Antidepresivos Psicofarmacología esencial de Stahl Francisco Ignacio Mata Cala Enrique Trujillano Fernández Antidepre
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Antidepresivos Psicofarmacología esencial de Stahl Francisco Ignacio Mata Cala
Enrique Trujillano Fernández
Antidepresivos Psicofarmacología esencial de Stahl
Francisco Ignacio Mata Cala
Enrique Trujillano Fernández
Introducción •
Principios generales acción AD
•
Clases de AD •
•
SNRIs NDRIs NRI SARIs IMAOs ADT
Agomelatina
AD de refuerzo •
•
SSRIs SPARIs Antagonistas alfa 2
folato, SAMe, Tiroides, “tormenta perfecta”
Cómo elegir un AD •
basado en la evidencia basado en síntomas pruebas genéticas combinaciones de AD
•
Futuros tratamientos
•
Resumen
mujeres
basado en
Principios generales •
Respuesta
•
Remisión
•
Recaída
•
Recurrencia
¿Funcionan los AD? •
Críticos de la psiquiatría y de la psicofarmacología proclaman a partir de la evidencia clínica que los AD no funcionan y que sus efectos secundarios y costes no justifican su empleo en absoluto. Incluso los pacientes se ven afectados en este debate.
HAY UNA COSA SEGURA CON LOS ANTIDEPRESIVOS Y ES QUE SI NO SE TOMAN, NO FUNCIONAN No hay más que fijarse durante un periodo de tiempo en un entorno de práctica clínica para convencerse que los AD SON POTENTES AGENTES TERAPÉUTICOS PARA MUCHOS PACIENTES
Recaídas AD
Recaídas
{
Remisión
Respuesta
Mejor respuesta y tolerancia Respuesta Mayor riesgo suicidio
Respuesta más lenta y peor
ISRS / SSRI
Mecanismo común de acción de los SSRI
En común
•
Inhibición selectiva y potente de la recaptación de 5HT mediante la inhibición del transportador de serotonina (SERT)
•
Clásico: Presináptico.
.
Actual: Somatodendríticos
Hipótesis de la monoamina sobre la acción de los AD en la expresión génica
Mecanismo acción SSRIs
Mecanismo acción SSRIs
Mecanismo acción SSRIs
Mecanismo acción SSRIs
Mecanismo acción SSRIs
Mecanismo acción SSRIs
ISRS / SSRI: propiedades de cada uno
Fluoxetina •
Antagonismo 5-HT2c
•
Mirtazapina, agomelatina, quetiapina, olanzapina, asenapina y clozapina
•
Desinhibe (refuerza) la liberación de DA y NE
•
Activadora (hipersomnia, no adecuado agitación y ansiedad), antibulimia (único ISRS aprobado bulimia, 5HT2C)
•
+olanzapina=aprobado depresión unipolar resistente y depresión bipolar
•
Bloqueo débil recaptación NE
•
Vida media larga (sin síndrome retirada)
Sertralina •
Inhibición transportador DA (DAT)
•
Unión a receptores Sigma1
•
Depresión atípica, hipersomnia, baja energía, reactividad emocional y concentración.
•
+ bupropión = se suman efectos inhibitorios DAT débiles de cada fármaco
•
¿Acciones sigma1?: ansiolítico, antipsicótico?
Paroxetina •
Ansiedad. Acción suave anticolinérgica.
•
Preferido por muchos para tto ansiedad
•
Inhibición NET (dual a altas dosis?)
•
Inhibidor enzima óxido nítrico sintetasa (disfunción sexual)
•
Abstinencia (por su inh SERT + anticolinérgico): acatisia, inquietud, molestias gástricas, mareo y hormigueos
Fluvoxamina •
No aprobado depresión en EEUU, sí en muchos países.
•
TOC y otros trastornos de ansiedad: Dosis inicial 50 mg/día durante 2-3 semanas, si no hay respuesta incrementar hasta una dosis máxima de 300 mg/día. Hasta 150 mg pueden administrarse como una única toma, con preferencia por la noche.
•
Agonista Receptores sigma 1 > que sertralina
•
"Enigma sigma" (ansiedad, psicosis)
•
Depresión psicótica y delirante (como sertralina)
•
Liberación controlada ("resultados impresionantes en TOC y de ansiedad social”)
Citalopram •
2 Mejor tolerado
•
Útil depresión anciano
•
Aumentar dosis, QT
•
Débil propiedades antiHistamínicas
•
Débil inhibidor CYP 2D6
•
Enantiómero R “malo”: no inhibe SERT
•
Enantiómero S “bueno”
Escitalopram •
La quintaesencia de los SSRIs
•
Enantiómero S del citalopram
•
Sin propiedades antihistamínicas
•
Sin restricción de dosis para evitar prolongación QT
•
ISRS MEJOR TOLERADO
•
MENOS INTERACCIONES mediadas por CYP
SPARIs
Vilazodona •
Inhibición SERT
•
Agonista parcial 5-HT1A
•
•
Refuerza propiedades AD
•
Mejora tolerabilidad (menos disfunción sexual)
•
Buspirona (menos unión)
•
APA
En estudio clínico: En teoría: Inicio más rápido + eficacia en depresión resistente
SNRIs
SNRIs •
Inhibidores SERT
•
Inhibidores NET
•
No inhibidores DAT
•
En teoría más eficaces
•
Dolor múltiple
•
Síntomas vasomotores perimenopausia
Venlafaxina •
Dependiente de dosis
•
Inhibición SERT (+ potente, incluso dosis bajas)
•
Inhibidor NET (+\- potente, + dosis altas)
•
Guía evidencia Asociación Canadiense de Psiquiatría
•
Aprobada trast. ansiedad
•
Sudoración y aumento TA
•
Venlafaxina XR
Desvenlafaxina •
Venlafaxina ➡️ CYP 2D6 ➡️ Desvenlafaxina
•
> NET
•
SVM en mujeres perimenopáusicas deprimidas o no
•
Depresión perimenopausia: si bajos niveles estrógenos (alteración ciclos, SVM) eficacia más consistente SNRI que ISRS
Duloxetina •
Todos los tipos de dolor mejoran con o sin depresión
•
Tto síntomas cognitivos de depresión prominentes en depresión geriátrica
•
Una vez al día ó dos
•
< HTA y abstinencia que venlafaxina
Milnacipram •
Primer dual que salió en Japón y otros muchos países
•
En EEUU no aprobado para la depresión, sí para fibromialgia.
•
En Europa: depresión sí, fibromialgia no
•
NET > SERT
•
Más activador y energizante
•
Levo-milnacipran: Enantiómero, más potente NET (fatiga y falta de energía)
•
Más sudoración y dubitación en la micción
Inhibidores recaptación NE-DA (NDRIs): bupropión
Bupropión •
Inhibe recaptación DA (- DAT) y NE (- NET)
•
20-30% DAT estriado (PET) y se supone ocupación NET similar.
Transp.
%
Efectos
SERT
80-90
AD eficaz
NET
50
AD
50
. Ocupación rápida y breve: adicción, cocaína
. Lenta y prolongada: TDAH
DAT •
Ocupación DAT n. accumbens mitiga craving nicotina, pero sin provocar abuso.
•
Útil reducción síntomas del "afecto positivo reducido": alegría, interés, placer, energía, entusiasmo, confianza en uno mismo.
Bupropión •
SR - XL (administración única/día, < convulsiones, > cumplimiento)
•
"Ahora que bupropión SR y XL son genéricos en EEUU, hay controversia si las tecnologías de liberación controlada en genéricos son tan consistentes como las de la marca original, y es posible se reduzca la dosis y pueda resultar ineficaz".
•
ES sex
•
Especialmente indicado "síndrome deficiencia DA y el afecto positivo reducido"
•
SSRI ó SRNI + bupropión
Agomelatina
Agomelatina •
+ MT1 y MT2 y - 5HT2C y 5HT2B
•
- 5HT2C: fluoxetina, mirtazapina, quetiapina y olanzapina. Rafe mesencefálico y córtex prefrontal (regulan liberación NE y DA), núcleo supraquiasmático del hipotálamo ("marcapasos" del cerebro donde actúa con los R-MT)
Acciones alfa-2 antagonistas y mirtazapina
Mirtazapina •
Autoreceptores alfa-2 presinápticos neuronas NE➡️⬇N ️ E. Si se bloquea➡️⬆N ️ E
•
Neuronas NE en rafe y córtex
•
La NE en Heteroreceptor alfa-2 presináptico neuronas 5HT➡️⬇5 ️ HT. Si se bloquea➡️⬆5 ️ HT
•
SNRI + mirtazapina: "combustible para cohetes de California"
•
Antihistamínicas H1 (mejorar insomnio, ansiedad, aumento peso)
•
Antagonista 5HT3 (tallo cerebral, y tracto gastrointestinal, protege nauseas,y vómito)
SARI: Trazodona.
Trazodona. •
Antagonista 5HT2a/2c.
•
Inhibidor de la recapatación de serotonina.
•
Dosis bajas: antagonismo 5HT2a, H1, alfa1. Insomnio.
•
Dosis altas (300mg): bloqueo SERT
•
Vm corta: sin efecto resaca. Varias dosis diarias
•
Trazodona XR.
Antidepresivos y otros procedimientos de refuerzo
Antidepresivos de refuerzo •
Combinación con AD en pacientes que no alcanzan remisión:
•
Buspirona (agonista parcial 5HT1A)
•
Litio
•
APA
•
L-metilfolato
•
S-adenosil-metionina
•
Hormonas tiroideas
•
TEC, EMT, ECP
•
Psicoterapia
L- Metilfolato •
Folato dieta ➡️ L-metilfolato
•
Regula producción BH4: Cofactor enzimático de tirosina hidroxilasa (DA y NE) y triptófano hidroxilasa (5HT)
•
Genética/ambiente/ alimentación ➡️ ⬇️metilfolato ➡️ ⬇️NE, DA, 5HT ➡️ ⬇️respuesta AD
S-adenosil-metionina (SAMe) •
Metilfolato➡️Metionina➡️SAMe
•
Donante de metilos para reacciones de metilación.
•
Altas dosis serían efectivas junto a AD de refuerzo en depresión mayor.
Hormonas tiroideas •
Tienen complejas y variadas acciones celulares
•
Estimulación MA
•
Regular organización neuronal
•
Formación sinapsis
Estimulación cerebral •
TEC
•
Terapia altamente efectiva para la depresión
•
Unico agente terapéutico (junto quetamina, escopolamina y privación de sueño) para la depresión con inicio de acción rápido
•
EMT
•
Aprobado para la depresión en EEUU
•
No hay ES periféricos (náuseas, aumento de peso, cambios TA o disfunción sexual)
•
ECP
•
Tto experimental
•
Eficaz en Parkinson
•
Area subgenual del córtex cingulado anterior (córtex prefrontal ventromedial)
Psicoterapia como "fármaco" epigenético
Psicoterapia •
Fármacos y psicoterapia pueden modificar circuitos cerebrales
•
Su combinación puede producir sinergia terapéutica
•
Pueden ser consideradas como fármacos epigenéticos que actúan de manera similar o complementaria a los fármacos
•
Las experiencias ambientales, como el estrés, el aprendizaje e incluso la psicoterapia, pueden generar la producción de cambios epigenéticos en la expresión génica.
Psicoterapia •
Trauma ➡️ Cambios transcripción genética en circuitos cerebrales ➡️ Trastorno mental.
•
Fármacos y psicoterapia pueden facilitar formación de nuevas sinapsis. Ambas convergen neurobiológicamente
•
TCC e interpersonal: 12-24 s.
•
Terapia "basada en un juicio" (De Oliveira): versión de psicoterapia cognitiva intuitiva, bien adaptada por psiquiatras que no tienen por qué ser sofisticados terapéutas cognitivo conductuales y que incluso puede ser divertida.
Cómo elegir un antidepresivo
Cómo elegir un AD •
Según evidencia
•
Según síntomas
•
Selección de un AD para mujeres en función de su ciclo de vida
•
Según pruebas genéticas
•
Combinaciones de AD
Elección AD según evidencia
•
En teoría la mejor forma.
•
Muchas controversias sobre meta-análisis que comparan unos y otros.
•
Se cambia de AD cuando no hay respuesta o no se toleran ES
•
Se potencia cuando hay respuesta parcial
Según síntomas
Según síntomas DSM
Según síntomas DSM
Según síntomas DSM
Según síntomas DSM
Según síntomas no DSM
Según síntomas no DSM
Según síntomas no DSM
Según síntomas no DSM
Para 🙋 en función ciclo vital
Para 🙋 en función ciclo vital
Para 🙋 en función ciclo vital
Para 🙋 en función ciclo vital
Para 🙋 en función ciclo vital
Depresión y su tratamiento durante posparto y lactancia •
Periodo de elevado riesgo de depresión
•
Calcular riesgo/beneficio para cada caso
•
TSE: en fase de experimentación, actualmente debe reservarse para resistencia a AD
•
PARTO (Depresión postparto previa)➡️ 67% depresión sin AD y del 6,7% si lo toma
Selección AD según pruebas genéticas •
"Los marcadores genéticos en psicofarmacología podrán potencialmente explicar la mayor o menor probabilidad de respuesta, falta de respuesta, o efectos secundarios, pero no valdrá para decir al clínico que fármaco hay que prescribir. Nos permite valorar si el paciente tiene una inclinación hacia la respuesta o no, y si tolera o no el tratamiento
Combinaciones de antidepresivos. Combos heroicos. •
Combo de triple acción.
•
Combustible para cohetes de California.
•
Combos activadores.
Combo de triple acción: SSRI/SNRI+- NDRI SSRI+NDRI: combinación antidepresiva más utilizada en EE.UU.
Combustible para cohetes de California. •
SNRI+Mirtazapina.
•
Inhibición dual del SNRI.
•
Antagonismo alfa2 Mirtazapina.
•
También SSRI+Mirtazapina.
Combos activadores •
Síntomas residuales (fatiga, falta de energia, motivación, apetito sexual, concentración)
•
Triple acción monoaminérgica
•
SNRI+estimulante ó modafinilo.
•
Lisdexanfetamina: lisina+danfetamina. Ralentiza disponibilidad y reduce riesgo de abuso. En última fase de estudio para potenciar SSRI ó SNRI
Futuros tratamientos.
Inhibidores triples de la recaptación (TRIs) •
O inhibidores de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina (SNDRIs)
•
Varios en ensayos clínicos (más de 6): amitifidina, tasofensina ...
•
Perfil deseable: sólida inhibición SERT, inhibición sustancial NET, e inhibición DAT del 10-25%
Vortioxetina •
Agente multimodal: 5 acciones farmacológicas
•
Bloqueo SERT
•
Agonista parcial 5HT1A y 1B/D
•
Antagonista 5HT3
•
Antagonista 5HT7
•
Aumento 5HT, NE, DA, acetil colina e histamina
•
No disfunción sexual, efectos procognitivos y refuerzo eficacia AD
Quetamina. •
Dosis subanestésicas efecto AD en depresión unipolar o bipolar resistente al tto y reducción inmediata pensamientos suicidas. Efectos duran pocos días.
•
Inhibidor del r-NMDA ➡️ ⬆️glutamato
•
Estimulación r-AMPA ➡️ expresión de proteínas sinápticas ➡️ aumento de espinas dendríticas ➡️ efectos antidepresivos de inicio rápido
•
Candidato Ketamina oral: dextrometorfano (antitusivo)
Resumen
Resumen •
Respuesta, remisión, recaída y síntomas residuales
•
Hipótesis monoaminérgica
•
Mecanismo de acción AD
•
SSRI, SNRI, IRND, IRN, antagonistas alfa 2, melatoninérgicos. Terapias de refuerzo (APA, L-Metilfolato, SAME, tiroides, litio, agonistas parciales 5HT1A, neuroestimulación, psicoterapia, estimulantes y combinaciones de AD.
•
Pautas de cómo seleccionar el AD y combinar AD según síntomas para pacientes que no remiten con el primer AD.
•
Hemos echado un vistazo al futuro