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• Alejandro Elmagno

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PSICOFARMACOLOGÍA II ANTIDEPRESIVOS Y OTROS Carlos Bernardo Cano Uria [email protected]

Salud Mental

Índice o tabla de contenidos • 1º GENERALIDADES • 2º HISTORIA, • 3º CLASIFICACION • 4º GENERALIDADES • 5º FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÁMIA • 6.-EFECTOS ADVERSOS • 7.- INTERACCIONES

• 8.-MECANISMOS DE ACCIÓN • 8.-USOS.

Generalidades La depresión ha acompañado al ser humano durante toda su existencia, pero es en el siglo XX cuando eclosiona la industria farmacéutica y es entonces cuando los estudios contra la depresión se hacen más intensos.

Los antidepresivos

• Importante

progreso en el tratamiento de la depresión. • Numerosos estudios han demostrado clara eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor. • Investigaciones farmacológicas recientes en otras condiciones mórbidas importantes efectos y resultados. • Suficiente evidencia sobre eficacia de A.D. en depresiones atípicas y refractarias.

El Trastorno Depresivo mayor afecta a mas del 8% de la población durante sus vidas.

8%

Generalidades • Esta continua investigación lleva a la compresión de los

mecanismos farmacológicos, fisiológicos y bioquímicos de la depresión posibilitando el desarrollo de la teoría de las monoaminas. • La evidencia de que la depresión mejoraba al tratarla con

fármacos que incrementan las concentraciones sinápticas de monoaminas por diferentes mecanismos dio lugar a esta hipótesis.

Generalidades La teoría afirma que la depresión se debería a un déficit de los sistemas centrales de noradrenalina, dopamina y/o serotonina (5HT) cuya funcionalidad debería ser restaurada por los tratamientos antidepresivos .

Generalidades La psiquiatría clínica cuenta con más de 30 antidepresivos altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de acción, farmacocinética y farmacodinamia. Antidepresivos exhiben eficacia similar, diferenciándose principalmente en: • Perfil de efectos colaterales • Cualidades farmacocinéticas • Eficacia en otras patologías psiquiátricas • Sus mecanismos de acción

No olvidar que….. • La depresión no siempre se trata con antidepresivos. • Ser

cautos al prescribir antidepresivos en personas con depresión, sobre todo cuando padecen trastorno afectivo bipolar.

• Existen

personas con trastorno bipolar que debutan con depresión, el empleo de antidepresivos en ellos puede ocasionar viraje hacia la manía

• La enfermedad depresiva moderada o severa se trata con

medicación antidepresiva ,y tratamiento psicoterapéutico • La enfermedad depresiva leve o en la depresión reactiva se trata

en la mayoría de casos solo con psicoterapia

SERENDIPITY: Que designa un descubrimiento realizado tanto por accidente como por sagacidad a propósito de algo que no se buscaba Luego, fue una serendipia tal hallazgo de la función

ANTIDEPRESIVA HORANCE WALPOLLE 1754

MEDICINA PRETÉCNICA

EL ORIGEN DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO CON ANTIDEPREIVOS

Historia Siglo VI a.C.): En la civilización Mesopotámica se conocían los efectos de la amapola sobre la alegría y la embriaguez. Siglo XIX): Se usa hidrato de cloral (hipnótico), bromuro de hioscina (antipsicótico), morfina (PMD), picrotoxina(antidepresivo). Década de 1940. Haflinger y Schindler sintetizaron una serie de derivados Iminodibencilo para ser usado como antihistamínio, sedante, analgésicos. Fue la IMIPRAMINA uno de ellos, un compuesto de la dibenzazepina originalmente se utilizaba para el tratamiento de la tuberculosis, sus propiedades antidepresivas fueron descubiertas en 1952, cuando diversos investigadores notaron que aquellos pacientes tratados con isoniazida se volvían "inapropiadamente felices” Kuhn (1858) 1950 Aparecen los A. Tricíclicos (ADT) 1960 Aparecen las Sales de litio

Historia • En la década de los 70 aparecen los llamados antidepresivos

atípicos, heterocíclicos o de segunda generación. • Es a partir de la mitad de la década de los 80 que son desarrolladas nuevas familias de fármacos más selectivos y que supusieron una revolución en el tratamiento de la depresión. Primero fueron los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). • Sucesivamente, surgieron los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), • Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRND) • Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRNS) llamados también antidepresivos duales. • Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) • Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN) • Agonista melatoninérgico.

Historia • Los agentes antidepresivos actuales tienen un efecto

serotoninérgico o catecolaminérgico, ya sea actuando a nivel presináptico o bien actuando como agonistas o antagonistas de los receptores postsinápticos. • Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma vía común, cual es, favorecer la transmisión monoaminérgica. • La teoría catecolaminérgica del origen de las depresiones, planteada originalmente por Schildkraut en 1965, suponía un defecto del sistema noradrenérgico del locus coeruleus. • En 1967 Coppen describe por vez primera la teoría de una deficiencia serotoninérgica.

Generalidades • La

psiquiatría clínica cuenta con más de 30 antidepresivos eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de acción, farmacocinética y farmacodinamia.

• Todos

los antidepresivos exhiben eficacia similar, diferenciándose principalmente en su perfil de efectos colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su eficacia en otras patologías psiquiátricas o en sus mecanismos de acción

• Los sistemas Noradrenérgico y Serotoninergico no son

independientes, sino que interactúan íntimamente. • El efecto sobre las neuronas es inmediato, mediato y a

largo plazo, coincidiendo así con la respuesta antidepresiva. • Las acciones a mediano y largo plazo son aquellas que

están más directamente relacionadas con las adaptaciones de los receptores presinápticos alfa y beta noradrenérgicos como así también los receptores 5HT1 serotoninérgicos.

• Adaptaciones intracelulares se producen durante un

tratamiento antidepresivo a largo plazo y que comprometen los sistemas ligados a las proteínas G. • La mayoría de los antidepresivos parecen actuar a través

de la modulación de proteínas G y de un sistema mensajero secundario, influyendo así en la expresión genética.

Generalidades • Por otro lado, una nueva teoría acerca del mecanismo de

acción de los antidepresivos ha sido planteada recientemente, apoyada en evidencia empírica. • Se trata de numerosos indicios que sugieren que los

antidepresivos tendrían un efecto inductor sobre la síntesis de factores neurotróficos en determinadas regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la corteza prefrontal.

Uso clínico múltiple, desigual perfil de acción en los trastornos depresivos

Usos clínicos generales Junto al efecto antidepresivo original se ha observado que estos agentes farmacológicos son altamente eficaces para pacientes con: • trastorno obsesivo-compulsivo

• • • • • • • • • •

(inhibidores de la recaptación de serotonina y clomipramina), trastornos de pánico (tricíclicos y serotoninérgicos), bulimia y anorexia (tricíclicos, serotoninérgicos e IMAOs), distimia (serotoninérgicos y moclobemida), depresión bipolar (asociados con un estabilizador del ánimo), fobia social (serotoninérgicos), trastorno por estrés post traumático (serotoninérgicos, IMAOs, Nefazodona), colon irritable (tricíclicos), enuresis nocturna (tricíclicos), dolor neuropático (tricíclicos), migraña (tricíclicos y serotoninérgicos),

• • • • • • • • • •

trastornos de la atención /hiperactivos (tricíclicos, bupropión, IMAOs), tabaquismo (bupropión), autismo (serotoninérgicos) trastornos disfóricos de la fase luteal tardía (serotoninérgicos), trastornos de la personalidad (ISRS, IMAOs), abuso de alcohol (ISRS), abuso de cocaína (ISRS, desipramina y bupropión), eyaculación precoz (ISRS), disfunción sexual inducida por antidepresivos (bupropión, nefazodona, mirtazapina), síndrome de fatiga crónica (bupropión) y en el tratamiento del insomnio (mirtazapina, trazodona, trimipramina, nefazodona, amitriptilina)

Clasificación de los A.D. • Los antidepresivos se pueden clasificar, por el momento histórico de su

aparición, por su estructura química o por su actividad sobre los receptores.

1.-Antidepresivos Tricíclicos (ATC) 2.-Inhibidores de la MAO (IMAOs)

3.- Inhibidores selectivos de recaptación de Serotonina (ISRS) 4.- Otros

Antidepresios tricíclicos • Propiedades Farmacológicas - Inhiben la recaptación de

SEROTONINA 5-HT y NORADRENALINA NA. • Las terciarias además inhiben: alfa 1 adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgico (H1) • Farmacocinética - Semivida: 8 a 80 hs Dosis una vez al día • Son metabolizados por las CYP • Ventana terapéutica estrecha (se puede monitorizar en plasma) • Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina • En el Perú contamos con Clomipramina de 25 mgs.

Los antidepresivos tricíclicos • Absorben vía oral, biodisponibilidad es generalmente

baja. • Se fijan fuertemente, en el 80-95 %, a proteínas plasmáticas. • Alta liposolubilidad atraviesan la barrera placentaria y también pasan a la leche materna, pudiendo alcanzar concentraciones elevadas. • Semivida de eliminación alta, 10-20 horas, puede llegar a 80 horas, o más en pacientes de edad avanzada. • En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes 12 administraciones diarias de fármaco para conseguir un efecto terapéutico.

Antidepresivos tricíclicos • Efectos adversos - Sedantes (H1 y alfa-1) → Tolerancia - Cognitivos, visión

borrosa, boca seca, taquicardia (Muscarínicos) → Cierta tolerancia - Hipotensión ortostática (alfa-1) - Pueden bajar umbral para convulsiones. - Son cardiotóxicos (sobretodo arritmias!!!) Intoxicación aguda → Grave, puede llevar a la muerte!!! (excitación e inquietud breves, crisis tónico-clónicas, distonías, coma con respiración deprimida, hipoxia reflejos disminuidos, hipotermia e hipotensión.) • Los antidepresivos tricíclicos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de las bombas de

recaptación de serotonina y de noradrenalina, con mayor o menor potencia de cada una de ellas según el fármaco, pero el bloqueo de otros receptores es la causa de sus efectos secundarios. • Entre los efectos secundarios derivados de los tricíclicos se destacan la sedación, y el aumento de peso, como consecuencia del bloqueo histaminérgico, los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, agitación, confusión), los efectos cardiovasculares (hipotensión ortostática, taquicardia, arritmias), la hipertrofia prostática, y el glaucoma de ángulo cerrado. • La hipotensión postural deriva del bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos, mientras que la taquicardia se produce como consecuencia del bloqueo de la recaptación de noradrenalina y del efecto antimuscarínico. • También se comprobó que disminuían el umbral convulsivo, con la aparición de crisis epilépticas, sobre todo en pacientes suceptibles.

Interacciones • Con: ISRS, antipsicóticos, antiarrítmicos tipo 1C (aumentan concentración de

ATC). • NO usar en conjunto con IMAO (porque potencian sus efectos sobre las

aminas simpaticomiméticas!!!) • Etanol, benzodiacepinas, antihistamínicos y algunos hipnóticos potencian el

efecto sedante de los antidepresivos tricíclicos y pueden agravar la acción tóxica de los mismos. Igualmente sucede con los analgésicos opiáceos. • Aplicaciones Terapéuticas - Utilidad limitada en Depresión hoy por su

seguridad • Se utilizan como coadyuvantes para dolor oncológico o neuropático (a dosis

bajas)

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) • Actúan

predominantemente sobre el neurotransmisor serotonina.

• En la actualidad se dispone de fluoxetina, fluvoxamina,

citalopram, escitalopram, sertralina y paroxetina. • La acción de los ISRS tiene que ver con la inhibición de la

recaptación de la serotonina y con cambios en la activación de los receptores 5-HT1A presentes en el cuerpo de las células serotoninérgicas (receptores somatodendríticos).

Stahl S. Essential Phychopharmacology

MAO

BOMBA RECAPTADORA DE SEROTONINA

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) • También denominados de acción dual: venlafaxina,

milnaciprán, duloxetina y sibutramina. • No ejercen acción sobre los receptores α- adrenérgicos,

histaminérgicos o muscarínicos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) • Estos a su vez, pueden clasificarse en: IMAO no selectivos:

fenelzina, nialamida, tranicilpromina. • IMAO selectivo A reversible (RIMA): moclobemida. • Los antidepresivos de tipo IMAO inhiben el metabolismo

neuronal de las aminas biógenas. • La enzima monoaminooxidasa existe en dos formas: la MAO-A

y la MAO-B. • La primera cataboliza el metabolismo de la noradrenalina y la

serotonina y la segunda preferentemente la dopamina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN): • Reboxetina. • La

capacidad de los antidepresivos para inhibir la recaptación de la noradrenalina o la serotonina, de mayor a menor, iría en este orden: reboxetina, maprotilina, desipramina, nortriptilina, viloxacina, imipramina, amitriptilina, clormipramina, trazodona, fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram y citalopram.

• Es decir, reboxetina sería de predominio noradrenérgico y

citalopram, serotoninérgico.

8 Otros • Mirtazapina: bloquea los receptores adrenégicos α2

presinápticos y los 5-HT2A postsinápticos (noradrenérgicos y serotoninérgicos), con afinidad histaminérgica moderada. • Trazodona: inhibidor no selectivo de la recaptación de

serotonina como su próximo, nefrazodona, retirado. • Bupropión: inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina. • Psicoestimulantes como dextroanfetamina o metilfenidato.

¿Qué ocurre en la sinapsis neuronal con la depresión y con los antidepresivos?

ENZIMA MAO DEGRADANDO AL NEUROTRANSMISOR

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

E

BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

ESTADO NORMAL: AUSENCIA DE DEPRESIÓN

RECEPTOR

ENZIMA MAO DEGRADANDO AL NEUROTRANSMISOR

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

E

BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

RECEPTOR

DEPRESIÓN: CAUSADA POR DÉFICIT DE NEUROTRANSMISOR

EL INHIBIDOR DE LA MAO INHIBE LA ENZIMA EVITANDO QUE DEGRADE AL NT MONOAMÍNICO

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

E

BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

RECEPTOR

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

ENZIMA MAO

EL ANTIDEPRESIVO TRICÍCLICO INHIBE LA BOMBA DE RECAPTACIÓN

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

RECEPTOR

EL AUMENTO DE LOS NT. RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

ENZIMA MAO

BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

MERMA DE NEUROTRANSMISOR MONOAMÍNICO

RECEPTOR

NNEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

ENZIMA MAO

RECEPTOR BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

HIPÓTESIS DEL RECEPTOR MONOAMINÉRGICO DE LA DEPRESIÓN

ENZIMA MAO

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

RECEPTOR HIPÓTESIS DEL RECEPTOR MERMA DE NEUROTRANSMISOR MONOAMÍNICO = AUMENTO DE RECEPTORES = DEPRESIÓN

EL INHIBIDOR DE LA MAO INHIBE LA ENZIMA EVITANDO QUE DEGRADE AL NT MONOAMÍNICO

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

E

BOMBA DE RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

RECEPTOR

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

EL INHIBIDOR DE LA MAO

E

ANTIDEPRESIVO TRICÍCLICO

RECEPTOR DISMINUYE

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

NEURONA NA.

AUTORECEPTORES ALFA 2 PRE SINAPTICO (FRENO)

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

ALFA 1

BETA 1 POST SINATICO

ALFA 2 POST SINAPTICO

RECEPTORES DE DOPAMINA.

D3

D1

D 2

D4 D5

SÍNTESIS DE SEROTONINA

NEURONA SEROTONINÉRGICA

TRIPTÓFANO

BOMBA DE TRANSPORTE DE TRIPTÓFANO

5HTP

AAADC

TRY OH

5HT

DEGRADACIÓN DE SEROTONINA

MAO

BOMBA DE TRANSPORTE PRESINAPTICO, SELECTIVA PARA SEROTONINA (RECAPTACIÓN)

RECEPTORES DE SEROTONINA.

5HT 1 D REGULADOR DE LA LIBERACIÓN DE 5HT ANTI MIGRAÑOSO

5HT 2 A

5HT Y 5HT 3

5HT 1 A

5HT 2 C

5HT X 5HT 4

5HT Z

RECEPTORES post sinapticos En las neuronas serotoninérgicas.

5HT

5HT 1 D REGULADOR DE LA LIBERACIÓN DE 5HT ANTI MIGRAÑOSO

5HT 2 A

5HT Y 5HT 3

5HT X

5HT 1 A

5HT Z FACTORES DE TRANSCRIBCIÓN (GENES NEURONALES) 2DO MENSAJEROS

ACCIÓN DE LOS ISRS

NEURONA SEROTONINÉRGICA

5HT

Noradrenalina

Serotonina Dopamina

RECEPTORES 5 HT 1A PRESINAPTICOS, O AUTORRECEPTORES SOMATODENDRÍTICO

5HT 1 A

ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES 5HT 1 A ACCIÓN: ANTIDEPRESIVO ANSIOLÍTICO (TOC TP FS BULIMIA)

TEMPERATURA

SEROTONINA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES 5HT 2 A ACCIÓN: ANTIDEPRESIVO

5HT 2

ANSIEDAD TEMPERATURA FUNCIÓN SEXUAL SUEÑO BULIMIA ALUCINACIONES PSICOSIS PÁNICO

ACATISIA-AGITACIÓN

SEROTONINA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES 5HT 3 ACCIÓN: NAUSEAS

5HT 3 APETITO MOTILIDAD GASTROINTESTINAL

DIARREA CEFALEA

RECEPTORES 5HT3: SNC (CENTRO DEL VÓMITO EN EL TRONCO CEREBRAL Y LAS VÍAS HIPOTALÁMICAS) FUERA DEL SNC ;INTESTINO

INHIBICIÓN DE RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA

INHIBICIÓN DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

VENLAFAXINA

VÍAS SEROTONÍNICAS FARMACOLOGÍA DE LA POTENTE DESINHIBICIÓN DE LA 5HT EN CUATRO VÍAS CLAVE

CORTEZ PREFRONTAL (DEPRESIÓN) 1

RAFE

2

GANGLIOS BASALES (TOC)

3 4

HIPOCAMPO (T. DE PÁNICO) HIPOTÁLAMO (BULIMIA)

5

Perfil de efectos secundarios de los ISRS: Consecuencia de la estimulación de los receptores 5HT 2

Resultado de la estimulación de los receptores 5HT 2 por los ISRS • • • • • •

AGITACIÓN ACATISIA (VÍA 2) ANSIEDAD(VÍA 3) ATÁQUES DE PÁNICO (VÍA 3) INSOMNIO (VÍA 5) DISFUNCIÓN SEXUAL(VÍA 5)

Resultados de la estimulación de los receptores 5HT3 por los ISRS • • • •

NÁUSEAS (VÍA 4) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES( 5HT 3 INTESTINO) DIARREA( 5HT 3 INTESTINO) CEFALEA

Resumen • Los antidepresivos tienen dos mecanismos básicos de

acción: 1.-Actúan en la sinapsis impidiendo la recaptación y manteniendo, por tanto, más neurotrasmisor biodisponible en el espacio intersináptico 2.-Impiden su destrucción en el interior del citoplasma con lo cual se aumenta la cantidad de estos que se libera desde la terminal presináptica.

Fuentes de información 1.-SCHATZBERG A. NEMEROFF CH. TRATADO DE PSICOFRMACOLOGÍA MASSON. 2006.PAG 233-433 2.-Maldonado J. Galan E. EVOLUCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS UTILIZADOS EN LA HISTORIA RECIENTE http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/EVA%20GALA N%20RAMOS.pdf 3.-Heerlein A. Tratamientos farmacológicos antidepresivos, Rev. chil. neuropsiquiatr. v.40 supl.1 Santiago oct. 2002 http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500003