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2017

MEDICINA INTERNA II HEMATOLOGIA

Apunte NO Oficial Retirado del libro: Medicina Interna – Hematología 2017 | Dr. Ricardo Rey

Lucas Cequinel Rosa IUCS Fundación H. A. Barceló | Facultad de Medicina

MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA

>>> INDICE 95% COAGULOGRAMA TP (Quick) 8-12 segundos KPTT 25-40 segundos Tiempo de sangría 2-7 minutos RIN 1-2

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Variaciones morfológicas de los glóbulos rojos: § § § § § § § § § § §

Anisocitosis: glóbulos rojos de distintos tamaños. Poiquilocitosis: glóbulos rojos de distintas formas. Macrocitosis: glóbulo rojo de tamaño > 120 µ3 (déficit de B12 y ácido fólico, alcoholismo y mielodisplasia). Esferocitosis: glóbulos rojos pequeños y redondeados. Drepanocitosis: glóbulo rojo tiene forma de hoz (indica bajos tenores de O2 circulantes). Esquistocitos: glóbulos rojos rotos (presente en la anemia microangiopática al pasar por capilares enfermos). Hematíes crenados: glóbulos rojos aserrados (uremia y cáncer gástrico). Eritroblasto: glóbulo rojo con núcleo. Corpúsculo de Howell-Jolly: eritroblasto con persistencia de un residuo de núcleo. Corpúsculo de Heinz: se ve en la periferia del glóbulo rojo teñido con azul de metileno (metahemoglobinemias tóxicas). Anillos de Carbot: eritroblasto con residuo de membrana nuclear en forma de anillo.

Prueba de Coombs: permite detectar presencia de Ac calientes que producen hemólisis. -

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Prueba de Coombs directa: se coloca la sangre del paciente en contacto con suero de conejo (Ac contra Ig humanas). Si se produce hemoaglutinación, los glóbulos rojos tenían Ig adheridos a su superficie. Prueba de Coombs indirecta: se coloca suero del paciente en contacto con glóbulos rojos de otra persona. Si se produce hemoaglutinación, el suero del paciente posee Ac contra los glóbulos rojos.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA

SINDROME ANEMICO Más común en sexo femenino con valores de hemoglobina < 12 g/dL o varones con hemoglobina < 13 g/dL. Puede darse por: pérdida de sangre, trastornos en la eritropoyesis y hemólisis. El paciente con anemia tiene una significativa reducción de la capacidad de transportar O2 a través de los glóbulos rojos, lo que provoca un ajuste cardiorrespiratorio (disnea, cansancio, astenia y palpitaciones). Disminuye mucho la tolerancia del paciente al esfuerzo. Una Hb < 7,5 g/dL aumenta el gasto cardíaco, de hecho, una anemia severa mantenida (crónica) puede producir insuficiencia cardiaca de alto gasto. El pulso del paciente es hiperdinámico, taquicárdico y amplio. Otros síntomas provocados por la caída del volumen minuto son: cefaleas, mareos, irritabilidad, frialdad cutánea, palidez cutáneomucosa, dificultad en el sueño y concentración mental. Las mujeres pueden presentar trastornos en la menstruación y los hombres pueden tener impotencia y pérdida de la libido. Pacientes con coronariopatías tienen alto riesgo de presentar arritmias ventriculares secundaria a anemia (por disminución de la irrigación coronaria). Pacientes EPOC pueden descompensar agravando la disnea. El estudio analítico del paciente anémico debe incluir: Hb, Hto, RGR, RGB, RPL, ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina, reticulocitos e índices hematimétricos (en resumen, pedir siempre un hemograma completo con índices hematimétricos y estudios del hierro). Las anemias se clasifican según su causa: ferropénica, macrocítica y megaloblástica, de trastornos crónicos, aplásica, sideroblástica, hemolítica, mielotísica y de la insuficiencia renal. Otra forma es clasificarlas según el tamaño del glóbulo rojo (normocítica, macrocítica, microcítica y megaloblástica). ANEMIA FERROPENICA Anemia provocada por déficit de hierro, lo que impide que se sintetice una Hb normal. Déficit de la ingesta de hierro(desnutrición). Malabsorción de hierro (enfermedad celíaca). Excesivas pérdidas de hierro (metrorragia). Causas Excesivas extracciones de sangre (flebotomías). Hiperconsumo de hierro (embarazo). Pérdidas de sangre en cirugías. SDME anémico asociado a: Glositis (lengua roja, lisa y dolorosa). Anillos esofágicos altos (SDME de Plummer y Vinson). Clínica Coiloniquia (uña en forma de cuchara). Pica (ingiere sustancias atípicas). Esclerótica con color azulado. Atrofia de la mucosa gástrica. Hb < 10 g/dL. Ferremia disminuida. Transferrina aumentada. Diagnóstico Ferritina disminuida. En el frotis: anemia microcítica hipocrómica, anisocitosis y poiquilocitosis (fase tardía).

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Ante paciente con anemia ferropénica, descartar: sangrado digestivo oculto (esofagitis, gastritis, úlcera o patología maligna: principalmente cáncer colónico) mediante estudio de sangre oculta en heces y la realización de endoscopía alta y baja. Sulfato ferroso con 65 mg de hierro elemental en comprimidos de 200 mg (1 comprimido/8h – lejos de las comidas x 6 meses). En la presentación en jarabe, 4 mL contiene 32 mg de sulfato ferroso. [efectos adversos: acidez, dolor abdominal, constipación y diarrea. Se deTratamiento berá advertir al paciente que mientras esté tomando la medicación las heces pueden ser de color negro]. Ácido ascórbico (vitamina C): ayuda en la absorción del hierro. Hacer seguimiento del paciente cada 20 días. Recomendar la ingesta de alimentos ricos en hierro: pescado, lentejas, carnes, hígado, nueces, brócoli y frutas secas. Si el paciente no mejora hay que plantearse: si no tiene un SDME de malabsorción, si cumple el tratamiento, si las pérdidas no superan el aporte y si es correcto el diagnóstico. Cuando el paciente tiene malabsorción p.o. se puede utilizar hierro dextrán i.m. o i.v. [hierro dextrán: 1 ampolla de 2 mL contiene 100 mg de sulfato ferroso]. Indicaciones: intolerancia oral, úlcera péptica, hemorragia activa, paciente nefrológico, neoplasias, anemia durante el embarazo. Contraindicaciones: primer trimestre del embarazo, enzimas hepáticas 3x superiores del valor normal, insuficiencia hepática secundaria a hemocromatosis o porfiria cutánea tarda. Efectos adversos: cefalea, prurito, dolor torácico, lumbalgia, sabor metálico, hipotensión, bradicardia y shock anafiláctico.

ANEMIA MACROCITICA Y MEGALOBLASTICA El tamaño de los glóbulos rojos oscila entre 100-120 µ3 (macrocítica) o superan los 120 µ3 (megaloblástica). Alcoholismo (se usa para aseverar si el paciente continúa ingiriendo alcohol). Hepatopatías (por aumento del colesterol y fosfolípidos). Causas Esplenectomía (mayor carga lipídica en la membrana del GR por falla en la Anemia remoción por el bazo). Macrocítica EPOC (exceso de H2O en el GR por aumento del CO2). Hipotiroidismo. Administración de zidovudina o hidroxiurea. Por déficit de vitamina B12. Causas Por déficit de ácido fólico. Anemia megaloblástica

ANEMIA MAGALOBLASTICA POR DEFICIT DE VITAMINA B12 La fuente principal de B12 son las carnes y lácteos. El requerimiento es 2,5 µg/día. En duodeno se une al factor intrínseco producido por las células parietales del estómago formando un complejo FI-B12 que será absorbido en el íleon terminal. Los depósitos están el médula ósea e hígado (duran hasta 5 años). Anemia perniciosa (carencia de FI por atrofia gástrica). Post-gastrectomía (por falta de factor intrínseco). SDME del asa ciega (asa intestinal excluida dónde proliferan bacterias que consumen vitamina B12). Causas Esprue tropical y enfermedad celíaca. Resección del íleon (o enfermedades del íleon – Crohn y Whipple). Infección por Dyphilobotrium latum. Fármacos: omeprazol, metformina, antiácidos, neomicina, anticonceptivos orales, difenilhidantoína. SDME anémico asociado a: Lengua roja depapilada y dolorosa. Clínica Pérdida de peso.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Anorexia. Diarrea. Trastornos neurológicos: SDME cordonal posterior, depresión, psicosis, demencias, atrofia del nervio óptico y trastornos del gusto y del olfato. Anemia perniciosa: enfermedad autoinmune con Ac contra las células parietales del estómago que fabrican el FI (40%) y contra el propio FI (60%). Se asocia a otras patologías autoinmunes. Presentan atrofia de la mucosa gástrica con aclorhidria (que estimula el aumento de gastrina circulante). Más común en escandinavos y norte de Europa entre los 50-60 años. La metformina e IBP favorecen la aparición de la enfermedad. Dosaje de vitamina B12 < 100 pg/mL (VN: 200-900 pg/mL). Dosaje de hemocisteína > 15 nmol/L (VN: 5-14 nmol/L). Prueba de Schilling: consiste en dar vitamina B12 radiactiva oral y medir la Diagnóstico radiación en orina de 24 horas. Bajos niveles indican malabsorción de la vitamina B12. Endoscopía digestiva: biopsia de la mucosa gástrica (atrofia). Dosaje de Ac contra células parietales. Vitamina B12 i.m. 100 µg todos los días, luego cada 3 días, después cada semana y finalmente cada mes. La respuesta es rápida con aumento de reticulocitos. Tratamiento Transfusión: en caso de anemia severa con deterioro general. Controlar los niveles de K+ en sangre ya que la rápida formación de glóbulos rojos puede producir hipokalemia.

Clínica

MEDIDAS GENERALES Asegurar aporte adecuado de folato y vitamina B12. Suplementar en embarazadas, ancianos y enfermos del aparato digestivo y pacientes en hemodiálisis crónica. La profilaxis con vitamina B12 i.m. es necesaria en pacientes gastrectomizados. Aconsejar a los pacientes con anemia perniciosa esencial y aquellos con gastritis crónica atrófica que se controlen por endoscopía alta periódica (alto riesgo de desarrollar cáncer gástrico).

ANEMIA MAGALOBLASTICA POR DEFICIT DE ACIDO FOLICO El requerimiento diario es de 50 µg y proviene sobre todo de las frutas y verduras. Es necesario para la síntesis de compuestos fosforilados de desoxi-uridina y desoxi-timidina que se usan en la síntesis de ADN y es imprescindible para la síntesis de metionina. Alcoholismo. Desnutrición. Adicciones. Causas Embarazo. Hemodiálisis. SDME de malabsorción. Fármacos: azatioprina, metotrexate y zidovudina. Puede presentar glositis, queilitis angular y diarrea. No presenta manifestaciones neurológicas. Aumenta la hemocisteína con riesgo aterógeno. Clínica En embarazadas favorece el aborto espontáneo, abruptio placentae y trastorno en el cierre del tubo neural. Facilita la aparición de tumores malignos. Dosaje de fólico en sangre (VN: 6-20 µ/mL), valores menores a 4 son francaDiagnóstico mente patológicos. Hemocisteína elevada. Administrar ácido fólico 1mg/día p.o. Tratamiento En casos de malabsorción puede ser necesario hasta 3 mg/día.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA ANEMIA DE TRASTORNOS CRONICOS Secunda causa más frecuente de anemia. Relacionada a infecciones crónica (osteomielitis, endocarditis, cáncer, HIV, autoinmune). Presenta varias alteraciones simultáneas como: anomalías en la utilización del hierro, disminución de la vida media de los glóbulos rojos, inhibición directa de la hematopoyesis o deficiencia relativa de la eritropoyesis. SDME anémico asociado a: Clínica Clínica de la enfermedad subyacente. Hiporregenerativa (no aumenta los reticulocitos). De moderada intensidad (rara vez el Hto es menor de 30%). En frotis es normocítica y normocrómica. Diagnóstico En 1/3 puede ser microcítica. Hierro sérico está bajo. Ferritina está elevada (a diferencia de la ferropénica). Transferrina está disminuida. Aumento de la hepcidina en plasma y orina. La aparición de una anemia de trastornos crónicos puede ser beneficioso, ya que contribuiría al control de la enfermedad subyacente. La alteración del metabolismo de hierro con su desaparición de las células tumorales y microorganismos; asociado a su depósito en el sistema monocito-macrófago, limitaría la disponibilidad de este nutriente esencial para las células en rápida proliferación y crecimiento. Además, la disminución de la Hb disminuye la capacidad de llevar oxígeno a las células en replicación y microorganismos que producen infección. Por lo general es moderada y bien tolerada, que no requiere corrección. Si es severa produce síntomas y requiere tratamiento. Suplemento de hierro: es beneficioso en casos de enfermedad autoinmune y reumática. En casos de cáncer o infecciones crónicas, el suplemento deTratamiento bería ser evitado para no favorecer el crecimiento del tumor y la replicación del microorganismo. La transfusión es un tto que debe ser reservado ya que es costoso y tiene recursos limitados. EPO recombinante: reduce el requerimiento transfusional. Dosis 150 U/kg 3 veces por semana.

ANEMIA APLASICA Síndrome de fracaso hematopoyético primario crónico. Enfermedad rara que se presenta en dos picos etarios: entre 10-25 años y mayores de 60 años. Se clasifica en: o

Moderada: tiene Hb < 10 g/d, plaquetas < 50.000/mm3 y neutrófilos < 1.500/mm3.

o

Grave: tiene Hb < 9 g/dL, plaquetas < 20.000/mm3 y neutrófilos 500/mm3.

o Muy grave: tiene Hb < 8 g/dL, plaquetas < 20.000/mm3 y neutrófilos 200/mm3. Puede ser congénita -30% (anemia de Fanconi – de Blackfan-Diamond – disqueratosis congénita) o adquirida (procesos autoinmunes que activan células T citotóxicas). Idiopática. Infecciones: CMV – Hepatitis – Parvovirus – HIV. Radiación. Causas Embarazo (suele remitir luego del parto). Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). LES – AR. SDME anémico asociado a: Sangrado: epistaxis, gingivorragia, hematuria (trombocitopenia). Clínica Síndrome purpúrico y petequias (trombocitopenia). Infecciones (neutropenia).

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Se caracteriza por: ▪ Hb < 10 g/dL (anemia).

Diagnóstico

▪

Plaquetas < 50.000/mm3 (trombocitopenia).

▪ Neutrófilos < 1.500/mm3 (neutropenia). Frotis: normocítica y normocrómica. Hierro sérico elevado. Saturación de transferrina elevada. PAMO revela linfocitos, células plasmáticas y granulocitos. La biopsia de MO revela hipocelularidad, predominio de células grasas y los depósitos de hierro están elevados. Citometría de flujo para descartar HPN. Serología para hepatitis – CMV – HIV – VEB – parvovirus. Estudio de la fragilidad cromosómica (Fanconi). Descartar enfermedades autoinmunes.

Tratamiento

Aislamiento cuando los neutrófilos son menores de 500/mm3. Si aparece fiebre sin foco, se tratará como Neutropénico febril. Por la plaquetopenia, está contraindicado: AINES (salvo el paracetamol) e inyecciones i.m. Transfusión de plaquetas cuando < 20.000/mm3. Administrar GM-CSF y G-CSF. EPO 100 U/kg 3 veces por semana combinada con G-CSF 400 µg/día. Transplante de médula ósea – tto inmunosupresor (GAT + ciclosporina).

ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR – ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Es la causa más frecuente de anemia hemolítica en Europa. Herencia autosómica dominante (75%). Se caracteriza por esferocitos hipercrómicos con fragilidad osmótica. Hay respuesta favorable a la esplenectomía. Los esferocitos son GR con “palidez central”. Hay deficiencia de la proteína espectrina, lo que desestabiliza la bicapa lipídica de la membrana del GR adquiriendo una forma esférica facilitando su destrucción prematura en el bazo. Un 50%, tiene, además, déficit de acrinina en la membrana del GR. El 30% tiene una afectación leve y permanecen asintomáticos hasta la adultez cuando presentan complicaciones y se tornan sintomáticos. La principal complicación son los cálculos biliares. Hay episodios de ictericia sin dolor en hipocondrio derecho. Clínica La hemólisis puede ser desencadenada por el embarazo o ejercicio. Los rasgos cardinales son: Anemia. Ictericia a predominio de bilirrubina indirecta. Esplenomegalia. En la adultez un 95% habrá desarrollado un bazo palpable. Litiasis vesicular por aumento de la bilirrubina indirecta crónica. Crisis hemolítica con infecciones virales en < 6 años. Crisis aplásica es rara pero la más severa. Puede requerir transfusiones Complicaciones y puede ser fatal (causada por el parvovirus B19). Úlceras en miembros inferiores. CHCM > 35 g/dL en 50% de los casos y HCM y VCM son normales. La prueba diagnóstica definitiva es la fragilidad osmótica: los GR son exEstudios puesto a soluciones hipotónicas que provocan la entrada de agua al GR promoviendo su lisis con niveles de hipotonía menores que lo normal. Administrar ácido fólico 2.5 mg/día en < 5 años y 5 mg/día en > 5 años. Transfundir concentrado si la anemia está acompañada de infecciones, criTratamiento sis aplásica o embarazo. La esplenectomía está indicada en casos sintomáticos con presentación moderada a severa.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR – DEFICIT DE G6PD Eritroenzima congénita más frecuente en el mundo. Alteración de cromosoma X (Xq28). Se produce una mutación que disminuye la estabilidad de la G6PD no generando niveles óptimos de NADPH (disminuyendo el glutatión reducido y aumentado el riesgo de hemolisis antes el estrés oxidativo). Los GR más viejos son más susceptibles. La Hb sufre estrés oxidativo, precipita en el interior del GR formando cuerpos de Heinz. Cuando pasan por el bazo, los cuerpos de Heinz son removidos y adquieren la forma de hematíes mordidos. Hay destrucción intra y extravascular. Frecuente en regiones del mediterráneo, medio oriente, India, sur de China y África. Un 90% afecta a varones (mujeres son portadoras porque tiene doble cromosoma X). Se caracteriza por: ictericia neonatal – anemia hemolítica aguda y limitada – fabismo. Ictericia neonatal con pico a las 2-3 semanas. Pueden llegar al Kernicterus. Anemia hemolítica aguda desde horas hasta 3 días después de haber suClínica frido estrés oxidativo. Pueden ser causadas por infecciones (Salmonella – E. coli – Estreptococos – virus de la hepatitis e influenza. Consumo de habas – “son como lentejas” (fabismo). Hay fármacos oxidativos que pueden desencadenar la enfermedad (dapsona, crema de azul de metileno, nitrofurantoína, sulfametoxazol). Medir la actividad de la G6PD en los GR. Estudios No realizar está medición si el paciente ha recibido transfusión de GR o durante el episodio hemolítico agudo. Evitar la exposición a factores desencadenantes. Tratamiento Pueden beneficiarse con el suplemento de hierro y ácido fólico.

ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR – TALASEMIA Enfermedad genética con alteración en la síntesis de la globina que forma parte de la Hb. Se distinguen dos tipos: alfa y beta. El gen que codifica esta cadena está ubicado en cromosoma 16. Hay 4 loci que codifican la proteína. Afectación de los 4 loci: es más grave. Mueren intra-útero o poco después α-talasemia de nacer (por carencia de Hb fetal normal). Afectación de 3 loci: hemoglobinopatía H. Presenta: anemia microcítica hipocrómica con hematíes en diana y cuerpos de Heinz. Afectación de 2 loci: leve anemia microcítica hipocrómica. Afectación de 1 loci: asintomático (portador silente). El gen que codifica esta cadena está ubicado en cromosoma 11. Hay 2 loci que codifican la proteína. Solo se afecta 1 loci (talasemia minor). Común en: sur de Italia, griegos y catalanes.

β-talasemia

Menor o anemia del mediterráneo

¡Es común en Argentina! Anemia crónica con disminución de niveles de Hb (microcítica hipocrómica). Aumento de la Hb-A2 confirma el dx (> 3,5%). Diagnóstico diferencial con la ferropénica. No requiere Tto. El objetivo del dx es establecer un control en parejas con talasemia menor, siendo un 25% el riesgo que el hijo tenga una talasemia mayor.

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Mayor o enfermedad de Cooley

Drepanocitosis o anemia falciforme

Afecta ambos loci. No se puede sintetizar la globina o esta es pequeña e insuficiente. Se acompaña de la producción en exceso de cadenas alfa que precipitan en los eritroblastos provocando una eritropoyesis ineficaz. Presenta anemia severa desde los 3 meses de edad, deformaciones del cráneo (riesgo de fractura fácil). Tiene hepato-esplenomegalia por hematopoyesis extramedular y adquieren un color cobrizo por la ictericia e incremento de melanina (facie de ardilla). Presenta mayor riesgo de infecciones en la primera infancia (neumococo – meningococo – haemophilus). Es una anemia hipocrómica y microcítica con aumento de reticulocitos y eritroblastos. La cromatografía líquida de alta performance (HPLC) muestra ausencia de la Hb A, siendo la Hb F la predominate. Se puede hacer análisis del ADN. Para el Tto es necesario transfundir GR 2-3 unidades a cada 4-6 semanas. La FIT recomienda la quelación cuando reciben 10-20 transfusiones o ferritina > 1000 ηg/mL (Deferasirox 20 mg/kg/día). Administrar ácido fólico y vitamina D. La osteoporosis es una complicación frecuente. El Transplante de MO tiene buena perspectiva. Más común en raza negra. Mutación puntual en el 6° aminoácido de la cadena beta de la globina, produciendo ácido glutámico en el lugar de valina. Hay una repetida polimerización y despolimerización que genera una polimerización irreversible. Esto hace que el GR adopte una característica de media luna. Tienen una tendencia a presentar veno-oclusión por la mayor adherencia de los GR a nivel post-capilar. Está obstrucción produce hipoxia local, aumentando la formación de polímeros de Hb S extendiendo la obstrucción a vasos adyacentes. El gen de la drepanocitosis concede una cierta ventaja ya que protege el portador heterocigoto de padecer del cuadro de paludismo endémico. El RN está protegido hasta la 8-10 semanas por la presencia de Hb fetal en alto porcentaje. Un 33% presenta asintomático. En los periodos de crisis presentan: crisis de infarto (por obstrucción de la microvasculatura), crisis aplásica (por infecciones virales – parvovirus B19), crisis megaloblástica (al final del embarazo), crisis de secuestro esplénico y crisis hemolítica. Insuficiencia renal en 15% de los casos. Crecimiento más lento de los niños. Suelen morir a los 35-50 años. El frotis muestra drepanocitos (normocítica y normocrómica). Aumento de la bilirrubina indirecta y la IgA. Si existe una atrofia esplénica aparecen los cuerpos de Howell-Jolly (restos del núcleo).

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA El dx prenatal se basa en secuenciación del ADN en muestra de las vellosidades coriónicas en 1° trimestre o PCR con muestra de líquido amniótico en 2° trimestre. El tto consiste en evitar factores desencadenantes (deshidratación – infecciones, anoxia). Vacunar contra neumococo, meningococo, haemophilus, gripe y hepatitis B. Administración profiláctica de penicilina cuando se hace esplenectomía. Evaluaciones oftalmológicas anuales. Hidroxiurea (aumenta la cantidad de GR con Hb F, la cantidad de Hb F por célula, disminuye las oclusiones y aumenta la supervivencia del GR).

ANEMIA HEMOLITICA EXTRACORPUSCULAR – AC CALIENTES Y FRIOS Son IgG que a 37°C inducen hemólisis. Es una anemia poco frecuente (representa 60% de las anemias por Ac). Más común en mujeres alrededor de 45 años. La hemólisis se produce en bazo y en menor grado en hígado. Se puede presentar como: Anemia leve. Ac calientes Anemia moderada y progresiva con ictericia. Anemia aguda y grave con palidez, ictericia, escalofríos, hepatoesplenomegalia e insuficiencia cardíaca. Asociada a trombocitopenia inmune (síndrome de Evans) – 10%. Anemia macrocítica y normocrómica. Hto ≤ 30% - Reticulocitosis – trombocitopenia – hiperbilirrubinemia. Aumento del LDH y disminución de la haptoglobina sérica. En frotis hay policromasia (coloración grisácea) y esferocitos. Coombs directa es altamente sensible (95%) y relativamente específica (80%) y es positiva. Dx diferencial con: HPN (LDH muy aumentada y Coombs negativa), Esferocitosis hereditaria y SUH o PTT (Coombs negativa y plaquetopenia). TTO con prednisona p.o. 1-1.5 mg/kg/día a lo largo de los meses disminuye lentamente. Suplemento de ácido fólico 4-5 mg/8hs. Si no responde al tto corticotiroideo, indicación de esplenectomía. Vacunación contra neumococo y meningococo. El tto con inmunosupresor (ciclofosfamida o azatioprina) se reserva a los casos refractarios a los corticoides y/o esplenectomía). Hemoglobinuria paroxística desencadena por frío Presentan hemoglobinuria al exponerse al frío. Es común que ocurra en niños luego de un cuadro viral. En adultos pueden aparecer asociados a un tumor oat-cell pulmonar, linfoma no Hodgkin, LLC, mielofibrosis y MM. IgG dirigido al glucoesfingolípido del GR que se une al compleAc fríos mento y provoca la lisis. Presenta: dolor abdominal, cefaleas, calambres, escalofríos, náuseas, vómitos y diarrea con espasmo esofágico. El tto se usa esteroides. Pueden requerir plasmaféresis. A veces requieren transfusión con GR calentados. Enfermedad por hemoaglutinación en frío Anemia con acrocianosis. Rara vez presenta hemoglobinuria. IgM que se une al Gr en las partes más alejadas y frías del cuerpo.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA ANEMIA HEMOLITICA EXTRACORPUSCULAR – HPN Enfermedad de células progenitoras hematopoyéticas que se origina por una mutación del gen PIG-A que está en brazo corto del cromosoma X. Hay un déficit de la proteína GPI en la membrana que produce GR más sensibles a lisis del complemento y debido a que se produce en las células pluripotenciales, es común que se afecten otras líneas como plaquetas y leucocitos. Afecta adultos jóvenes alrededor de 40 años con leve predominio femenino. Frecuente en Tailandia, Japón y lejano Oriente. Es de comienzo insidioso, evolución prolongada y variable. Las crisis leves pueden pasar inadvertidas, ya las crisis severas provocan: Dolor (lumbalgia, abdominal, subesternal). Fiebre. Cefalea. Clínica Somnolencia. El patrón clásico está caracterizado por hemólisis intravascular y hemoglobinuria. La orina suele ser oscura al levantarse y se aclara durante el día. Los episodios de hemólisis se asocian con: menstruación, infecciones, ingesta de medicamentos y cirugías. La principal complicación es la trombosis, que es la principal causa de muerte en HPN, seguida de infecciones secundaria a neutropenia y las hemorragias por trombocitopenia. Todo el laboratorio de rutina completo. Prueba de certeza (citometría de flujo): aumento de la concentración de GR con mayor susceptibilidad al complemento. Prueba de Ham: mide la susceptibilidad de los GR a la lisis en suero acidifiDiagnóstico cado, su eficacia es limitada porque produce falsos positivo y negativo. Prueba de sucurosa (sensible pero poco específica). Test de eritroferrocinética. Acetilcolinesterasa eritrocitaria (está disminuida). Ecodoppler para descartar trombosis. Anticoagulación para prevención de trombosis. Eculizumab (bloquea el C5 evitando la hemólisis). Es importante 2 semanas Tratamiento antes de iniciar el tto, vacunar contra meningococo. Se administra i.v. 600 mg en 35 minutos cada 7 días por 4 semanas y luego 900 mg cada 14 días. Transplante hematopoyético halogénico de MO (casos graves).

ANEMIA HEMOLITICA EXTRACORPUSCULAR – ACANTOCITOSIS Presencia de GR con proyecciones citoplasmáticas con aspecto espinoso. Se genera cuando los GR normales se exponen a condiciones que modifican el contenido lipídico de su membrana. Una vez que se produce esta alteración es irreversible. Abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig. Cirrosis avanzada (síndrome de Zieve). Neuroacantocitosis. Causas Hipotiroidismo. SDME mielodisplásico. Enfermedad renal crónica. Anemia microcítica normocrómica con reticulocitos elevados. Presencia de acantocitos. LDH elevada. Diagnóstico Hepatograma (cirrosis) y proteinograma. Velocidad de conducción nerviosa. Biopsia de intestino (abetalipoproteinemia). Tto según la causa que la produce. Tratamiento

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA ANEMIA HEMOLITICA EXTRACORPUSCULAR – MICROANGIOPATICA Destrucción de los GR en la microcirculación con fragmentos de hematíes y aparición de esquistocitos en frotis. Impacto interno (karatekas, maratonistas y tocadores de tambor). Prótesis valvulares. Causas PTT – SUH – Hipertensión maligna. LES – transplante de MO. Síndrome para neoplásico. Siempre hay algún daño en el endotelio que activa la agregación plaquetaria y cuando la sangre pasa por ahí se fragmentan los GR. El Tto será la causa que la produce

ANEMIA HEMOLITICA EXTRACORPUSCULAR – SIDEROBLASTICA Se produce por la síntesis defectuosa del grupo hemo, debido a presencia de trastornos congénitos o adquirido en la vía de las porfirinas. Tienen cierto grado de eritropoyesis ineficaz. Una clave importante es la presencia de GR en diana con punteado policromotófilo en frotis. Hereditarias Ligada al cromosoma X Esporádica. Citopatía mitocondrial (síndrome de Pearson). Adquiridas idiopáticas Causas Refractaria pura. SDME mielodisplásico. Reversibles Alcoholismo. Déficit de vitamina B6. Isoniacida y cloranfenicol. Intoxicación con plomo. El acúmulo de hierro puede producir hemocromatosis, cardiopatía y cirrosis. Ferritina y saturación de transferrina elevados con niveles de transferrina disminuidos. Microcítica e hipocrómica. Diagnóstico Niveles de portoporfirina eritrocitaria libre disminuida. Concentración de hierro en macrófagos aumentada por la eritropoyesis ineficaz. Control sintomatológico de la anemia. Tratamiento Prevenir la sobrecarga de hierro (pueden requerir flebotomía o quelantes). Los pacientes se benefician con vitamina B6 (piridoxina) 200 mg/día.

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POLIGLOBULIA – POLICITEMIA VERA POLIGLOBULIA Franca eritrosis facial y cutánea con niveles elevados de Hb, Hto y recuento de GR. Puede cursar sin síntomas y ser un hallazgo de laboratorio. Con aumento de la EPO: pacientes que viven en alturas elevadas, EPOC, fibrosis pulmonar, apnea del sueño, síndrome de Pickwick, andrógenos, enCausas fermedades renales (quiste, hidronefrosis, cáncer). Otras causas: fumadores, síndrome de Cushing, cocaína, policitemia vera, síndrome paraneoplásico y policitemia de Chuvash. Prurito. POLICITEMIA DE CHUVASH Cefalea. Eritrocitosis descripta en la región de Chuvashia, Clínica Fatiga. cerca del río Volga en Rusia. Mialgias. Mutación del cromosoma 11, gen VHL. Visión borrosa. Excesiva producción de EPO. Hto > 52% en hombre y > 48% en mujer. Hb > 18 g/dL en hombre y > 16 g/dL en mujer. Diagnóstico

Tratamiento

Recuento de GR > 6 x 106 en hombre y > 5,5 x 106 en mujer. Puede o no haber un aumento de la EPO. Se trata la causa. Se realiza flebotomías cuando el Hto > 50%. Corregir la hipoxemia con O2 permanente 24hs. Abandonar tabaquismo y cocaína.

POLICITEMIA VERA Es una neoplasia crónica progresiva mieloproliferativa con elevación del número de células rojas (Eritrocitosis). Un 95% tiene mutación en el gen JAK2 con pérdida de la regulación normal y sobreproducción de las células rojas de la sangre y a veces de los blancos y plaquetas. Más común en hombre a los 60 años y mujeres en edad fértil. Cefalea – Mareos - Debilidad. Acúfenos – Prurito. Cálculos renales de ácido úrico. Clínica Eritromelalgia. Trombosis. Trastornos visuales. Al examen físico: Plétora facial (facie eritrósica) – 65%. Hepatomegalia – 40%. Esplenomegalia – 70%. Diagnóstico Erosiones cutáneas por el prurito. Criterios diagnósticos ▪ Aumento de la Hb. ▪ Presencia de mutación JAK2 ▪ Disminución de la EPO. ▪ Biopsia de MO compatible con proliferación de serie roja. Según el riesgo trombótico Alto: hidroxiurea + AAS + flebotomía. Intermedio: AAS 100 mg/día + flebotomía. Tratamiento Bajo: AAS 100 mg/día + flebotomía. El tratamiento más importante es la flebotomía semanal normovolémica. En caso de trombosis activa: anticoagulación + citorreductor (hidroxiurea). Tratamiento de prurito con anti-histamínicos H1 y H2 (Difenhidramina).

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EPO – FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS ERITROPOYETINA (EPO) Es un factor estimulante de colonias sintetizado en las células peritubulares de la corteza renal. El gen de la EPO es activado por la anemia e hipoxia. Se usa por vía subcutánea e i.v. 50-100 U/kg 3 veces por semana. Si se registra un aumento de 4% en el Hto en 2 semanas, se recomienda bajar la dosis. La respuesta a la medicación tarda entre 2-6 semanas. Para que haya buena respuesta es necesario que el organismo tenga buenos depósitos de hierro, ácido fólico y vitamina B12. Indicaciones: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Anemia de la insuficiencia renal crónica (75 U/kg 3 veces por semana). Anemia producida por el AZT – Tto del SIDA. Anemia post-quimioterapia. Anemias severas que se niegan a ser transfundidos. Anemia del paciente con cáncer. Anemias de la AR y aplásica.

Efectos adversos: ▪ ▪ ▪ ▪

Reacción local. Artralgias. HTA. Convulsiones (raro).

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS (G-CSF Y GM-CSF) Estimula la proliferación y la diferenciación de los granulocitos neutrófilos actuando sobre un receptor proteico de la CFU-G. es producido naturalmente por el macrófago, fibroblasto y endotelio. La dosis es de 5 µg/kg/día subcutáneo o i.v. en infusión rápida. Indicaciones: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Tratamiento de la neutropenia secundaria a quimioterapia. Tratamiento de la neutropenia secundaria a radioterapia. Tratamiento de la neutropenia cíclica (episodios cada 21 días). Neutropenia provocada por drogas (Dipirona – AZT – Colchicina). Neutropenia en la AR (síndrome de Felty). Post-transplante medular.

Efectos adversos: ▪ ▪

Dolor óseo. Reacción local cutánea en el sitio de inyección.

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NEUTROPENICO FEBRIL Es una forma de inmunodeficiencia que expone el paciente a infecciones. Se considera neutropenia valores < 500/mm3. La neutropenia profunda implica un recuento < 100/mm3. Se dice neutropenia prolongada cuando dura más de 7 días. En la neutropenia funcional el recuento es normal y el defecto es cualitativo. ¡La aparición de fiebre > 38°C en un paciente Neutropénico es una emergencia médica! La causa más frecuente es la toxicidad medicamentosa. Aparece 1-2 semanas tras la exposición al fármaco. Causa Hay recuperación luego de 1-2 días de la suspensión del fármaco.

Cutánea

Clínica

Celulitis estreptocócica. Síndrome bacteriémico (S. aureus). Vasculitis necrotizante. Candidiasis. Aspergilosis. Erupciones morbiliformes.

Gastrointestinal

Diagnóstico

Tratamiento

Respiratoria Neumonía. ARM. Dializados – UTI (Legionella). Tuberculosis. Candidiasis pulmonar.

Neurológico

Diarrea (salmonella, Shigellla). Abscesos. Parásitos (isospora). Meningitis. Tratamientos prolongados con ra- Lesiones focales. dioterapia o quimioterapia o ATB. TORCH. Enterocolitis neutropénica. Tuberculosis. Colitis por CVM. Histoplasma. Evaluación minuciosa del paciente buscando el foco clínico de infección. Tomar la T° axilar. Hemocultivo, urocultivo, coprocultivo y cultivo de esputo. Ag aspergilar galactomanano. Toxinas de C. difficile. Ecografía y TAC de abdomen. Rx de senos paranasales. TAC de tórax. Como las infecciones por GRAM negativos son agresivas se comienza por cubrir estos gérmenes con 2 ATBs uno de los cuales es aminoglucósido (amikacina) para evitar las bacteriemias. Amikacina 500 mg/12h + Piperacilina-Tazobactam 4 g/6h. Amikacina 500 mg/12h + Ceftazidime 1 g/8h. Amikacina 500 mg/12h + Meropenem 500 mg/8h. Se agregará Vancomicina en caso de: ▪ Infección grave asociada a catéter venoso central. ▪ Hipotensión o shock séptico. ▪ Neumonía grave. ▪ Colonización previa por SARM. Luego de 48-72hs persiste con fiebre se agrega vancomicina 1 g/12h. Si luego de + 48hs con los 3 ATBs sigue la fiebre, se agregará anfotericina B i.v. Si se sospecha aspergillus se usa caspofungina. Medias profilácticas de infección. Adecuar terapia ATB empírica con el resultado de cultivo y antibiograma.

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TRASTORNOS DE LA COAGULACION Las plaquetas se forman de los megacariocitos (en médula ósea) y son fragmentos citoplasmáticos anucleados de los megacariocitos. Se degradan en el bazo y tienen alto contenido de serotonina. La semivida es de 10 días. La exposición de la sangre de un endotelio dañado (superficie trombogénica), produce: adhesión, activación y agregación plaquetaria. La serotonina liberada por las plaquetas induce la agregación y vasoconstricción del endotelio.

La vía intrínseca se activa por conversión del factor X (Xa). Se evalúa con el tiempo parcial de tromboplastina – KPTT – (VN: 28-32 segundos). La vía extrínseca se activa por la tromboplastina (generada en la pared del vaso) que convierte la protrombina en trombina. Se evalúa con el tiempo de protrombina – QUICK – (VN: 12 segundos o 70100%). Las acciones de la trombina son: cataliza la transformación de fibrinógeno en fibrina y activa el factor XIII (factor estabilizante de la fibrina) para convertir el coágulo de fibrina insoluble. La vía final de la coagulación es la activación de la trombina sobre el fibrinógeno formando fibrina. Luego es degradada por la fibrinólisis estimulada por la plasmina (proviene del plasminógeno). Esta degradación genera productos de degradación del fibrinógeno (PDF), uno de los principales es el dímero D (son marcadores de la fibrinólisis). Existen sustancias que regulan la coagulación: la prostaciclina que se encuentra en el endotelio inhibe la agregación plaquetaria y produce vasodilatación; la anti-trombina III está en el plasma e inhibe varios factores; la proteína C junto con su cofactor proteína S degrada a los factores Va y VIIa (disminuye la actividad de la cascada de coagulación). METODOLOGIA DE ESTUDIO Recuento de plaquetas: VN: 150.000-300.000/mm3. ▪ ▪ ▪ ▪

Trombocitosis > 400.000/mm3. Plaquetopenia < 100.000/mm3. Manifestaciones clínicas alrededor de 50.000/mm3. Riesgo grave de sangrado, hematoma espontáneo cerebral/mediastinal/retroperitoneal < 20.000/mm3.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Tiempo de coagulación: está prolongados en las hemofilias. VN: 5-10 minutos. Tiempo de sangría: está prolongado en los trastornos cualitativos y cuantitativos de las plaquetas. VN: 9 minutos. Prueba el lazo: demuestra fragilidad capilar. Si es escaso aparecen entre 5-12 petequias, si es intensa aparecen más de 12 petequias. Tiempo de QUICK: mide la actividad de los factores de la coagulación K dependientes (II-VII-IX-X). VN: 12 segundos. Está prolongado en la insuficiencia hepática y déficit de vitamina K. Se debe controlar pacientes que usan anticoagulantes orales (dicumarínicos). Fibrinógeno: se sintetiza en el hígado y puede y puede disminuir en la fibrinólisis, CID, insuficiencia hepática afibrinogenemia congénita. VN: 175-400 mg%. KPTT: está prolongado en la hemofilia, enfermedad de Von Willebrand y síndrome antifosfolipídico. Controla la eficacia en pacientes que usan heparina. VN: 30-45 segundos. PDF: indicador de fibrinólisis. Aumenta en la fibrinólisis y CID. EVALUACION PRE-OPERATORIA DEL PACIENTE CON RIESGO DE SANGRADO § § § § §

Interrogatorio: preguntar acerca de sangrados espontáneos previos, complicaciones quirúrgicas o extracciones dentarias. Detectar presencia de enfermedad previas (que pueden interferir en la coagulación). Detectar si el paciente está medicado con anticoagulantes. Detectar si el paciente está medicado con antiagregantes (recordar que la AAS mantiene sus efectos hasta 7 días más allá de su suspensión). Solicitar estudios de la coagulación (recuento, KPTT y QUICK).

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SINDROME PURPURICO Se produce por extravasación sanguínea. Puede presentarse con pequeñas máculas (no desaparece a vitropresión) en piel, conjuntivas y paladar blando (petequias o hematomas). Las causas se dividen en: a) Causas plaquetarias cualitativas y cuantitativas. b) Trastornos de los factores de la coagulación. c) Trastornos en los vasos sanguíneos (excesiva fragilidad vascular). Un recuento de plaquetas < 50.000/mm3 produce lesiones purpúreas y si descienden a 20.000/mm3 hay riesgo de sangrado espontáneo grave. Las causas comunes de plaquetopenia pueden ser: 1. Deficiente formación de plaquetas en médula ósea: por aplasia medular, mielofibrosis, leucemia, linfoma, mieloma, quimioterapia, drogas (alcohol, tiazidas), déficit de ácido fólico y vitamina B12, tuberculosis miliar, infecciones (histoplasmosis, CMV, VH-6). 2. Excesiva destrucción de plaquetas en el bazo: hiperesplenismo. 3. Destrucción de plaquetas en la circulación: por drogas (heparina, cabamazepina, α-metil-dopa, PAS, cocacína), PTT, PTI aguda y crónica, púrpura posttransfusional, CID aguda y crónica, SHU, pre-eclampsia y síndrome HELLP. Trombocitopenia inducida por heparina: en pacientes que reciben heparina. Se produce por Ac que se dirigen contra el complejo heparina-factor plaquetario 4. El diagnóstico se sospecha cuando se constata un descenso de al menos 50% en los niveles de plaquetas sin evidencia de otra causa. Suele aparecer a los 14 días de tratamiento. El tratamiento consiste en: suspender la heparina; si requieren sí o sí anticoagulación, se usará hirudina o argatrobán; nunca usar HBPM, puede tener reacción cruzada con la heparina y evaluar si es necesario pesquisar TVP y TEP. Púrpura post-transfusional: trombocitopenia grave pero limitada de 6 semana de duración, prevalente en mujeres 10 días luego de una transfusión y se manifiesta por: púrpura y hemorragia mucosa. Hay Ac contra el Ag HPA-1a de las plaquetas (solo ocurre en paciente HPA-1a negativos) con antecedencia de embarazo. Es una respuesta amnésica al embarazo o transfusión previa. Se trata con Ig i.v. o plasmaféresis. CID crónica: se produce por la presencia de tumores malignos que sintetizan sustancias procoagulantes que estimulan la síntesis de trombina (iniciando la cascada de coagulación con Hiperconsumo de plaquetas). Los cánceres más frecuentes son: pulmón, gástrico, próstata y páncreas. Puede ser sintomático (sólo detectable en laboratorio) o pueden generar: manifestaciones trombóticas con gangrenas en extremidades, necrosis hemorrágica de la piel y púrpura. Se incluye la tromboflebitis migratiz tumoral. En laboratorio el PDF está aumentado y el QUICK prolongado. El recuento de plaquetas puede ser normal y el KPTT no está prolongado. Se trata con heparina a dosis bajas para evitar manifestaciones trombóticas.

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PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE (PTI) PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE (PTI) Se caracteriza por la destrucción prematura de plaquetas por acción de un Ac (IgG) contra la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa) y posterior depuración en el sistema fagocítico mononuclear (BAZO-HIGADO). Otro factor que podría contribuir es la insuficiente producción de plaquetas por bajos niveles de trombopoyetina en relación con el grado de trombocitopenia. Se clasifican en: o PTI primaria: no se asocia patología reconocible. o PTI secundaria: secundaria a alguna enfermedad. Según la temporalidad: o Reciente: diagnóstico < 3 meses. o Persistente: diagnóstico entre 3 – 12 meses. o Crónica: diagnóstico > 12 meses. o PTI refractaria: es una PTI severa luego de la esplenectomía. La importancia de determinar si es aguda o crónica radica en la evolución. En niños 70% son aguda luego de un evento infeccioso y son autolimitadas. En adultos un 80% de los casos agudos tienden a evolucionar a cronicidad. Leucemias. Colagenopatías. Aplasia medular. Síndrome anti-fosfolipídico. Causas Mielodisplasia. Tiroiditis. Drogas (alcohol, quimioterapia). HIV-Hepatitis-H. pylori-VEB-CMV. Pueden no presentar síntomas o pueden tener manifestaciones hemorrágicas de diversa gravedad según el recuento de plaquetas. Petequias (no se blanquea a vitropresión). ▪ Si > 3 mm son llamadas púrpuras. Si miden entre 1-2 cm son hematomas (o equimosis). Clínica Aparecen con mayor frecuencia en tercio inferior de las piernas (lugares donde los vasos están sometidos a mayor presión). Se produce por pequeños traumatismos. Epistaxis. Sangrados de encías. Sangrado vaginal.

Las formas más graves e infrecuentes son hemorragias cerebrales, gastrointestinales o articulares.

Estudios

INDICACION DE PUNCION O BIOPSIA DE MO

Hemograma con recuento de plaquetas. Pruebas de coagulación (QUICK-KPTT-SANGRIA). Prueba de Coombs directa (Ac). Hepatograma. Proteinograma. Dosaje de inmunoglobulinas. Serología: HIV – hepatitis B/C – VEB – CMV – H. pylori. Ac anti-fosfolipídico y anti-tiroideo. 1. Mayores de 60 años. 2. Citopenia asociada. 3. Falla a primera línea de tratamiento. 4. Previo a esplenectomía.

PTI AGUDA Tratamiento

En la enfermedad de reciente comienzo el objetivo es asegurar el recuento de plaquetas para evitar hemorragias. En la enfermedad crónica el objetivo es mantener el recuento > 300.000/mm3 (si posible > 500.000/mm3). Se debe considerar tratamiento en todo paciente con recuento < 300.000/mm3.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA DROGAS DE 1° LINEA 1. 2. 3.

Meprednisona 2mg/kg/día (21 días). Ig i.v. 1g/kg/día (2 días). Ig anti-D i.v. 75µg/kg/dosis.

DROGAS DE 2° LINEA Esplenectomía. Romiplostim. Eltrombopag.

PTI CRONICA [refractaria]

Tratamiento

Metil-prednisolona en pulsos 30mg/kg/día por 3 días. Luego cada 4 días, después cada 5 días y finalmente una dosis cada semana. Asociar danazol 10µg/kg/día. Azatioprina 2mg/kg/día (tiene efecto lento y debe ser administrado por un mínimo de 6 meses antes de considerar que existe falla). Ciclofosfamida: 2mg/kg/día (las respuestas se observan luego de la 10° semana de tratamiento). Otras drogas: ciclosporina, micofenolato de mofetil, rituximab (cuando hay fallo de todas las otras opciones).

La transfusión de plaquetas está indicada en casos graves como alternativa terapéutica de rescate. No tiene eficacia porque los Ac destruyen las plaquetas.

SDME purpúrico con afectación de la pared vascular Se produce debido a la debilidad o fragilidad capilar incrementada o en enfermedades con daño endotelial. Las causas son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Microangiopatías trombóticas primarias (MAT-P). Microangiopatías trombóticas adquiridas (MAT-S). SUH. Eclampsia. Hipertensión maligna. Vasculitis. Sepsis. Escorbuto. SDME de Cushing. SDME de Marfán. Enfermedad de Ehlers-Danlos. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber. Enfermedad de Lyme. Escarlatina. Linfoma / leucemias.

MAT-P: mutaciones genéticas de genes que codifican la ADAMTS-13, factores del complemento, proteína C y factores de la coagulación. Hay factores que precipitan la enfermedad como: embarazo, cirugías, trastornos inflamatorios, etc.). El tratamiento debe centrarse en la causa primaria y no el precipitante. MAT-S: el tratamiento debe centrarse en la causa. Las causas pueden ser: infecciones (CMV-HIV-fungos y bacterias), cáncer, síndrome HELLP, hipertensión maligna y trastornos autoinmunes. Enfermedad de RENDU-OSLER-WEBER: autosómica dominante. Paciente presenta: múltiples telangiectasias en cara, boca, lengua, nariz y labios. Tienen hemorragias digestivas y epistaxis a repetición. La anemia crónica puede provocar una insuficiencia cardíaca de alto gasto.

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PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (PTT) Enfermedad multisistémica (infrecuente-grave) con desarrollo de trombos hialinos ricos en plaquetas y FvW en arteriolas y capilares. Se clasifican en: ▪ PTT idiopática. ▪ PTT hereditaria (hay mutación con déficit de ADAMTS-13). ▪ PTT secundaria (hay Ac contra ADAMTS-13): tumores, infecciones, LES, esclerodermia, embarazo, drogas (clopidogrel, Ketorolac, ciclosporina, valaciclovir, anticonceptivos orales). Hay un déficit de ADAMTS-13 (enzima que cliva multímeros del FvW secretados por el endotelio). Estos multímeros son grandes y favorecen la forFisiopatología mación de trombos plaquetarios. Hay relativa disminución de plaquetas por el hiperconsumo y aumento del LDH sérico.

PTT HEREDITARIA

Clínica

Estudios

Tratamiento

Complicaciones

PTT ADQUIRIDA

Episodios recurrentes cada 3-4 semanas de anemia hemolítica microangiopática acompañada de trombocitopenia y alteraciones neurológicas (lesión orgánica).

Existe una péntada clásica: 1. Anemia hemolítica microangiopática con ictericia. 2. Trombocitopenia. 3. Alteraciones neurológicas. 4. Alteraciones renales. 5. Fiebre. En la PTT hereditaria el diagnóstico debe comprobar el déficit de ADAMTS13 (niveles < 50%) y ausencia de Ac. La confirmación diagnóstica se hace con la prueba de mutación genética. En la PTT adquirida el laboratorio incluye: • Anemia normocítica normocrómica. • Reticulocitosis. • Trombocitopenia. • Leucocitos normales. • LDH aumentada. • Bilirrubina total aumentada (predominio indirecto). • Haptoglobina disminuida. El frotis sanguíneo presenta esquistocitos. Coagulograma normal (establece dx diferencial con CID). Prueba de Coombs directa es negativa. Estudios de la función renal (urea y creatinina aumentadas). ¡NO SE DEBE ESPERAR LA CONFIRMACION DX PARA INICAR EL TTO! Es una emergencia médica. Iniciar el tto antes de las 4hs de iniciado los síntomas. El tto de elección es la plasmaféresis. Por lo general se requiere entre 8-16 ciclos. Asociar prednisona 1mg/kg/día. Se realiza diariamente hasta conseguir la remisión. Se considera remisión cuando: ✓ Plaquetas > 150.000/mm3 x 2 días. ✓ Normalización del LDH. ✓ Normalización de la clínica (en especial la neurológica). CONTRAINDICADO el uso de concentrado de plaquetas. Se considera refractariedad al tto: Si no hay respuesta tras una semana de tto. Se recomienda combinar plasmaféresis 2 x al día + tratamiento inmunosupresor con rituximab o Ac monoclonal anti-CD20. Infecciones – Hipotensión – Hemorragias - Trombosis venosa -

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SUH – síndrome urémico hemolítico Desorden multisistémico caracterizado por: -

Insuficiencia renal aguda (aumento de la urea y creatinina). Anemia hemolítica microangiopática. Trombocitopenia.

Es la principal causa de insuficiencia renal aguda y la segunda de insuficiencia renal crónica y trasplante renal en niños (entre 6 meses y 5 años) en Argentina. Enfermedad estacional endémica con predominio en primavera y verano. Hay un componente importante: diarrea previa. El principal agente causal es la E. coli productora de toxina SHIGA y la Shigellla. La cepa más encontrada de E. coli es la O:157.

Fisiopatología

Clínica

Estudios

Dx diferencial

Tratamiento

Se produce ulceración endotelial de los vasos con depósito de fibrina. Se activan las plaquetas que se adhieren formando trombos en el sitio de lesión endotelial. Hay caída del filtrado glomerular debido la microtrombosis, llevando a la retención de urea, ácido úrico y fosfatos. La trombocitopenia se explica por el excesivo consumo de plaquetas para la formación del trombo. Hay hemorragia espontánea. La anemia hemolítica se produce por la destrucción del GR al circular sangre por los vasos dañados. Dolor abdominal con diarrea acuosa y/o serosanguinolentas. Palidez. Petequias – púrpura. Oliguria o anuria. Manifestaciones neurológicas: convulsión, letargo, coma. Anemia con Hb 4-5 g/dL (secundaria a hemólisis intravascular). Reticulocitosis – trombocitopenia – Coombs negativa. En el frotis se observa fragmentos de GR tipo microangiopática. Hiperbilirrubinemia indirecta que no excede 3 mg/dL. Disminución de la haptoglobina. Elevación de la LDH persistente a hemólisis. Urea y creatinina aumentadas. Trastornos electrolíticos (hipercalcemia – hiperfosfatemia – hiperuricemia – hipocalcemia – hiponatremia). Proteinuria y hematuria. Renina plasmática aumentada con elevación de la TA. Proteinograma (comienzo con IgG disminuida con IgA y IgM elevadas. Materia fecal (cultivo – E. coli). Toxina SHIGA en orina. Gastroenterocolitis (por parasitosis o bacteria). SUH atípica – desregulación de la vía alternativa del complemento, determinada por alteraciones genéticas. ¡TODO paciente Dx con SUH debe ser internado! El tto consiste en: Corrección hidroelectrolítica (medio interno – ácido-base). Transfusión de GR y/o PLQ en casos graves. Si presenta HTA – corregir la sobrecarga hídrica (enalapril – nifedipina son drogas seguras). Iniciar alimentación oral precozmente.

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SDME DE DIATESIS TROMBOTICA Trastorno de la coagulación con marcada tendencia a la trombosis tanto arteriales como venosas. Puede producir cuadros severos como: trombosis renal, mesentérica, suprahepática (síndrome de Budd-Chiari), de vena cava inferior, subclavia y SNC (arterial y venosa). Las causas pueden ser: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Trombopatía secundaria a cáncer (trombosis migratriz – SDME de Trousseau). Hemoglobinuria paroxística nocturna. Síndrome anti-fosfolipídico. Policitemia vera. Colitis ulcerosa. Enfermedad de Behçet. Anticonceptivos orales. Síndrome de las plaquetas pegajosas. Déficit de anti-trombina III. Déficit de proteína C y S.

ESTADO DE DIATESIS TROMBOTICA PRIMARIA (HEREDITARIA). ▪

▪

Las más frecuentes son: o SDME de las plaquetas pegajosas. o Deficiencias de las proteínas C y S. o Déficit de anti-trombina III. Se considerará este diagnóstico frente a trombosis en: o Personas jóvenes < 40 años. o Historia familiar. o Trombosis recurrentes. o Sin factores precipitantes. o Trombosis en sitio anatómico inusuales. o Resistencia al tratamiento anti-trombótico usual.

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TRASTORNO CUALITATIVO GENETICO DE LAS PLAQUETAS TRASTORNO EN LA ADHESIÓN PLAQUETARIA ▪

Síndrome de Bernard-Soulier: o Autosómico recesivo que afecta hombres y mujeres por igual. o Plaquetas grandes en número reducido o normal. o Se debe a la disminución o falta del receptor plaquetario del factor de Von Willebrand (GpIb/IX). o El tiempo de sangría es prolongado. o La clínica presenta: púrpura, epistaxis, menorragia, sangrado gingival y gastrointestinal. o El tratamiento es la transfusión de plaquetas y factor VIIar (90µg/kg).

TRASTORNOS DE AGREGACION PRIMARIA ▪

Trombastenia de Glanzmann: o Autosómica recesiva que afecta hombres y mujeres por igual. o Hay ausencia o disminución del receptor plaquetario del fibrinógeno (IIb/IIIa). o El tiempo de sangría es prolongado. o En laboratorios de referencia se puede hacer evaluación del receptor por citometría de flujo. o El tratamiento es la transfusión de plaquetas y factor VIIar (90µg/kg). o Una consecuencia grave de la transfusión es la aloinmunización.

TRASTORNOS DE SECRECION PLAQUETARIA ▪

▪

Síndrome de Hermansky-Pudlak: o Autosómico recesivo con albinismo oculocutáneo. o Se encuentra, además, un pigmento ceroide en los macrófagos de médula ósea. o Es un trastorno de hemorragias leves con tiempo de sangría prolongado. o Hay ausencia de gránulos densos en las plaquetas. o El tratamiento es la transfusión de plaquetas. Síndrome de Chediak-Higashi: o Autosómico recesivo con albinismo oculocutáneo parcial e infecciones piógenas recurrentes. o El tiempo de sangría es prolongado con tendencia hemorrágica leve. o Hay disminución de los gránulos densos en las plaquetas. o El tratamiento es la transfusión de plaquetas.

EL DIAGNOSTICO DE LOS SINDROMES a. b. c. d. e. f.

Observación detenida de la morfología de las plaquetas en el frotis. Medición del tiempo de sangría (está prolongado). Estudio de la agregación plaquetaria. Estudio de la capacidad de secreción plaquetaria. Citometría de flujo. Microscopía electrónica de las plaquetas.

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TRASTRONO CUALITATIVO ADQUIRIDO DE LAS PLAQUETAS Los pacientes presentan tiempo de sangría > 9 minutos. Pueden tener o no manifestaciones hemorrágicas y se encuentran entre las anormalidades hematológicas adquiridas más comunes. Las causas pueden ser: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Uremia. Insuficiencia hepática. Infecciones / sepsis. Leucemias. CID. Síndrome mieloproliferativo. PTI. Cirugía de bypass coronario.

Las drogas que pueden producir este cuadro son: aspirina, clopidogrel, AINEs, iloprost, teofilina, dipiridamol, sidenafil, bloqueantes cálcicos, fluoxetina, estatinas, penicilinas, etc. El tratamiento se hace con agente anti-fibrinolíticos: a. Ácido tranexámico 25mg/kg/8h p.o. b. Ácidos epsilón-aminocaproico (EACA) 100mg/kg/6h p.o. - Son útiles para estabilizar el coágulo, en la menorragia, epistaxis y otras manifestaciones hemorrágicas leves. c. Desmopresina (DDAVP) 0,3µg/kg en 50mL de S/f al 0.9% i.v. a pasar en 30 minutos. Otra opción es en aerosol intranasal 150µg/día (una dosis). - Incrementa los niveles de factor de Von Willebrand circulante. - Produce rubefacción e hipotensión. - La eficacia terapéutica disminuye luego de la primera dosis (taquifilaxia). - La respuesta inicial puede producirse después de 1 semana. d. Transfusión de plaquetas: son adecuadas en trastornos y cuando otros agentes no son eficaces en la terapéutica. Hay riesgo de desarrollar aloinmunización.

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HEMOFILIA: A – B – ADQUIRIDA ▪ ▪

▪ ▪ ▪

Enfermedad genética recesiva ligada al cromosoma X (afecta varones, siendo las mujeres portadoras asintomáticas) que codifica los factores VIII y IX. El diagnóstico del tipo de hemofilia y su nivel de gravedad se hace mediante la historia clínica y un análisis de sangre con determinación de los niveles de factores VIII y IX. La hemofilia A se debe al déficit de factor VIII. La hemofilia B se debe al déficit de factor IX. La hemofilia adquirida es secundaria a Ac contra el factor VIII.

HEMOFILIA A / B

Clínica

Las hemorragias internas o externas son el síntoma principal (se puede observar por primera vez cuando el bebé es circuncidado). Las formas graves se manifiestan de forma temprana. La mayoría de las hemorragias tiene lugar en las articulaciones o músculos particularmente en las rodillas, codo y tobillos; músculos del brazo, antebrazo, muslo y pantorrilla. Puede tener: epistaxis, hemorragias digestivas y urinarias. El sangrado más grave es la hemorragia cerebral.

SEGUN EL NIVEL DE FACTOR VIII/IX LA HEMOFILIA SE CLASIFICA EN LEVE MODERADO SEVERO Nivel de factor > 5%. Nivel de factor entre 2-5%. Nivel de factor < 2%. Pueden sangrar por lesiones Sangran por lesiones insignifi- Hemorragias espontáneas severas, cirugías, etc. Las he- cantes, pueden sangrar una con episodios hemorrágicos morragias son raras, además, vez al mes, además, puede semanales. Hay compromiso es raro que tenga compro- afectar una sola articulación. de varias articulaciones. miso articular. El diagnóstico prenatal puede realizarse entre la semana 9-11 con muestra del velo coriónico o sangre fetal en la semana 18. En RN se saca sangre del cordón umbilical y se observa disminución del facEstudios tor VIII y IX (se vuelve a medir a los 6 meses). Pedir laboratorio: Hemograma completo. KPTT prolongado. Tiempo de sangría prolongado. Nivel fibrinógeno. Actividad del factor VIII / IX en suero disminuida. Evitar el uso de AINEs – aspirina. Se recomienda el uso de paracetamol para el dolor. Reposición de factores de la coagulación (indicado para hemofílicos graves ya que sangran más). Desmopresina DDAVP (análogo de la hormona anti-diurética – vasoconstrictor – útil en la hemofilia. Tratamiento Agente anti-fibrinolíticos (EACA), puede ser usado junto con concentrados de factor VIII para tratamiento de hemorragias mucosa o procedimientos odontológicos. Contraindicado en la hematuria. Inducción de inmunotolerancia (IIT) usado para desensibilizar el sistema inmune. Constituye actualmente el tratamiento de elección para erradicar el inhibidor del factor VIII / IX. Vacuna contra hepatitis A / B (son más propensas a padecer de esta enfermedad debido al uso de hemoderivados).

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HEMOFILIA ADQUIRIDA Coagulopatía adquirida inmune secundario a auto-anticuerpos circulantes en plasma inhibidores del factor VIII. Tiene 2 picos etarios: mujeres entre 20-30 años (que desarrollan patología post-parto) y hombres entre 70-80 años. La mitad son idiopáticos o espontáneos. Otra mitad se asocia: autoinmune (LES, AR, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Sjörgren) neoplasia (CA pulmón, colon, pulmón, estómago) Causas post-parto, patología dérmica (psoriasis) fármacos (penicilinas, sulfamidas, quinolonas, levodopa) hemopatías malignas (leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple) procesos alérgicos (asma). Los episodios espontáneos con diversas localizaciones. Las regiones más comunes son: mucocutánea, hematomas musculares (psoas), retroperitoneales, retrofaríngea, hematuria, hemorragia post-parto prolongada. Clínica La hemartrosis aparece en menos de 5% de los pacientes (este dato permite diferenciar los pacientes con hemofilia adquirida con hemofilia congénita). La sospecha clínica debe ser confirmada por laboratorio: KPTT prolongado y QUICK normal. Estudios Bajas concentraciones de FVIII / IX. Ac IgG4 contra el FVIII (hemofilia adquirida) Primero plasmaféresis, luego, administración de FVIII. Desmopresina (su uso eleva temporariamente los niveles de FVIII lo suficiente para detener una hemorragia o permitir procedimientos quirúrgicos menores). Inmunomodulación con globulina hiperinmune 1mg/kg/día por 5 días asoTratamiento ciado a prednisolona 1mg/kg/día por 2 semanas con posterior descenso de la dosis. A largo plazo: se administra prednisolona 1mg/kg/día, si el inhibidor del FVIII disminuye un 50% en 3 semanas, sigue el tratamiento hasta que aparezca valores normales de FVIII. Si hay resistencia del inhibidor: se usa ciclofosfamida 2mg/kg/día por 6 semanas. Otra opción es rituximab.

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ENFERMEDAD DE Von Willebrand [EVW] Anomalía del FvW necesario para la estabilización del factor VIII y la adhesión plaquetaria, provocando una hemorragia sistémica leve. Está localizado en el cromosoma 12. Las características de la enfermedad son: niveles bajos de factor VIII + prolongación del tiempo de sangría + herencia autosómica.

EVW tipo I

Clasificación

Clínica

Estudios

Tratamiento

EVW tipo IIa

EVW tipo IIb

Hay deficiencia en la producción del FvW. Produce hemorragia sistémica leve a moderada. Es la forma más común.

Mutaciones autosómi- ¡Es rara! Hay amento cas dominantes, hace de la afinidad del FvW que el FvW sea suscep- por la GpIb/IX. tible a proteólisis. Hay pérdida de los multímeros esenciales para la agregación plaquetaria. Sangrado mucocutáneo (principalmente). Epistaxis. Metrorragia. Petequias. Sangrado prolongado post-traumatismo o quirúrgico. Es raro que presente hemartrosis. Prolongación del tiempo de sangría. Disminución plasmática del FvW. Disminución paralela del cofactor ristocetina. Menor actividad del FVIII. De elección es la desmopresina (DDAVP) 0.3 µg/kg diluida en 50mL de S/f al 0,9% en infusión lenta (30 minutos). Anti-fibrinolíticos (EACA – ácido tranexámico). Preparaciones hemostáticas tópicas (cola de fibrina en sitios de hemorragia expuestos). Concentrados de FVIII/FvW (se puede desarrollar inhibidores, siendo así, se hace terapia con FVIIar). En mujeres (menorragia), la terapia hormonal combinada de estrógenos y progestágenos (elevan parcialmente las concentraciones del FvW y FVIII) o sistemas intrauterinos con progesterona. Anticonceptivos orales combinados (regulan el ciclo y detienen el crecimiento endometrial hasta llevar a la hipomenorrea a los 6 meses).

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DEFICIT DE VITAMINA K – INSUFICIENCIA HEPATICA DEFICIT DE VITAMINA K § § § §

La vitamina K proviene de la dieta y la flora intestinal. Para su absorción requiere normal absorción de grasas (liposoluble) y provisión de bilis. Es indispensable para la síntesis de los factores K dependientes (II-VII-IX-X). Las causas pueden ser: o Aporte diario insuficiente. o Síndrome de mala absorción. o Obstrucción biliar. o Cirrosis. o Insuficiencia hepática.

El tratamiento consiste en: -

Vitamina K i.m. o subcutánea 10mg/día 3 días consecutivos.

Si se requiere corrección inmediata (cirugía o hemorragia grave): -

Concentrado de factores 2-3 unidades o plasma fresco.

INSUFICIENCIA HEPATICA § § § §

El daño hepático impide el correcto almacenaje de la vitamina K y la colestasis reduce la absorción de la vitamina. El QUICK está prolongado proporcionalmente al grado de insuficiencia hepática. En estadios terminales se prolonga también el KPTT. En cirróticos hay esplenomegalia (por hipertensión portal) con plaquetopenia.

En tratamiento consiste en: -

Vitamina K i.m. o subcutánea 10mg/día 3 días consecutivos. Plasma fresco congelado 15 mL/kg/12h (controlar QUICK luego de cada transfusión). Infundir crioprecipitado si el fibrinógeno es < 75 mg/dL. Administrar 2 bolsas/10kg/12h.

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AFIBRINOGENEMIA – DISFIBRINOGENEMIA AFIBRINOGENEMIA § §

Trastorno de la coagulación (poco común) en la cual la sangre no coagula. Autosómico recesivo con mutaciones en los genes FGA – FGB – FGG, responsables cada una de fabricar una parte del fibrinógeno. CONGENITA Es notorio al momento del corte del cordón umbilical. Puede producir hemorragias severas según el grado de deficiencia del fibrinógeno.

ADQUIRIDA Insuficiencia hepática. Infecciones bacterianas. Tumores. Quemaduras. Cáncer.

Manifestaciones clínicas: hemorragia nasal, gingival, articulaciones (hemartrosis), músculo (hematoma), gastrointestinal, etc. Se estudia con tiempo de sangría, fibrinógeno, KPTT, QUICK, tiempo de reptilasa y tiempo de trombina. ¡Todas están alteradas! El tratamiento consiste en: -

Concentrado de fibrinógeno: terapéutica ideal y más segura. Plasma fresco congelado: contiene todos los factores y otras proteínas sanguíneas. Crioprecipitado: contiene FVIII, fibrinógeno (FI) y otras proteínas sanguíneas. Fármacos anti-fibrinolíticos (ácidos tranexámico y aminocaproico) son muy útiles en tratamiento dentales, casos de hemorragia interna grave o cirugía.

DISFIBRINOGENEMIA §

§ §

Es hereditaria y se caracteriza por la producción de un fibrinógeno con estructura alterada. Las anormalidades son: o Liberación alterada de fibrinopéptidos. o Defectos en la polimerización de fibrina. o Uniones cruzadas defectuosas por el FXIIIa. La clínica: historia de sangrado moderado o leve y tendencia familiar a trombofilia con síndrome de diátesis trombóticas. Se estudia con: QUICK – KPTT y tiempo de trombina están prolongados.

El tratamiento consiste en: -

Infusión de concentrados de fibrinógeno. Pacientes con manifestaciones trombofílicas tiene éxito el intercambio plasmático antes de una cirugía mayor. En caso de manifestaciones tromboembólicas se trata a largo plazo con anticoagulación de por vida con antagonistas de la vitamina K (acenocumarol).

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TROMBOCITOSIS Se define como un recuento de plaquetas > 400.000/mm3. Se produce por: TROMBOCITOSIS ESENCIAL

▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Forma parte del síndrome mieloproliferativo crónico. Tiene origen en la célula madre pluripotencial hematopoyética. Hay hiperplasia megacariocítica en la médula ósea. Hay complicaciones trombóticas y en menor medida hemorrágicas. Mutación V617F de JAK-2 (idiopática).

TROMBOCITOSIS SECUNDARIA

▪

▪ ▪ ▪

Las causas más frecuentes son: 1. Hemorragia aguda. 2. Anemia ferropénica – hemolítica. 3. Fiebre reumática. 4. Artritis reumatoide. 5. Enfermedad inflamatoria intestinal. 6. Tuberculosis. El tiempo de sangría y estudios de la coagulación son normales. La morfología de las plaquetas es normal. No hay esplenomegalia. Rara vez produce trombosis venosas.

Dolor isquémico punzante en los dedos de los pies o en las plantas/palmas. Acrocianosis. Parestesias. Clínica Cefalea pulsátil – Vértigo - Acúfenos. Tendencia a la trombosis (arterial o venosa). La trombosis arterial es más frecuente que la venosa y por orden de frecuencia afecta a territorios: cerebral – periférico – coronario. La trombosis venosa se observa con mayor frecuencia en las venas del miembro inferior. Hemograma completo. LDH aumentada. Vitamina B12 aumentada. Ferritina sérica normal.

Estudio

Hiperkalemia: liberación de K+ por las plaquetas. CRITERIO DX PROPUESTO POR LA OMS Trombocitosis persistente > 450.000/mm3. Biopsia medular con proliferación megacariocítica. Ausencia de criterios para policitemia vera, síndrome mielodisplásico o mielofibrosis. Demostración de la mutación V617F del gen JAK-2. Ausencia de Trombocitosis reactivas (ferropenia – inflamación – infección – neoplasia). El tto se basa en la asignación del paciente en un grupo de riesgo. Alto riesgo: ▪ Edad > 60 años. ▪ Historia de trombosis o hemorragia grave. ▪ Indicación de citoreducción plaquetaria (hidroxiurea). Bajo riesgo: ▪ Edad < 40 años. ▪ Sin factores de riesgo cardiovascular. ▪ Sin historia familiar. -

Tratamiento

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA ▪ Tratar con AAS a dosis bajas 100mg/día. Riesgo intermedio: ▪ Paciente no se incluye en las categorías anteriores. ▪ Paciente > 60 años, está indicada citoreducción (hidroxiurea). ▪ Paciente < 60 años, tratar con anagrelida o interferón.

PACIENTE ANTICOAGULADO Las drogas anticoagulantes se desarrollan al final del apunte Los objetivos de la anticoagulación son: § § § § §

Prevenir la extensión del proceso trombótico. Evitar la Embolización en pacientes con FA. Evitar Embolización sistémica en casos de trombos interventriculares, IAM, ICC y miocardiopatía dilatada. Evitar TEP en caso de FA o TVP. Evitar trombogénesis en pacientes con prótesis valvulares.

¿Cómo anticoagular un paciente? La anticoagulación se efectúa en primera instancia con heparina sódica 30.000 U/día i.v. con bomba de infusión continua a pasar 10.000 U en bolo i.v. y el resto (20.000 U) a lo largo del día. El paciente estará anticoagulado en pocas horas comprobada con KPTT 3 veces por encima del valor normal (75 – 120 segundos). Luego de 3 días se comienza con el uso de anticoagulantes orales (el más usado en Argentina es el acenocumarol). Al 7° día se logra la anticoagulación. Se hace monitoreo con QUICK 3 veces por encima del valor normal (36 segundos). Para normatizar el tiempo de QUICK se creó el RIN (Razón Internacional Normatizada). Según el RIN que se espera, los pacientes se clasifican en: § §

ALTO GRADO: pacientes con válvulas protésicas (RIN 3 – 3,5). INTERMEDIO-BAJO: prevención del TEP y embolismo sistémico (RIN 2 – 3).

Al comienzo se hacen controles de forma diaria, luego 3 veces a la semana y si el paciente muestra estabilidad se hacen controles cada 4 – 6 semanas. ¡Complicaciones de la anticoagulación! La hemorragia es el más grave. Los sitios de mayor riesgo son: hemorragia orofaríngea – digestiva – hematuria – intracraneal – ACV isquémico – ocular – retiniana. La anticoagulación oral está contraindicada en la embarazada ya que produce malformaciones congénitas severas. Se puede usar heparina durante el embarazo. Drogas que pueden potenciar el efecto anticoagulante: alcohol – alopurinol – amiodarona –cefalosporinas – AINEs – omeprazol – tiroxina. Drogas que pueden antagonizar el efecto anticoagulante: vitamina K – barbitúricos – antihistamínicos – espironolactona. Ante el alto número de drogas que interfiere con la coagulación se aconseja que el paciente se comunique inmediatamente con su hematólogo cuando se le indica alguna droga nueva o adicional y que se efectúen nuevos controles a la brevedad para ver su repercusión en los niveles de anticoagulación.

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CID – coagulación intravascular diseminada Activación simultánea de la cascada de coagulación y de la fibrinólisis endógena (coagulopatía por consumo), desencadenada por lesiones aguda severas de diversa índole. Un 50% es secundaria a sepsis y un 75% por politraumatismo con respuesta inflamatoria severa. Otras causas pueden ser: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Quemaduras. Desprendimiento de placenta. Embolia de líquido amniótico. Retención de feto muerto. Shock o acidosis metabólica. Neoplasias. Golpe de calor. Envenenamiento por araña, víbora o escorpión.

La clínica que presenta: § § § § § § §

Hemorragias (petequias, equimosis, sangrado de catéteres y mucosas). Trombosis (más común en microvasculatura, su extensión puede provocar fracaso multiorgánico siendo la mayor responsable de morbimortalidad). Shock (tanto la enfermedad subyacente como la propia CID pueden ser la causa). Disfunción renal (isquemia cortical por micro-trombos de la arteriola glomerular aferente y necrosis tubular aguda relacionada con hipotensión y shock). Disfunción hepática (hígado en shock). Disfunción del sistema nervioso (delirio, síntomas focales y coma). SDRA (TEP y hemorragias pulmonares).

El diagnóstico se hace con: -

Trombocitopenia moderada a grave. Frotis: esquistocitos. Fibrinógeno bajo (hiperconsumo). Dímero D (indica proceso de coagulación activa). Anti-trombina III disminuye en 60% de los casos.

Tratamiento: control de la enfermedad de base. Ningún tratamiento será efectivo si no se controla la enfermedad que lleva a la CID. a) Hemoderivados a. Plaquetas – 6 unidades convencionales o 1 unidad de plaquetoféresis. b. Plasma – 15-30 mL/kg. c. Crioprecipitado – 1 U/4-6kg. b) Anticoagulación c) Ácido tranexámico. d) Proteína C activada. e) Factor VIIa recombinante.

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SDME ANTIFOSFOLIPIDICO Presencia de auto-Ac dirigidos contra las proteínas fijadoras de fosfolípidos. NO es una vasculitis. Hay prolongación del KPTT y del tiempo de víbora de Russell con una VDRL falsamente positiva. Criterios para el diagnóstico: se considera positivo por le menos 1 criterio clínico + 1 laboratorio. -

Trombosis. Complicaciones del embarazo. Ac anti-cardiolipina tipo IgM o IgG > 20 U con tomas separadas por 6 semanas. Detección de Ac-anticoagulante lúpico. Trombocitopenia.

La enfermedad puede ser primeria o secundaria a: LES – AR – Vasculitis – DBT – Enfermedad de Crohn – Timoma – cáncer de pulmón, riñón, ovario, cuello uterino – leucemia y linfomas. Tratamiento: a) b) c) d) e)

Heparina sódica 30.000 U/día o HBPM. Luego comenzar anticoagulación con dicumarínicos. AAS 100 mg/día profiláctico (o clopidogrel). Hidroxicloroquina: inhibe activación plaquetaria en dosis de 6,5 mg/kg/día. EVITAR los anticonceptivos orales.

PORFIRIA Carencia de enzima que se requiere para un paso determinado de la síntesis del grupo hemo. PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA Es la forma más común. Alteraciones en el cromosoma 11. Común en suecos. La enzima alterada es la porfobilinógeno deaminasa. Puede ser gatillada por la menstruación, cambios hormonales y medicamentos. Durante los ataques puede presentar: § § § § § § § § §

Dolor abdominal. Dolor de espalda, brazos y piernas. Debilidad muscular. HTA. Retención urinaria. Taquicardia y palpitaciones. Labilidad autonómica. Hipokalemia e hipocalcemia. Encefalopatía y convulsiones (20%).

Durante los ataques suelen emitir orinas coloreadas (rojas). El diagnóstico se hace con determinación en orina de los niveles de ácido-delta-aminolevulínico y porfobilinógeno. Están aumentados. Para confirmar se mide la disminución de porfobilinógeno en GR. Tratamiento en la crisis: -

Plan de hidratación amplio con D/a al 10%. Administración de hematina (forma alcalina del grupo hemo) 4 mg/kg/día por 4 días. Si diluye en albúmina para la administración.

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-

Suprimir drogas desencadenantes: sulfas, barbitúricos, antiepilépticos, alcohol, rifampicina, metoclopramida y ergotamina. Manejo del cuadro psiquiátrico. Anticonceptivos para evitar los cambios hormonales. Dieta con buen aporte de hidratos de carbono y calorías.

PORFIRIA CUTANEA TARDA Es la más común entre los 40-50 años. Hay fotosensibilidad con lesiones dérmicas tardías. Alteración de la enzima urodecarboxilasa con acumulación y excreción de uroporfirina. Puede ser heredada en forma autosómica dominante. Hay formas secundarias a: hepatitis C, HIV, estrógenos, alcohol y exceso de hierro. Presenta ampollas en cara y dorso de mano. Aparecen luego de la exposición solar o pequeños traumatismos. Luego aparecen lesiones esclerodermiformes fibrosas en zonas periauriculares, cuello, mano. Es frecuente la hipertricosis temporo-malares. Tienen alteraciones del hepatograma y pueden llegar a cirrosis y hepatocarcinoma. En orina tiene aumento de la uroporfirina y 7 carbocilato porfirina. En materia fecal está amentada la isocoproporfirina. Solicitar ferremia y ferritina para descartar hemocromatosis. Además, pedir serología para HIV y hepatitis C. Tratamiento con flebotomías e hidroxicloroquina 100 mg 2 veces por semana.

LEUCEMIAS LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (LLA) Proliferación clonal de precursores linfoides que infiltra la MO y produce pancitopenia. Puede comprometer diversos órganos y sistemas. Mueren por hemorragias y/o infecciones. 80% de las leucemias agudas en edad pediátrica (2-5 años). Se distinguen: Variante infantil: blastos pequeños, uniformes y no se distinguen núcleos. Variante adulta: blastos más grandes, irregular, se ven núcleos. Variante Burkitt: blastos muy grandes, basófilo con vacuolas. Síndrome anémico – purpúrico hemorrágico – febril. No exceden 2-3 meses de evolución. Clínica Adenopatías y hepatoesplenomegalia. Examinar testículos. Puede haber infiltración del SNC. Laboratorio de rutina completo. Prueba del embarazo en mujeres en edad fértil. Estudios Ecografía abdomino-pelviana, RM del SNC. El diagnóstico de certeza se basa en: citometría de flujo, citogenética y biología molecular de MO, sangre periférica y LCR. Quimioterapia en 3 fases: [total de 2 años] 1. Inducción (1 mes) – vincristina, dexametasona y doxorrubicina. Tratamiento 2. Consolidación (1 mes). 3. Mantenimiento (2 años) – metrotexate y 6-mercaptopurina. Si tiene cromosoma Filadelfia: imatinib.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA (LMA) La MO produce de manera anormal: mieloblastos, GR y plaquetas. Más común de las leucemias agudas del adulto con mayor incidencia en varones (67 años). Marcada astenia. Fiebre. Anemia. Clínica Hematomas espontáneos. Petequias. Anorexia. Sudoración profusa. Anemia – neutropenia – trombocitopneia (25%). Se ven blastos en el frotis. Prolongación del QUICK – KPTT, fibrinógeno y dímero D. Diagnóstico Ácido úrico elevado en 50% de los casos. Citometría de flujo con PAMO. Punción lumbar si tiene afectación del SNC. Una vez que se estableció el dx de LMA, la quimioterapia de inducción se da con el objetivo de restaurar la función normal de la MO. La meta inicial es la remisión rápida. Una vez que se logra, debe administrarse tratamiento Tratamiento adicional para prolongar la supervivencia y curación. Combinada con citarabina y una antraciclina. En mujeres premenopáusicas hay riesgo de menorragia severas.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) Neoplasia de neutrófilos. 95% tiene alteración en el cromosoma Filadelfia (translocación del 9 en el 22). Representa 20% del total de leucemias y afecta > 50 años. Anemia. Leucocitosis con blastos (20.000-60.000). Fiebre, astenia, pérdida de peso. Clínica Trombocitosis con macroplaquetas. Dolor oseo y artralgias. Fenómenos de leucoestasis (priapismo, trombosis venosa, papiledema). PAMO y biopsia de cresta ilíaca (infiltración de blastos). Diagnóstico

Tratamiento

Fase crónica: imatinib 400 mg/día. Fase acelerada: quimioterapia convencional hasta remisión. Fase blástica: leucaférisis si supera 300.000 leucocitos. Transplante de MO en < 55 años.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) Acúmulo crónico de linfocito B CD5+ detenidos en la etapa G0/1 temprana. Tienen vida larga por defecto en su apoptosis. Relacionado con trisomía del 12, delecciones del 17q13.1 o 11q22.3. Es la única leucemia del adulto que no se ha encontrado un factor de exposición relacionado. Es rara. Se da en asiáticos con pico a los 65-70 años. El 95% son de linfocitos B y 5% de linfocitos T o NK. Adenopatía (cervical o supraclavicular). Astenia. Mal estado general. Clínica Hacen infecciones a repetición. Un 80% se encuentra asintomático siendo un hallazgo de laboratorio. Puede haber infiltración de diversos órganos.

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Diagnóstico

Tratamiento

Se hace con PAMO o biopsia y estudio citológico. Anemia normocítica y normocrómica. Anemia por Ac en 25% de los casos. Linfocitosis con blasto elevados (25.000-150.000). Trombocitopenia. Ciclofosfamida + vincristina + prednisona. Ciclofosfamida + vincristina + prednisona + doxorrubicina. Para profilaxis de infecciones: IgG i.v. Aciclovir o valaciclovir. TM-SX (si pensamos en P. jiroveci). EVITAR VACUNAS con virus vivos (ejemplo – zóster).

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LINFOMA HODGKIN Cáncer que se desarrolla en los ganglios. Tiene dos picos de incidencia: adolescentes y adultos jóvenes (20-40 años) y ancianos (≥ 55 años). Presenta linfocitos B atípicos con una célula típica de esta enfermedad que es la célula de Reed-Sternberg (imagen en ojos de lechuza). Es desconocida. Se piensa que la causa es la infección por virus E-B. Etiología Pacientes infectados con este virus tienen 3 x más probabilidad de tener la enfermedad. En la fisiología normal los linfocitos B que no sintetizan Ac son destruidos. Las células de Reed-Sternberg evitan la destrucción y comienza la síntesis Patogenia de factores que inducen el acúmulo (en los ganglios) de linfocitos, macrófagos y granulocitos reactivos. Se clasifica en 2 tipos de linfoma: Clásico (95%). Nodular linfocítico (5%). La OMS clasifica en 5 tipos histológicos: 4 clásicos + nodular linfocítico.

CLASICO Esclerosis Nodular

Celularidad Mixta

Rico en Linfocitos

Depleción Linfocitaria

Clínica

NODULAR LINFOCITICO

No se relaciona a infección por VEB. Es infrecuente (5%). Frecuente (70%). Presencia de células de RS con depósitos No está asociada a infección de colágeno que dividen el ganglio en por el virus E-B. nódulos. De excelente pronóstico. Predominio: varones < 35 años que recurren por linfoadenopaCorresponde 25% de los caos. Infiltrado celular heterogéneo con células tías cervicales o axilares. RS + PMN. Tendencia a manifestarse a mayor edad. Difícil encontrar células de RS Síntomas sistémicos: sudoración nocturna ya que es una variante linfocítica – histiocítica (célula en pay pérdida de peso. lomita de maíz). Pronóstico bueno. Un 40% está asociado a VEB. Tiene un excelente pronóstico. Es una forma infrecuente. Los linfocitos predominan en el infiltrado celular ganglionar. Predominio en hombre mayores. Pronostico bueno. Se relaciona a infección por VEB. Es el menos frecuente (5%). Se caracteriza por bajo número de linfocitos y células RS abundantes. En estadios avanzados puede tener síntomas sistémicos. Pronóstico es menos favorable en relación a los anteriores. Adenopatías (supraclaviculares, axilares e inguinales). En 75% hay compromiso de ganglios mediastinales. En 25% hay compromiso de ganglios retroperitoneales. Los ganglios pueden comprimir la VCI y conducto torácico. Signo de Hoster: dolor en los ganglios luego de la ingesta de alcohol.

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Síntomas B: fiebre ondulante – sudoración profusa nocturna – pérdida de peso (10% del peso en los últimos 6 meses que preceden el Dx).

PIEL Ictiosis Eritrodermia Dermatitis Prurito Alopecia mucinosa

AFECTACIONES CLINICAS BAZO

MEDULA OSEA

Esplenohepatomegalia Ictericia Aumento de la FAL (a veces sin infiltración del hígado) por compresión de la vía biliar por el ganglio agrandado.

Citopenia periférica Dolor oseo nocturno con aumento de la FAL Aplastamiento vertebral Rx con imágenes osteoesclerosas, osteolitícas o mixta

PULMON

SNC - RINON

PARANEOPLASICO

Condensaciones Atelectasias Cavidades Nódulos Derrame pleural o pericárdico con presencia de células de RS + eosinófilos.

En SNC – invasión medular a partir de ganglios lumbares. Es raro que afecte meninge. En riñón – glomerulonefritis con síndrome nefrótico. Hidronefrosis por compresión del uréter.

La degeneración cerebelosa es lo más llamativo (disartria – nistagmos – diplopía – disfagia). Hay reacción cruzada con auto-Ac que dañan las fibras nerviosas del cerebelo.

ELABORACION DEL DIAGNOSTICO DEL LINFOMA HODGKIN Diagnóstico Estadificación Pre-tratamiento Biopsia del nódulo linfático (o de otro órgano con sospecha de afección).

Historia clínica. Examen físico. Hemograma completo y recuento celular. Rx de tórax. TAC: cuello, tórax, abdomen. PET.

ECG. Ecocardiograma. Test de función pulmonar. Asesoramiento reproductivo (mujeres en edad fértil). Test de embarazo.

ESTADIFICACION DE ANN ARBOR (modificación de Cotswold) Estadio I Una región ganglionar afectada o un sitio extralinfático afectado. Sobrevida en 5 años de 90-95%. Estadio II 2 o más regiones ganglionares ubicadas del mismo lado del diafragma. Sobrevida en 5 años de 90-95%. Estadio III Compromiso ganglionar ambos lados del diafragma. Sobrevida en 5 años de 80-85%. Estadio IV Situado en cualquier sitio extranodular. Buscar si hay coinfección con HIV. A – si NO hay síntomas B. B – si hay síntoma B. Sobrevida en 5 años de 60-70%. 1. Linfoma no Hodgkin. 2. Tumor de células germinales. Diagnóstico 3. Timoma. Diferencial 4. Sarcoidosis. 5. Tuberculosis. Tto del linfoma Hodgkin clásico En linfoma limitados se hace una breve quimioterapia ABVD (adriamicina + bleomicina + vimblastina + dacarbazina) seguida de radioterapia con 50 Tratamiento

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA Gy – IFRT (con esta técnica, sólo las regiones con ganglios linfáticos afectados son tratados. En caso que abarque una gran área, otros órganos pueden ser afectados por la radiación). Tto del linfoma Hodgkin nodular linfocítico Se suele usar 30 Gy – IFRT como tratamiento estándar en estadio intermedio avanzado. En otros estadios se trata de manera idéntica al linfoma clásico.

LINFOMA NO HODGKIN Neoplasia originada en linfocitos que se ubican en los ganglios u órganos linfoides internos. Un 90% son linfocitos B y 10% son linfocitos T. Común la afección de los ganglios epitrocleares, anillo de Waldeyer y mesentéricos. Se caracterizan por su tendencia a infiltrar órganos. Un 20% presenta fiebre, pérdida de peso y sudoración. Malestar general y astenia sólo aparecen en un 10%. Puede tener adenopatías palpables. Clínica La confluencia de cadenas ganglionares puede formar una masa palpable en abdomen, con dolor, sensación de plenitud y saciedad precoz. Puede infiltrar hígado, pero la hepatomegalia es rara. Un 10% tiene esplenomegalia y un 5% tiene derrame pleural quiloso.

CLASIFICACION DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

DIFUSO DE CECLULAS GRANDES B Es una forma muy común (1 en cada 3 casos). Se presenta en > 60 años. Tto: ciclofosfamida + vincristina + doxorrubucina + meprednisona (CVDM). LINFOMA FOLICULAR Se presenta 1 cada 4 casos, en pacientes > 60 años. El tumor se dispone en forma circular. No se trata hasta que se produzca síntomas. Si es necesario tto se hace con rituximab + CVDM. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Transformación a linfoma de un portador de leucemia linfocítica crónica. Corresponde a 25% de los linfomas. Tto con rituximab + CVDM. LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO Es raro, sólo 5% de los casos. De células pequeñas o medianas. Frecuente en varones > 60 años. Tienden a diseminar e infiltrar el bazo. Tto: rituximab + CVDM. LINFOMA DE CELULAS B DE LA ZONA MARGINAL Linfoma raro de células pequeñas (se clasifica en: linfoma MALT – nodal marginal – linfoma de células B marginal. Tto: esplenectomía o irradicación del bazo. LINFOMA MEDIASTINAL DE CELULAS B Linfoma raro de células grandes que comienza en mediastino. Puede producir síndrome de VCI y comprimir además la tráquea y bronquios. Tto: rituximab + CVDM. LINFOMA BURKITT Muy agresivo debido su rápida replicación (24hs) y diseminación. Se disemina precozmente a SNC – médula ósea y sangre periférica. LINFOMA LINFOPLASMOCITICO

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MEDICINA INTERNA II - HEMATOLOGIA LINFOMA DE CELULAS VELLOSAS LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO LINFOMAS PRIMARIOS DE DETERMINADOS ORGANOS Tiroides – testicular – senos paranasales – óseo – suprarrenal – pulmonar – hepático – digestivo – corazón – mama. ¡Estadificación de ANN ARBOR! VSG elevada. Anemia normocítica y normocrómica de trastornos crónicos. En 50% de los casos la medula ósea está infiltrada. Estudios Ácido úrico y LDH aumentados. β-2 microglobulina aumentada. LDH elevada en > 60 años es factor de mal pronóstico. ▪ ▪ ▪ -

CAUSAS DE ESPLENOMEGALIA El bazo normal está comprendido entre la 9° - 11° costillas. Es raro que la esplenomegalia pueda visualizarse. En general puede detectarse mediante percusión con el paciente en decúbito lateral derecho – se observa un aumento de la zona de matidez del bazo. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Tuberculosis. Sífilis. Toxoplasmosis. Paludismo. Fiebre tifoidea. Brucelosis. Mononucleosis infecciosa. HIV. CMV LES. Leucemias. Linfomas. Hipertensión portal. Trombosis de la esplénica. Esferocitosis. Talasemia mayor. Policitemia vera. Amiloidosis. Sarcoidosis. Hemocromatosis.

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CAUSAS DE ADENOMEGALIA Los ganglios linfáticos miden menos de 0,5 cm salvo en la zona inguinal (pueden llegar a medir entre 0,5 – 2 cm). En adolescentes pueden palparse adenomegalias hasta 1 cm en zona del cuello y región submentoniana. CAUSAS SEGUN LOCALIZACION DEL GANGLIO OCCIPITALES Y CERVICALES POSTERIORES AURICULARES ANTERIORES SUPRACLAVICULAR IZQUIERDO (DE VIRCHOW) CERVICALES ANTERIORES

EPITROCLEAR UNILATERAL EPITROCLEAR BILATERAL

AXILAR

INGUINAL

MEDIASTINALES

PULMONAR BILATERAL

Toxoplasma. Rubeola. Infección de cuero cabelludo. Infección de párpado y conjuntiva. Tumor de tubo digestivo alto. Tumor de cavum, boca, laringe, nariz, tiroides. Mononucleosis. Tuberculosis. Linfoma. Infección de la mano. Sífilis. Tularemia. Sarcoidosis. Cáncer de mama. Cáncer de pulmón. Cáncer gástrico (ganglio de Irish). Brucelosis. Infección del MMSS. Linfoma. Sífilis. Linfogranuloma venéreo. Tumor anal o pelviano. Linfoma. Cáncer de mama. Cáncer de pulmón. Tuberculosis. Sarcoidosis. Sarcoidosis.

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HEPARINA – AAS – CLOPIDOGREL HEPARINA

Mecanismo de acción

Efectos adversos

Dosis

Inhibe la coagulación a través de la activación de la anti-trombina III. Además de inhibir la trombina, también lo hace con los factores IXa – Xa – XIa – XIIa y kalicreína. La deficiencia en la anti-trombina III es rara, pero puede provocar trombofilia y resistencia al tratamiento con heparina. La HBPM incrementa la acción de la anti-trombina III sobre el factor Xa y no sobre la trombina. - Trombocitopenia. - Elevación transitoria de las transaminasas. - Osteoporosis con fractura espontánea. - Hiperkalemia (inhibe la síntesis de aldosterona). - Raro que tenga alergia. Si el paciente presenta una hemorragia si suspende la heparina. Si la hemorragia es grave se puede revertir el efecto con la administración de sulfato de protombina (1mg cada 100 U de hepariana, lentamente – 15 minutos). Heparina sódica ampolla 25.000 UI (i.v. el efecto es inmediato). HBPM – Enoxaparina: jeringas prellenadas de 0,2 – 0,4 – 0,6 mL (según el peso del paciente: 40 – 50 kg se administra 0,4 mL/12hs). Dosis profiláctica en caso de TVP, a pleno, 1,5 mg/kg.

DICUMARINICOS

Mecanismo de acción

Tenemos la warfarina y el acenocumarol (más usado en Argentina). Son antagonistas de la vitamina K, inhiben los factores dependientes de esta vitamina: II – VII – IX – X. Además, inhiben la proteína C y S (procoagulantes). El antídoto es la administración de vitamina K. -

Efectos adversos Dosis

Hemorragias internas y externas. Síndrome del dedo gordo púrpura (descoloración reversible y dolorosa. Aparece 8 semanas comenzada la administración). Necrosis cutánea (rara). Raro: alopecia, dermatitis, gastrointestinales y anorexia.

Warfarina 10 mg/día x 4 días, luego, 2 – 10 mg/día según el tiempo de QUICK. Se administra p.o. lejos de las comidas. Pasa la placenta. Metabolismo hepático y excreción renal. Acenocumarol 2 mg/día x 3 días, luego hacer un control.

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AAS (ASPIRINA) Mecanismo de acción

Indicación

Efectos adversos

Dosis

Inactiva la COX inhibiendo el tromboxano A2 (pro-agregante). La acción de la aspirina dura toda la vida útil de la plaqueta (710 días). o o o o o o o

Agina estable. Angina inestable. Infarto Agudo de Miocardio (IAM). Post-angioplastia. FA con contraindicación para anticoagulación. Accidente Isquémico Transitorio (AIT) o AVC isquémico. Portadores de válvulas protésicas (asociado a dicumarínicos).

-

Dispepsia – náuseas – vómitos. Hemorragia digestiva (5%). Leve aumento de la incidencia de ACV hemorrágico. Agravamiento de la gota (compite con la excreción).

Para lograr el efecto antiagregante, basta dosis bajas de aspirina: ▪ AAS 160 – 320 mg/día.

CLOPIDOGREL Mecanismo de acción

Efectos adversos

Antagonista del receptor ADP (que estimula el reclutamiento de plaquetas en el endotelio lesionado). Al ser metabolizado, libera un metabolito que se une de forma irreversible al ADP de la membrana plaquetaria. -

Dosis

Hemorragia (10%). Purpura (5%). Edema (4%). Toxicidad medular (1%). El más común es: náuseas, vómitos, gastritis, diarrea y dispepsia. Algunos casos: artralgias, dolor de espada, disnea, rinitis, bronquitis, rash y prurito.

Angina inestable: 300 mg seguida de 75 mg/día + AAS de mantenimiento. IAM: 75 mg/día + AAS. Trombolisis: 300 mg seguido de 75 mg/día x 30 días. Stent metálico: clopidogrel + AAS por 1 mes. Stent con sirolimus: clopidogrel + AAS por 3 meses. Bypass coronario: 300 mg seguido de 75 mg/día.

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MIELONA MULTIPLE El Mieloma Múltiple (MM), o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben por una parte a: a) Proliferación tumoral de plasmocitos (lesiones esqueléticas, anemia, infiltración de diversos órganos y tejidos). b) Producción de la Proteína Monoclonal por parte de las células mielomatosas (insuficiencia renal, predisposición a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad). c) Producción de citoquinas por las propias células plasmáticas o por las células del estroma (lesiones óseas e hipercalcemia). Los mielomas fabrican inmunoglobulinas anormales de un solo tipo (componente monoclonal). La mayoría fabrica IgG o IgA.

CLINICA

DIAGNOSTICO

Los dolores óseos son el síntoma más frecuente del MM y aparecen cerca del 70% de los casos y se desencadena con los movimientos. Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son: cráneo, columna vertebral, costillas, esternón, pelvis y los huesos largos proximales. Las lesiones típicas son puramente osteolíticas. IRC: al efectuar el diagnóstico de mieloma ya hay creatinina > 2 mg/dL en 20% y puede llegar hasta el 50% en la evolución. Un 10% requerirán diálisis. La complicación neurológica más frecuente es la compresión del canal medular o de las raíces de los nervios periféricos, originando dolor como así también diferentes grados de disfunción neurológica hasta finalizar en la paraplejía. Las infecciones bacterianas, constituyen la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con MM. Las más habituales son la neumonía y la pielonefritis. Los microorganismos más habituales son: Streptococcus Pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella Pneumoniae en los pulmones, y Escherichia Coli y otras bacterias GRAM negativas del aparato urinario. Hemograma completo.  Eritrosedimentación (>100 mml la 1er hora).  Hemostasia de orientación (Quick, KPTT). Punción y Biopsia de MO (positiva si hay más de 10% de células plasmáticas anormales). Análisis Bioquímicos:  Urea, creatinina, glucemia, hepatograma.  LDH y β2-Microglobulina (aumentadas).  Calcio sérico e iónico.  Clearence de creatinina, orina completa y proteinuria de 24 hs. Proteinograma electroforético sérico (pico anormal de Ig monoclonal). Proteinograma electroforético de orina (en casos de proteinuria- proteínas de Bence Jones: cadenas livianas tipo Kappa/ Lambda). Inmunofijación de suero y orina (identificación de cadenas pesadas y livianas de la gammapatía monoclonal). Rx ósea (cráneo, columna, pelvis, fémures y húmeros). RNM (lesión vertebral, compresión de canal medular, compromiso de SNC o meníngeo o con Rx óseas dudosas o sospechas de lesión en áreas especiales costilla, esternón, escapula. TAC (sin contraste) o en sospecha de lesiones extra óseas o para guía de biopsia en lesiones que lo requieran. Densitometría ósea en ausencia de imágenes líticas y si se utilizara como criterio de empleo de bifosfonatos.

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TRATAMIENTO

De inducción ▪ Lenalidomida/Dexametasona seguido de Lenalidomida. Demostró que la progresión es más lenta, mejorando la supervivencia con buena tolerabilidad. ▪ Es importante evitar fármacos como el Melfalán durante el tratamiento de inducción en aquellos pacientes que serán sometidos a un trasplante para no comprometer la recolección de células hematopoyéticas. Indicaciones de trasplante: trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. ▪ La quimioterapia en altas dosis, basada en Melfalán 200 mg/m2, seguida de trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) prolonga la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con MM que han recibido previamente quimioterapia de inducción, y sigue siendo considerado como terapia estándar para pacientes menores de 65 años. Indicados para transplante: ▪ Los pacientes son tratados habitualmente con 4 a 6 cursos de quimioterapia antes de la recolección de células hematopoyéticas, a fin de alcanzar la máxima reducción de la masa tumoral antes del trasplante y lograr la remisión completa. ▪ Los esquemas deben reevaluarse luego del 2do ciclo y los propuestos son: Bortezomib / Dexametasona BD (Nivel de evidencia 1) (BD Bortezomib: 1.3 mg/m2 bolo EV días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (ciclo14) Dexametasona 40 mg día previo y posterior a la infusión de B). Pacientes que no recibirán transplante: los pacientes mayores de 65 años o que no alcanzan dicha edad y tienen importantes comorbilidades no son pasibles de un trasplante autólogo, por lo tanto, pueden recibir un esquema de tratamiento que contenga alquilantes: ciclofosfamida / Talidomida / Dexametasona CTD.

Criterios diagnósticos de MM: ▪ ▪ ▪

Proteína monoclonal presente en suero u orina. Cel. Plasmáticas monoclonales > 10% en MO o biopsia de plasmocitoma. Disfunción orgánica relacionada al Mieloma: (CRAB) o Calcio elevado en suero (>10.5 mg/dl). o Insuficiencia Renal (Creatinina > 2 mg/dl). o Anemia (Hb < 10 gr/dl o < 2gm del valor normal). o Lesiones (Bone) lítica u osteoporosis.

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SINDROME DE LISIS TUMORAL Este síndrome es provocado cuando ocurre una rápida lisis de las células neoplásicas malignas en pacientes con tumores de alto niveles de duplicación celular o más frecuentemente en pacientes que fueron tratados con drogas antineoplásicas en los que se ha logrado una destrucción masiva de células tumorales. Se observa con mayor frecuencia en los siguientes tumores: leucemias, linfomas, linfoma tipo Burkitt, neuroblastomas, hepatoblatoma, rabdomiosarcomas, seminoma, tumor de Wilms, cáncer de mama y de pulmón. Los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de SLT son los que presentan: hiperleucocitosis, visceromegalias masivas, compresión del tracto genitourinario y niveles elevados de LDH y ácido úrico previos al tratamiento.

CLINICA HIPERURICEMIA HIPERCALEMIA HIPERFOSFATEMIA

Niveles entre 10-15 mg/dL: letargo, náuseas, diarrea, anorexia, debilidad. Niveles > 20 mg/dL: signos de insuficiencia renal: oliguria, anuria, hematuria, prurito y otros, como piernas inquietas, equimosis, parestesias, incluso pericarditis. Niveles > 5 mEq/L: náuseas, vómitos, diarrea, debilidad, parálisis flácida. Niveles > 7 mEq/L: arritmia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, muerte.

Favorece la formación y precipitación de cristales de fosfato cálcico, que contribuyen al fallo renal. También se manifiesta prurito, necrosis cutánea e inflamación ocular y articular. HIPOCAL- Anorexia, vómitos, calambres, espasmos carpopedal y laríngeo, tetania, convulsiones, hipotensión, alteraciones de conciencia (confusión, delirio, alucinacioCEMIA nes), arritmias ventriculares, bloqueos cardiacos y parada cardiaca. Laboratorio: hemograma, dosaje de uremia y creatininemia, ionograma completo, ácido úrico, LDH, gases en sangre, osmolaridad. En DIAGNOSTICO el análisis de orina, citoquímica, sedimento, densidad y pH urinario. Electrocardiograma: revela alteraciones iónicas: hiperpotasemia > 7 mEq/dl: ondas T picudas y ensanchamiento de QRS, arritmias (TV, FV). PROFILACTICO: se iniciará entre 12-72 horas antes del primer ciclo de quimioterapia y se mantendrá hasta 5-7 días después de finalizado. Hiperhidratación: suero glucosalino 3 L/m2 + bicarbonato (3-5 mEq/kg/24 h). Se debe asegurar diuresis mayor de 100 cm3/m2/hora. TRATAMIENTO Alcalinizar orina: se utiliza para conseguir un pH urinario de entre 6,5 y 7,5 (se evita la precipitación de cristales de ácido úrico).  Bicarbonato 50-100 mEq/L. Disminución de niveles de ácido úrico: establecer el grupo de riesgo al que pertenece el paciente. 1) Pacientes con riesgo bajo y medio: Alopurinol vía oral: 150 mg/m2/día. Acción: inhibe la producción de ácido úrico, aunque no elimina el ácido úrico preexistente. 2) Pacientes de riesgo alto: Rasburicasa i.v.: 0,2 mg/kg/día, una dosis diaria en 30 minutos, disuelto en 50 cm3 de S/f durante 5 – 7 días. Acción: elimina el ácido úrico producido (uricolítico). Con el uso de Rasburicasa, se produce el metabolito soluble alantoína, que se degrada en H2O2 incluso en pH bajo; por este motivo, sería menos prioritario alcalinizar la orina. De esta manera, se disminuye el riesgo de precipitación de cristales de fósforo en pH alcalinos (> 7,5-8).

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