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• juan lara

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TEMA 20. ANTIDEPRESIVOS.

Se nombran como antidepresivos a una serie de sustancias de similar estructura química con propiedades de contrarrestar o prevenir la sintomatología de los trastornos depresivos. Previene síntomas como tristeza, anedonia (no se obtiene placer en actividades que antaño sí lo causaban) que se acompañan de anergia y falta de concentración. Al final, el sufrimiento del enfermo depresivo le lleva al suicidio. Los antidepresivos tardan entre 2 y 4 semanas en remontar al estado de eutimia. Por tanto, un paciente depresivo que ya tiene ideas de suicidio debe estar continuamente vigilado pues los antidepresivos aumentan el sistema psicomotor (podría levantarse de la cama y suicidarse). Es un estado reiterativo: cuando se logra la eutimia se debe seguir suministrando los fármacos si es el primer episodio depresivo (durante un año) para prevenir recaídas. Si no hacemos esto aparecería nuevamente un periodo depresivo mucho más manifiesto. Por tanto los antidepresivos contrarrestan síntomas y previenen la recaída en la depresión. El riesgo de recaida tras el primer episodio es del 70%, después del segundo episodio es del 80%, y después del tercer episodio es del 90%. *Distimia es un cuadro muy grave sobre todo en mujeres, amas de casa que no tienen mucho que hacer o que se aburren de la rutina diaria. Hay casos en los que les da por beber, etc. Diagnóstico: La depresión se diagnostica por el humor disforico, no te encuentras. Debe haber además cuatro signos: perdida o aumento de apetito y peso. Alteración del sueño. Anedonia (perdida del placer de las cosas que antes te gustaban), en el anciano suele ser anergia(falta de ganas), pensamiento de muerte o suicidio.

DAC. Elena Alfaro García

Síndrome depresivo: cuando el paciente tiene un Hamilton de entre 8-14. Si este aumenta, pasaríamos a la enfermedad depresiva. Le administraríamos antidepresivos que empezaran a hacer efectos minimo a los 15 dias aunque suele ser un mes. Cuando pasan unas semanas y el paciente ha mejorado (presenta con un halminton de 5-6) le debemos seguir tratando durante 9 meses o un año porque si no recaerá. Durante los meses vemos que el paciente no recae, podríamos decir que el paciente se ha recuperado. Esto le ocurre a uno de cada tres pacientes. Lo que suele pasar es que antes de la revisión o durante el tiempo que está en casa, el paciente recae bien porque ha dejado la medicación o porque ha tenido un proceso de shock etc. Cuando el paciente se ha recuperado y tiene una recaida lo llamaríamos recurrencia. Uno de cada tres pacientes empiezan a recuperarse pero solo tienen una recuperación parcial, ya no se quiere suicidar pero no recupera el apetito, no se quiere levantar, etc. es decir que no llegan a puntuar normal, lo que hacemos en este momento es darle otro antidepresivo que actue de forma diferente, es lo que se llama asociación de antidepresivos. Al cambiarlo no se produce la recaida. Otra cosa que podemos hacer es aumentar la dosis, con los tricíclicos mejorara pero tendrá más efectos adversos mientras que con el IRS solo mejorara un 2% por lo que lo que tendremos que hacer es cambiarle el antidepresivo. Hay un 10% de los casos que no funcionan y requieren otro tipo de técnicas como la electroterapia, etc.

Etiología multifactorial de la depresión:

Características:          

Falta de concentración Bajo ánimo. Anergia Anhedonia Alteraciones del sueño Alteraciones del apetito Sentimiento de culpa Baja autoestima Pesimismo Ideas autoliticas

→ generalmente lo que se hace es preguntarle al paciente si ha estado triste, si ha perdido las ganas de vivir, si se siente muy cansado y sin ganas de hacer nada, etc. si la persona te dice “a ver si Dios me llevara” ahí no hay que preocuparse porque no se va a suicidar, se lo va a llevar Dios cuando le toque. Sin embargo, si nos tenemos que preocupar si dice “un dia voy a coger un cuchillo y me voy a cortar el cuello” – Grandes monólogos de Cecilio. Tambien se le pregunta si ha perdido el interés por sus actividades habituales o el placer de hacer cosas con las que solia disfrutar.

IMPORTANCIA. De un 10 a un 20% de la población mundial tiene un trastorno depresivo, de ahí la importancia de los antidepresivos. Además, independientemente de la especialidad elegida esta sintomatología aparece en multitud de enfermos. DAC. Elena Alfaro García

ORIGEN. Aparece a raíz de dos observaciones:  Observación de un psiquiatra suizo: R. Kuhn. Le enviaron un sustrato nuevo llamado imipramina para que averiguase si tenía propiedades frente a la psicosis (por su parecido químico a la clornizida). Observó que no curaba la psicosis pero mejoraba los estados depresivos de algunos enfermos esquizofrénicos: así lo postuló como el primer fármaco eficaz frente a la depresión.  Observación de un psiquiatra americano: N.S.Kline. Observó que un compuesto llamado iproniazida, derivado de un antituberculoso muy eficaz llamado isoniazida, menguaba la tristeza en pacientes tuberculosos. Fue el segundo de los antidepresivos descubiertos que además se demostró que era inhibidor de la enzima monooxigenasa (IMAO).

CLASIFICACIÓN. La más empleada es la que los clasifica a tenor de su perfil bioquímico.  Inhibidores de la recaptación de NA y de serotonina (5-HT). En este grupo se engloban los antidepresivos tricíclicos (por la presencia de un anillo tricíclico en su estructura). Gran representante: imipramina. Actúan a tres niveles: o Bloqueantes de receptores H1. o Bloqueantes de receptores muscarínicos de acetilcolina. o Bloqueantes de receptores alfa-1. → ayudan a que se traten una gran cantidad de las depresiones hoy en dia en España.  Inhibidores de la MAO. Iproniazida.  Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (serotonina). Fluoxetina.  Inhibidores selectivos de NA. Reboxetina.  Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina. Bupropión.  Inhibidores de la recaptación de Na y serotonina (sin los efectos de la acetilcolina). Venlafaxina.  Bloqueantes de los receptores presinápticos alfa-2. El bloqueo de estos receptores en vías serotonérgicas y noradrenérgicas aumenta la concentración de estos NT en el botón sináptico.  Agomelatina: aumenta la actividad de la corteza prefrontal. Sigue mecanismos melatoninergicos. Implicacion de las diferentes monoaminas en la fisiopatología y sintomatología de la depresión:

DAC. Elena Alfaro García

PERFIL BIOQUÍMICO de los antidepresivos y sus consecuencias. 1. Inhibidores de la recaptación de aminas neurotransmisoras (NA y serotonina). En una terminación serotonérgica/adrenérgica se encuentran vesículas con serotonina/NA. El estímulo causa una liberación de estas vesículas: la serotonina/NA actúa como agonista sobre receptores serotonérgicos/noradrenérgicos en diversas dianas. Una vez ejercidos sus efectos, una parte de ella es metabolizada en el botón sináptico; sin embargo, un 90% de la serotonina/NA reingresa al espacio neuronal y rellena vesículas en la terminación presináptica. Para ser recaptada, debido a su carácter hidrosoluble (es una amina), precisa de un transportador de membrana.

Acciones de los antidepresivos tricíclicos (ADT). Inhiben la recaptación de serotonina y NA y, además, bloquean receptores colinérgicos muscarínicos, histamínicos H1 y adrenérgicos α1. 

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Tienen afinidad sobre este mecanismo de recaptación e inhiben el transportador impidiendo el retorno de estas aminas a la terminación presináptica. En consecuencia, las concentraciones en la hendidura sináptica aumentan considerablemente de modo que se continúan activando los receptores. Activan los receptores 5-HT3 distribuidos en el área postrema, determinando por tanto la aparición de náuseas y vómitos. Por acción sobre los receptores 5HT1 provocan nerviosismo. Sin embargo, al bloquear los receptores H1 causan sedación. El efecto predominante es el H1, por lo que los pacientes suelen sufrir más sedación que nerviosismo tras la administración de estos fármacos. Como inhibe los receptores colinérgicos muscarínicos aparece sequedad de boca, retención urinaria y midriasis. Por bloqueo de los receptores α1 aparece hipotensión ortostática y sedación. El efecto se produce a los 15 minutos aproximadamente, sin embargo, si yo estoy deprimido, vere los resultados después de unos 10 dias.

El prototipo de estos fármacos es la imipramina. En la actualidad se utiliza menos, aunque es muy eficaz en la ‘depresión endógena o melancólica’ (sin causa aparente). DAC. Elena Alfaro García

La clomipramina tampoco se utiliza ahora en depresión, aunque tiene una indicación psiquiátrica pues es eficaz para el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos (uso como ansiolítico). Amitriptilina: se usa sobre todo en el dolor neuropatico. Es capaz de bloquear los receptores H1, H2, 5-HT2, acth, alfa1, alfa2. Es decir que tiene un coctel de efectos.

DAC. Elena Alfaro García

Contraindicaciones:  infarto miocardio reciente (primer mes)  trastornos conducción cardíaca  hipertrofia prostática  glaucoma ángulo cerrado  epilepsia, bajo umbral convulsivo  embarazo (primer trimestre)  hepatopatía grave  antecedentes de alergia a estos compuestos  2. Inhibidores de la MAO (monoamino-oxidasa).  Iproniazida.  Tranilcipromida. La MAO es el sistema enzimático encargado de la regulación de la concentración de las aminas en una terminación serotonérgica o noradrenérgica: se encarga de la desaminación de NA o serotonina, es decir, contribuye al metabolismo de estos NT. Si inhibimos esta enzima la desaminación no se lleva a cabo, y aumentan las concentraciones de estos NT en el botón pre-sináptico, los cuales pasan a la hendidura sináptica a través de un mecanismo de difusión pasiva. El aumento de concentración en el botón sináptico produce la misma sintomatología que en el caso anterior. Los antidepresivos inhibidores de la MAO solo se utilizan cuando el resto falla y en casos de ‘depresión atípica’, un tipo depresión no convencional que cursa con síntomas diferentes como ausencia de insomnio o hiperfagia. No se emplean de forma rutinaria ya que inhiben la MAO tanto a nivel central como intestinal. Efectos secundarios:    

Crisis hipertensivas: si se mantiene la inhibición de la MAO, la NA eleva mucho la presión arterial produciendo en los enfermos situaciones de hipertensión. Interacciones medicamentosas. La MAO metaboliza muchos medicamentos por lo que su supresión es problemática ya que se desarrollarían muchas interacciones farmacológicas. Hepatotoxicidad. Irritabilidad, insomnio, edemas.

3. Inhibidores selectivos de recaptación serotonérgica. Estos fármacos suministrados a dosis terapéuticas solo inhiben la recaptación de 5-HT (sin embargo si aumentamos mucho su dosis también actúan sobre la NA). Se diferencia de los antidepresivos tricíclicos en que solo tiene los efectos producidos por la inhibición de 5-HT, por lo que no produce ortostatismo, sedación ni aumento del apetito. Son los que han alcanzado en la actualidad un mayor uso en terapéutica. Han sido sintetizados de forma racional., gracias al uso de sinaptosomas que tuviesen actividad selectiva sobre la proteína transportadora. Son:      

Fluoxetina*** (nombre comercial: prozac). No se utiliza solo para el tratamiento de depresiones graves sino que también tuvo un uso común para elevar el ánimo. Fluoxamina (fue el primero) Sertralina. Paroxitina. Citalopram. S-citalopram. Derivado del anterior, aunque tiene mayor actividad. Por tanto, tiene un mayor uso en terapéutica (a la misma dosis genera un efecto muy superior). DAC. Elena Alfaro García

Efectos adversos:  

Náuseas, diarrea y vómitos por acción sobre receptores 5HT3. Nerviosismo e inquietud al actuar sobre receptores 5HT1. No deben tomarse por la noche pues causan alteraciones del sueño.

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Disfunción sexual Disminución de la agregación plaquetaria

4. Inhibidores selectivos de la recaptación de la NA. La reboxetina es el inhibidor de la recaptación de NA más potente de los disponibles en el mercado, por eso es el fármaco de referencia en este grupo. Es importante tener en cuenta que al aumentar la NA puede producir nerviosismo y aumento de la tensión arterial. No es un buen antidepresivo ya que los ensayos han demostrado que su eficacia es inferior a la del resto de AD. Sin embargo, se utilizan como coadyuvantes para tratar la depresión, se asocian con otros AD para tratar adecuadamente todos los síntomas del paciente (está demostrado que los pacientes que responden de forma parcial a los inhibidores de 5-HT mejoran considerablemente si son tratados conjuntamente con reboxetina). Efectos adversos: taquicardia sinusal, hipertensión, se seca la boca, sudor en la palma de la mano,… Tambien puede haber una hipotensión refleja por los mecanismos del organismo para disminuir la tensión arterial producida por el fármaco, que produce hipotensión ortoestatica.

5. Inhibidores selectivos de la recaptación de la dopamina. El prototipo de este grupo es el bupropión. Fue introducido como antidepresivo porque inhibía la recaptación de dopamina. Como la dopamina es un NT placentero, se pensó que la sensación de placer suponía una mejora en pacientes antidepresivos. Sin embargo, causo un número alto de convulsiones por lo que se suspendió su uso como antidepresivo. Se buscó otra aplicación para este fármaco como es el tratamiento del tabaquismo. Recientemente se ha vuelto a reintroducir como antidepresivo en dosis mucho más bajas, pero nunca se emplea antes que los inhibidores selectivos de la 5-HT. Hay otros fármacos que pueden inhibir la recaptacion de dopamina, un IRDN, la Sertralina. Efectos adversos: aumento de la psicosis y activación psicomotora. 6. Inhibidores selectivos de la recaptación de NA y 5-HT. Representantes: Venlafaxina, Duloxetina. Ambos compuestos tienen el mismo perfil bioquímico que el primer grupo pero carecen de los efectos secundarios causados por estimulación de los receptores muscarínicos y H1. Equiparables en su uso clínico a los inhibidores de la recaptación de serotonina. Efectos adversos: sedación, somnolencia, aumento de peso. 7. Bloqueo anticolinérgico: Producen visión borrosa, boca seca, estreñimiento, taquicardia, retención urinaria, alteraciones de la memoria.

8. Inhibidores de receptores adrenérgicos alfa-2. Representante: mirtazapina. La inhibición de los receptores presinápticos de la vía adrenérgica reduce la liberación de noradrenalina. Si utilizamos inhibidores de estos alfa-2 aumentamos por tanto la NA en el espacio sináptico. DAC. Elena Alfaro García

También existen receptores alfa-2 en la vía serotonérgica: su bloqueo por mirtazapina también causa el aumento de 5-HT. Los receptores adrenérgicos alfa-2 son heterorreceptores al ser capaces de ejercer su acción en dos vías diferentes. Efectos adversos: hipotensión postural. Sin embargo, el agonismo de la 5-HT2 produce disfunción sexual y Ea de activación.

A raíz de varios mecanismos, todos los antidepresivos aumentan la concentración de NA y 5-HT en la hendidura sináptica. Este efecto aparece al cabo de 2-3-4 semanas de tratamiento. Estas dos aminas neurotransmisoras se han estudiado como hipótesis monoaminérgica de la depresión gracias al estudio bioquímico de un alcaloide llamado reserpina (obtenido de una planta y que fue aplicado contra las picaduras de serpiente y para el tratamiento de la locura). La reserpina es capaz de vaciar los depósitos de NA y serotonina en las terminaciones noradrenérgicas y serotonérgicas, respectivamente. Por eso se estudió como diana para la esquizofrenia e hipertensión: sin embargo, al ser suministrado causaba una depresión a los pacientes. De ahí se dedujo que la base molecular de la depresión era debida a una falta de NA y 5-HT. Por eso de forma tradicional la línea de investigación ha tratado de encontrar antidepresivos que aumenten las concentraciones de estos NT. Sin embargo se ha introducido últimamente en terapéutica un nuevo concepto de depresión gracias al uso de agonistas de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2. Agonistas de los receptores MT1 y MT2. Estos receptores se encuentran en el núcleo supraquiasmático, encargado de la regulación de los ritmos circadianos. En la depresión hay una alteración de estos ritmos (alteración en sueño, cortisol, temperatura) por ello se pensó que el uso de fármacos agonistas podría servir como antidepresivo. El producto estrella es la agomelatina, que a diferencia de la melatonina, está dando resultados en el tratamiento de la depresión. Además, no tiene acción frente a los receptores adrenérgicos.

Conclusión final. El mecanismos de acción de todos los AD que se disponen actualmente es consecuencia del aumento serotonérgico o noradrenérgico en la hendidura sináptica. La activación de los receptores produce una cascada bioquímica que lleva a la activación de determinados genes.

DAC. Elena Alfaro García

DAC. Elena Alfaro García

DAC. Elena Alfaro García

Interacciones farmacodinamicas:

*Otras Interacciones farmacodinamicas: Con todos los depresores del sistema nervioso central. Cuidado con el síndrome serotoninergico: se produce cuando hay dos fármacos que estimulan la producción de serotonina. Lo producen el tramadol, litio, ISRS, IMAO, etc. Si utilizas un AINE con un ISRS aumentan las hemorragias digestivas altas. Efecto menor cuando se asocia un antiácido. Examen→ ¿Cual no inhibe el P450?→ Agomelatina Se ha visto que niños que están tomando ISRS como ansiolíticos aumenta la tasa de suicidio. Disminuye sin embargo en ancianos. Tenemos que tener en cuenta como siempre el riesgo/beneficio. Tener en cuenta el efecto ansiolítico y antidepresivo pero tambien los efectos adversos

DAC. Elena Alfaro García