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Robinson Cruz Gallo

NUTIDENTESYFARMACOS FUNDAMENTOS DE LA INTERACCION

CRUGALLSA

La presente obra ha sido Auspiciada por: CRUGALLSA Cruz Gallo, Robinson. Nutrientes y Fármacos. Fundamentos interacción. la Edición. Lima,2008. 248 pp.

de la

Colección: Nutrientes y fármacos.

© Marzo del 2008, Robinson Enrique Cruz Gallo Av. Mariano Carranza No. 226 of. 604 Lima Telef.: 265-6939

Diseño de la tapa: Juan Carlos D'uniam Diagramación: RICAPA IMPRESORES SAC Autor Editor: Robinson Enrique Cruz Gallo

ISBN (o.c) 978-9972-33-735-2 ISBN (T.l) 978-9972-33-736-9 Hecho el depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú No. 200804428 La publicación del un libro involucra una gran cantidad de trabajo. La piratería encarece el precio y contribuye a la NO publicación de más ediciones. Queda terminantemente prohibida la reproducción total o parcial de la presente publicación, en forma alguna, ya sea, electrónico, mecánico, reprográfico, magnético o cualquier otro; así mismo queda prohibida su distribución, alquiler, traducción o exportación sin la autorización previa del titular del Editor. Impreso

en RIeAP A IMPRESORESS.A.C.,

en Urna en el mes de Marzo del 2008.

Dedicatoria Para quién avanza a pesar de los obstáculos ... porque si un paso hace un camino y dos un andar, quizás lo único necesario para avanzar sea tener ooluntad.

Agradecimientos Paolo Valverde García Licenciado en Nutrición. Magíster en Salud Pública. Miembro del Comité Editorial de Revista Renut. Past Jefe del Servicio de Nutrición del Hospital Alberto Sabogal Sologuren. Miriam Maguiña Alvarez Licenciada en Nutrición. Magíster en Nutrición. Miembro del Servicio de Nutrición del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Docente de la Universidad San Juan Bautista.

Prologo Inicio este honorífico prólogo, citando a Patiño Restrepo, quien basándose en el libro de Peter Rusell, La tierra inteligente, dice: "Porque la Nutrición se fundamenta en los principios de lafísica, la química, y la biología, considero que es una disciplina unificadora de las anteriores ciencias". Muchas veces, la perpetuidad de lo mecánico, lo rutinario, disuelve en la nebulosa del olvido, los primeros preceptos visionarios de nuestra profesión. Y es que desde la época gloriosa del descubrimiento de los curativos artes anales, se empezaron a asociar alrededor de ellas, no solo su composición, sino también su efecto, metabolización y las interacciones a las cuales se someten. ¿Qué postulados hubiera continuado dictando el gran Hipócrates de Kos luego de liberar a la medicina de la mística subjetiva y reafirmar constantemente que los alimentos son los responsables de ordenar o desordenar el equilibrio que deberían guardar los humores que forman parte de todo organismo? Nada se desarrolla por si solo, si no se evoluciona o perfecciona. Casi siempre las herramientas con que cuenta el Nutricionista son relegadas a una mínima expresión y los resultados no siempre son los mejores, a pesar de la exigencia del paciente y del equipo de salud; las herramientas del conocimiento no pueden ser minimizadas. El perfeccionamiento es inherente a la condición humana, salvo que exista una tendencia introyectiva, negativista, minusválida y algunas veces mediocre. El mismo proceso del perfeccionamiento debe ser evolutivo, pero, ¿qué sucede cuando no se tiene un punto de partida? ¿Como podemos iniciar el perfeccionamiento de nuestras valoraciones? Hace mas de 30 años, Hortshorn en su libro "Interacción alimentos y drogas" señalaba: "El medicamento obstaculiza los nutrientes o la comida altera los efectos del medicamento, por tanto se aconseja al nutricionista colaborar estrechamente con el farmacólogo en identificar las interacciones negativas y exponerlas a los otros integrantes del equipo de salud". En la actualidad muy fácilmente se puede enunciar por ejemplo, el orden adecuado de agregar los micronutrientes en una bolsa de nutrición enteral, pero ello es producto de la evolución del conocimiento. Y la pregunta se hace necesaria

¿En qué fase de esta evolución nos encontramos los Nutricionistas? ¿Hemos encontrado el punto de partida de nuestros conocimientos? ¿Consideramos que es necesario aumentar las herramientas que permitan ampliar la visión y enfoque de nuestra dietoterapéutica? La realidad puede cambiar, y ante ello, satisface el encontrar obras como la presente, donde la variedad de tópicos se basan en un orden didáctico, metodológico y enriquecido en conceptos que permite, en muchos casos, tomar como punto de partida el conocimiento evolutivo de la interacción entre el gran mundo de la farmacología y el universo alimentario. La obra nos permite conocer inicialmente a los principales actores de esta simbiosis fármaco-nutritiva, es decir a los fármacos y la doble vía que puede originar, la influencia sobre la biodisponibilidad alimentaría o la efectividad disminuida por los mismos alimentos. Se relata posteriormente, cómo el estado nutricional ejerce influencia sobre la disponibilidad farmacológica también. Tanto los estados de malnutrición por déficit o exceso se involucran en nuestro tema tratado. El enfoque del autor es valido, partiendo de una adecuada valoración nutricional. Tópico importante representa también el panorama mundial que se da a la interacción fármaco nutriente y el escaso dato científico proveniente de nuestras experiencias. Se refuerza la temática de la obra, considerando los factores incluyentes relacionados a la triada original (fármaco nutriente paciente), efectos físicos, químicos, fisiológicos, metabólicos, etc. Finalmente, así como lo refiere San Miguel y Martínez en su publicación en el Joumal Farmacológico del 2005 respecto a la necesidad de incluir datos sobre la interacción fármaco nutriente en el sumario referencial de los medicamentos, así también propóngase la inclusión de los datos farmacológicos en la historia dietética. Y ante el desafío de nuestros conocimientos, replicar a B. Rusell quien decía: "De modo que me siento muy reconfortado por el testimonio de vuestra independencia de criterio. No me importa que coincidáis con un determinado punto de vista. Lo importante es que conservéis el deseo abrasador de impugnar y desafiar las ideas aceptadas". Paolo Valverde García N utricionista

Prefacio Es un hecho demostrado que la recuperación de un enfermo descansa sobre dos pilares básicos, el apoyo farmacológico adecuado y el fortalecimiento de su estado de nutrición. Cada ciencia por su lado, tanto lafarmacología como la nutrición han contribuido a mejorar la calidad de convalecencia de los enfermos y a incrementar sus expectativas de supervivencia, puesto que han brindado alternativas de tratamiento para problemas que hasta hace unos pocos años atrás, no tenían aproximación terapéutica conocida. La investigación farmacológica ha permitido desarrollar medicamentos cada vez más sofisticados y precisos. La investigación nutricional nos ha permitido comprender de un modo sin precedentes en la historia de la nutrición, la forma en que cada persona utiliza, bien o mal, los nutrientes que ingiere. Sin embargo, a pesar de todo este apogeo, ni la farmacología ha podido liberar a los medicamentos de sus efectos secundarios indeseables, los cuales lamentablemente, en algunos casos pueden llegar a ser tan serios como la enfermedad misma, ni la nutrición ha podido explicamos con claridad un sinnúmero de eventos bioquímicos y metabólicos relacionados con la utilización de nutrientes. Sin embargo, sería mezquino no reconocer que este inusitado desarrollo también ha abierto nuevas líneas de investigación. El estudio de las relaciones entre nutrientes y fármacos constituye un ejemplo claro de cómo, estos dos elementos, pueden interactuar en beneficio o detrimento del paciente. El estudio de estas interacciones ha dejado de ser un tema anecdótico para convertirse en una realidad concreta, que en mucho países del orbe está llegando a ser considerada como un problema de salud, sobre todo si consideramos que en nuestra dieta cotidiana, no importa para que tipo de paciente esté dirigida, existen una serie de factores que pueden condicionar la respuesta clínica. El presente texto no tiene como objetivo ser considerado como un tratado de farmacología, ni quién suscribe ha buscado incursionar en un ámbito que no le corresponde, simplemente es una aproximación bastante específica desde

el punto de vista de la nutrición hacia los conceptos relacionados con la interacción. En este primer volumen, Fundamentos de la Interacción, correspondiente a la colección, Nutrientes y fármacos, hemos buscado describir los conceptos necesarios y básicos para que el nutricionista pueda tener una aproximación documentada y sustentada a este estudio particular. La forma en que ha sido redactado el texto es ágil y precisa, habiéndose omitido información que no contribuía de manera saltante a entender los procesos de interacción. El texto está dividido en 6 secciones: en la primera se hace una revisión detallada sobre las características del estudio de interacción tanto desde el punto de vista científico como histórico; en la segunda, brindamos información conceptual y práctica sobre la farmacología y el fármaco; en la tercera, se presentan los fundamentos teóricos del estudio farmacocinético y los momentos en que existe mayor riesgo de desarrollar una interacción; en la cuarta, se hace una descripción breve sobre conceptos farmacodinámicos; en la quinta, hemos organizado una serie de ejemplos sobre tipos y formas de interacción; y en la sexta, se incluido una tabla de medicamentos con su respectiva clasificación de riesgo para ser utilizados durante el embarazo o la lactancia materna.

In dice Sección 1. Aspectos generales Capitulo 1 .Introducción al estudio de la Interacción Fármaco Nutriente Resumen y competencias 1. Generalidades i)

Es un tema extenso y complejo

ii) Es un tema poco estudiado iii) Es un tema poco organizado iv) Es un tema erróneamente minimizado

2. Componentes del estudio de la interacción fármaco nutriente 2.1 Los fármacos Los fármacos alteran la disponibilidad denutrientes 2.2 El consumo de alimentos a. El consumo de alimentos altera la acción de los fárrnacos

Finalmente, considerando la forma en que la información crece diariamente y como se relaciona con otras áreas del conocimiento, es un deber más que una necesidad el mantenemos constantemente informados. El concepto de tratamiento integral está mucho más vigente que nunca, debido a toda la influencia que una persona puede sufrir a partir de su entorno. Cada profesional, sin importar la especialidad que tenga, debe conocer la mayor cantidad de factores que pueden tener impacto negativo o positivo en la recuperación de su paciente, sin que eso signifique que se vulnere un principio más importante aún, la multidisciplinaridad del manejo de un enfermo.

b. El consumo de alimentos es alterado por la acción de los fármacos 2.3 El estado de nutrición La obesidad La desnutrición

3. El estudio de la interacción fármaco nutriente en el mundo 4. Factores que influyen en la interacción fármaco nutriente 4.1 Factores dependientes del medicamento Las propiedades fisico-quírrúca El índice terapéutico La forma farmacéutica 4.2 Factores dependientes del alimento

Esperamos sinceramente que este nuevo aporte pueda contribuir con un grano de arena a la consolidación total de la labor del nutricionista dentro del equipo multidisciplinario y en el manejo de los enfermos en el nivel hospitalario y no hospitalario.

El Autor

Efectos fisiológicos Efectos metabólicos 4.3 Factores dependientes del paciente

5. Consideraciones finales

27 28 29 29 29 30

31 32

35 35 35 36 36

37 37 38 41 41 41 41 42 42 42 42

43 43

70 72 73 73 74 74 74

Los carbohidratos o glúcidos

Sección 2. El fármaco y la farmacología

tos glucósidos Los taninos

Capitulo 2 La farmacología Resumen y competencias 1. Generalidades 2. Evolución histórica de la farmacología 2.1 La farrnacología pre-científica.

Los lípidos

51

Los alcaloides

52

2.3 Fármacosprovenientesdel

53 55

2.4 Los fármacos sintéticos

reino mineral

3. Fases de desarrollo de un fármaco

Periodo pre-hipocrático

55

3.1 Investigaciones preliminares o exploratorias

Periodopost-hipocrático

57 57 57 58 58

3.2 Estudios Pre-clinícos

Asiria Egípto Grecia Roma 2.2 La farmacológíca de transición 2.3 La farmacología científica

3. Las etapas del estudio farmacológico 3.1 Farmacocinética 3.2 Farmacodinamía 3.3 Farmacologta Cliníca 3.4 Farmacoterapia 3.5 Toxicología Toxicidad sub-aguda Toxicidad aguda Toxicidad crónica 3.6 Farmacoepidemiología 3.7 Farmacoeconomía 3.8 Farmacogenética y farmacogenómica

75

59

Solicitud de medicamento nuevo (NDA)

76 77 77 79 79 80 80

60 60 61 61 61 61 62 62 62 62 63 63 63

Estúdios clínicos de fase IV

81

3.3 Estudios Clinícos Estudios clinícos de fase 1 Estudios clínicos de fase II Estúdios clínicos de fase III

Sección 3. La farmacocinética Capitulo 4 La farmacocinética Resumen y competencias 1. Generalidades 2. Etapas del estudio farmacocinético Absorción

85 86 86 86 87

Distribución

88

Metabolización

89 89

Liberación

Excreción

Capitulo 3 El Fármaco 65

Resumen y competencias 1. Definiciones

66

El nombre de los fármacos

66 66

Uso de las denominaciones comunes internacionales (nombres genéricos)

67

Fármaco, medicamento o droga

2. Origen de los fármacos 2.1 Fármacosprovenientesdel

reinoanimal

2.2 Fármacos provenientes del reino vegetal

69 69 69

3. Interacciones nutrientejalirnentojfármaco farmacocinéticos

en los procesos 90

Capitulo 5 La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos Resumen y competencias 1. Generalidades 2. La forma farmacéutica

93 94 94

2.1 Las formas farmacéuticas sólidas Las cápsulas Las tabletas Las pastillas Los preparados de liberación lenta 2.2 Las formas farmacéuticas semi-sólidas 2.3 Las formas farmacéuticas líquidas Las Soluciones Los Jarabes Las emulsiones Las suspensiones 2.4 Las formas farmacéuticas gaseosas Las Inhalaciones Los aerosoles

3. La liberación de los principios activos La desintegración La desagregación La disolución 3.1 Liberación de las formas sólidas 3.2 Liberación de las formas líquidas 3.3 Liberación de las formas gaseosas

95 95 95 95 95 95 96 96 96 96 96 96 96 96 96 97 97 97 97 98 99

b. Transporte especializados c. Endocitosis y exocitosis d. Utilización de ionóforos e. Utilización de liposomas

3. Factores que modifican la absorción 3.1 Factores dependientes del fármaco a) Lasolubilidad b) La concentración 3.2 Factores dependientes del área de absorción a) Vascularización de la zona de absorción b) Área de absorción.

4. Vías de absorción 4.1 La mucosa digestiva a.Enlaboca b. En el estómago c. En el intestino delgado d. En el colon 4.2 La mucosa respiratoria a. En las fosas nasales b. En los pulmones 4.3 La mucosa genitourinaria 4.4 La mucosa conjuntival y la córnea

Capitulo 6 La absorción de fármacos Resumen y competencias 1. Aspectos generales de la absorción de fármacos 1.1 Definiciones 1.2 Sitio de administración vs sitio de absorción 1.3 Caracteristicas fisico-químicas de los fármacos Peso y tamaño molecular Solubilidad pH Grado de ionización Liposolubilidad de la forma no ionizada

2. Paso de los medicamentos a través de las membranas 2.1 La membrana celular 2.2 Procesos de difusión transmembrana a. Procesos pasivos

4.5 Lapiel

101 102 102 102 103 103 103 104 104 104 104 106 107 107

5. La cinética de la absorción del fármaco Curvas de concentración-tiempo Concentración máxima (Cmax) Tiempo de concentración máxima (Tmax) Concentración minima efectiva (CME) Concentración minima tóxica (CMT) Indice terapéutico (IT) Intensidad de efecto (lE) Periodo de latencia (PL) Tiempo de efecto (TE)

107 108 108 108 108 109 109 110 110 110 110 110 110 111 111 112 112 113 113 113 114 114 114 114 114 115 115 115 115 115 115 116 116

Capitulo 7 La distribución de los fármacos Resumen y competencias 1. Generalidades

119 120

¿Cómo se transportan los fármacos en la sangre? 2. Distribución

de fármacos

en el organismo

120

5.5 El género

146

121

5.6 Estado fisiológico

146

123

2.1 Las barreras naturales a. La barrerahemato-encefálica

123

Capítulo 9 La excreción

b. La barrera placentaria

124

Resumen

b.i) En la fase preembrionaria

124

1. Generalidades

b.ii) Enla Fase embrionaria

124

2. Vías de excreción

b.iii) En la Fase fetal

125

2.1 Excreciónrenal

150

126

a. La filtración

150

b. La reabsorción

151

c. La secreción

151

3. Cinética

de la distribución

Capitulo 8 La metabolización y competencias

y competencias

149 150

de fármacos

150

129

2.2 Excreción pulmonar

151

1. Generalidades ¿Por qué la necesidad de metabolizar los fármacos antes de eliminarlos?

130

2.3 Excreción en el tubo digestivo

151

130

2.4 Fármacos que se excretan por la leche materna

152

2. Procesos

131

Resumen

de metabolización

3. Factores

que regulan

131

3.1 Edad

a. Oxidación

132

3.2 Los cambios en el pH

b. Reducción c. Hidrólisis

133

2.1 Reacciones de fase 1o de funcionalización

2.2 Reacciones de fase II o de conjugación

152 153 154

de la excreción

133

4.1 Semivida de los fármacos

154

133

4.2 Tasa de aclaramiento

155

El sistema metabólico microsomal hepático

133

El sistema metabólico no microsomal

135 135

P450

Sección 4. La farmacodinamia

a. Nomenclatura

136

Capítulo 10 La farmacodinamia

b. Isoformas citocromo de importancia en farmacología

136

Resumen

c. Funciones 5. Factores

que regulan

152

133

3. Sitios de metabolización

4. El cito cromo

4. Cinética

la excreción

la metabolización

La inducción enzimática La inhibición enzimática 5.1 Losfármacos 5.2 Los alimentos a. La proporción de proteínas y carbohidratos de la dieta

y competencias

137

1. Generalidades

139

2. Características

140

159 160

generales

de los fármacos

2.1 Tipos de fármacos

160 160

a. Fármacos inertes o placebos

161

140

b. Fármacos de acción definida

161

141

2.2 Tipos de acción farmacológica

162

140

141

b. Eljugo de uva y los cítricos

141

c. Otros compuestos presentes en la dieta

143

5.3 Polimorfismos genéticos

144

5.4 La edad

146

a. La estimulación

163

b. La depresión c. La irritación

163

d. El reemplazo d. La acción antiinfecciosa

163 164 164

2.3 Características de la acción de los medicamentos i) Selectividad ii) Reversibilidad iii) Potencia iv) Eficacia

3. Los receptores 3.1 Características de la unión receptor-fármaco Afinidad por el receptor Actividad intrinseca 3.2 Tipos de receptores a. Receptores unidos a canales iónicos b. Receptores unidos a proteina G o n:M c. Receptores 1 TM d. Receptores Intracelulares e. Receptores Enzimáticos

4. Interacción entre medicamentos 4.1 Antagonismo 4.2 Sinergismo

5. Factores que regulan la acción de los fármacos 5.1 Dosis 5.2 Biodisponibilidad 5.3 Variabilidad individual a. Tolerancia y taquifilaxia. b. Intolerancia e idiosincrasia c. Alergia

164 164 164 165 165 165 166 166 167 169 169 170 171 173 173 174 174 175 175 175 176 176 176 177 178

Sección 5. Introducción a las interacciones Capítulo 11 Introducción a las interacciones Resumen y competencias 1. Generalidades 2. Interacciones Nutrientej alimento sobre las características cinéticas y dinámicas de los medicamentos 2.1 lnteracciones farmacocinéticas i) Interacciones en la absorción ii) Interacciones en la Dístribución iii) Interacciones en la metabolización

183 184 184 185 185 186 186

ív) Interacción en la excreción 2.2 Interacciones farmacodinámicas

3. Interacciones fármaco Nutrientej estado de Nutrición Los medicamentos pueden afectar la ingesta de alimentos Los medicamentos pueden afectar la biodisponibilidad

de nutrientes

187 188 190 190 193

Anexos: Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos según grupo terapéutico i) Nota para ellector ii) Explicación de las categorías de lactancia materna ili)Explicación de las categorías de embarazo iv) Bibliografía

199 199 199 200

Anexol. Oasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos antiinfecciosos Anexo 2. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos que actúan a

201

nivel del Sistema Nervioso y músculo Anexo 3. Oasificación de riesgo para embarazo antipiréticos y antiinflarnatorios Anexo 4. Oasificación de riesgo para embarazo sístema Cardiovascular Anexo 5. Clasificación de riesgo para embarazo

210

esquelético y lactancia de fármacos analgésícos,

216 y lactancia de fármacos que actúan en el

219 y lactancia de fármacos utilizados en

hematologia Anexo 6. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos que actúan en el aparato respiratorio Anexo 7. Oasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos que actúan en el aparato Digestivo Anexo 8. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos que actúan a nivel endocrino y metabólico Anexo 9. Oasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos usados en ginecologia y obstetricia Anexo 10. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos usados en el riñón y vías urinarias

223 225 228 232 236 238

Anexo 11. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos usados en oftalmología Anexo 12. Clasificación de riesgo para embarazo y Lactancia de fármacos usados en

240

dermatología Anexo 13. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de fármacos antineoplásicos e

242

Inmunomoduladores Anexo 14. Clasificación de riesgo para embarazo y lactancia de algunos minerales y

245

Vitaminas

248

Sección 1 Aspectos Generales

Introducción al estudio de la Interacci6n Fármaco Nutriente

27

Capitulo 1 Introducción al estudio de la Interacción FármacoNutriente Generalidades Componentes del estudio de la interacción fármaco nutriente El estudio de la interacción fármaco nutriente en el mundo Factores que influyen en la interacción fármaco nutriente Consideraciones finales Resumen

El reciente auge de las ciencias biomédicas ha hecho que la Fármacologta y la Nutrición desarrollen de una manera apoteósica. A diario, se descubren interacciones que hasta hace poco se pensaban imposibles, debido a que a medida que aparecen nuevos medicamentos, su potencial riesgo de interactuar con los componentes de los alimentos y de algunas plantas utilizadas cotidianamente en nuestra alimentación, crece en igual medida. Ahora bien, este interés por conocer sobre interacción entre alimentos y medicamentos y viceversa, no solo es Europeo, por el contrario, es mundial, al punto de ser considerado en muchos países como un problema de salud pública.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Entender la importancia del estudio de la interacción entre medicamentos y alimentos. b. Evaluar los factores que pueden contribuir a incrementar el riesgo de interacciones c. Discutir la evolución del estudio de interacción entre medicamentos y alimentos en el mundo.

28

Introducdón

al estudio de la Interacdón Fármaco Nutriente

1. Generalidades El reciente y vertiginoso desarrollo de la medicina y sus ciencias complementarias ha hecho que la calidad de vida de los enfermos mejore considerablemente en los últimos años. El posicionamiento de los medicamentos como componente de los diversos tratamientos clínicos existentes ha contribuido de modo trascendental a alcanzar este objetivo; sin embargo, los medicamentos también son los responsables de un sin número de efectos colaterales indeseables que fácilmente se podrían agrupar bajo el título: "Cuando las medicinas hieren en lugar de ayudar" (1). Aunque paradójico, en la mayoría de los casos no existen mayores alternativas terapéuticas que puedan utilizarse para evitar estos eventos negativos. Lo más probable es que todavía estemos lejos del desarrollo de fármacos inocuos en todo el sentido de la palabra, por lo que el auge de la investigación actual apunta a identificar sus efectos colaterales para manejarIos de un modo más apropiado. Hoy en día se conoce bastante sobre los efectos nocivos que el consumo de medicamentos puede tener sobre la mayor parte de órganos o sistemas, no obstante, todavía es poco lo que conocemos sobre el impacto individual o asociado de los mismos sobre el estado de nutrición. En realidad, el estudio de la interacción fármaconutriente, nutriente-fármaco, fármaco-estado de nutrición, o estado de nutrición-fármaco ha sido sistemáticamente subestimado y relegado del quehacer científico cotidiano porque en la mayoría de los casos ha sido considerado poco trascendental. Es mas, a pesar de conocer de su existencia desde los años cincuenta, el planteamiento y ejecución de estudios destinados específicamente a identificar este tipo de relaciones no tiene más de quince años de iniciado. Como es usual en la ciencia, el desarrollo de un área del conocimiento viene acompañado de cambios que influyen directa o indirectamente sobre las otras parcelas del saber. Esto precisamente está sucediendo con la nutrición; ha incorporado tanta información en los últimos 20 años que su impacto se está haciendo sentir cada vez más intensamente en todas las otras disciplinas biomédicas, entre ellas, la farmacología. Por lo tanto, lo que una vez fue considerado intrascendente para la recuperación del paciente, hoyes considerado como uno de los factores más importantes que pueden contribuir a su recuperación.

Introducdón

al estudio de la Interacdón Fármaco Nutriente

29

El estudio de las relaciones entre fármacos y nutrientes tiene diversas características peculiares, entre las que podemos citar:

1)Es un tema extenso y complejo Debido a que involucra la revisión, interpretación y correlación de datos provenientes de dos de las disciplinas biomédicas que más exponenciaImente han crecido en las últimas dos décadas, la Nutrición y la Farmacología. .

ii) Es un tema poco estudiado Los primeros reportes sobre interacción fármaco-nutriente datan de la década de los 50's cuando se descubrió de manera casual que la administración de isoniazida podría provocar depleción severa de la vitamina B6,lo cual, dependiendo del grado de depleción de la vitamina se asocia con convulsiones epileptiformes, queilosis, glositis, disminución de los linfocito s circulantes, anemia normocítica, macrocítica o sideroblastica (2);sin embargo, no es hasta principios de los años noventa en que se deja de esperar descubrimientos casuales para iniciar investigaciones destinadas a ubicar este tipo de interacciones [Nota: La isoniazida es un fármaco tuberculostático que puede formar complejos con el piridoxal y el piridoxal 5'_ fosfato, dos de lasformas circulantes más importantes de la 86]. iii) Es un tema poco organizado Esta es quizás la principal razón por la cual no se ha producido la consolidación completa de estos conceptos. El estudio de las relaciones entre fármacos y nutrientes presenta diferentes aristas dependiendo de la importancia que se le otorgue o del profesional que lo evalúe. Se sabe por ejemplo desde los años 60, que las tetraciclinas son queladas por cationes divalentes y tetravalente como el Calcio (Ca+2) o el Hierro (Fe+3) (3), por lo tanto, administrarIas junto con lácteos podría disminuir significativamente su respuesta clínica. Si este ejemplo fuera presentado a un médico, su mayor preocupación y con toda razón, sería que al cabo del tratamiento la infección probablemente siga igual, mientras que si este ejemplo fuera presentado a un nutricionista, tal vez y sin menos razón su preocupación sería el aporte de

30

Introducción al estudio de la Interacción Fármaco Nutriente

calcio para el paciente que está en tratamiento a base de tetraciclinas. Ahora bien, con seguridad alguien podría argumentar lo siguiente: "en un plazo.1e una semana es dificil que el aporte insuficiente de calcio pueda generar un deplecion seria" Efectivamente, sin embargo, hay algunas premisas que no se han considerado. Está bien comprobado que mejorando el estado de nutrición se puede responder mejor al tratamiento de una infección, y es una práctica muy difundida que se recomiende el consumo de leche como una forma de mejorar la nutrición de las personas y disminuir la irritación que los fármaco provocan en el estómago. Entonces, podríamos estar frente a un médico que por el número de pacientes que debe evaluar diariam~n~e obvia el a~v.er~ al paciente que evite consumir lácteos junto con tetraciclina y el nutricionista que busca mejorar la nutrición del mismo paciente le recomienda que tome leche. Finalmente, tenemos la misma consecuencia final, falla del tratamiento. Quien maneja los conceptos de interacción, no importa en que orilla se encuentra, siempre podrá hacer una mejor recomendación para el tratamiento de un paciente.

iv) Es un tema erróneamente minimizado Según la Sociedad Americana de Nutrición Enteral y Parenteral (AS.P.E.N, por sus siglas en Inglés), la interacción fármaco nutriente es "un evento que ocurre cuando la disponibilidad de 1In nutriente es afectada por S1l contacto con 1In [ármaco o cuando el efecto de un fánnaco es alterado o presenta una reacción adversa causada por la ingesta de un nutrienie o alimento". En términos médicos, esta definición sintetiza los problemas relacionados con la administración de fármacos junto con alimentosjnutrientes; sin embargo, desde el punto de vista nutricional deja algunos elementos dispersos; por ejemplo, la disponibilidad de nutrientes no solo puede verse afectada por su contacto con los fármacos, sino además por los efectos secundarios de estos últimos sobre el organismo tales como xerostomia, hiporexia, cambios en el pH gástrico, nauseas, dolor de cabeza, etc., todos con impacto demostrado sobre. el estado de nu trición. Finalmente, las formas de interacción son diversas, comunes y afectan el estado de Nutrición del paciente más de lo que se puede imaginar. Por ello, la corriente actual para difundirlas es bastante fuerte, tan es así, que ya no es de extrañar, el encontrar en los folletos insertos en las cajas de medicamentos

-

IntroducciÓn al estudio de la Interacción Fármaco Nutriente

31

de uso frecuente, pautas sobre las precauciones que se deben tener en cuenta ara evitar un episodio de interacción fármaco - nutriente. El objetivo de las ~guientes páginas y capítulos será mostrar estas relaciones para una mejor consideración de los Nutricionistas y del personal de salud en general.

2. Componentes del estudio de la interacción Fármaco nutriente Aunque la importancia del estudio de la interacción fármaco-nutriente tiene diferentes connotaciones, según sea el contexto de estudio (médico, nutricional, farmacológico, ético y j o económico), hay algo que es común a todas ellas, buscar estrategias coherentes para mejorar la calidad de vida del paciente, por ello, no importa cual sea la motivación del profesional que decide involucrarse en este tema, el objetivo primordial es buscar que el paciente se recupere en el menor tiempo posible y con los menores efectos secundarios indeseables. Para entender la trascendencia del estudio de la interacción fármaconutriente, partamos de una premisa sencilla "la maijor parte de los tratamientos para combatir las enfermedades requieren de un adecuado uso de medicamentos y de un buen estado de nutrición". Tanto la medicación como el fortalecimiento del estado nutricional son pilares indispensables y mutuamente relacionados en el tratamiento de la mayoría de enfermedades. Los medicamentos son útiles para combatir los agentes extraños y todas las alteraciones fisiopatológicas producidas por la enfermedad; mientras que el buen estado de Nutrición, asegurará una pronta recuperación y reparación de los elementos dañados. Si el medicamento actúa de manera óptima, se espera una recuperación más rápida del paciente, con lo cual los costos de internamiento y tratamiento disminuyen, lo mismo que la convalecencia. Por el contrario, si el medicamento actúa de manera deficiente, el paciente tarda más tiempo en recuperarse con lo cual se debe utilizar más medicamento, más tiempo de internamiento y la convalecencia es mayor. Del mismo modo, si los nutrientes son bien absorbidos, se mejorará el estado de Nutrición y con ello la capacidad del paciente de recuperarse más rápidamente. Como vemos, la recuperación del paciente no solo requiere dé un adecuado manejo farmacológico sino además de un correcto manejo nutricional. Las

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relaciones que se pueden establecer entre el consumo de fármacos, el consumo de alimentos y el estado de nutrición son diversas y complejas. A continuación nos referiremos brevemente a alguna ellas desde la perspectiva de los fármacos, del consumo de alimentos y del estado de Nutrición.

2.1 Los fármacos Debido a que la principal vía de administración de medicamentos es la oral, es muy común que los pacientes presenten alteraciones funcionales a nivel del tracto gastrointestinal, tales como: alteración del gusto, la función glandular y/o el apetito, con lo cual la ingesta de alimento decrece y el aporte de nutriente también. Murray et al (4) investigaron los efectos de la medicación sobre la producción de saliva. Evaluaron a 1205 personas mayores de 60 años durante un periodo de 11 años y concluyeron que la exposición a los medicamentos estuvo fuertemente asociada con la incidencia de xerostomia; entonces, si consideramos que ésta a su vez tiene efectos debilitantes sobre la integridad de los tejidos blandos y duros de la boca y puede generar, además, dificultad para hablar, saborear, comer y tragar (5), podemos entender con mayor claridad la relación de interacción que se puede presentar en el consumo de fármacos y el estado de nutrición, en este caso, disminuido. Por otro lado, sin llegar a la polifarmacia, que de hecho ya ha sido identificada como un factor significativamente asociado con el desencadenamiento de la desnutrición tanto hospitalaria como ambulatoriamente, el uso frecuente de un solo medicamento también puede producir considerables alteraciones relacionadas con el manejo orgánico de nutrientes, no en vano se conoce que de los 25 medicamentos más prescritos a nivel mundial, 19 presentan altas posibilidades de desarrollar un evento de interacciónfármaco - nutriente (6). ¿ Quienes estarían entonces en mayor riesgo de enfrentar un problema de interacción [ármaco-nutriente ?

Fig. No 1: Relaciones entre el consumo de alimentos, fármacos y el estado de Nutrición

CONSUMO DE FÁRMACOS

CONSUMO DE ALIMENTOS

ESTADO DE NUTRICIÓN

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Vallano et al (7) desarrollaron un estudio interesante para determinar cuál de las especialidades médicas prescribe mayor cantidad de medicamentos medicina general, Pediatría, Cardiología, Neumología, Ginecología, Oftalmología y otras Utilizando pautas de la Organización Mundial de la Salud y de la Red Internacional para el uso Racional de los Medicamento, ellos reportaron que los médicos Cardiólogos y los Neumólogos son los que más medicinas prescriben a sus pacientes y que las personas mayores de 65 años tienen mayor tendencia a recibir mayor número de medicamentos que los adultos más jóvenes. En otro estudio desarrollado por Pilotto et al (8) - en Italia en 5,515 pacientes ancianos que asistían a mas de 1300 consultorios particulares - para evaluar la prevalencia del uso de medicamentos y su relación con problemas del . tracto gastrointestinal, se obtuvieron los siguientes resultados: una alta prevalencia de uso de medicamentos (96.1%) Y una media de consumo de 2.86 medicamentos por persona; un incremento en los valores de ambos indicadores conforme el paciente avanzaba en edad y alteraciones gastrointestinales en un tercio (32.7%) de la población. Los síntomas gastrointestinales más frecuentemente reportados fueron: síndrome de indigestión (25%), dolor abdominal (16.2%) Y reflujo gástrico (14.2%). Además, el estudio también mostró que las mujeres, los pacientes que consumían mayor número de medicamentos y aquellos con mayores niveles· de discapacidad, tenían mayor tendencia a presentar problemas gastrointestinales. Los medicamentos que tuvieron una influencia mas significativa sobre el estado del tracto gastrointestinal fueron: los AINE's, los esteroides, los psicolépticos, los adrenérgicos y los antiplaquetarios. Ahora bien, muchos de los síntomas descritos persistieron incluso después de terminada la terapia farmacológica, por ende, puede desprenderse que los medicamentos no necesitan estar en contacto directo con los nutrientes para generar cambios en el estado de nutrición; estos se pueden producir de manera indirecta. Además, no sería correcto minimizar la existencia de estos eventos recomendando que los medicamentos se consuman junto o a alejados de las comidas, porque las formas de interacción son más complejas todavía.

Introducción al estudio de la Interacdón Fármaco Nutriente

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---~~------------------------------------------------------LoSfármacos alteran la disponibilidad de nutrientes

Los fármacos pueden alterar la disponibilidad de un nutriente cambiando las características normales del tracto gastrointestinal. En el estómago pueden producir alteraciones en el pH, con lo cual las enzimas digestivas no trabajan en condiciones óptimas, modificándose la degradación de proteínas o la absorción de vitaminas como la B12 o minerales como el Hierro. A nivel intestinal pueden producir alteraciones tanto a nivel de la mucosa como de la luz intestinal. En la mucosa intestinal se generan modificaciones estructurales en las vellosidades y microvellosidades originando una disminución reversible de la absorción de grasas, proteínas, sodio, potasio y calcio; como es el caso de la neomicina. En la luz intestinal puede disminuir la acción de las sales biliares con lo cual se reduce la absorción de vitaminas liposolubles; como es el caso del colestipol, la colestiramina o el clofibrato.

2.2 El consumo de alimentos Su participación en los eventos de interacción es bimodal. Es, por diferentes razones, un factor de gran importancia en las relaciones de interacción fármaco - nutriente. Puede influir en la acción de los fármacos así como puede ser influenciado por la acción de los medicamentos alterando la disponibilidad de nutrientes o reduciéndolo significativamente.

a. El consumo de alimentos altera la acción de los fúrmacos Consumir alimentos junto con algunos medicamentos ejerce una influencia compleja sobre la biodisponibilidad de las drogas. Puede interferir no solo Con la desintegración de tabletas, en su disolución y hasta en su tránsito a través del tracto gastrointestinal, sino que también puede afectar su transformación metabólica en la pared intestinal y en el hígado. Los componentes de los alimentos pueden tener efectos radicalmente opuestos sobre diferentes fármacos, incluso tratándose de compuestos química o terapéuticamente relacionados (9). Por ejemplo, la absorción de captopril disminuye en un 35 a 40% si se consume junto con los alimentos, aunque en este caso, todavía no se haya demostrado su significado clínico puesto que

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Introducción al estudio de la lnteracción Fármaco Nutriente

los estudios han sido desarrollados en personas jóvenes (10);el consumo de tetraciclinas (11) y ciprofloxacino (12) junto con lácteos o sus derivados disminuye considerablemente la absorción de estos medicamentos por la formación de complejos con el calcio. En forma contraria, la absorción de espironolactona (13,14) e itraconazol (15) es positivamente estimulada cuando se consumen junto con los alimentos graso s, lo cuales estimulan la secreción biliar y ayudan a una mejor disolución de estos fármacos por ser liposolubles.

b. El consumo de alimentos es alterado por la acción de los fúrmacos Los fármacos pueden generar diversos efectos secundarios sobre el aparato gastrointestinal. Pueden producir disgeusia, hipogeusia, xerostomía, naúseas, vómitos, aumento o disminución del apetito, etc., con lo cual la ingesta de alimentos se puede reducir considerablemente; es el caso de penicilamina (16,17,18),el clofibrato o la fenitoína, entre otros. 2.3 El estado de nutrición La malnutrición tiene efectos diversos sobre la utilización de fármaco en el organismo. Afecta principalmente las características farmacocinéticas de las drogas es decir, el modo en que éstas son absorbidas, distribuidas; metabolizadas y eliminadas del organismo. A continuación analizaremos brevemente algunos de los efectos más importantes en obesos y desnutridos. [Nota: En más del 90% de los casos la metabolización de un fármaco equivale a su destrucción].

Pautas para recordar Captopril. Una fármaco utilizado para disminuir la presión arterial porque inhibe a la enzima que convierte la angiotensina 1 en II. Espironolactona; un derivado esteroideo utilizado corno diurético porque bloquea la acción de la aldosterona. Tetraciclina. Antibiótico de amplio espectro. Ciprofloxacino. Antibiótico de amplio espectro. Itraconazol. Agente antifúngico de amplio espectro. Penicilamina. Agente quelante de metales pesados. Clofibrato. Hipoliperniante oral. Fenitonía. Anticonvulsivante

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Introducdón

al estudio de la Interacdón Fármaco Nutriente

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Obesidad En las personas obesas, las modificaciones constitucionales, las mismas que hacen difícil la prescripción de medicamentos (19), pueden provocar que los parámetros referidos a la forma como las drogas se despl.azan por el organismo y luego salen de él, se vean alterados. Los obesos tienen mayor cantidad de masa grasa que sus contrapartes de la misma edad, género y talla; en ellos,la distribución y eliminación de los medicamentos, sobretodo los más lipofilicos, se puede ver considerablemente afectada (20, 21). Estas drogas tienden a eliminarse más lentamente del cuerpo, aumentar sus volúmenes de distribución, incrementar su unión a ciertas proteínas que se producen más intensamente en la obesidad como las alfa glicoproteínas o aumentar sus tasas de depuración hepática debido al incremento de reacciones como la sulfoconjugación o la glucorónicoconjugación (22) , por lo tanto, la investigación actual apunta a determinar qué es lo más conveniente al prescribir un fármaco para un obeso, utilizar el peso corporal total o la masa corporal magra (23) [Nota: Existe un consenso amplio para tomar como referencia la masa corporal magra y su cálculo preciso es una de las tantas razones por la cual es indispensable la labor del Nutricionista en el equipo multidisciplinario] . Por otro lado, a pesar de que la mayoría de fármacos tienen tablas de ajuste para obesos, estás no son consideradas del todo seguras (24), siendo la principal recomendación en este tipo de pacientes la de individualizar la prescripción, toda vez que los estudios sobre el tema han sido desarrollados en personas normales (25).Para el ~aso de las cefalosporinas, por ejemplo, la información disponible sugiere que la dosis administrada en obesos debería incrementarse con el objetivo de obtener las mismas concentraciones séricas y tisulares que se obtendrían en sujetos no obesos (26).

Desnutrición La desnutrición, especialmente la proteico-calórica (27), puede afectar negativamente la cinética del fármaco, sobretodo su metabolismo. La reducción de la altura de las vellosidades intestinales y la disminución en la producción de secreciones biliares por ejemplo, podrían reducir la absorción

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de drogas muy liposolubles como la espironolactona; la caída de las concentraciones séricas de albúmina, una de las principales proteínas transportadoras de fármacos, podría provocar aumento de las concentraciones de fármaco libre con lo cual su excreción renal se incrementaría, sin olvidar la posibilidad que los eventos tóxicos también se incrementen. Metabólicamente, la desnutrición altera el balance entre las reacciones de biotransformación de drogas, de modo que a falta de una de ellas, se incrementa la otra (28). Estudios en ratas (29) han mostrado que la malnutrición puede reducir entre 60-80% las concentraciones de las subfamilias citocromo CYP1A2 y CYP2Cll, respectivamente, y de 40-50% en las subfamilias CYP2E1 y CYP3A1 / 2, cuando fueron comparadas con sus contrapartes de control; estos cambios alteran directamente la distribución, la eliminación y el efecto de las drogas en el cuerpo, como sucede por ejemplo con el omeprazol (30), la claritromicina (31) o el cloranfenicol (32), en cuyo caso la excreción del fármaco no metabolizado aumenta considerablemente.

3. El estudio de la interacción fármaco - nutriente en el mundo Aunque los primeros estudios de interacción fármaco - nutriente se remontan a los años 50, recién en las pasadas dos décadas se ha desarrollado un creciente interés por conocer y difundir los aspectos relacionados con este problema. En diversas partes del mundo se han promovido iniciativas para identificar y atenuar los efectos negativos de la interacción. En Estados Unidos, la Comisión para la Acreditación de Organizaciones de Cuidado de la Salud JCAHO (por sus siglas en inglés de Joint Comisión on Accreditation of Health Care Organization) viene Pautas para recordar o biotransformacíán de fármacos. En el hígado se desarrollan reaccionesde oxidación y de conjugación conocidas como reacciones de fase 1 o de fase II.Lasreaccionesde fase 1 son mediadas por la presencia en el hígado y en el intestino delgado, de una familia de enzimas denominadas genéricamente citocromo P450 (CYP450), mientras que las reacciones de fase II, consisten en el agregado de partículas químicas a los fármacos, lo cual los vuelve hidrosolubles y por lo tanto de fácilexcreción a través del riñón.

Metabolización

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reComendando el monitoreo de las posibles interacciones entre drogas y alimentos desde 1985, además de sugerir que el paciente sea informado adecuadamente sobre el tema; sin embargo, muy pocos hospitales americanos han tomado en cuenta estas recomendaciones, aunque su número se viene incrementando paulatinamente, debido a la presión que la JACHO ejerce anualmente. por otro lado, la Unión Europea (EU) ha mostrado un mayor interés tanto político como técnico en este tema. En el año 1999, el Consejo de Europa (organismo gubernamental emisor de normas de cumplimiento obligatorio) integrado por 18 países (doce inicialmente) entre ellos: Finlandia, Francia, Alemania, Portugal, Italia, Eslovenia, Suiza, España, Dinamarca, Noruega y Holanda entre otros, decidió establecer una Red Europea integrada por los expertos en Nutrición de los estados miembros, con el objetivo de: a) Revisar los aspectos prácticos en Europa en relación con la provisión de alimentos, destacar las deficiencias y establecer las recomendaciones para mejorar la atención nutricional de los pacientes ingresados en el hospital. b) Editar guías que aseguren requerimientos nutricionales.

la valoración

nutricional

y los

Lectura:Historia del Estudio de la Interacci6n Fármaco Nutriente Uno de los hitos más importantes en el estudio de la interacción fármaco nutriente ha sido sin lugar a dudas, la identificación de la deficienciade vitamina B6 cuando se administra junto con isoniazida, un conocido fármaco antituberculoso. Durante los años sesenta se estudiaron las relaciones de interacción entre la tiramina e histamina y la enzima monoamino oxidasa debido al incremento en la hipertensión y la muerte por accidente cerebro vascular. Más adelante durante los años setenta, se prestó atención a la interacción entre el calciode los productos lácteos y la tetraciclina y la forma cornose puede afectar la biodisponibilidad del antibiótico y del mineral. De allí en adelante, la investigación en este campo ha progresado notablemente. En la actualidad los estudios están explorando las interacciones que se pueden producir en las diferentes etapas farmacocinéticas y en la farmacodinamia

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e) Concientizar a las autoridades sanitarias sobre la importancia de mejorar la atención nutricional en los hospitales. Para ello, se elaboró un formulario - denominado Cuestionario revisado para los aportes nacionales a los reportes de los programas de nutrición en los hospitales (Revised questionnaire for national contributions to the reports in nutrition programmes in hospitals) - para recolectar información relacionada con: estudios nacionales sobre desnutrición hospitalaria, características de los hospitales, organización del hospital, identificación y valoración nutricional del paciente hospitalizado, educación nutricional, alimentación en hospital, aspectos económicos y existencia de guías sobre nutrición. Se encontró alta prevalencia de desnutrición; deficientes, incluso inexistentes, técnicas de valoración nutricional; poca o ninguna preparación del personal sobre nutrición, aporte calórico y proteico deficiente y uso limitado del soporte nutricional, principalmente. Sin embargo, lo más saltante del estudio no fueron sus resultados debido a que se suponía que las condiciones no eran las mejores, sino las recomendaciones emanadas del comité. Basados en este estudio, en Noviembre del 2003,el Comité de Ministros del Consejo de Europa emite una Resolución con Recomendaciones sobre alimentación y atención Nutricional en Hospitales (ResAP-2003), que establece dentro del apartado dedicado a la Valoración y Tratamiento Nutricional que, es obligación de los médicos justificar y evitar como sea posible el uso de medicamentos o combinaciones de ellos con efectos secundarios negativos corno: Anorexia, náuseas y otros síntomas gastrointestinales; Interacción entre fármacos y alimentos; y, Alteraciones del gusto y del olfato (33)

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---~~----------------------------------------------------~-Japón Y Australia, también han emitido diversas alertas sobre las consecuencias de no evaluar apropiadamente la presencia de eventos de interacción fármaco - nutriente, hechos que nos muestran una preocupación real dirigida a identificar y prevenir estos problemas.

4. Factores que influyen en la interacción fármaco - nutriente La mayor parte de las interacciones entre fármacos y nutrientes, tienen lugar durante la absorción ya que, tanto los medicamentos como los alimentos son digeridos en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, no son las únicas, porque también pueden presentarse situaciones similares en la distribución, en la metabolización o en la excreción del fármaco. Las interacciones farmacodinámicas es decir relacionadas directamente con la acción del medicamento, aunque en menor número, son igualmente importantes.

4.1 Factores dependientes del medicamento. Están relacionadas con aquellos parámetros inherentes al medicamento y susceptibles de modificación que pueden alterar la biodisponibilidad del mismo a nivel intestinal y por lo tanto aumentar o disminuir su presencia en sangre. Entre estos factores podemos citar: las propiedades físico-químicas del medicamento, el índice terapéutico o la forma farmacéutica.

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Además, se desprendió del informe, que la no valoración del problema de interacción fármaco - nutriente es considerada una práctica hospitalaria tan negativa como: a) el retraso en la instauración del soporte nutricional, b) la mala cuantificación de pérdidas extras ocasionadas complicaciones en el tratamiento médico o quirúrgico o c) la mala elección del tipo y vía de alimentación.

por

Las propiedades físico-químicas. Determinan la velocidad en la cual el medicamento va a ser absorbido. Se consideran el tamaño de la molécula (mientras más pequeña mejor y más rápida será la absorción); disolución (mientras mejor se disuelva el medicamento en el medio gastrointestinal mejor será su absorción); y el grado de ionización (capacidad que tiene el fármaco de disociarse y ser absorbido, depende del pH y el pKa o también llamada constante de disociación). Indice terapéutico. Se refieren a la cantidad necesaria de fármaco libre que debe estar presente en la sangre para asegurar una acción determinada. EXistenalgunos fármacos como la digoxina o la teofilina que pueden sufrir grandes modificaciones terapéuticas frente a pequeñas variaciones en sus concentraciones plasmáticas.

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Introducd6n al estudio de la Interacd6n Fármaco Nutriente

Forma farmacéutica. Hace referencia a la presentación del medicamento. Las soluciones y suspensiones son menos susceptibles de interaccionar con los alimentos debido a su naturaleza difusa y su mayor movilidad en el tracto gastrointestinal (34),mientras que los comprimidos de cubierta entérica y j o formas "retard" son los más susceptibles de interaccionar debido a que permanecen mas tiempo en el tracto gastrointestinal (35)

4.2 Factores dependientes

del alimento

La composición de la dieta puede tener efectos fisiológicos y metabólicos de particular importancia. Los efectos fisiológicos. Se refieren a la capacidad que tienen los alimentos de aumentar o disminuir, tanto el vaciamiento gástrico, la motilidad intestinal o la producción de enzimas digestivas. Las grasas, por ejemplo, retardan el vaciamiento gástrico con lo cual los medicamentos permanecen en mayor contacto con los ácidos del estómago. Para el caso del itraconazol (36)este es un factor que favorece su absorción mientras que para la levodopa (37) no. Las fibras por otro lado pueden acelerar la motilidad intestinal haciendo que el tiempo de contacto del medicamento con la mucosa sea menor y por lo tanto disminu ya su absorción. Los efectos metabólicos. Están relacionados con la influencia que puede tener el consumo de un alimentojnutriente sobre el sistema enzimático encargado de metabolizar los medicamentos. Los alimentos como frutas, vegetales, hierbas, especias etc., que contienen mezclas complejas de fitoquímicos pueden inducir o inhibir la actividad del citocromo P450, aunque este efecto también lo pueden generar los macronutrientes. Las proteinas y los hidratos de carbono pueden tener influencias opuestas en la oxidación de los medicamentos; dietas ricas en proteinas y bajas en hidratos de carbono pueden acelerar el metabolismo de los medicamentos, tanto oxidativo como la glucuronizacion (38). No solo la disminución en la ingesta de proteinas provoca una disminución de la actividad del sistema enzimático microsomal hepático, sino que también lo hacen las dietas hipograsas, tal como se ha demostrado con la teofilina (39).

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Introducd6n al estudio de la Interacd6n Fármaco Nutriente

4.3 Factores dependientes

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del paciente

Se refieren a la respuesta farmacológica que puede presentar el enfermo en función de factores como: i) la herencia, puesto que existen poblaciones enteras que poseen particularidades genéticas conocidas como polimorfismos (SNP) que generan respuestas orgánicas frente a los medicamentos, diferentes a la población general; ii) el género, debido que las diferencias hormonales entre hombres y mujeres pueden tener impacto sobre su capacidad de metabolizar fármacos; iii) la edad, siendo los más susceptibles, los ancianos y los niños, los primeros porque sus procesos depurativos están en franco declive y los segundos porque no terminan de formar los sino pasados los 4 años; iii) el estado fisiopatológico, sobretodo si existen problemas en la función renal o hepática que pueden directamente incidir en la variación sérica de las proteínas, por ejemplo, una hipoalbuminemia, o en la biotransformación de los medicamentos

5.Consideraciones finales i) En el nivel formativo y en la literatura en general, siempre se le ha dado ~an importancia a las interacciones producidas entre medicamentos, por CIerto, relevantes en el tratamiento del paciente, tanto interno como ambulatorio, pero no más importantes que aquellas producidas por la relación del medicamento con un alimentojnutriente, sobre todo en la actualidad cuando el auge de la medicina a base de productos de origen vegetal, ha puesto al alcance del público diversos preparados (conocidos como: nutracéuticos, suplementos dietarios, suplementos botánicos, hierbas, ayudas ergogénicas, o alimentos funcionales) con potencial capacidad de interacción. Kukes et al (39),sostienen que en la actualidad los componentes y aditivos biológicamente activos presentes en las plantas son usados por gran parte de la población mundial, sin que hayan considerado los múltiples efectos indeseados que pueden generar. Según Boullata J (40), solo en los Estados Unidos, se estima que como mínimo 15 millones de adultos están en riesgo de interacciónsuplemento-medicamento. Ahora bien, 15 millones de adultos pueden representar una pequeña proporción de personas para un país con más de 300 millones de habitantes,

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Introducción al estudio de la Interacd6n Fármaco Nutriente

sin embargo, la penetración de suplementos en el mercado americano recién tuvo su auge a partir de 1994 pasando el mercado de estos productos de 2 billones de dólares a más de 17 billones en el 2000, con una tasa de crecimiento anual de aproximadamente 10%. [NOTA: Una pregunta interesante y digna de evaluar sena: si el número de personas en riesgo de interacción suplemento/planta-medicamento crece conforme la población va entrando en contacto con estos productos, ¿ que puede estar sucediendo en el Perú, donde los tratamientos con plantas medicinales y suplementos automedicados, es algo cotidiano ?] Asi mismo, la automedicación es un serio problema de salud Pública en Perú, y la población infantil no esta fuera de él. Aunque no hay estudios que cuantifiquen la prevalencia del uso de suplementos dietarios o plantas medicinales, por las características culturales y socio-económicas del país, es probable que la tasa sea considerablemente alta. En la zonas pobres (más de la mitad de la población) muchas veces se combina la terapia del centro de salud con el uso de plantas medicinales, con lo cual el riesgo de interacciones crece de manera peligrosa. En estados Unidos, Ball et al (41), desarrollaron un estudio para determinar la prevalencia del uso de suplementos dietarios entre niños con enfermedades crónicas. La muestra estudiada incluyo a 505 padres de niños con problemas como asma, fibrosis cística, diabetes, cáncer, convulsiones, desórdenes reumatológicos y neuroconductuales. Como resultados encontraron que 62%de la población usó suplementos dietarios y un 30% usó suplementos no prescritos. Además, de aquellos que usaron suplementos no prescritos, solo un 20%lo conversó con su médico. ii) Cada agente terapéutico nuevo abre el camino a posibles interacciones tanto medicamento-medicamento como medicamento-alimento. Se requiere por tanto una aproximación sistemática a la valoración de la influencia del estado nutricional, los alimentos o los nutrientes específicos sobre la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos y viceversa (42). iii) Se debe trabajar mucho en algunos conceptos importantes relacionados con la ingesta de medicamentos para evitar posibles interacciones y/ o efectos indeseados sobre el estado de nutrición. Según Sonnichsen et al (43), salvo algunas excepciones en las cuales el medicamento debe ser consumido junto con el alimento para mejorar su absorción o evitar daño gástrico éste

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Inu-oducd6n al estudio de la lnteracd6n

Fánnaco Nutriente

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bería ser ingerido 30 minutos antes o 2 horas después de las comidas para de gurar una adecuada biodisponibilidad. Para citar algunas de estas aseomendaciones podemos considerar: rec • Todo medicamento debe ser consumido con abundante agua, salvo excepciones claramente especificadas por el médico tratante. • Los fármacos no deben ser consumidos junto con gaseosas, jugos ácidos, café, té, leche o cualquier otro producto que no sea agua clara, porque podrían disminuir la biodisponibilidad del mismo. • Cuando se indica" en ayunas", el medicamento debe ingerirse luego de 12 h sin comer, como ideal, y además se debe esperar por lo menos 30 minutos antes de consumir un alimento. • Cuando se indica alejado de las comidas", el medicamento debe ingerirse entre 30-45 minutos antes de una comida ó 2 horas después de la misma. • Cuando se indica "con las comidas", algo que debe ser especificado claramente por el médico tratante de acuerdo al objetivo del tratamiento, el medicamento debe ingerirse durante las comidas o inmediatamente después de ellas para mejorar su absorción o evitar malestares gástricos. 11

iv) Aunque ahora es más frecuente encontrar información relacionada con la interacción fármaco nutriente en el resumen de características del medicamento incluidas en los envases, todavía falta mucho para que esta información se cualitativa y cuantitativamente buena. San Miguel et al (44), desarrollaron en España un estudio para valorar que tan útil podría ser la información contenida en el resumen de características del medicamento usualmente la principal fuente de información del médico- para prevenir o reducir las interacciones fármaco nutriente, basándose en las recomendaciones hechas por la Unión Europea sobre esta materia. Encontraron que solo un 36% de los-resúmenes revisados poseían una sección específica para interacción fármaco nutriente, y que en general el tema era abordado de una u otra manera, solo en el 72% de los casos. Concluyeron finalmente, que la información contenida era cualitativa y cuantitativamente pobre.

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Introducd6n

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Intraducd6n

al estudio de la Interacd6n Fármaco Numente

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Sección 2 La farmacología y el Fármaco

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Capitulo 2 La farmacología Generalidades Evolución histórica de la farmacología estudiofarmacológíco

Las etapas del

Resumen La farmacología

es una ciencia casi tan antigua como la capacidad del hombre de curar. Sin embargo, su evolución ha sido lenta y muchas veces ha tomado siglos el poder desterrar ideas fuertemente arraigadas en los administradores de salud. Su enfoque religioso original fue paulatinamente reemplazado por un enfoque fuertemente científico que sin embargo, no tiene más de 100 años de instalado. El estudio farmacológico comprende diferentes etapas que han desarrollado en la misma proporción, aunque en algunos casos el resultado final ha sido diametralmente opuesto al original.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Discutir las perspectivas de desarrollo de la farmacología y su relación con otras ciencias b. Revisar brevemente algunos aspectos sobresalientes de la evolución histórica de la farmacología c. Discutir las áreas de estudio de la farmacología

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1. Generalidades En un sentido estricto, la farmacología (del griego pharmakon, fármaco y lagos, tratado) es la parte de las ciencias biomédicas que se encarga del estudio de las propiedades de los fármacos y sus acciones en el organismo (1). En'términos más amplios, es la ciencia que estudia la historia, origen, propiedades físicas y químicas, presentación, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación y excreción, así como el uso terapéutico y los efectos tóxicos de los fármacos (2). Bajo el amparo de la Biología tanto la Farmacología como la Nutrición, son dos de las ciencias biomédicas que mayor desarrollo han experimentado en lbs últimos años. La secuenciación del genoma humano ha abierto una infinidad de posibilidades de tratamiento y ha marcado la pauta de lo que será la investigación farmacéutica del futuro. La comprensión de las leyes que rigen los procesos de transcripción y traducción génica está permitiendo la implementación de nuevos modelos de estudio que dupliquen in Vitro las características que el medicamento deberá enfrentar in vivo, con lo cual los riesgos para las personas se reducirán considerablemente [Nota: una de las mayores dificultades que han tenido que enfrentar los científicos es que los modelos de investigación in Vitro, es decir de laboratorio, no siempre duplican las caracieristicas que encontrará elfármaco en la persona, es decir in vivo, con lo cual el riesgo de reacciones adversas siempre ha estado presente]. Los farmacólogos actuales están buscando constantemente fármacos cada vez más potentes y con menores efectos secundarios indeseables, los llamados fármacos modernos, con el objetivo de tratar enfermedades que siguen siendo altamente prevalentes en el mundo como el cáncer, la diabetes, las infecciones bacterianas o la más reciente pandemia mundial del SIDA. Sin embargo, aunque ya deberíamos estar acostumbrados a las paradojas que trae consigo el progreso, para comienzos de 1990 se estimó que más de la mitad de la población mundial, aproximadamente unos dos mil millones de personas, estaban privadas del uso de medicamentos modernos (3), es decir, que para ellos era como si farmacológicamente hablando el tiempo se hubiese detenido a principios del siglo XX. Además, si por un lado el acceso al medicamento es reducido, por otro, su manejo es

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bastante deficiente. Muchas de las personas que cuentan con medicamentos SU alcance, consumen los que no son apropiados para su condición, ~ gieren dosis erróneas, cantidades que no cubren sus necesidades o no son :ficientemente informadas sobre los efectos negativos que algunos de ellos pueden tener [Nota: Es curioso, como están ligadas la Nutrición y lafarmacología. Si una persona extrajera este párrafo y lo pusiera en un texto donde se describe la realidad nutricional del mundo, probablemente no tendría que hacer muchos cambios. En términos nutricionales, a pesar del desarrollo de alimentos y nutrientes más sofisticados, el acceso de los mismos, es igualmente deficiente] La industria farmacéutica mueve anualmente miles de millones de dólares en la investigación de productos nuevos y la colocación de los mismos en el mercado mundial. Los montos negociados son tan altos que fácilmente podrían representar el Producto Bruto Interno de muchos países, sin embargo, todavía queda un largo camino que recorrer para poner al alcance de todos, las ventajas que este auge tecnológico trae consigo. Es indiscutible que la farmacología seguirá creciendo a la misma velocidad exponencial en los próximos años y también es inexorable que si no se toman los correctivos apropiados probablemente la brecha entre desarrollo de productos nuevos y la accesibilidad a ellos siga ampliándose mucho más, por lo cual la farmacología enfrenta ciertos retos que deberá asumir lo antes posible, incluso cuando muchos de estos retos, no estén directamente relacionados con las características intrínsecas del fármaco [Nota: un reto relacionado directamente con el fármaco, es cómo hará la farmacología para identificar a tiempo las relaciones que se puedan presentar entre los fármacos y los componentes bioactivos de los alimentos y las plantas, tan utilizadas en los tratamiento de salud de los más pobres; y un reto no relacionado directamente con las características del fánnaco es cómo asegurar el acceso universal a los mismos]

2.Evolución Histórica de la farmacología Si bien es cierto que el apogeo actual de la farmacología es enorme, quienes sUponen que esto ha sido así siempre, están bastante alejados de la realidad. liace solo un siglo el mejor remedio que se le podía ofrecer a un enfermo era una infusión de plantas cuya eficacia o sustento científico era escaso o nulo [Nota: Sin ir muy lejos, en muchas regiones del Perú, todavía son frecuentes estas

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formas de tratamiento]. Basta con hacer un breve inventario acerca de la antigüedad de la mayoría de los medicamentos consumidos hoy por hoy, para entender lo expuesto. La penicilina, el primer antibiótico, y la cloroquina, el primer antimalárico, no tienen más de 60 años de creados; los medicamentos para tratar la diabetes no más de 40 años; los anticonceptivos orales no más de 40 años, algunos antiinflamatorios no esteroideos no más de 20 años, y así sucesivamente existe una lista enorme de medicamentos que a pesar de haber contribuido muchísimo a mejorar la calidad de convalecencia de los enfermos y extender su esperanza de vida, guardan todavía muchos secretos que debemos descubrir. En medio de tanta puerilidad, gran parte de la información relacionada con las interacciones medicamentomedicamento y medicamento-principios activos presentes en los alimentos, no es clara [Nota: Un dato para consolidar la idea, hoy en día el número de fármacos de venta en el mercado mundial se cuenta por millares, mientras que por otro lado se ha calculado en más de 10 mil los principios bioactivos presentes en los alimentos y en el cuerpo (4). Utilizando matemática simple, calcule el número de combinaciones posibles que se pueden presentar] Al revisar la historia de la farmacología es interesante ver como muchos de los términos que tan frecuentemente utilizamos hoy en día comparten un origen diametralmente distinto. Palabras como terapia, terapeuta o fármaco, tuvieron connotaciones originales de carácter religioso y no médico; terapia proviene de la palabra griega therapeía que en su sentido primario significaba "servicio o cuidado del culto a los dioses"; terapeuta proviene de la palabra griega therapeúo que designaba el cuidado que un sirviente prestaba a un amigo, a un dios o a un personaje importante; mientras que fármaco proviene de la palabra griega phármakon, que originariamente significaba purgante o purifican te. El hecho que estos términos hayan estado asociados con la religión no es un evento casual. Durante los primeros acercamiento s del hombre a las prácticas curativas el aspecto religioso influenció fuertemente sus actividades cotidianas. Se pensaba que la enfermedad era consecuencia de la posesión que ciertos dioses malignos hacían del cuerpo de una persona para castigarla por haber quebrantado alguna ley. Por lo tanto, era necesaria la presencia de un therapeúo - normalmente un sacerdote, que administre la therapeia que en muchos casos involucraba el uso de phármakon, con el

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---~------------------------------------------~~ objetivo de "limpiar el cuerpo" de "demonios" o "posesiones". Con el tiempo, estás acepciones fueron cambiando, fueron recogidas por el latín y llegaron a nuestros días con los significados que hoy les reconocemos. La farmacología co~o práctica, al igual que la medicina, es casi tan antigua

como el hombre mismo. Su capacidad para utilizar las plantas con fines curativos se basó en la experimentación empírica y en la observación de su entorno. Aunque el objetivo terapéutico de cada etapa evolutiva de la humanidad varió según la concepción que la sociedad tenía de conceptos como enfermedad, salud, bien o mal, existe un factor común a todas ellas, el empleo .de las plantas y otros elementos del entorno para aliviar al paciente. Obede.Clendo a esta premisa, podríamos hablar de farmacología precientífICa,farmacología de transición y farmacología científica.

2.1La farmacología pre-ciéntífica. ~ ~~ig~a con la~ primeras sociedades primitivas -pasando por las grandes Clvihz~clOnes antiguas como la asiria, egipcia, griega o romana- y culmina en el SIglo XVI con el rechazo a la obra Hipocrática por parte de ParaceIso. Este lapso de tiempo que involucra aproximadamente unos 6000 años se subdividió a su vez en dos etapas, marcadas por la aparición de Hipócrates (5)

Periodo pre-Hipocrático. Se remonta a los albores de la humanidad y culmina c?n la proclamación de los postulados hipocráticos hecha a mediados del SIglo IV antes de Cristo. Antes de Hipócrates, las enfermedades eran c~nsideradas como castigos enviados por una deidad en respuesta a la v~olación de un tabú o de alguna ley religiosa. El castigo se manifestaba en dIversas forma~: mediante la introducción de un objeto en el cuerpo del afectado, mediante la pérdida del espíritu, con" el mal de ojo" o "el susto", etc. La cura por tanto, se desarrollaba bajo la misma premisa y estaba en ~~os de brujos o sacerdotes que administraban rezos, cantos, brebajes y e~~caban emplastos u otro preparado a base de plantas con el objetivo de tirpar el mal o de ahuyentar al demonio del cuerpo del poseso.

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periodo post-hipocrático. Después de Hipócrates, el concepto mágico de la enfermedad es dejado de lado y se introduce uno de los planteamientos más iJJlPortantes de la medicina occidental: se empieza a entender que la enfermedad es un proceso natural y no un castigo divino, con lo cual la cura, se vuelve un proceso más racional y menos sobrenatural.

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Básicamente creían en la "posesión" como causante principal de la enfermedad. Como tratamiento se usaba el exorcismo acompañado de preparados que ayudaban a expulsar a los demonios. Entre las sustancias recomendadas para preparar pomadas o para administración por distintas vías se cuentan 250 derivados de vegetales y 120 de minerales, como anís, asafétida, bella dona, marihuana, cardamomo, aceite de castor, canela, ajo, mandrágora, mostaza, mirra y opio. Entre los vehículos están: vino, aceites, grasas, miel, cera, leche yagua. Algunas indicaciones son adecuadas, como azufre para la sarna, marihuana para la depresión y la neuralgia, mandragora y opio para el dolor y como somníferos, y la bella dona para el asma. Pero también se recetaban por vía oral grasa cruda de cerdo, heces de perro o humanas, sangre y orina de animales y otras cosas peores, con la idea de que los demonios se asquearan y abandonaran el cuerpo del paciente. La información proveniente de Asiria llegó a nuestros días a través de las tabletas de Sumeria [Nota: i) La sama o escabiosis es producida por el ectoparásito Sarcoptes Scabie y se trata con permetrina, ivermectina y menos frecuentemente con azufre precipitado a15% (6); ii) la cannabis sativa o marihuana posee más de 61 alcaloides denominados cannabinoides, de los cuales el fI-9-tetrahidrocannabinol es el más poderoso y se ha asociado con el tratamiento del dolor en el cáncer, en las neuralgias (7), iii) la atropa mandrágora o mandrágora y Papaver somníferum u opio, son dos plantas de las cuales se puede extraer los alcaloides atropina y morfina, respectivamente, los mismos que tienen efectos analgésicos y sedantes (8), iv) la atropa belladona o belladona posee el alcaloide atropina que actúa inhibiendo la bronconstricción producida por la hisiamina, además de las secreciones de nariz, boca,faringe y bronquios (9)].

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Según Herodoto (ca. 484-425 a.e.) la medicina egipcia estaba tan adelantada

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que había médicos que solo estudiaban y trataban una enfermedad. Mucho de lo que se sabe respecto a la medicina egipcia se debe a la existencia de varios papiros antiguos bautizados según el nombre de su descubridor: el papiro de Smith, que se ocupa principalmente de cirugía; el de Ebers, que es una recopilación de textos médicos; y el de Kahun, para citar algunos de los más importantes. En el papiro de Kahun, por ejemplo, se da una receta para un preparado contraceptivo que consiste en un supositorio vaginal preparado con heces de cocodrilo, miel y carbonato de sodio.

Grecia Su desarrollo ocupa aproximadamente 1000 años (de los siglos XI o X a.c. hasta el siglo 1 a.c.), divididos casi por la mitad en dos etapas, la Grecia antigua y la Grecia clásica. En la Grecia antigua, la práctica médica fue similar a aquella de los pueblos de Asiria y Egipto, pues la concepción de la enfermedad seguía siendo de carácter mágico-religioso. En la Grecia clásica, cuyo inicio coincide con el reinado de Pericles, los postulados Hipocráticos reunidos en un conjunto de libros llamados el Corpus Hipocraticum, postulan el hecho de que la enfermedad no tiene origen divino, sino que se produce por un desequilibrio de factores de la naturaleza. Durante esta época la farmacología no tiene mayor desarrollo.

Roma Dos figuras sobresalen nítidamente. Dioscórides (90 a 20 a.c.) fue un reconocido médico y farmacólogo griego que gracias a sus viajes como médico militar con las legiones romanas pudo recopilar información sobre las propiedades curativas de más de 1000 plantas medicinales. Discutió, entre muchas otras, cuestiones sobre el valor medicinal y dietético de derivados animales como la leche y la miel, así como la preparación, las aplicaciones y la posología de productos químicos como el mercurio, el arsénico, el acetato de plomo o el óxido de cobre. También trató el valor anestésico de pociones elaboradas a partir del opio o la mandrágora. Galeno (130 a 200 d.c.), heredero y defensor de los postulados hipocráticos, fue un renombrado médico griego que vivió prácticamente toda su vida en Roma. Sistematiza los medicamentos en calientes, fríos, húmedos y secos. En su

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obra existen 9 libros de anatomía, 17 de fisiología, 6 de patología, 14 de terapéutica, 30 de farmacia, 16 sobre el pulso, etc. Su influencia se extiende por casi 1500 años.

2.2La farrnacológica de transición comprende un periodo de aproximadamente 500 años, cuyo punto de partida coincide con el surgimiento del Renacimiento en Europa. Representa un periodo de transición en el cual la evolución de la biología y sus ciencias derivadas impulsa el desarrollo de nuevas formas de tratamiento, no obstante que los avances recién se empiezan a materializar en medicamentos nuevos casi al final de esta etapa. Este periodo se caracterizó por dos tipos generales de actividades: 1) las humanistas o imitativas, cuyo interés era la recuperación de los clásicos griegos y latinos, tanto en literatura como en arte, y 2) las científicas o no imitativas, cuya mirada estaba dirigida no al pasado sino al futuro. Los humanistas eran personas educadas, refinadas, nobles, aristócratas. Lo científicos eran en cambios rudos, antisociales, en algunos casos hasta' analfabetos, que sin embargo, hicieron contribuciones trascendentales para el desarrollo de la farmacología y la medicina como la conocemos hoy. Aunque existen comunicaciones controversiales, se piensa que Paracelso (1493-1541),fue el iniciador de un movimiento que trataba de romper con las prácticas médicas galénicas. Rebatió con fuerza la teoría del desequilibrio de los humores y sostenía en su Teoría del yatroquimismo que "las enfermedades son alteraciones químicas y sólo la química puede curar las" . Fue el primero en usar el laudano, un compuesto preparado a partir de opio, con fines terapéuticos. Estos 5 siglos de transición representan el lento establecimiento de los ~~~entos de la farmacología moderna. Se caracterizan por un predominio lIliCIalde los derivados de plantas y la aparición de las primeras farmacopeas [~ota: la[armacopea es a los medicamentos, 10 que el codex alimentarius es para los aZz,?entos]; nace la química moderna; se aíslan una serie de principios ~ctivos como la morfina, hecho por Serturner en 1806; los fisiólogos Introducen el empleo de fármacos como herramientas (F. Magendie y C.

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Bernard) y más tarde Buchheim (1860) crea el primer instituto de farmacología. Estos y otros eventos asociados, facilitaron el nacimiento de la farmacología experimental. Esta etapa culmina con el desarrollo del primer quimioterápico, el Salvarsán, descubierto por Ehrlich en 1910.

2.3 La farmacología científica Desde el descubrimiento de las sulfamidas por Domagk (1932) y de la penicilina por Chain, Florey y Fleming (1941), pasando por la denominada revolución terapéutica, hasta la aparición de los primeros fármacos biotecnológicos, en la década de los 80, el avance de la farmacología experimental ha sido en pocas palabras espectacular. En los últimos 25 años, la farmacología se ha caracterizado por la aplicación de nuevos métodos de obtención de medicamentos; la utilización de las técnicas de la biología molecular y el amplio desarrollo de la farmacología molecular y la farmacogenómica. Por otro lado, se han mejorado los diseños experimentales para reducir al máximo el riesgo para las personas y en contraparte los costos de investigación para nuevos medicamentos han crecido considerablemente. Si para la década de los 70's, el costo total de los estudios de investigación de un medicamento nuevo fluctuaba entre los 50 y 60 millones de dólares, para el año 2000, se calculaba en aproximadamente en 500 millones de dólares, mientras que si hace 25 años, el número de muertes a causa de reacciones tóxicas de los medicamentos debido a insuficiente investigación eran abundantes, ahora por el contrario son escasas. Todo este panorama vislumbra un horizonte más que prometedor, de modo que, tal vez no muy lejos de estos días se puede materializar el sueño de Paul Erlich de crear sus famosas "balas químicas" que solo dañen a la enfermedad y no al paciente.

3. Las etapas del estudio farmacológico Las etapas del estudio farmacológico son diversas, sin embargo, para efectos del objetivo del presente texto, sólo describiremos alguna de ellas.

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--~--~--------------------------~ 3.1Farmacocinética Estudia los procesos de liberación (a partir de la forma farmacéutica), absorción, distribución, metabolización o biotransformación y excreción de los fármacos dentro del organismo. Todas estas etapas están reguladas por leyes expresadas mediante modelos matemáticos. El estudio farmacocinético es crucial, desde el punto de vista de la interacción fármaco nutriente, porque en estos movimientos es que se producen la mayor parte de los problemas de interacción que describiremos más adelante.

3.2Farmacodinamia Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de las drogas, los mecanismos de acción y la relación entre la concentración de la droga y su efecto. Junto con la farmacocinética, constituyen las áreas más importantes de la farmacología. Farmacodinámicamente, los problemas de interacción son menos numerosos, aunque no por ello, menos importantes.

3.3Farmacología Clínica Se ocupa de la investigación de los efectos de los fármacos en un individuo sano y enfermo. Gracias a los estudios de farmacología clínica contamos cada vez con más medicamentos y más seguros, debido a que los protocolos de seguimiento y evaluación de drogas son del mismo modo, más estrictos y largos. Cuando concluyen las 4 etapas de un estudio de farmacología clínica ~n seres humanos, un nuevo medicamento es puesto en el mercado. Toda la información relacionada con dosis y efectos, es luego recogida por la farmacoterapia.

3.4Farmacoterapia Probablemente sea, dentro de las áreas de la farmacología, la que más ha cambiado con el paso de los años. Los mismos avances tecnológicos que han se~ido para el desarrollo de la farmacodinamia, farmacocinética, toxlcolOgía y farmacotecnia, han generado un cambio significativo en la concepción de la farmacoterapia. Lo que en un principio fue considerado

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como un arte, donde primaba el criterio subjetivo, en la actualidad es considerado más una ciencia, donde debe primar la evaluación objetiva de una adecuada cantidad de hechos reales. Estudia la utilización de los fármacos en la modificación de funciones fisiológicas, diagnóstico, prevención y tratamiento, sus indicaciones, contraindicaciones, posología, costo-beneficio, en conclusión, estudia el uso racional del medicamento.

3.5 Toxicología Se encarga de evaluar la toxicidad de los venenos o toxinas. Los venenos son sustancias que por sus propiedades químicas pueden alterar el estado de salud, mientras que, las pruebas de toxicidad sirven para cuantificar dichos efectos. Ahora bien, no solo estudia venenos, sino también el efecto tóxico de los medicamentos. La toxicología medicamentosa estudia las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM). En todo estudio toxicológico se debe hacer pruebas para valorar la toxicidad aguda, sub-aguda y crónica.

La toxicidad aguda Se expresa en términos de la dosis letal 50 (DLso),es decir, la cantidad de fármaco necesario para matar al 50% de la población de anímales estudiados. El lapso de estudio es de 7 días y generalmente se aplica en ratones [NOTA: Normalmente, la DLso es la cantidad máxima de fármaco que se podrá utilizar en los estudios en humanos]

La toxicidad sub-aguda. Se desarrolla para evaluar los efectos tóxicos del fármaco a corto plazo. Generalmente, se usan perros y ratas a los cuales se les administra el medicamento vía oral, diariamente, por 1a 3 meses para determinar que cantidad de fármaco es necesaria para producir la muerte de manera directa.

La toxicidad crónica. Se realiza en varias especies de animales, por periodos de 3 meses a 1 año, para identificar las alteraciones que el medicamento puede

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producir en los órganos del animal, la capacidad carcinogénica del fármaco, alteraciones en la reproducción y efectos teratogénicos. A la muerte del animal, se realizan minuciosos estudios ana tomo-fisiológicos y fisiopatológicos.

3.6Farmacoepiderniología Estudia el impacto de los fármacos en grandes poblaciones utilizando para ello, las pautas del método epidemiológico, Se encarga de la vigilancia de los medicamentos (farmacovigilancia) desde que estos son puestos a la venta por primera vez [NOTA: Los estudios clínicos para desarrollo de fánnacos incluyen 4 etapas. En la fase 4, los medicamentos son puestos a la venta y por un periodo de hasta 25 aiios pueden ser constantemente monitorizados para detectar reacciones adversas]

3.7Farmacoeconornía Estudia el coste de los medicamentos desde las investigaciones preliminares, pasando por su proceso de producción hasta llegar al consumidor final. Puesto que los medicamentos contribuyen a la recuperación de los enfermos y a disminuir sus discapacidades, ésto los convierte en herramientas para mejorar la productividad de un país. Por otro lado, los gobiernos invierten grandes sumas de dinero para proveer de medicamentos a sus connacionales, sin embargo, un mayor gasto no siempre involucra una mejora en la salud de la población, por ello, las recomendaciones emanadas de los estudios farmacoeconómicos, son útiles para caracterizar los presupuestos de salud, en el mundo entero.

3.8Farrnacogenética y farrnacogenórnica Son dos formas de tratamiento que se basan en la información aportada por la secuenciación del genoma humano. La farmacogenética estudia como las personas pueden reaccionar a un medicamento en función de su particular COll1posicióngenética. La farmacogenómica estudia como la introducción de Ungen en determinadas células o tejidos en el organismo puede contribuir a corregir una enfermedad causada por ese mismo gen.

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Capitulo 3 ElFármaco Definiciones Origen de los fármacos Fases del estudio del desarrollo de un fármaco Resumen

El fármaco o medicamento es el elemento alrededor del cual gira todo el estudio farmacológico. Anualmente, son miles los medicamentos que son introducidos en el mercado, producto de largos y costosos estudios de investigación ejecutados tanto en animales como en personas. Estos son obtenidos a partir de procesos industriales que utilizan como materia prima elementos de los tres reinos naturales, aunque también existen medicamentos elaborados íntegramente en un laboratorio. Cada nueva presentación viene acompañada de mejoras en relación a fármacos ya existentes, sin embargo, generan también nuevas posibilidades de interacción tanto fármaco-fármaco como fármaco-nutriente.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Revisar la metodología utilizada para dar nombre a los medicamentos b. Discutir cual es el origen de los medicamentos c. Revisar cuáles son y cuáles son las características de las fases de desarrollo de un fármaco nuevo.

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El Fármaco

1. Definiciones

-

El Fármaco

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Como ya se ha comentado, la definición original de fármaco hacía referencia a su condición de purgante o purificante del organismo frente a una posesión de un dios; sin embargo, con el tiempo esta concepción cambió y se empezaron a utilizar otros términos que no necesariamente representaban lo mismo (1). A continuación citaremos alguno de ellos.

erróneamente que ambos medicamentos tienen la misma utilidad, no obstante, la clorfenamina es una antihistamínico y la ampicilina es un antibiótico [NOTA: Los antagonistas de los receptores {3-adrenérgicos son sustancias que bloquean estos receptores para evitar que las moléculas naturales del cuerpo los activen; los antihistamínicos son sustancias que bloquean los receptores de histamina para evitar que ésta pueda activarlos, con lo cual se suprimen muchas de las manifestaciones de una respuesta alérgica]

Fármaco, Medicamento o Droga. Es toda sustancia que al interactuar con el organismo genera una respuesta que puede ser positiva o negativa.

Uso de las denominaciones genéricos)

En la actualidad, en muchas partes del mundo, el término droga hace referencia a las sustancias de abuso que pueden generar dependencia, sin embargo, en los países de habla inglesa el término droga (drug) es utilizado para referirse a los fármacos, porque lo pioneros ingleses de la farmacología difícilmente utilizaban la palabra fármaco.

Un solo fármaco puede tener diversos nombres químicos, por lo tanto su denominación es bastante complicada debido a que la misma puede basarse en su estructura química, sus efectos, la legislación del país y hasta en las pautas de comercialización. Un solo medicamento puede ser fabricado por diferentes compañías farmacéuticas, las cuales normalmente seleccionan el nombre en función de criterios que no siempre tienen relación con la acción del fármaco o su clasificación farmacoterápica, sino por el contrario, eligen nombres de fácil recordación, agradables al oído y pegajosos, características que difícilmente cumpliría el nombre químico de un medicamento.

El nombre de los fármacos El nombre de un fármaco puede traer un sin número de complicaciones para el que quiera recordarlos. Normalmente, los medicamentos son memorizados en función del uso frecuente que se les da. Es decir, un ginecólogo estará muy familiarizado con los medicamentos que usa en su práctica, pero no necesariamente conocerá de medicamentos utilizados en otras especialidades como por ejemplo la Psiquiatría. Lo ideal sería que a partir del nombre del medicamento se pudiese inferir, su acción y su clasificación farmacoterápica. Lamentablemente, todavía no existe una clasificación internacional que permite nombrar a los fármacos de manera sistemática y de comprensión universal. Un pequeño avance se logró hace algunos años cuando se pudo elaborar una serie de raíces y nombre comunes concordantes como por ejemplo: "0101" para la mayoría de los antagonistas de los receptores ¡3-adrenérgicos; o "dipino" para los bloqueadores de los canales de Calcio del tipo químico de la dihidropiridina (2); sin embargo, el esfuerzo no ha sido suficiente porque todavía existen miles de nombres de fármacos que pueden generar confusión como por ejemplo ampicilina y clorfernamina; si apelásemos a la pauta previa, podríamos afirmar

comunes

internacionales

(nombres

Ahora bien, cada medicamento tiene como mínimo dos denominaciones, una química (por ejemplo, ácido 6-(D(-)-,(-amino-(-(fenilacetamido)penicilínico) y una denominación común internacional (DCI) o nombre genérico (para el ejemplo, ampicilina) (3). Por cada nombre genérico existen varios productos de marca que pueden contenerlo yeso hace difícil la recordación, porque existen nombres genéricos que pueden tener muchos nombres comerciales [NOTA: Seleccionemos por ejemplo, el nombre genérico ranitidina; comercialmente lo podemos encontrar bajo las siguientes marcas ®Ahlral, ®Ranit, ®Ranitax, ®Rintid, ®Ulceran, ®Ulceratil, ®Ulcip, ®Zantac] Las DCI oficiales son aprobadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 5 idiomas (latín, inglés, francés, español y ruso) y luego dadas a conocer a todas las instituciones encargadas de la regulación de medicamentos en el mundo para su adopción. Sin embargo, en algunos casos las DCI difieren de las denominaciones aprobadas. Por ejemplo, en los Estados Unidos se usa acetaminofeno en lugar de paracetamol.

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El Fánnaco

El uso de las DCI presenta una serie de ventajas sobre el uso de nombres comerciales, por lo cual ha ganado muchos adeptos en el mundo. Los DCI son bastante más informativos que los nombres de marca y además facilitan la adquisición de un mismo medicamento a partir de proveedores múltiples; los medicamentos con DCI son los llamados genéricos y suelen ser más económicos que aquellos con nombre de marca; los productos genéricos permiten la sustitución de productos, algo que muchas veces no se puede hacer cuando se usan marcas comerciales; finalmente, los DCI permiten una mejor recordación que los nombres de marca. En algunos casos, sobre todo cuando los estudiantes empiezan a familiarizarse con las marcas, quizás sea más fácil recordar uno o dos de ellas; la dificultad surge cuando entran en contacto con más y más marcas. Un concepto importante, que está contribuyendo todavía más a la utilización de las DCI es la cada vez más aceptada internacionalmente sustitución genérica (3). Esta consiste en la facultad que se le otorga al farmacéutico de sustituir el medicamento prescrito en una receta por otro que cumpla la misma función pero cuyo precio pueda ser menor de modo que se pueda beneficiar al consumidor. El farmacéutico tiene potestad de efectuar este cambio incluso si se tratará de un medicamento de marca, salvo que el prescriptor específicamente señale que no debe hacerse, para lo cual debería claramente en la receta la frase" no sustituir". Finalmente, un argumento que frecuentemente utilizan los detractores de las DCI es el relacionado con la bioequivalencia entre medicamentos, sin embargo, la OMS ha venido investigando cuál sería la variación que podría existir entre productos de diferentes fabricantes y frecuentemente ha concluido que esta variación es clínicamente relevante en un número relativamente pequeño de medicamentos, por lo cual se encuentra elaborando una lista con los medicamentos más susceptibles a ésta variación. Algunos de los medicamentos más sensibles a este problema son: furosemida, cloroquina, digoxina, ampicilina, levodopa, eritromicina, metronidazol, isoniazida, fenitoína, fenoximetilpenicilina, tetraciclina y tolbutamida (3) [Nota: La bioequivalencia es un concepto matemático que eiroe para evaluar si dos medicamentos iguales producidos por diferentes fabricantes desarrollan la misma acción farmacológica en uno o varios individuos]

-

El Fánnaco

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2. Origen de los fármacos Tradicionalmente, la principal fuente de medicamentos fue el reino vegetal, mientras que el reino animal y mineral constituían fuentes más bien escasas. En la actualidad, con el crecimiento de la industria, se ha agregado el denominado" cuarto reino" que fácilmente podría llegar a desplazar al reino vegetal por fuente principal de medicamentos. Este" cuarto reino" incluye a los medicamentos sintéticos y semi-sintéticos (4) [NOTA: Una droga sintética es aquella que ha sido preparada por completo en un laboratorio. Por otro lado, una droga semi-sintética es aquella que se ha obtenido a partir de dos etapas, en la primera se extrae una sustancia determinada a partir de alguno de los reinos naturales, y en la segunda esta sustancia. previamente extraída es modificada en los laboratorios originando un compuesto que muchas veces difiere diametralmente con el original]

2.1Fármacos provenientes

del reino animal

Los fármacos provenientes del reino animal en realidad no son muy numerosos. Se obtienen a partir de órganos u otras estructuras similares. Lo que usualmente se extrae son proteinas y derivados esteroides. Del grupo de las proteínas, se pueden citar hormonas metabólicas y de los esteroides algunas hormonas sexuales. Sin embargo, existen algunas otras sustancias mucho menos frecuentes que también son extraídas a partir de los animales. Elaño pasado, por ejemplo, una compañía farmacéutica belga patento el uso de anticuerpos de llamas peruanas para desarrollo de vacunas contra la gripe a partir del conocimiento general de la gran resistencia de estos animales al frio.

2.2 Fármacos provenientes

del reino vegetal

Hasta hace unos años, el reino vegetal era la principal fuente de medicamentos de la industria farmacéutica. Incluso hoy, su contribución al mercado de nuevos fármacos sigue siendo importante, a pesar de la gran expansión del uso de medicamentos sintéticos. los fármaco s desarrollados a partir de plantas ocupan un lugar expectante, Por lo que resulta irónico que países como el Perú, con una diversidad

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ElFármaco

botánica tan grande no se haya beneficiado en lo más mínimo. Se estima que e140%de los medicamentos disponibles actualmente han sido desarrollados a partir de fuentes naturales: 25% de plantas, 13% de microorganismo s y 3% de animales y no solo eso, de las 520 drogas nuevas aprobadas por la FDA entre 1983y 1994, el 40% fueron de origen natural y principalmente vegetal (5,6)

ElFánnaco

rabIa No. 3-1 Una posible clasificación estructural de los hidratos de carbono de la dieta

A diferencia del reino animal, donde básicamente se utilizan algunos órganos como fuente de sustancias farmacológicamente activas, de las plantas se puede utilizar raíces, tallos, hojas, flores, semilla y frutos, en su totalidad o en parte de ella. Los principales constituyentes de los vegetales desde el punto de vista farmacológico son: carbohidratos; glucósidos (incluye las saponinas), taninos, lípidos (incluyen grasas, aceites volátiles, resinas y bálsamos); y alcaloides.

Glucosa, galactosa, fructosa, tagatosa Sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, isomaltulosa

Maltodextrinas Rafinosa, estaquiosa, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos

Los carbohidratos o glúcidos Son compuestos formados por carbono, hidrógeno y oxígeno. Se clasifican en tres grupos, azúcares, oligosacáridos y polisacáridos, en función del número de unidades de sacáridos que los integran, más un cuarto grupo conformado por las formas fermentadas de los mismos, llamados polioles (ver tabla No. 2-1). A continuación citamos algunos ejemplos de su uso como medicamento: los fructooligosacáridos (FOS) son reconocidos por sus capacidad prebiótica, por lo que fórmulas como el ®ENSURE, los contienen en cantidades importantes. El sorbitol es utilizado como edulcorante de jarabes y como laxantes cuando es incluido dentro de los enemas; el manitol es utilizado como diurético debido a la gran osmolaridad que genera. [NOTA: i) La capacidad prebiótica es la particularidad que tienen ciertas fibras de servir como alimento de las bacterias beneficiosas del intestino; ii) el sorbitol aporta una mayor carga osmolar a las soluciones que lo portan, de modo que introducido súbitamente en el intestino podría causar una diarrea de tipo osmótico iii) el manitol genera mucha más oemolaridad que el sorbitol, de modo que, si es infundido en la sangre actuará como un diurético al estimular la movilización de agua del espacio intracelular al extracelular]

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Almidón

Amilasa, amilopectina, almidones modificados

Polisacáridos distintos al almidón

Celulosa, hemicelulosa (por ejemplo, galactanos, arabinoxilano), pectinas, inulina, hidrocoloides (por ejemplo goma de guar)

ídratos de carbono hidrogenados (polioles) Tipo monosacárido

Sorbitol, manitol, xilitol y eritritol

Tipo disacárido

Isomalt, lactitiol, maltitol

Tipo oligosacárido

Jarabes de maltitol, hidrolizados de almidón hidrogenado

Tipo polisacárido

Polidextrosa

Fuente: Adaptado de la Consulta Conjunta de Expertos de la FAO y la OMS (1998), sobre hidratos de carbono en la Nutrición humana (7)

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El Fármaco

Los gluc6sidos Son compuestos comunes en las plantas pero escasos en los animales. Están formados por dos partes: un azúcar que puede ser la glucosa y una partícula adicional denominada genina o aglaucona, que puede ser desde un grupo amino hasta ácido cianhídrico. Ambas partes se encuentran unidas mediante un enlace de tipo éter (ver fig. No 3- 2)

-

El Fárrnaco

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bemorragias, mareos, úlceras, etc.

Lostaninos Son sustancias astringentes presentes en los vegetales, que aunque en IJluchos casos se encuentran unidos a la glucosa no pueden ser considerados como glucósidos, pues a diferencia de estos poseen un enlace éster y no éter como aquellos. Tienen la particularidad de precipitar sales metálicas,

Cuando un glucósido es hidrolizado por medios puramente químico, físicos o una mezcla de ambos, se produce la separación de sus partes. Algunas veces, la genina es muy tóxica para el organismo; la cáscara de la yuca, por ejemplo, posee un glucósido cianogéníco llamado linamarina. Cuando esta sustancia se desdobla puede producir suficiente cantidad de cianuro (en promedio 100 mg por cada 100 g) como para resultar dañina para el organismo, sobretodo si se consume de forma cotidiana o forma parte sustancial de la dieta. El cianuro se une a la enzima citocromo C oxidasa y paraliza la respiración celular. A dosis de entre 30 y 210 mg puede causar la muerte de una persona adulta. En muchas zonas de África, existe una alta prevalencia de "Konzo" una enfermedad causada por la intoxicación crónica por cianuro que afecta a los niños y las mujeres en edad fértil. Este problema es particularmente severo cuando se consume harina de yuca que no ha sido procesada adecuadamente (8)

Fig. No. 1 Partes del Glucosido

",-- ...

,, ,, , ,, ,, , ,, ,,

Las saponinas son un tipo de glucósido de importancia nutricional. Se caracterizan por producir espuma en el agua cuando se mezclan o se agitan, por lo son consideradas como detergentes naturales. Disminuyen la capacidad de absorción de alimentos en el tubo digestivo. Cuando se ingieren en grandes cantidades son tóxicas produciendo daños en la mucosas digestivas, lo cual se manifiesta con vómitos, dolor de estómago,

1

e ==

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Aglaucona o genina

I I I

N

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,

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glucosa

ó

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Entre los glucósidos más importantes podemos mencionar a: los digitálicos (un tipo de saponina) que son extraídos principalmente de la Digitalis purpúrea y son usados en la regulación del latido cardíaco; algunos antibióticos como la estreptomicina, amikacina, gentamicina, neomicina, kanamicina entre otros; y los esteviósidos de la Stevia Rebaudiana que poseen un dulzor importante pero no son digeridos en el trato intestinal por lo que son utilizados como edulcorantes.

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--------

NOTA: La linea punteada indica la genina

proteínas y alcaloides. El término tanino deriva del vocablo inglés" tanning" que significa curtido, puesto que fueron utilizados originalmente para el curtido de cueros. Se caracterizan por aportarle un sabor astringente a los alimentos que los poseen [NOTA: El sabor astringente se refiere a la sensación de boca seca que queda después de consumirlos]

Loslípidos Incluyen diversos compuestos con estructura química característica entre los podemos citar a: los aceites volátiles o esencias, que son líquidos,

qUe

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oleosos, volátiles y responsables de los aromas características de las plantas; las resinas que son sólidas, brillantes, insolubles en agua, y solubles en alcohol; y los bálsamos que son mezclas de resinas con aceites esenciales [NOTA: En relación a la posibilidad de interacción fármaco nu trien te, en estos casos en nula]

Los alcaloides Son compuestos nitrogenados, básicos y de acción farmacológica potente. Existen aproximadamente unos 5000. N o son exclusivos de los vegetales y se han encontrado en la piel de algunos animales (las ranas del género Phyllobates terribilis producen la batracotoxina capaz de matar 10 hombres con 1 mg de la misma). Se pueden encontrar en las hojas, ejemplo el tabaco; en las semillas, ejemplo el café; o en las raíces, ejemplo la belladona. Los alcaloides ejercen diferentes funciones en el organismo: estimulantes (la cafeína o la teobromina), o sedantes (la morfina) del sistema nervioso central; reguladores del latido cardíaco (digitálicos); purgantes (ricinina) en el aparato digestivo; hipotensores (reserpina) e hipertensores (esparteína) del sistema circulatorio; broncodilatadores (efedrina) en el aparato respiratorio. También pueden ser alucinógenos (cannabinoides), narcóticos (codeína); y estimulantes (cocaína).

2.3 Fármacos provenientes del reino mineral Se utilizan sustancias purificadas como sales, azufre, hierro, etc.

2.4 Los fármacos sintéticos

I I

Se obtienen por síntesis total o parcial. Cuando son sintetizados parcialmente la base del medicamento final, es un compuesto extraído de la naturaleza, que después de ser procesado no tiene relación, químicamente hablando, con su predecesor natural. En la actualidad más del 50% de los medicamentos son sintéticos o semi-sintéticos.

--

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7S

3.Fases del estudio del desarrollo de un fármaco

El desarrollo de nuevos fármacos es una industria que mueve miles de millones de dólares cada año. El desarrollo de una molécula puede tardar entre 12 Y 15 años y solo 1 de cada 5000 nuevas moléculas llega a ser un medicamento comercializado. El costo de desarrollar nuevos medicamentos ha crecido en 1000% entre 1978 y 1997, pues ha pasado de 54 millones de dólares a casi 500 millones de dólares (9), ocasionado en gran medida por los controles más rigurosos que las agencias reguladoras han impuesto en los últimos años [NOTA: Tres son las agencias reguladoras de fánnacos más importantes a nivel mundial, la Food Drug Administration-FDA, en Estados Unidos, la European Agency for Evaluation of Medical Products-EMEA, en la Unión Europea; la Agencia Japonesa de Medicamentos-A JM, en Japón] Diariamente, ingresan al mercado farmacéutico mundial miles de moléculas que en la mayoría de los casos constituyen variantes mejoradas de fármacos ya existentes. Si bien es cierto, que la cantidad de medicamentos sintéticos es proporcionalmente mayor a la de medicamentos de origen natural, estos últimos tienen un potencial bastante grande de crecimiento. Los fármacos de origen natural representan aproximadamente el 40% de todos los fármacos vendidos a nivel mundial, es más, para el caso de antibióticos y medicamentos anticancerígenos, la proporción se eleva a más del 70%. Sin embargo, apenas el10% de la biodiversidad mundial ha sido estudiada. Pronto, unos 140 mil metabolitos intermediarios, provenientes sobretodo de plantas y microorganismo podrían estar disponibles biológicamente, lo cual aunado a la información proveniente de la secuenciación del genoma humano, podría multiplicar por miles los posibles efectos terapéuticos; se piensa que fácilmente superarían los 6 mil efectos terapéuticos (10) los procedimientos para garantizar la seguridad y calidad de un fármaco son largos y costosos e incluyen estudios netamente químicos (investigaciones preliminares), estudios en animales (estudios pre-clínicos) y estudios en personas (estudios clínicos). Aunque existen algunas diferencias en las exigencias hechas por las diferentes reguladoras, el modelo exigido por la FOA en Estados Unidos, es básicamente común para Europa Yotros países industrializados.

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3.1 Investigaciones preliminares o exploratorias

compania

Si en un inicio el descubrimiento de nuevas moléculas involucraba un componente de azar bastante alto, en la actualidad, el proceso ha cambiado enormemente, gracias en gran medida al avance de la ciencia y la tecnología. Quizás el cambio más significativo lo represente la forma en la cual se inician estas investigaciones. Hace unos 50 años, las moléculas activas eran descubiertas por azar y en la mayor parte de los casos su utilidad y su síntesis a gran escala recién se consiguió varios años después (ejemplo, la penicilina). Hoy por hoy, la investigación se inicia con la identificación del objetivo terapéutico [NOTA: Entiéndase por objetivo terapéutico el problema que se busca tratar, mitigar o curar]. Luego, se evalúa cuidadosamente que sustancias podrían tener potencial utilidad en el proceso; una vez identificadas se inician las investigaciones de laboratorio. Tanto se ha sistematizado el proceso de identificación de principios activos que semanalmente se pueden descubrir cientos de nuevos compuestos, que se almacenan en inmensas bases de datos administradas por instituciones especializadas, aunque son muy pocos los que finalmente llegarán a

12-15 años en total

1-25 años

~

@

1: 5.000

•••.••.

2-4 años

Estudios Fase /11

Estudios Preclfnicos

comité Regulatorio/Etico

y

Se realizan tanto in Vitro, utilizando tejidos sintéticos que imitan las condiciones de los sistemas orgánicos, como in vivo, utilizando animales de laboratorio para evaluar el comportamiento de la sustancia en un sistema vivo. Los animales son seleccionados en función del tejido u órgano para el cual va destinado el medicamento, de modo que sus condiciones puedan ser las más parecidas posible a las del ser humano (11). Como se habrá notado, estos estudios sirven para evaluar el comportamiento del compuesto en diferentes condiciones. El objetivo de esta etapa es evaluar la actividad biológica de las sustancias empleadas, es decir, la forma en la cual, son absorbidas, distribuida, metabolizadas y eliminadas del organismo. También se investiga la forma en la cual, la molécula en estudio interactúa con el receptor al cual va dirigida y se cuantifican los niveles de toxicidad de la misma, expresados en función de su toxicidad aguda, subaguda y crónica.

2.2

Estudios Fase 1- Perfil farmáco/ógico

3-5 años

3.2Estudios Pre-clinicos

3.3 Estudios Clínicos

~iI~E~sltuidilosiiF.iiasiei/i/_íiE'fiiclalcila·~2.3 Revisión y aprobación

de convertirse en un nuevo medicamento. Toma, aquellas que cumplen con los criterios mínimos e inicia los estudios más específicos].

Con toda esta información, si la molécula o las moléculas son prometedoras, se pasa a la siguiente etapa que involucra a los estudios clínicos. Cabe señalar que por cadalOOOcompuestos estudiados solo 1 avanza a la siguiente etapa.

Solicitud Autoridad Regulatorio (FDAlEMEAJ

2-5 años

convertirse en medicamentos [NOTA: Por ejemplo, si una r-r=: deseara eliminar las náuseas del embarazo, primero debería acudir a estas bases de datos para ubicar cual de las moléculas almacenadas tiene posibilidades

Toxicologla Animal

5.000

FIGURA 3-3. Proceso de descubrimiento, desarrollo y aprobación de drogas.

Una vez superados los estudios pre-clínicos, se solicita a las agencias reguladoras, el permiso respectivo para iniciar los estudios clínicos del ~edicamento. Estos estudios deben ser realizados utilizando ciertas pautas Internacionales: a) EL Manual de Buenas Prácticas Clínicas (MBPC); b) la declaración de Helsinki; y e) las normas del Congreso Internacional de ~rmonización [NOTA: Estos documentos son pautas que aseguran que la Investigación no afecte la integridad del ser humano, como el MBPC y la declaración de Helsinsklj, esta última nacida al terminar la segunda guerra mundial para evitar

..• 78

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que se repitan los crímenes de lesa humanidad ocurridos durante el gobierno nazi; y que los estándares regulatorios de calidad e inocuidad de medicamentos sean homogéneos entre las tres principales agencias reguladores del mundo, la FDA, EMEA, AJF. La normas del congreso de armonización establecen que si un medicamento es aprobado por alguna de estas tres agencias, automáiicamenie es aprobado por las dos restantes]. ' Los estudios clínicos o de farmacología clínica se componen de IV fases con características variables en cada una de ellas (ver tabla No. 2-2). Son randomizados, de doble ciego y aunque en un principio no se incluían mujeres en los estudios, en la actualidad la FDA esta estimulando su participación y la de personas integrantes de minorías étnicas para integrar una muestra más representativa [NOTA: i) un estudio randomizado es aquel en el cual la población es seleccionada al azar. Es sinónimo de randomizado, aleaiorizado; ii) los estudios de este tipo suelen ser de caso-control, es decir, seforman dos gmpos de investigación con las mismas características, donde uno de los gmpos de recibe tratamiento y el otro no, sólo placebo. Supongamos qlle se quiere probar un medicamento para la depresión. Se selecciona un gmpo de personas con depresión diagnósticada y son divididos en dos grupos con las menores diferencias posibles. El investigador prepara una cápsula con el medicamento y otra cápsula idéntica con placebo. Se la da a un tercero que es quien se la administra al paciente y quién tampoco sabe si está recibiendo tratamiento o placebo. Se denominada doble ciego porque ni el que administra ni el que recibe el medicamento sabe exactamente que está dando o recibiendo; iii) Existen casos en los cuales, no es ético usar placebo por lo cual se utilizan como placebo, medicamentos ya existentes en el mercado iv) La no inclusión de mujeres en estos estudios obedecía a la protección que se le daba por su condición defutura madre, sin embargo, como se verá más adelante, de igual modo el medicamento llegará a la población mundial, por lo que ahora se está buscando identificar cualquiera de sus efectos negativos desde las etapas iniciales del estudio. Este criterio también se aplica a las minorías étnicas, debido a que las compañías que desarrollan [ármacos están ubicadas principalmente en Estados Unidos, Inglaterra o Alemania, donde un asiático, un latino, o un negro, constituyen una minoría étnica, sin embargo, cuando el medicamento se difunde en el mundo estas minorías se convierten en mayoría en muchas regiones del planeta].

--

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rabIa No. 3-2 características de los estudios clínicos farmacológicos ( ar,1cterísticas

I

11

III

IV

No. de sujetos

20 -100

100 - 500

1000 - 5000

> 10000

~dicióndel sujeto

sano

enfermo

enfermo

enfermo

Se evalúa

- Perfil de seguridad - Toxicidad - Rango de dosis

- Eficacia a través de la relación dosis - Respuesta - Dosis mínima efectiva y máxima tolerada - Efectos adversos

Duración

1-2 años

2-5 años

2-4 años

1-25 años

Unidades especializadas

Centro especializados

Multicéntrico

Población general

..-

Lugar del estudio

- Eficacia específica - Efectos adversos

- Utilidad del fármacos vía estudios de Costo beneficio - Interacciones medicamentosas

Estudios clínicos fase 1 Constituyen el primer contacto de la droga con un ser humano. Los individuos participantes deben ser personas sanas, en ningún caso se admiten personas enfermas, debido a que la seguridad de las dosis ni el impacto en el organismo han sido identificadas todavía. En estos estudios se evalúan las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento, utilizando dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo. También se estudia, la toxicidad, el rango de dosis, las rutas de administración. Los investigadores que controlan estos estudios son altamente especializados.

Estudios clínicos fase II. Representan el primer contacto del medicamento con una población homogénea y restringida de pacientes que padecen la enfermedad objetivo del estudio. En esta etapa se busca evaluar la eficacia del medicamento y los POsibles efectos adversos. Ahora bien, esta eficacia no necesariamente Unplicamayor efecto en relación a medicamentos existentes, también puede

q

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El Fárrnaco

80

-

81

a

completo las características y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en sus diversas etapas preclínicas y clínicas, farmacocinética, composición, manufactura, procesamiento y especialmente los controles de calidad a la cual es sometida.

Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados, una población más general y son de más larga duración. Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los estudios anteriores. En éstos se busca recolectar evidencia adicional sobre la efectividad en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los efectos adversos relacionados con el fármaco. Se hacen estudios comparativos con un medicamento estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay).

La revisión de una NDA demora alrededor de 12 meses'. La información es enviada a un grupo de expertos a nivel mundial seleccionados por el regulador, quienes pueden incluso viajar a los lugares donde se hizo el estudio para corroborar que la información sea la correcta. Durante el año que dura la revisión, las agencias reguladoras solicitan actualizaciones cuatrimestrales de seguridad, una especie de reporte donde se indica si durante el periodo de postulación se han presentado reacciones adversas o cambios importantes en la frecuencia o severidad de los efectos previamente establecidos [NOTA: En ciertos casos se emplea un mecanismo llamado ''fast track" o revisión rápida para evaluar sumariamenie las solicitudes para fármacos útiles para tratar enfermedades donde no hay terapia conocida. Un precedente importante [ue establecido por la zidooudina, un fánnaco antiretroviral para el tratamiento del HIV, que fue aprobada en 107 días].

representar menor cantidad medicamentos existentes.

de efectos secundarios

en relación

Estudios clínicos fase IlI.

Con estos ensayos la compañía podrá disponer de la base para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la Solicitud de Medicamento Nuevo (New Drug AllowanceNDA). Existe la posibilidad que se desarrolle una fase IilB cuando la droga está aprobada, pero la indicación, formulación o dosis ha cambiado. Los estudios de fase I1Ibduran el mismo tiempo que los estudios de fase I1IB.Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente etapa: estudios de fase IV.

Solicitud de medicamento

nuevo (NDA).

No constituye una fase adicional dentro de los estudios de farmacología clínica, sin embargo, es un trámite que todas las compañías farmacéuticas deben cumplir antes de llegar a los estudios de Fase IV. Después de recolectar y analizar toda la información proveniente de las fases 1,11,III YI1Ib,si la hubiera, el patrocinador es decir la compañía farmacéutica responsable del proyecto, podrá determinar si solicita la NDA. La documentación requerida por las agencias regulatorias debe explicar por

Estudios clínicos fase IV. Los estudios fase IV pueden durar hasta por 25 años después de aprobada la NDA. Consisten en estudios de farmacoeconomía y fármacoepidemiología. Durante este periodo también se puede recolectar información sobre efectividad, seguridad, interacciones medicamentosas, efectos adversos raros y factores de riesgo adicionales no conocidos hasta ese momento.

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Sección 3 La farmacocinética

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La fannacocinética

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Capitulo 4 La farmacocinética Generalidades Etapas del proceso farmacocinético nutrientej alimento j fármaco en el proceso farmacocinético

Interacciones

Resumen La farmacocinética es la parte de la farmacología que estudia la forma en la cual el medicamento se desplaza por el organismo. En este traslado, el medicamento sufre múltiples modificaciones que condicionarán cuánto fármaco alcanza los sitios de acción y cuánto fármaco es eliminado sin siquiera acercarse a estos sitios. El estudio farmacocinético se subdivide a su vez en 5 fases: liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción, en cada una de las cuales existen diferentes factores que pueden contribuir a aumentar o disminuir el riesgo de interacción fármaco-nutriente o nutriente-fármaco.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Evaluar cual es el riesgo de presentación de eventos de interacción fármaco nutriente en las diferentes etapas farmacocinéticas b. Evaluar en cuál de las etapas existen mayores probabilidades de que se desarrolle un evento de interacción fármaco nutriente.

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La farmacocinética

La farmacocínétíca

1. Generalidades

Jllás lento, lo cual se denominada indice de disolución

La farmacocinética es la ciencia que se encarga de estudiar el movimiento de los fármacos a través del cuerpo, desde su liberación a partir de su forma farmacéutica hasta su excreción final como desecho (1). Gracias al estudio farmacocinético podemos conocer la concentración de fármacos en la biofase (2) [NOTA: La biofase es la zona cercana al receptor, donde fármaco y receptor interactuan para conseguir el efecto deseado J

Absorción

El estudio farmacocinético comprende 5 etapas -liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción- que el organismo fácilmente puede modificar haciéndolas más o menos eficientes. En cada una de estas etapas existen diferentes factores que pueden introducir cambios considerables en el traslado del medicamento, como por ejemplo, los líquidos que acompañan al medicamento cuando es ingerido; la presentación farmacéutica del medicamento, es decir si es pastilla o jarabe; el nivel del cito cromo en la pared intestinal; la concentración de proteínas viscerales o la cantidad de tejido adiposo de la persona; la proporción de enzimas metabólicas en el hígado; o el pH de la orina. Cada uno de estos factores y otros muchos son parte de las barreras naturales que impone el organismo al paso fluido del medicamento a través de él, por esa razón en algunos textos definen a la farmacología como la parte del estudio farmacológico que estudia el efecto del organismo sobre el medicamento, para diferenciarIa de la farmacodinamia que estudia el efecto del medicamento sobre el organismo (3,4)

2. Etapas del proceso farmacocinético Liberación Todo medicamento usa un principio activo que es el responsable de la acción farmacológica. Un mismo principio activo puede se administrado al paciente en diferentes presentaciones o formas farmacéuticas tales como jarabes, suspensiones, pastillas, cápsulas, supositorios, óvulos, inyectables, pomadas, etc. Cada forma farmacéutica es un producto farmaéutico terminado el cual determinará si el principio activo será liberado más rápido

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La absorción es el proceso por el cual los medicamentos atraviesan los diferentes epitelios corporales hasta llegar a la circulación sistémica. La absorción de medicamentos se desarrolla por gradiente de concentración, es decir, por mecanismos de difusión simple, por lo cual es indispensable tener en cuenta las características físico-químicas del mismo, como son, su tamaño y peso molecular, su grado de disolución, su capacidad de disociación, su grado de ionización y su liposolubilidad relativa. Ahora bien, no solo es importante tomar en cuenta las características físico-químicas del fármaco, igualmente importante son las condiciones del lugar por donde será introducido al organismo. Algunos factores que pueden alterar la absorción de fármacos pueden ser el tamaño del área de absorción y el grado de vascularización de la misma, sin mencionar que el fármaco debe alcanzar una concentración lo suficientemente importante como para generar la gradiente necesaria para su paso a través de la membrana. [NOTA: i) no todos los medicamentos llegan a la circulación sistémica, en cuyo caso su acción es o se denomina de tipo local; ii) Debe entenderse por gradiente de concentración a la diferencia de concentración que existe entre dos compariimenios que al conectarse entre si, generan el paso de sustancias de la zona más concentrada a la zona menos concentrada, está es la base de los procesos de difusión simple J. Otro factor un tanto más complejo que puede afectar la cantidad de medicamento que llega finalmente a la sangre es la concentración de las enzimas cito cromo en la pared intestinal. Estas enzimas regulan cuanto medicamento ingresa al cuerpo, puesto que destruyen una proporción importante del mismo. Si la concentración del citocromo es baja, la cantidad de medicamento que alcanza la sangre es alta y si la cantidad de citocromo es alta, la cantidad de medicamento que alcanza la sangre es baja [NOTA: Debe quedar claro que mayor cantidad de medicamento en la sangre, no Significa mejor efecto, sino por el contrario puede ser causa de toxicidadi.

la leyes que regulan los procesos de absorción se expresan mediante sistemas matemáticos que se grafican mediante las denominadas curvas de Concentración tiempo donde se pueden observar de modo teórico conceptos

•

La farmacocinética

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Fig. No 4-1 Etapas del estudio farmacocinético

Fármaco en el sitito de absorción

La farmacocinética

-

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albúmina aunque también pueden ser transportados unidos a la alfa glicoproteína, dependiendo de si son ácidos o alcalinos respectivamente. LoStejidos pueden convertirse en reservorios naturales de los medicamentos

y en muchos casos se puede encontrar concentraciones varias decenas de veces mayores en los tejidos que en la circulación sanguínea. La grasa por ejemplo, funciona como un almacén de medicamentos muy liposolubles. Los huesos pueden acumular grandes concentraciones de tetraciclinas y otros quimioterápicos quelantes de metales divalentes, así como también agentes tóxicos como el plomo o el radio (5)

Fármaco en la

Fármaco en la biofase

Fármaco en los tejidos corporales

Fármaco unido a proteínas

Fármaco en tejidos de metabolización

~\~Vr"L., Fármaco en los Tejidos de excreción

.-------

Inactivos

como concentración máxima de medicamento, tiempo en que se alcanza la concentración máxima, vida media, DL50, concentración efectiva mínima , entre otros. Distribución La distribución es el proceso por el cual el medicamento que alcanza la circulación sanguínea es enviado rápidamente a todos los tejidos corporales. Esta distribución se desarrolla en dos etapas; una primaria o inicial que puede durar segundos, donde el medicamento llega a los órganos con mayor riesgo sanguíneo como son hígado, riñones y encéfalo; y otra secundaria que puede durar de minutos a horas, donde el medicamento es enviado a los músculos, a casi todas las vísceras, a la piel ya la grasa. Otra forma de viajar que tienen los medicamentos es unido a ciertas proteínas plasmáticas. La principal transportadora de medicamentos es la

Metabolización La metabolización o biotransformación de un medicamento es el proceso por el cual su estructura química es alterada. Esta transformación representa en el 95% de los casos, que el medicamento es convertido en un metabolito inactivo listo para ser eliminado del organismo; en un 5% de los casos el medicamento es convertido en un meta bolito activo varias veces más potente que su predecesor. La metabolización se puede dar en diferentes partes del cuerpo; antes de ingresar a la circulación sistémica, en cuyo caso se denomina metabolización pre-sistémica que es aquella desarrollada en el intestino delgado; y cuando el medicamento está presente en la circulación sistémica, en cuyo caso se denomina metabolización sistémica. Ahora bien, sin importar en que lugar se realizará la metabolización, el hígado es considerado el primer metabolizador de fármacos debido a la cantidad de medicamento que puede transformar. Las reacciones de metabolización se dividen en dos, de fase 1que involucra la presencia de las enzimas citocromo y las de fase TI que consisten en el agregado de ciertas partículas a los medicamentos con el objetivo de volverlos hidrosolubles y excretables. Excreción La excreción es el proceso por el cual el medicamento es expulsado fuera del

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La farmacocinética

organismo. Los riñones son los órganos más importantes para la excreción de medicamentos y sus metabolitos. Otros órganos que también pueden contribuir a la excreción de medicamentos son la vesícula biliar, las glándulas salivales, las glándulas mamarias, el fóliculo piloso y la piel. La excreción de medicamentos es más eficaz si la sustancia a eliminar es poco liposoluble, en otras palabras, mientras más hidrosoluble sea un medicamento o sus metabolitos más efectiva será su eliminación. Esta hidrosolubilidad dependerá del grado de ionización del medicamento. Mientras mayor sea la proporción del medicamento que se ha ionizado, mayor será su hidrosolubilidad y por tanto mejor será excretado [NOTA: Ionizar significa otorgarle carga a una sustancia o elemento. Cuando una sustancia se ioniza, es transformada en un ión el cual puede ser anión si tiene carga negativa o catión si tiene carga positiva].

3. Interacción Nutrientejalimentojfármaco farmacocinéticos

en los procesos

Las interacciones entre fármacos y nutrientes son diversas y pueden presentar diversos grados de severidad. En muchos casos estas interacciones no son tomadas en cuenta a pesar del número y características de las mismas. A continuación describiremos brevemente algunas de las más frecuentes, en capítulos posteriores las revisaremos en detalle. Los jarabes, por ejemplo, contienen principios activos en disolución completa por lo tanto su absorción es mucho más rápida que las pastillas, cuyos principios activos primero deben se disueltos para luego recién ser absorbidos (6). Las presentaciones Retard, es decir de liberación retardada, son las que más riesgo de interacción fármaco-nutriente experimentan puesto que al pasar más tiempo en el intestino son susceptibles de interactuar con las sustancias disueltas en él (7). El consumo de alimentos junto con los medicamentos puede disminuir su absorción como en el caso de la tetraciclina o el ciprofloxacion cuando son consumidos junto con fuentes de calcio (8,9)o incrementarla como en el caso de la espironolactona o el itraconazol (10,11).Por otro lado, el consumo de vitamina e destruye el citocromo 3A4 intestinal principal responsable de la

La farmacocínétíca

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--~--------------------------------------------------------regulación del ingreso de medicamentos a la sangre, con lo cual, el riesgo de eventos de toxicidad se incrementa considerablemente La concentración de la albúmina y la adiposidad de una persona pueden JJlodificar considerablemente las tasas de distribución de medicamentos; la caída en los niveles de albúmina provocan que una mayor cantidad de fármaco libre circule por la sangre, mientras que un aumento en la adiposidad de una persona puede causar que ésta acumule más JJledicamento fijándolo en su grasa corporal. La hipoalbuminemia, para citar un ejemplo, puede afectar a fármacos con un alto porcentaje de unión a proteínas como la fenitoina, fenobarbital, warfarina y rifampicina, alterando sus volúmenes de distribución, vida media y tasa de depuración (12). El consumo de una comida hiperproteica incrementa el nivel de enzimas citocromo, éstas a su vez incrementan la metabolización de ciertos fármacos. Seha observado que el consumo de dietas hiperproteicas puede incrementar la destrucción de fármacos como la teofilina o el propanolol (13). Una dieta rica en carnes y quesos puede alterar el pH de la orina, haciéndolo más ácido. Este cambio puede generar mayor ionización de los fármacos alcalinos y a su vez estimular su eliminación del organismo.

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La fannacocinética

La fonna fannacéutica y la liberación de los principios activos

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Referencias Bibliográficas 1. Alvarado J. Farmacología. 2" edición. Lima: Apuntes Médicos del Perú. Pp. 11 2 Puerro A. Absorción y distribución de los fármacos, En: Lorenzo P, Moreno A, Leza [.C¿ Lizasoain L., Moro M.A. Velásquez Farmacología Básica y clínica. 17" edición. Madrid: Panamericana. 2004. 3. Utter M. Compendio de Farmacologta. 4ta ed. Buenos Aires: El ateneo. 1992. pp. 5-8 4. Page Cl, Curtis M, Sutter M, Walter M, Hoffman B. Farmacología integrada. 1" ed. Madrid: Ediciones Harcourt España. 2000. 5. Buxton J. Farmacocinética y Farmacodinamia. En: Brunton L. Goodman and Gilman, las Bases iarmacológicas de la Terapéutica. 11a Ed. Santa Fé: Mc GrawHilI Interamericana.2006. 6. WinstanIey PA, Ome MLE: The effects of food on drug bioavailability. Br J clin Pharmacol 1989,28:621-8 7. Marine A, Vidal MC, Codony R: Interacciones entre fármacos y alimentos. En: Nutricion y dietética. Aspectos Sanitarios. Edita: consejo General de Colegios Oficiales de Farmaceutica. Graficas Gispert. La Bisbal (Gerona).l99l, 903-957 8 WIIing PG" Koch PA, Lau CC y cols.: Bioavailability oi tetracycline and docycycline in iasted an nonfasted subjects. 9. Neuvomen PJ, MD, Kivisto KT, Lehto P: Interierente of dairy products with the absortion of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther1991, 50:498-502 10. Overdiek HW, Merkus FW: Influence of food on the bioavaliability of spironolactone. Clin Pharmacol Ther 1986,40:536-6. 11. Van Peer a, Woestrenborghs R, Heykants J y coIs.: The effects of food and dose on the oral systemic availability oi itraconazole in healthy subjects. Eur J clin Pharmacol1989, 36:423426. 12. krishnaswamy K: Drug metabolism and pharmcokicetics in malnourished children. CIin Pharmacokinet 1989,36:423-26. 13. Fagan TC, Walle T, Oexmann Mj y coIs.: Increased cIearance oi propanolol and theophylIine bye high-protein compared with high carbohydrate diet. Clin Pharmacol Ther 1987, 41:40206

Capitulo 5 La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos Generalidades La forma farmacéutica la liberación de los principios activos Resumen

La forma farmacéutica representa la forma cómo el medicamento se presenta ante el paciente. Las formas farmacéuticas pueden ser jarabes, emulsiones, suspensiones, pastillas, supositorios, etc. La forma farmacéutica contiene el principio activo que debe ser liberado en el organismo. La liberación del principio activo dependerá de la forma farmacéutica que lo contenga y ésta estará influencia por las condiciones del entorno.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Diferenciar las características de las diferentes formas farmacéuticas existentes en el mercado. b. Evaluar el proceso de liberación de principios activos a partir de cada forma farmacéutica c. Evaluar los riesgos de interacción fármaco-nutriente propios de cada forma farmacéutica.

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La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos

La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos

,-----------------------------------------------------------1. Generalidades La liberación de los principios activos a partir de su forma farmacéutica es un capítulo que usualmente no es considerado en los textos de farmacología a pesar de la importancia que reviste para el profesional de la salud conocer como la presentación del medicamento puede influir en su liberación. La investigación actual encaminada a mejorar la presentación de los medicamentos está generando preparados cada vez más sofisticados con el objetivo de conseguir efectos terapéuticos mucho más precisos, confiables y manejables. Las presentaciones retard, por ejemplo, que liberan los principios activos más lentamente de lo usual, pueden generar interacciones con los alimentos debido a la mayor cantidad de tiempo que estos productos deben permanecer en el tracto.

2. La forma farmacéutica Los principios activos son sustancias capaces de producir una accion farmacológica en el organismo y entre sus características más importantes podemos citar: i) En la mayoría de los casos son inestables en el medio ambiente, por lo cual, frecuentemente están asociados con otras sustancias denominadas "excipientes" con el objetivo de estabilizar los y evitar su deterioro; ii) son útiles a diferentes concentraciones de modo que deben idearse formas sencillas de administración según estas variaciones; y, iii) son utilizados por personas que no necesariamente comparten las mismas características fisiológicas ni fisiopatológicas. Por estas razones, cuando una persona compra un medicamento en la farmacia, lo que está adquiriendo es una forma farmacéutica que contiene a el principio activo solo o acompañado por excipientes [NOTA: Por ejemplo, el captopril es un principio actioo cllyo efecto terapéutico es reducir la presión arterial alta, en el mercado se puede hallar como tabletas] Son sinónimos de forma farmacéutica los términos forma medicameniosa y preparado. En todos los casos, los productos farmacéuticos terminados son elaborados bajo normas estandarizadas de cumplimiento obligatorio por las compañías farmacéuticas en el mundo. Así como para la producción de

aliOlentos existe el Codex Alimentarius, JJ1edicamentosexiste la Farmacopea.

para

la producción

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de

Las farmacopeas son códigos oficiales que incluyen una lista bastante extensa de principios activos y formas farmacéuticas útiles y necesarias para la práctica médica cotidiana (1). En teoría, cada país debería contar con su propia farmacopea, sin embargo, cuando esto no sucede se puede utilizar como referencia una de las tres farmacopeas internacionales de referencia, la americana cuyas iniciales son USP, la francesa cuyas iniciales son FP o la internacional elaborada por un comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS),cuyas iniciales son IP.

2.1Las formas farmacéuticas sólidas Las formas farmacéuticas sólidas incluyen a los polvos, cápsulas, tabletas, pastillas, supositorios y óvulos, sin embargo para efectos del texto solo describiremos algunas. Las cápsulas, Son envolturas de gelatina que se encuentran rellenas con sustancias sólidas o líquidas. Las tabletas, o comprimidos son productos, de forma usualmente discoidea, obtenidos por la compresión de un polvo donde se encuentra el principio activo. A diferencia de las cápsulas no tienen ninguna de protección o cobertura. Las pastillas, son preparados sólidos de forma circular u oblonga, destinados a disolverse lentamente en la boca. Los preparados de liberación lenta, incluyen a cápsulas y tabletas. Estas han sido recubiertas por una cobertura adicional que permite que el principio activo sea liberado más lentamente. Estos productos son rotulados con la palabra Retard ode acción retardada.

2.2Las formas farmacéuticas semi-sólidas las formas farmacéuticas semi-sólidas incluyen pomadas, pastas, cremas, jaleas y emplastos, sin embargo, no haremos mayores referencias sobre ellos

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La forma farmacéutica y la liberación de los princípíos activos

debido a que su impacto en la interacción fármaco - nutriente no es relevante. 2.3 Las formas farmacéuticas

-

La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos

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i) la desintegración, que consiste en la partición del medicamento en partículas muy pequeñas.

líquidas

Las Soluciones, son preparados líquidos donde el principio activo se encuentra completamente diluido. De acuerdo a la forma en que son administrados pueden tomar diferentes nombres: lociones para uso sobre la piel, enemas para uso rectal, inhalaciones para uso en nebulización y colirios para uso oftálmico.

ii) la desagregación, que consiste en la separación de los excipientes de los principios activos; y ili) la disolución, que consiste en la liberación del principio activo de la forma farmacéutica.

3.1 Liberación de las formas sólidas Los Jarabes, son soluciones edulcoradas que contienen el principio activo completamente disuelto. Las emulsiones, son formas líquidas donde una sustancia generalmente un aceite, es disuelta en un vehículo acuoso.

oleosa,

Las suspensiones, son formas líquidas donde un sólido insoluble ha sido dÍfpersado en un vehículo acuoso. En función del grado de dispersión y su densidad, éstas pueden ser leches o magma. 2.4 Las formas farmacéuticas

Las formas sólidas descritas deben ser consumidas por 10 menos con 240 mI de agua para poder llegar a una disolución adecuada. Las tabletas y pastillas deben ser desintegradas y desagregadas para permitir la disolución del principio activo, mientras que las cápsulas solo des agregadas y disueltas. En personas de la tercera edad, el consumo de cápsulas con insuficiente cantidad de agua puede ocasionar que éstas se adhieren al tercio inferior del esófago,viertan su contenido en él y generen una esofagitis medicamentosa [NOTA: i) se debe tener cuidado cuando se hace la indicación de consumo de agua en personas que puedan estar sometidas a tratamientos de restricción de líquidos]

gaseosas

Las lnhalaciones, son preparados gaseosos donde los principios activos se encuentra en disolución completa, de modo que pueden penetrar el epitelio pulmonar y alcanzar la circulación sistémica. Los aerosoles, son dispersiones muy finas de un líquido y un sólido (principio activo). Debido al diámetro de la partícula del principio activo, éste difícilmente puede penetrar el epitelio pulmonar y alcanzar la circulación sistémica.

3. La liberación de los principios activos La liberación es el proceso por el cual el principio activo se libera de la forma . farmacéutica en el organismo para ser absorbido (2). Para el caso de formas ~solidas,el proceso de liberación comprende tres etapas:

Las formas sólidas con cobertura, como las cápsulas y las tabletas recubiertas, no deben ser ni abiertas ni molidas respectivamente, porque podrían alterar las condiciones del medicamento o éste, podría causar ciertas irritaciones en la mucosa intestinal al entrar en contacto con ella. Vidal et al desarrollaron un estudio para estimar la prevalencia del uso correcto de fármacos de liberación retardada o fármacos con cubierta entérica. De los 612 pacientes entrevistados, e17%masticaron o molieron los medicamentos y un 72% por lo menos cometieron un error al consumirlos, siendo el más frecuente el consumo insuficiente de agua (3) En caso de alimentación enteral, por principio, los medicamentos no deberían ser administrados por las sondas de alimentación para evitar interacciones con los alimentos, sin embargo, si fuese estrictamente necesario se debe tener en cuenta la osmolaridad que una pastilla molida disuelta en 250 ml de agua o un preparado líquido, podría generar. Se ha estimado que las formas famacéuticas cuya osmolaridad sea superior a 1000

La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos

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La forma farmacéutica y la liberación de los principios activos

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----------------~----------~~----------------------------Fig. 5-1 Proceso de liberación de principios activos

Fármaco

§ l

Fármaco des integrado

Sustancias desagregadas

Liberación de las formas gaseosas Desintegración

[PcO c08

l

Desagregación

3000

l

concentración para estimular el paso a través de las membranas, un principio activo más diluido no conseguiría este objetivo con lo cual su absorción decaería.

Disolución

Principio activo Disuelto o liberado

mOsm~litro de ~olución por sonda nasoenteral o de yeyunostomía pueden produ~~ alteraciones gastrointestinales (vómitos, diarreas y transtomos en la motilidad. En estos casos, se recomienda diluir el preparado utilizando 100a 150mlmás de liquido.(4)

Liberación de las formas líquidas La~formas líqu~dass~n las que mejor absorción poseen. En ellas, el principio activo está :n .dlsol~CIóncompleta o casi completa de modo que su paso a la sangre es rápido. Sm embargo si se consumen con abundante cantidad de agua la concentración del principio activo podría diluirse innecesariamente. Puesto que la absorción de medicamentos depende de una gradiente de

Sobre las formas gaseosas, lo único reseñable desde el punto de vista del illlpacto sobre la nutrición es que por ejemplo, la administración de glucorticoides en aerosol es menos lesiva para la integridad de la masa ósea que aquellos administrados como formas sólidas o líquidas [NOTA: Cuando los glucocorticoides son utilizados por periodos prolongados de tiempo y deben alcanzar la circulación sistémica para conseguir el efecto deseado, pueden ocasionar osteoporosis en el 50% de los pacientes, debido a que disminuyen la absorción intestinal, estimulan la resorción ósea y disminuyen la reabsorción intestinal de calcio].

Tabla No 5-1 Preparaciones líquidas de alta osmolaridad Fármaco Cefixima suspensión Eritromicina suspensión Fluconazol suspensión Fluoxetina solución Acetilsalicilato de lisina Ibuprofeno suspensión Loperamida suspensión Zidovudina solución Cotrimoxazol solución Aciclovir suspensión Codeina jarabe Potasio solución Fuente: Referencia No

Osmolaridad mOsm /1 sol.

3001 3575 3003 3003 2562 2967 2968 2860

5000 3000 2919

3000

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La absorción de fármacos

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Referencias Bibliográficas 1. Litter M. Compendio de Farmacología. 4ta ed. Buenos Aires: El ateneo. 1992. pp. 53-64 2. Alvarado J. Farmacología. 2" edición. Lima: Apuntes Médicos del Perú. 1999. pp.17 3. Vidal A, Bener A, Ortiz F, Caelles N. Delayed-release drugs o with enteric cover: are they correctly used? Aten Primaria. 2004 Dec;34(10):541-7. 4. Montoro B, Suñer P, Salgado A. Interaccciones medicamentos Nutrición enteral. la ed Madrid: Novartis consumer health. 2003 pp. 20-21 .

Capitulo 6 La absorción de fármacos Aspectos generales de la absorción de fármacos Paso de medicamentos a través de las membranas - Factores que modifican la absorción Vías de absorción La cinética de la absorción del fármaco

Resumen Para que una sustancia pueda generar una acción farmacológica determinada, primero tiene que atravesar diferentes membranas desde el exterior hasta llegar al sitio de acción. Estas transferencias se dan por procesos de transporte pasivo. regulados por leyes físico-químicas. A este proceso se le. denomina absorción y puede ser regulador por distintos. factores, entre ellos, los alimentos. La absorción es uno de los proceso farmacocinéticos donde mayor número de interacciones fármaco-nutriente se producen, aunque no el único.

Competencias adquiridas Al final del capítulo el lector podrá: a. Revisar las consideraciones generales sobre la absorción de medicamentos b. Revisar que factores pueden modificar la absorción de los medicamentos c. Discutir como los alimentos pueden influenciar la absorción de medicamentos.

La absorción de fármacos

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1. Aspectos generales de la absorción de fármacos 1.1 Definiciones Para que las sustancias con acción farmacológica puedan generar un efecto terapéutico determinado es necesario que primero, penetren en los tejidos. Sin importar si el medicamento es de acción local o sistémica, en todos los casos, sus principios activos deberán atravesar varias membranas celulares hasta llegar el sitio de acción [NOTA: Un fármaco de acción local es aquel que no penetra a la circulación general para producir un efecto terapéutico, mientras que un fánnaco de acción sistémica, si]. La absorción es definida como el grado en el cual una sustancia determinada penetra en el organismo a través del sitio de absorción, que es el lugar donde el medicamento es depositado para ser absorbido. Desde el punto de vista químico, este parámetro es bastante preciso y de gran utilidad para predecir el comportamiento de un fármaco en su paso por las diferentes barreras naturales del cuerpo (piel y epitelios), sin embargo, desde el punto de vista clínico, es menos eficiente, porque no define con claridad cuanto fármaco llega hasta la biofase; este parámetro lo define la biodisponibilidad. Ahora bien, ¿por qué es necesario hacer una diferenciación entre absorción y biodisponibilidad? Porque todo fármaco que es absorbido, es afectado por diversos factores orgánicos que disminuyen la proporción que finalmente será utilizada para conseguir el efecto. El principal factor modulador de la cantidad de fármaco disponible, cuando es consumido vía oral, es el llamado Efecto o Fenómeno de primer paso. El mismo consiste en la destrucción que tanto el citocromo intestinal como el hepático realizan sobre el agente en cuestión antes que alcance la circulación sistémica. 1.2 Sitio de administración

vs sitio de absorción

Vistas las cuestiones anteriores es necesario hacer algunas definiciones ciertamente relevantes (1) Sitio ovía de administración. Es el lugar por donde los medicamentos son suministrados. La vía de administración influye significativamente en la tasa de absorción.

La absorción de fármacos

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Sitio O vía de absorción. Es el lugar por donde los medicamentos son absorbidos. Las vías de absorción son: el epitelio gastrointestinal, epitelio cutáneo, epitelio respiratorio y el epitelio vascular. [NOTA: un medicamento puede ser administrado por vía oral o vía rectal pero en ambos casos será absorbido por la misma vía, el epitelio gastrointestinal] 1.3 Características

físico-químicas

de los fármacos

Se refiere a las peculiaridades intrínsecas de la molécula. Estas pueden variar considerablemente de medicamento a medicamento. Son fuertes condicionantes de la velocidad y cantidad de fármaco absorbido. Las características físicas incluyen peso molecular, tamaño molecular y solubilidad, mientras que las características químicas incluyen el pH, grado de ionización y la liposolubilidad relativa de la forma no ionizada (2) i) Peso y tamaño mo lecu lar

Muchos medicamentos son filtrados a través de poros de la membrana celular, de modo que a mayor tamaño molecular, mayor peso y por lo tanto menos capacidad de filtrado. El diámetro promedio de las membranas celulares es de 4 Á, mientras que el diámetro promedio de los poros de las membranas del endotelio capilar es de aproximadamente 40 Á [NOTA: i) el filtrado es un proceso de difusión simple; ii) las medicamentos pueden difundir fácilmente por los poros del endotelio pero no por los poros de la mayoría de membranas celulares]. ii) Solubilidad

Es también llamada coeficiente de partición y se refiere a la capacidad que tiene el medicamento de disolverse completamente en el medio que lo rodea. Los medicamentos muy liposolubles requieren de un medio lípidico para disolverse y mejorar su absorción. Los medicamentos hidrosolubles se disuelven bien en el medio acuoso intestinal, pero penetran con dificultad la membrana del entero cito que es lipídica [NOTA: Por ejemplo, el. tiopental que tiene un coeficiente de partición de 580 difunde varias veces mejor que elfenobarbital que tiene un coeficiente de 3]

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La absorción de fárrnacos

iii)pH

Los medicamentos son ácidos y bases débiles, por lo tanto, son electrolitos que están en solución acuosa y se encuentran en dos formas: i) no ionizada, o neutra o sin carga; y b) no ionizada o con carga. En presencia de un medio de pH opuesto al suyo se tienden a volver más hidrosolubles y por lo tanto menos absorbibles (ver tabla N06-1) O iv) Grado de ionización Como se ha dicho, los fármacos son ácidos o bases débiles que al encontrarse en solución en un medio de pH opuesto al suyo se ionizan mucho más, en otras palabras, las bases se ionizarán más en medio ácido y los ácidos se ionizarán más en medio básico. Mientras mayor sea la proporción de fármaco ionizado menor será su absorción puesto que al ionizarse se vuelven más hidrosolubles [NOTA: Los minerales son elementos ionizados que se absorben por procesos de transporte activo que requieren gasto de energía. Esto como modo de proteger el organismo contra los efectos de la toxicidad] v) Liposolnbilidad de la forma no ionizada Se refiere a la capacidad de solubilizarse en grasa que posee la proporción de fármaco no ionizada

2. Paso de los medicamentos a través de las membranas

La absorción de fárrnacos

Tabla 6-1 Algunos fármacos ácidos y alcalinos Fármaco Fármaco Acidos débiles Acetaminofen Acetazolamida Acido acetil salicílico Ampicilina Clorotiazida Clorpropamida CiprofIoxacina Fenitoina Fenobarbital Furosemida Ibuprofeno Levodopa Metotrexato Penilcilamina Pentobarbital Sulfadiazina Tolbutamida warfarina

Fármaco

Bases débiles Albuterol (salbutamol) Alopurinol Alprenolol Amilorida Amiodarona Anfetamina Atropina Ciclizina Clonidina Clorpromazina Cocaina Codeína Diazepam Difenhidramina Difenoxilato Efedrina Epiefedrina Ergotamina

Bases débiles Escopolamina Estricnina Fisostigmina Hidralazina Imipramina Isoproterenol Kanamicina Lidocaína Metadona Metoprolol Morfina Norepinefrina Pilocarpina Pindolol Procaina Quinidina Terbutalina tolazolina

Fig. No 6 - 1 Influencia del pH en la ionización

Los fármacos atraviesan las membranas celulares desarrollando los mismos procesos que cualquier sustancia orgánica. Los medicamentos generalmente se absorben en estado de solución y en estado gaseoso, de modo pasivo (filtración y difusión simple) o de modo activo (difusión facilitada y transporte activo). Existen otras formas de transporte como son la pinocitocis (exocitocis y endocitocis), uso de ionóforos y liposomas. Los procesos pasivos de absorción no requieren gasto de energía porque las sustancias fluyen de zonas de alta concentración a zonas de baja concentración obedeciendo a leyes físicas; mientras que los proceso activos sí requieren de gasto de energía porque las sustancias son empujadas de zonas de baja concentración a zonas de alta concentración, en otras palabras van en contra de las leyes naturales de difusión simple.

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2 4 Vl

6 7 8 10

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