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1. Indique los pasos fundamentales para la biosíntesis de prostaglandinas. Estímulo

Alteración de Membranas celulares

Fosfolípidos

Fosfolipasa

Inhibidores de Fosfolipasa A*

Esteroides

Ácido araquidónico Zileuton Diclofenac Indometazina

Inhibidores lipooigenasa

Via lipooxigenasa

Leucotrienos (LT)

Alteración de permeabilidad vascular Broncoconstricción Aumento de secreción

Vía ciclo- Inhibidores oxigenasa Ciclooigenasa

Prostaglandinas PG

Tromboxanos (TX)

Inflamación

Broncoespasmo Congestión Tapón mucoso

Se sintetizan a partir de los ácidos grasos esenciales por la acción de diferentes enzimas como ciclooxigenasas, lipooxigenasas, el citocromo P-450, peroxidasas. La ciclooxigenasa da lugar a prostaglandinas, tromboxano A-II y prostaciclina (PGI2); la lipooxigenasa da lugar a los ácidos HPETEs, HETE y leucotrienos; el citocromo P-450 genera HETEs y hepóxidos (EETs). La vía por la cual el ácido araquidónico se metaboliza a eicosanoides depende del tejido, del estímulo, de la presencia de inductores o inhibidores endógenos y farmacológicos.

2. Determine el rol de las prostaglandinas en los mecanismos de la inflamación, la fiebre y el dolor. EFECTO ANALGÉSICO Son como analgésicos, más efectivos los grados pero también tienen más reacciones adversas y más graves. El efecto analgésico se debe sobre todo a la reducción de la síntesis de prostaglandinas porque estos estimulan las terminaciones nerviosas nociceptivas provocando la sensación del dolor. EFECTO ANTITÉRMICO Disminuyen la temperatura corporal, son antipiréticos por inhibición de la síntesis de las prostaglandinas E (a nivel del hipotálamo) que están implicadas en la regulación de la temperatura corporal. La elevación de la temperatura no debería de ser siempre objeto de tratamiento. Cuando aumenta la temperatura corporal por una infección, esto sirve de aviso al Sistema Inmunitario para que actúe frene al agente infeccioso. Si lo reducimos con un antipirético la infección durará más tiempo. EFECTO ANTIINFLAMATORIO El efecto antiinflamatorio se debe a la inhibición de las prostaglandinas, pero también interfieren diversas funciones de los neutrófilos (inhiben la adhesión de los neutrófilos y la quimiotaxis). Sólo bloqueamos la inflamación provocada por las prostaglandinas. EFECTO ANTIAGREGAMTE PLAQUETARIO Por inhibición de la síntesis de tromboxanos. Si se bloquea la COX1, se inhibe la síntesis de tromboxanos y la coagulación sanguínea. Mediadoras de la inflamación la fiebre se activa

3. Analice el rol de la COX-1 y de la COX-2 en relación a los

AINEs.

La cicloxigenasa 1 (COX-1), o isoforma constitutiva, está presente en casi todos los tejidos, aunque su expresión está aumentada en tracto gastrointestinal, riñón, células endoteliales y plaquetas. En 1971, Vane demostró que la aspirina, los salicilatos y la indometacina producían una inhibición dosis-dependiente de la producción de prostaglandinas en una preparación cruda de prostaglandinasintetasa (actualmente cicloxigenasa o COX). Vane propuso que estos medicamentos inhiben la conversión del ácido araquidónico al intermediario endoperóxido inestable, prostaglandina G2 (PGG2), una reacción que es catalizada por la enzima cicloxigenasa, aportando así una explicación capaz de englobar tanto sus acciones terapéuticas como sus efectos secundarios.

Por otra parte, la COX-2, que es indetectable basalmente en la mayoría de los tejidos, es una isoforma inducida que puede ser expresada prácticamente por cualquier célula o tejido como respuesta a citocinas proinflamatorias, promotores tumorales o factores de crecimiento. Se especuló entonces que dado que la COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios, los efectos antinflamatorios de los AINEs provendrían de la inhibición de COX-2, mientras que sus efectos indeseables, como el gastroerosivo, tendrían su origen en la inhibición de la enzima constitutiva COX-1.

4. Clasifique cada uno de los grupos de AINEs y determine un fármaco prototipo. Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados

del ácido salicílico: ácido acetilsalicílico (ASA o aspirina) del ácido fenilacético: diclofenac del ácido indolacético: indometacina del ácido propiónico: ibuprofeno de ácido antranílico: ácido mefenámico de la pirazolona: fenilbutazona del oxicam: piroxicam

5. Analizar los efectos toxicos y reacciones colaterales de los distintos prototipos. Acido acetilsalicílico: las dosis habituales, las reacciones adversas más comunes afectan principalmente al aparato digestivo, en forma de irritación gástrica, náuseas, vómitos, úlcera gástrica o duodenal. Diclofenac: Algunas reacciones colaterales son la diarrhea, estreñimiento, gases o hinchazon abdominal, dolor de cabeza, mareos, zumbido en los oidos. Fenilbutazona: puede causar dolor abdominal, nauseas, dyspepsia. Piroxicam: Son comunes los problemas menores del tracto superior gastrointestinal, por ejemplo, dispepsia. En menor frecuencia se puede presentar: estomatitis, anorexia, náusea, constipación, molestias abdominales, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, indigestión.

6. Analice los mecanismos de acción de los inhibidores de la COX-2 y sus acciones farmacológicas. Las prostaglandinas, especialmente la PGE2, producen vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, eritema, dolor y fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis, justifica la eficacia de este grupo de fármacos como antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Los coxib se unen selectivamente al sitio activo de la enzima ciclooxigenasa 2 con mucha más especificidad que por la ciclooxigenasa 1. Estos inhibidores cumplen sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos con una alta efectividad y con mejor perfil de seguridad que los AINEs tradicionales. Acciones farmacológicas:    

Antiinflamatorios Antipiréticos Analgésicos efecto antiagregante plaquetario

7. Determine los efectos adversos de los COX-1 y COX-2 y de los inhibidores selectivos de la COX-2 y establezca una comparación entre los mismos. Ambas enzimas poseen características y funciones diferentes, por ello al ser bloqueadas, el resultado es distinto en cada una:  

Bloqueo de la COX-1: efectos secundarios gastrointestinales, renales, plaquetarios (potencian la fibrinólisis). Bloqueo de la COX-2: Bloquea mecanismos de la inflamación, reduciendo así la respuesta inflamatoria, dolorosa y febril.

La COX-1 tiene efecto citoprotector, por ello al inhibirse perdemos esa protección, lo cual es perjudicial. Al inhibir la COX-2 sin inhibir la COX1 se logra la permanencia de sus funciones protectoras, lo que NO evita los efectos adversos.

COX-2 

COX‐2 se rompe el balance entre el efecto anti‐trombótico y el pro‐trombótico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis cardiovascular.

8. De acuerdo a su criterio, mencione cuatro drogas con las cuales podria manejar toda la terapeutica analgesica, antipiretica y antiinflamatoria. Para el manejar toda la terapia analgesica, antipiretica y antiinflamatoria podriamos utilizar (1) el acido acetilsalicilico, (2) el ibuprofeno, (3) paracetamol y (4) metamizol. 9. Mencione las acciones de los fármacos tipo aspirina sobre: a. Agregación plaquetaria Inhibición de la agregación plaquetaria: Otro efecto importante del ácido acetilsalicílico es el resultante de su capacidad para inhibir la agregación de las plaquetas. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio dinámico entre prostaciclina y tromboxano. El tromboxano se forma en las plaquetas y favorece la agregación plaquetaria. La prostaciclina, por el contrario, se forma en la células endoteliales de la pared vascular y su acción es opuesta a la del tromboxano, es decir, inhibe la agregación plaquetaria. El exceso de tromboxano potencia el proceso de la agregación plaquetaria. En estas circunstancias el ácido acetilsalicílico bloquea la enzima ciclooxigenasa en la pared vascular y en los trombocitos. b. Respiración (dosis altas). RESPIRACIÓN: Los efectos de los salicilatos sobre la respiración son importantes porque ellos contribuyen a las perturbaciones graves del equilibrio acido-base que caracteriza a la intoxicación por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración en forma directa e indirecta.- Dosis terapéuticas completas de salicilatos aumentan el consumo de oxigeno y la producción de CO2( en especial en el músculo esquelético); estos efectos son un resultado del desacople de la fosforilación oxidativa inducido por el salicilato. El aumento de la producción de CO2 estimula la respiración. La ventilación alveolar aumentada equilibra la producción aumentada de CO2; por lo que la tensión citoplasmática de CO2( Pco2) no cambia. 10. ¿Qué medidas terapéuticas se indican para facilitar la excreción de salicilatos en un cuadro de intoxicación salicílica? Se puede mejorar la excreción dando un purgante salino tipo sorbitol. 11. Que acciones tienen las drogas tipo aspirina sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría? La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa, a través de su difusión en el canal de la COX, que conecta la membrana celular con la bolsa catalítica de la enzima. La aspirina se une al residuo de arginina-120 (el punto de unión de los fármacos antiinflamatorios no

esteroideos) y acetila una serina (serina 529 para la COX-1 y serina 516 para COX-2) que está en la parte más estrecha del canal, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima. Para la inactivación de la COX-2 (efecto antiinflamatorio) se necesitan dosis más elevadas de aspirina, mientras que la COX-1 se puede inhibir con dosis de 30 mg5. La inhibición de la COX-1 en la plaqueta previene la formación de tromboxano A2, que es un potente agonista plaquetario e induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación6.

12. ¿Qué agentes utilizaría para el tratamiento de cuadros de hipertermia en el adulto? Tratamientos de hipertermia moderada por lo general mantienen la temperatura deseada durante aproximadamente una hora más o menos. El procedimiento de los tratamientos depende del efecto deseado. Después de ser calentadas, las células desarrollan resistencia al calor, que persiste durante unos tres días y reduce la probabilidad de que se mueren por efectos citotóxicos directos del calor. Esto sugiere un programa de tratamiento máximo de dos veces por semana. Sin embargo, si la meta deseada es el aumento en la sensibilidad a la radiación en un tumor poco oxigenado, en lugar de matar directamente a las células, la aplicación de calor con cada tratamiento de radiación es aceptable.

13. ¿Cuáles AINEs son menos riesgosos pacientes asmáticos o anticoagulados?

de

utilizar

en

Retención de líquidos, edema pulmonar y fracaso renal agudo 4 : en los enfermos intoxicados por salicilatos existe un grado de deshidratación variable, debido a la hiperventilación, los vómitos y el sudor ; sin embargo, el balance hídrico positivo que se encuentra en estos enfermos es mayor del que cabría esperar, y la insuficiencia respiratoria puede estar presente antes de comenzar la sobrecarga hídrica terapéutica y forzar diuresis. Esto se debe a una retención de líquidos, cuyo mecanismo no es bien conocido. 14. Establezca acetilsalicílico.

dos

contraindicaciones

del

ácido

Está contraindicado cuando existe hipersensibilidad a la fórmula. También está contraindicado en hemofilia, historia de sangrado gastrointestinal o de úlcera péptica activa. diaforesis: excesiva sudoración, que puede ser normal (fisiológica), resultado de la actividad física, una respuesta emocional, una temperatura ambiental alta, síntoma de una enfermedad subyacente o efectos crónicos de las anfetaminas (patológica). Anafilaxia: reacción inmunitaria generalizada del organismo, que constituye una de las complicaciones más graves y potencialmente mortales.

15. ¿Cuáles son los modificadores de la reumática? Analizar sus mecanismos de acción.

enfermedad

La función fundamental de los modificadores de la enfermedad reumática es inhibir el proceso de inflamación que provoca la enfermedad, se realiza por diferentes vías: 





Farmacos Biologicos (adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab, anakinra) son inhibidores selectivos de una molécula pro-inflamatoria o de su receptor, interfiriendo así y detenido el proceso inflamatorio que perpetua la enfermedad y sus procesos. Fármacos citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, metotrexat e) provocan la muerte celular o impiden la proliferación, de forma selectiva y controlada realizando un uso correcto de estos, evitan de forma secundaria el proceso inflamatorio. Fármacos inmunosupresores (ciclosporina, leflunomida, tacrolimus), este grupo inhibe la proliferación y adecuada función de los linfocitos, responsables de la respuesta inflamatoria causante del las diferentes enfermedades reumatológicas.

16. Mencione los efectos adversos de la Dipirona Agranulocitosis: es una condición poco frecuente pero potencialmente grave (fatal en un 30%2 ) caracterizada por una disminución del número de neutrófilos anemia aplástica: es el desarrollo incompleto o defectuoso de las líneas celulares de la médula ósea. La producción disminuida de eritrocitos produce anemia.

reacciones cutáneas severas: hipotensión: hace referencia a una condición anormal en la que la presión sanguínea de una persona es mucho más baja de lo usual, lo que puede provocar sintomas como vértigo o mareo. Usualmente dura unos pocos segundos o minutos. Broncoespasmo: estrechamiento de la luz bronquial como consecuencia de la contracción de la musculatura de lo bronquios, lo que causa dificultades al respirar.1 También se puede definir con espasmos en los bronquios que impiden el paso del aire hacia los pulmones. Casi siempre se generan pitos o sibilancias, disnea, dolor en el tórax o tos al inhalar aire náuseas, vómitos, mareos, cefalea,