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UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA. Facultad de Ingeniería, Ciencias y Administración Departamento de Ciencias Básicas Carrera de Bioquímica Temuco, Chile.

Trabajo de Investigación:

“Vitamina D”

Autores: Paula Campos Jaime Paredes Jordán Jiménez Sebastián Madariaga Helga Soto Profesor: Dr. Marco Paredes Carrera: Bioquímica Clase: Biología Celular (MBA097-1) Fecha: 16 de Mayo de 2012

Introducción Constantemente en nuestro cuerpo ocurren una serie de reacciones químicas, las cuales nos permiten realizar actividades físicas y mentales, bailar, correr, pensar, hablar, incluso pestañar, son unos ejemplos de las actividades que nuestro organismo puede efectuar gracias a estos procesos metabólicos. Esta energía se obtiene principalmente de los alimentos, los cuales contienen nutrientes que son componentes vitales para los procesos fisiológicos del cuerpo, los nutrientes se clasifican en proteínas, glúcidos, lípidos, vitaminas, sales minerales y agua. En el propósito de este informe es conocer la “Vitamina D”, la importancia que cumple en el organismo, su mecanismo de acción para el funcionamiento fisiológico del cuerpo, su proceso de síntesis, y método de obtención. ¿Sabías que la “Vitamina D” es en realidad una hormona?, debido a que no es necesario ingerirla en una dieta, sino que, es una sustancia que cumple una función endocrina. Esta vitamina es el precursor de una hormona llamada calcitriol, la cual está involucrada directamente con el metabolismo del calcio. Entonces, ¿Qué es realmente la “Vitamina D”? Según la Dra. Jo Ann Holoka, experto en hormonas bioindénticas de Jacksonville "La vitamina D es una vitamina, sin embargo actúa como una hormona en el cuerpo. Ayuda a conservar los niveles apropiados de calcio y fósforo en la sangre y a absorber el calcio para ayudarle a tener huesos fuertes. También ayuda a regular el sistema inmunológico y neuromuscular."1 Además, increíblemente la vitamina D no solo se puede obtener de peces con aceite o grasa, como el salmón, el atún y las sardinas, al igual que las yemas de los huevos, el hígado y los hongos. Si no que también se puede obtener tomando sol, debido a esto la vitamina D se le conoce como la “Vitamina del Sol”, increíble cierto. La vitamina D NO se obtiene de la frutas y leches2 , quizás hayas visto en algunos jugos o leches que venden en los supermercado que contienen vitamina D, pero en realidad estos productos están fortificados con ésta vitamina, al igual que muchos quesos, yogurts, y los infaltable cereales para el desayuno. Esto debido a que la exposición al sol no basta para satisfacer el requerimiento mínimo de esta pro-hormona esteroidea, se necesitaría largos minutos de exposición solar en la piel, sin protector solar, al menos dos veces a la semana para obtener la cantidad suficiente de ésta vitamina, lo cual es casi imposible para personas que dedican gran parte de su vida trabajando o estudiando, además, esto puede ocasionar cáncer ocasionado por la radiación UV.

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Fuente: http://es.bodylogicmd.com/notas-de-prensa/vitamin-d-most-valuable-hormone Fuente: Bioquímica de los Procesos Metabólicos, 2da edición, Virginia Melo, Oscar Cuamatzi.

Desarrollo ¿Qué son las vitaminas? Son biomoleculas que actúan sobre todo en los sistemas enzimáticos para mejorar el metabolismo de las proteínas, los glúcidos y lípidos, debido a que son precursoras de coenzimas. Sin las vitaminas tu cuerpo no podría tener lugar los procesos metabólicos como el catabolismo (proceso de degradación de moléculas orgánicas) y anabolismo (proceso de síntesis de moléculas orgánicas). Las vitaminas se clasifican en dos grupos: liposolubles3 e hidrosolubles4. Entre las vitaminas liposolubles encontramos a las vitaminas A (Retinol), D (Calciferol), E (Tocoferol), y K (Fitomenadiona), y entre las vitaminas hidrosolubles se encuentran la vitamina C (ácido ascórbico) y el complejo vitamínico B. El abuso y carencia de vitaminas o hipervitaminosis o avitaminosis, respectivamente, puede producir, sobre todo en el caso de las liposolubles, trastornos importantes al organismo. ¿Qué es la vitamina D? La 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2 D), también conocida como calciferol o vitamina antirraquítica (ya que su déficit provoca raquitismo5) pertenece al grupo de los esteroides ya que interviene en la regulación de la homeostasis del Calcio y Fosforo, es una vitamina liposoluble que el organismo puede almacenar fácilmente como reserva de energía; debido a esto su déficit estaría basado en malos hábitos alimenticios. Las vitaminas D se absorben en el intestino delgado y para ello requiere la presencia de sales biliares que solubilicen la grasa que las contiene. Su exceso se almacena en el hígado y tejidos adiposos (tejidos grasos), por lo que no es necesario su aporte diario. Se eliminan por las heces. El consumo en exceso puede resultar tóxico para el cuerpo. ¿Cómo se sintetiza la vitamina D? La vitamina D y sus metabolitos6 son hormonas7 y precursores8 hormonales más que vitaminas, ya que pueden sintetizarse de manera endógena; como se menciono anteriormente, se puede sintetizar por medio de una reacción fotoquímica en la piel por la radiación ultravioleta, en el cual se produce vitamina D a partir de 7-deshidrocolesterol. Otra forma de sintetizarse es de forma exógena, es decir, por medio de los alimentos (los cuales fueron mencionados en la introducción de este informe). La vitamina D de origen vegetal se encuentra en forma de vitamina D2, mientras que, de 3

Sustancias solubles en compuestos orgánicos no polares como grasas y aceites. Moléculas orgánicas capases de disolverse en agua. 5 Trastorno nutricional, producido por una déficit de vitamina D, calcio o fosforo en la sangre, lo que provoca deformidades esqueléticas. 6 Sustancias producidas en el transcurso de las reacciones metabólicas 7 Hormonas, secretadas por glándulas, cumplen la función de regular actividades metabolicas. 8 Precursor químico, sustancia necesaria para producir otra mediante una reacción química. 4

origen animal se encuentra en forma de vitamina D3. Estas dos formas tienen una actividad biológica equivalente y se activan con la misma eficacia por medio de las hidroxilasas9 de vitamina D en el ser humano. Receptor de Vitamina D La vitamina D ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a un receptor perteneciente al grupo de la familia de receptores nucleares de los factores de transcripción10, denominado receptor de calcitriol o también conocido como receptor de vitamina D (vitamin D receptor, VDR), el cual se encuentra en una variedad de células y tejidos. El VDR pertenece a una familia de receptores, entre los cuales encontramos los receptores de hormona tiroidea, los receptores retinoides y los receptores activados del proliferador de peroxisomas. Pero, a diferencia de estos receptores pertenecientes a la misma familia, el receptor de la vitamina D cumple un mecanismo de acción diferente. El VDR se une a las secuencias de DNA específicas en forma de heterodímero11 con el receptor de retinoide X (RXR), lo cual origina un cambio conformacional y una fosforilación12 en residuos de serina específicos produciéndose un complejo activado Hormona-VDR (VDR*), reclutando un conjunto de coactivadores que dan por resultado la inducción de la transcripción de determinados genes. Cuando el VDR reprime la expresión de los genes, interfiere en la acción de los factores activadores de la transcripción o recluta proteínas nuevas hacia el complejo del VDR, que producen una represión transcripcional. El VDR presenta 3 dominios; un dominio N-terminal, uno de unión al DNA y uno de unión al ligando. 

El dominio de unión al DNA posee 2 estructuras en dedos de zinc que hacen contacto con bases específicas de nucleótidos en el DNA. Dentro de este dominio se encuentra una secuencia de residuos aminoacídicos importantes en la heterodimerización con el RXR.

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El dominio de unión al ligando presenta una estructura muy compleja en forma de bolsillo tridimensional que interacciona con el ligando.

El VDR aparte de su localización nuclear tiene receptores de membrana, estos últimos participan en efectos no genómicos de la hormona que implican activación de fosfolipasas, producción de DAG, IP3, regulación de los canales de Ca, activación de PK-C y MAP-K. La vía no genómica modula un transporte rápido de Ca llamado “transcaltaquia” que involucra la apertura de canales de Ca operados por voltaje a través de la membrana, transporte vesicular de Ca 9

Enzima que pertenece al grupo óxido-reductasa. Cataliza reacciones de oxidación y reducción. Fuente: International Union of Pharmacology. LXII. 11 Molécula formada por dos componentes diferentes, pero estrechamente relacionados. 12 Adición de un grupo fosfato inorgánico a una molécula. 10

asociado a la polimerización de microtúbulos que marcan el tráfico entre membranas. El receptor de membrana de la vía no genómica es peculiar porque es afín con el del citosol (ligan el mismo esteroide: 1,25-dihidroxivitamina D), pero con diferente dominio proteico para la unión. La afinidad del VDR por la vitamina D es alrededor de tres veces mayor que la que tiene por los demás metabolitos de la vitamina D, estos otros metabolitos no estimulan las acciones dependientes del receptor. Funciones de la Vitamina D A nivel intestinal:  Favorece la absorción de Ca por difusión facilitada por medio de la calbindina D 9k, la cual fija el calcio en el borde en cepillo 13 los cuales fueron incorporados por medio de los canales de Ca, finalmente el ión Ca es trasferido a la sangre por medio de de la bombaCa2+ATPasa gracias al traslado del complejo calbindina D-Ca a la membrana basal.  Excita la elaboración de fosfatasa alcalina (FAL), la Ca2+-ATPasa de baja afinidad, la actina del borde en cepillo, la calmodulina y las proteínas del borde en cepillo de 80 a 90 KDa.  Induce a los dos principales transportadores de Ca expresados en los epitelios intestinales que son ECaC e IcaC.  Al inducir a la expresión de estos y otros genes en el intestino delgado, la 1,25(OH)2D aumenta la eficiencia de la absorción intestinal de Ca. A nivel óseo:  Favorece la diferenciación de la célula que degrada y reabsorbe huesos denominada osteoclasto formada por medio de células madre hematopoyéticas, aumentando la actividad osteoclástica la cual permite la remodelación ósea; al igual que la hormona paratiroidea induce la expresión del ligando de RANK.  Regula la expresión de varios genes en los osteoblastos  Todas la acciones a nivel óseo mediados por el calcitriol se traducen en un aumento de la resorción ósea con el consiguiente aumento de Ca y P sanguíneos. A nivel de la glándula paratiroides:  Ejerce efectos antiproliferativos sobre las células paratiroideas  Suprime la transcripción del gen de la hormona paratiroidea .

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Microvellosidades de la superficie libre de ciertas células epiteliales, especialmente de la superficie absorsiva del intestino y los túbulos proximales del riñón

Esquemas de la síntesis y mecanismo de la Vitamina D: Sea que se sintetice a partir de la piel sin protector solar o se ingiera y posteriormente se absorba a través de los intestinos, la vitamina D se une a la proteína de unión (albúmina o proteína de unión de la vitamina D) y se transporta por el flujo sanguíneo hasta el hígado. Allí se inicia el primero de los dos procesos de hidroxilación transformándose en 25(OH)vitamina D (calcidiol), que es la forma circulante primaria de vitamina D y la que suele medirse en sangre. Posteriormente, en los riñones se hidroxila a 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), que es la forma biológicamente activa de la vitamina D.

La 1,25-dihidroxi-vitamina D es la hormona esteroide primaria relacionada con la homeostasis mineral. Cuando el nivel de calcio en el suero desciende por debajo de 8,8 mg/dL se desencadena un incremento proporcional en la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH envía una señal a los riñones para que incrementen la producción de 1,25-dihidroxivitamina D, aumentando la producción de 25(OH)-vitamina D-1α-hidroxilasa. Posteriormente, el incremento de 1,25-dihidroxivitamina D estimula la absorción de calcio en los intestinos y, por consiguiente, se estimula el metabolismo óseo. Cuando los niveles de fósforo y los genes óseos indican un estado normal de metabolismo óseo, los riñones reducen la producción de 1,25-dihidroxi-vitamina D hasta un nivel normal.

Fuente de imágenes y textos: http://www.medical.siemens.com/

Otro esquema de la fotoproducción y el metabolismo de la vitamina D y los efectos biológicos distintos de 1,25 (OH) 2 D en el calcio, el fósforo y el metabolismo óseo.

La vitamina D es producida en la piel por exposición a la radiación UVB o ingerida en la dieta. La vitamina D (D representa la vitamina D2 o vitamina D3) es convertida por la vitamina D-25hidroxilasa (25-OHase) en el hígado a 25-Hidroxi(OH) vitamina D. La 25-(OH)D se convierte en los riñones por 1-OHase de 1,25 (OH) 2D. Una vez formada, 1,25 (OH) 2D mejora la absorción intestinal del calcio y fósforo y estimula la expresión de RANKL en los osteoblastos para interactuar con su receptor RANK sobre los preosteoblastos para inducir la actividad osteoclástica madura, que libera el calcio y el fósforo (HPO42). Además, la 1,25 (OH) 2D inhibe la renal 1OHase y estimula la expresión de la función renal 25 (OH) D-24-hidroxilasa (24-OHase). La inducción de los resultados 24-OHase en la destrucción de 1,25 (OH) 2D en una soluble en agua inactiva los metabolitos ácidos de calcitriol. Finalmente se obtiene PreD3, provitamina D. Fuente: http://www.jci.org/articles/view/29449/figure/3

Conclusión A modo síntesis, el calcitriol es un nutriente fundamental para la vida, ya que su función principal es regular la cantidad de calcio y fosforo en la sangre, promoviendo la absorción intestinal de éstos a partir de los alimentos y la reabsorción de calcio a nivel renal, debido a esta causa actúa como hormona en el organismo, otro rol que cumple la vitamina D es inhibir las secreciones de la hormona paratiroidea (PTH) desde la glándula paratiroides y afecta el sistema inmune por su rol inmunosupresor, promoción de fagocitosis y actividad antitumoral. se puede obtener de dos formas, mediante la ingestión de alimento o mediante la transformación del colesterol o del ergosterol (en el caso de los vegetales) por la exposición a los rayos UV. Por el contrario u exceso puede ser perjudicial para la salud.

Bibliografía y Linkografía Texto Principal: Regulación Hormonal del Balance Fosfocalcico, de la Universidad Nacional del Nordeste, Facultad de Medicina, Cátedra de Bioquímica. Nora C. Brandan, Isabel Cristina Llanos, Daniel A. N. Ruiz Díaz. http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/fosfocalcico.pdf Bioquímica de los Procesos Metabólicos, 2da edición, Virginia Melo, Oscar Cuamatzi. Editorial Revertè. Conocimientos actuales sobre: Nutrición, 7ma edición. Publicación Científica No.565. Ekhard E. Ziegler, L. J. Filer. http://www.alimentacion-sana.com.ar/Portal%20nuevo/actualizaciones/nutrientes.htm http://www.profesorenlinea.cl/Ciencias/AlimentosyNutrientes.htm http://es.bodylogicmd.com/notas-de-prensa/vitamin-d-most-valuable-hormone http://www.camaleones.es/lavitaminad.htm

Esquema mecanismo de acción en la célula:

1,25-(OH)2-D3

Membrana Plasmática

VDR

RX R

VD R

Factores de Transcripción

Unión a un sitio promotor del DNA

mRNA

Proteínas

Debido a su escasa polaridad, los calciferoles atraviesan la membrana plasmática sin dificultad (Difusión Facilitada). Cuando la hormona se une al receptor de calcitriol (VDR, vitamin D receptor), éste forma heterodímeros con receptores RXR de retinoides (receptor X retinoide) que interactúan con factores de transcripción. El complejo VDR-RXR-cofactor se fija a elementos de respuestas en sitios promotores en el DNA, desde los cuales influye sobre el proceso de transcripción. El mRNA generado dirige en el citoplasma la síntesis de proteínas, responsables en última instancia de los cambios funcionales en la célula. Un ejemplo de una proteína sintetizada en este proceso es la proteína fijadora de calcio. Fuente: Química Biológica, Antonio Blanco, 8ed Esquema realizado por el grupo.