. La probabilidad de descompensación es más frecuente en pacientes con plaquetopenia. En los pacientes con cirrosis compensada de edad no muy avanzada y sin enfermedades graves asociadas debe considerarse el tratamiento antiviral. En los últimos años ha habido un rápido avance respecto al tratamiento para el VHC. Hasta el año 2011 el único tratamiento disponible era la combinación de interferón pegilado (pegIFN) y ribavirina, con tasas de curación inferiores al 50%. En 2011 aparecieron los antivirales directos (DAA) de primera generación, telaprevir y boceprevir. Estos fármacos, en combinación con pegIFN y ribavirina, permitieron aumentar la eficacia del tratamiento hasta 65%-70%, aunque se asociaban a una frecuencia no despreciable de efectos secundarios. Desde el año 2014 están disponibles los nuevos DAA, como el sofosbuvir, ledipasvir, daclatasvir o, más recientemente, la combinación de paritaprevir/r, dasabuvir y ombitsavir. Con estos nuevos fármacos, actualmente existe la posibilidad de utilizar pautas de tratamiento libres de interferón, consiguiendo tasas de eficacia de alrededor del 90% con muy pocos efectos secundarios. La eliminación del virus en pacientes con cirrosis frena la progresión de la enfermedad y evita la descompensación pero, en cambio, no elimina de forma com­ pleta la probabilidad de desarrollo de carcinoma hepatocelular, por lo que estos pacientes deben ser vigilados periódicamente con ecografías para el diagnóstico precoz del cáncer.

■■CIRROSIS HEPÁTICA ALCOHÓLICA

La cirrosis aparece después de una infección por VHC de larga evo­ lución (fig. 37-2). Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen antecedentes de transfusión sanguínea previa a 1989, año en que se descubrió el VHC y se dispuso de métodos serológicos para la deter­ minación de la presencia del virus en la sangre, u otros antecedentes epidemiológicos, como administración de drogas por vía parenteral. El diagnóstico de cirrosis por VHC se realiza por métodos convencionales junto con la positividad del anticuerpo contra el virus C (anti-VHC) y el RNA-VHC. Como se ha comentado con anterioridad, la elastografía hepática es muy útil para el diagnóstico no invasivo de cirrosis en estos pacientes. En algunos enfermos, la infección crónica por el VHC es desconocida en el momento del diagnóstico de cirrosis, mientras que en otros se conoce la existencia de una infección por VHC de larga evolu­ ción. Factores como el consumo de alcohol, la obesidad o la coinfección por el HIV aceleran la progresión a cirrosis (v. fig. 37-2). Los hallazgos analíticos más frecuentes en los pacientes con cirrosis compensada son trombocitopenia, hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia. Los

El consumo crónico de alcohol es, junto con la infección crónica por VHC, la causa más frecuente de cirrosis en los países occidentales (ambas causas representan aproximadamente el 80% de todos los casos en España). Se considera que la ingesta de alcohol necesaria para desa­ rrollar una cirrosis es de 1 g de alcohol/kg de peso y día durante períodos prolongados de tiempo (en general, superiores a 10 años). Las mujeres están más predispuestas a desarrollar enfermedad hepática crónica con ingestas menores de alcohol que los varones. En la mayoría de los casos, el diagnóstico de cirrosis alcohólica se realiza tras la aparición de com­ plicaciones. La ascitis es la complicación inicial más frecuente, seguida de la hemorragia por varices y la encefalopatía. En una minoría de casos, la enfermedad se diagnostica en fase compensada tras la detección de alteraciones analíticas. El diagnóstico de cirrosis alcohólica se realiza por los métodos habituales, descritos con anterioridad, junto con la confirmación de consumo elevado de alcohol. La biopsia hepática es útil para confirmar el diagnóstico etiológico en casos dudosos. Es frecuente la asociación de cirrosis alcohólica junto con hepatitis alcohólica aguda.

Figura 37-2   Historia natural de la hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C y factores que influyen en la progresión de la enfermedad. HIV: virus de la inmunodeficiencia humana; VHB: virus de la hepatitis B. Trasplante se refiere a pacientes que han recibido un trasplante de hígado debido a una cirrosis por virus de la hepatitis C.

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Cirrosis hepática

■■CIRROSIS HEPÁTICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B La infección por VHB es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica en el mundo, en particular en los países asiáticos y africanos. En España, la prevalencia de la infección por VHB es moderada. Este hecho, junto con la aplicación de la vacunación universal, hace que la incidencia de la enfermedad haya disminuido mucho en los últimos años. No obstante, la inmigración de personas procedentes de países de elevada prevalencia ha compensado la dis­ minución de la incidencia en la población autóctona. A pesar de ello, la cirrosis por VHB no es muy frecuente en nuestro país. El diagnós­ tico se realiza por los métodos habituales junto con la detección de antígeno de superficie del VHB (HBsAg). El estado inmunológico y la edad en el momento de la infección son los factores más importantes para el desarrollo de una infección crónica. La infección que ocurre en el período perinatal se convierte en crónica en aproximadamente un 90% de los casos, frente a menos de un 5% si la infección ocu­ rre en la edad adulta. La replicación del virus no es constante en todos los pacientes con cirrosis, de forma que en algunos pacientes el DNA del VHB es negativo. Los pacientes con replicación viral activa (positividad del DNA-VHB), tanto con cirrosis compensada como descompensada, independientemente de los niveles de carga viral y del valor de transaminasas, deben ser tratados con análogos de los nucleósidos que inhiben la replicación del VHB. Los fármacos de elección son el tenofovir o el entecavir. El tratamiento antiviral reduce la probabilidad de progresión de la enfermedad y de desarrollo de carcinoma hepatocelular, aunque no lo elimina completamente, por lo que los pacientes deben ser controlados con ecografías perió­ dicas. Los pacientes con cirrosis y con DNA-VHB negativo no deben recibir tratamiento antiviral excepto en el caso de que se produzca una reactivación de la replicación viral.

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■■CIRROSIS HEPÁTICA POR ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA Su incidencia está aumentando en todos los países occidentales debido al aumento de la prevalencia de la obesidad y la diabetes, que son facto­ res de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. En algunos pacientes, el diagnóstico de cirrosis se hace tras largos años de esteatohepatitis, mientras que en otros el diagnóstico se realiza en el momento en que se produce una descompensación de la cirrosis. En los pacientes en que se desconoce la existencia previa de una esteatohepatitis no alcohólica, el diagnóstico se realiza sobre la base de la existencia de factores de riesgo junto con ausencia de otros factores etiológicos de cirrosis, ya que en muchas ocasiones, cuando existe cirrosis, han desaparecido los signos histológicos característicos de esteatohepatitis no alcohólica como esteatosis e inflamación hepática. La cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica se asocia también a carcinoma hepatocelular si bien con menor frecuencia que en el caso de la cirrosis por VHC. El tratamiento de la cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica se basa inicialmente en controlar las comorbilidades metabólicas asociadas como obesidad, diabetes mellitus y dislipemia. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento específico eficaz para el tratamiento de este tipo de cirrosis. Las alteraciones cardiovasculares son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en estos pacientes.

■■CIRROSIS POR HEMOCROMATOSIS En la hemocromatosis el diagnóstico se realiza por la existencia de alteraciones típicas de cirrosis junto con aumento de la saturación de la transferrina y concentración sérica de ferritina muy elevada. En

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nuestro medio, la mayoría de los casos son debidos a la mutación homocigota C282Y del gen HFE de la hemocromatosis, cuya deter­ minación es fundamental para el diagnóstico. En la actualidad, la mayor parte de los casos de cirrosis por hemocromatosis se diagnos­ tican en fase compensada. El diagnóstico puede confirmarse con la biopsia hepática y la determinación de la concentración de hierro en tejido hepático. El tratamiento específico de la cirrosis por hemo­ cromatosis es la eliminación del exceso de hierro corporal mediante sangrías periódicas o aféresis eritrocitaria. Este tratamiento detiene la progresión de la enfermedad y mejora de forma muy importante la supervivencia.

■■CIRROSIS POR ENFERMEDAD DE WILSON La cirrosis hepática por enfermedad de Wilson debe sospecharse en adolescentes o adultos jóvenes con cirrosis en ausencia de alcoholis­ mo y marcadores serológicos de VHB y VHC o autoinmunidad. El diagnóstico se sospecha por una baja concentración de ceruloplasmina y se confirma por una elevada concentración de cobre en el tejido hepático. El tratamiento específico consiste en la administración de d-penicilamina o sales de cinc.

■■CIRROSIS BILIARES Las cirrosis de origen biliar deben sospecharse en pacientes con cirrosis que presentan alteraciones analíticas indicativas de colestasis (aumento de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamil-transpeptidasa), que en algunas ocasiones pueden asociarse a síntomas típicos de obstrucción biliar (ictericia, coluria, hipocolia y/o prurito). Las más frecuentes son la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. La cirrosis biliar primaria debe tratarse con ácido ursodesoxicólico, que mejora la supervivencia de la enfermedad. En cambio, la colangitis esclerosante primaria no tiene tratamiento específico.

■■CIRROSIS POR HEPATITIS AUTOINMUNE La hepatitis autoinmune es una causa poco frecuente de cirrosis hepá­ tica pero que, a menudo, no es diagnosticada. La cirrosis se produce tras diversos episodios agudos de inflamación hepática que suelen cursar a lo largo de varios años y muchos de ellos pueden ser asinto­ máticos, aunque otros presentan una clínica típica de hepatitis aguda. El diagnóstico se basa en la combinación de alteraciones analíticas típicas, positividad de anticuerpos antitisulares, sobre todo antinu­ cleares y antimúsculo liso, y hallazgos histológicos característicos. El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides solos o en combinación con azatioprina. Los pacientes con cirrosis des­ compensada que no responden a tratamiento inmunosupresor deben ser tratados con trasplante hepático si no presentan contraindicaciones para este procedimiento.

■■CIRROSIS DE OTRAS CAUSAS Otras causas menos frecuentes de cirrosis hepática se describen en el cuadro 37-1.

BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Cárdenas A, Solà E, Graupera I, Ginès P. Cirrhosis and its complications. En: ACP Medicine. American College of Physicians. June 2013. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015. Disponible en: http:// dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.04.006. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002;123:1367-89. Guha IN, Iredale JP. Clinical and diagnostic aspects of cirrhosis. En: Rodés J, Benhamou JP, Blei A, Reichen J, Rizzetto M, eds. Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. 3rd ed. Oxford: Blackwell Publis­ hing; 2007. p. 604-19.

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SECCIÓN II

El pronóstico es malo en pacientes con cirrosis descompensada que no abandonan el consumo de alcohol. En pacientes abstinentes es frecuente observar que la enfermedad se compensa tras un período de varios meses de abstinencia y puede mantenerse compensada durante períodos muy prolongados de tiempo. En todos los pacientes es esencial un abordaje psicológico y promover la abstinencia alcohólica mediante un seguimiento psicológico y médico estrecho.

Capítulo 37