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PANCREATITIS EN PERROS Y GATOS: Parte I Publicado el 31 julio, 2010 por M. Emparanza

GENERALIDADES

El páncreas es un órgano situado en el abdomen craneal, en estrecho contacto con el estomago, hígado y duodeno. Presenta dos lóbulos: izquierdo y derecho, que se encuentran unidos por un cuerpo. El lóbulo pancreático izquierdo se encuentra caudal a la curvatura mayor del estomago, mientras que el derecho se sitúa medial y a lo largo del duodeno descendente. El cuerpo del páncreas se encuentra en el área más craneal del duodeno, cerca del píloro, caudal a la vena porta. En el perro, el páncreas desemboca en el duodeno por medio del conducto pancreático que se abre en la papila duodenal mayor y el conducto pancreático accesorio que se abre en la papila duodenal menor. En algunos perros puede presentarse solo el ducto pancreático accesorio, que es el más grande de los dos. El páncreas en los gatos desemboca en el duodeno por un conducto único, el pancreático, el cual se une al conducto biliar antes de llegar a la papila duodenal mayor. Alrededor del 20% de los gatos presentan un ducto pancreático accesorio.

Cada lóbulo pancreático está compuesto principalmente por células acinares, que sintetizan enzimas digestivas y las almacenas como gránulos de cimógenos, y un pequeño número de células que forman parte del sistema ductal

(intralobular, interlobal y ducto pancreático principal), estas células son las que proveen la secreción de bicarbonato y fluido al jugo pancreático. Finalmente, el páncreas también posee células pertenecientes al sistema endocrino, los llamados islotes de Langerhans, que representan alrededor del 1 a 2% de la glándula. El páncreas recibe la sangre desde ramas de la arteria celiaca y mesentérica craneal. El drenaje venoso se hace a través de vasos que llegan a la vena porta. Tanto en perros como en gatos existe un sistema de comunicación portal entre los islotes endocrinos y el tejido acinar exocrino, por lo tanto se cree que las hormonas secretadas por el páncreas endocrino poseen un rol regulador en el páncreas exocrino. La glándula está inervada por nervios simpáticos y parasimpáticos, por medio de fibras nerviosas derivadas del nervio esplénico y vago. Los neurotransmisores colinérgicos y adrenérgicos tradicionales, serotonina y dopamina, y una variedad de otros péptidos reguladores juegan un rol en la regulación de la función pancreática. Las células acinares pancreáticas secretan un fluido rico en enzimas que degradan proteínas, lípidos y polisacáridos. Este fluido se transporta a través del sistema ductal, junto con la secreción rica en bicarbonato y agua proveniente de las células centroacinares y células ductales. Esta secreción contribuye a la neutralización del acido gástrico dentro del duodeno. El páncreas debe defenderse de la autodigestión, esto se logra mediante varios mecanismos. Uno de ellos es que las enzimas proteolíticas y fosfolipolíticas se sintetizan, se almacenan y se secretan en forma de cimógenos catalíticamente inactivos, a excepción de la lipasa y amilasa. Estos cimógenos son activados por ensambles enzimáticos de pequeños péptidos. Enzimas de diferentes orígenes, incluidas las proteasas lisosomales, son capaces de activar los cimógenos pancreáticos, pero normalmente esta activación no ocurre antes que éstos sean secretados dentro del duodeno. La enzima enteropeptidasa, la cual es sintetizada y expresada en el borde en cepillo de las células duodenales, es particularmente efectiva en la activación del tripsinogeno pancreático y juega un papel crucial en la activación de las enzimas digestivas. La tripsina ya activa subsecuentemente activa los otros cimógenos digestivos.

Durante la síntesis, procesamiento, almacenamiento y secreción, las enzimas digestivas están estrictamente segregadas de otras enzimas potencialmente dañinas como las enzimas lisosomales. Si llegase a activarse el tripsinogeno dentro del páncreas, hay, al menos, dos mecanismos que ayudan a limitar la activación de los otros cimógenos pancreáticos. Primero, la tripsina puede autohidrolizarse de manera muy efectiva, así la activación de pequeñas cantidades de tripsinogeno no llegan a ser catastróficas. En segundo lugar, existe dentro de las células acinares un factor inhibidor de tripsina pancreática (PSTI, sigla en ingles), el cual se sintetiza, almacena y secreta junto con las enzimas digestivas. Este inhibidor actúa cuando hay una cantidad significativa de activación de tripsina dentro de las células acinares o sistema ductal. Todas las enzimas pancreáticas necesitan un medio alcalino para poder funcionar, si el quimo no es neutralizado en su acidez, la lipasa se inactiva de forma irreversible, mientras que las otras enzimas lo hacen de una forma reversible. El páncreas exocrino secreta su fluido dentro del duodeno de forma basal o interdigestiva y en respuesta a la presencia de alimento. La secreción pancreática en respuesta a la alimentación ocurre como respuesta a la estimulación de la fase cefálica, gástrica e intestinal. La respuesta a este estimulo es mediado por mecanismos hormonales y nerviosos. La fase cefálica involucra el ver, oler y probar la comida, lo que estimula la secreción del páncreas vía nervio vago, liberando acetilcolina en la membrana basal de las células acinares. El nervio vago también estimula la secreción de gastrina desde la mucosa del estomago, que estimula la secreción de acido gástrico y de secreción pancreática. La fase gástrica estimula la secreción pancreática por dos vías: la distención gástrica por un lado produce liberación de gastrina y por otro lado estimula directamente el nervio vago, que a su vez va a estimular el

páncreas. La fase intestinal involucra solo estimulación hormonal. La presencia del quimo, ácido, en el intestino estimula la liberación de secretina desde la mucosa duodenal, resultando en producción de secreción pancreática rica en bicarbonato, que neutralizara el ácido. Por otro lado, la presencia de proteínas y grasas estimulan la liberación de colecistoquinina que estimula al páncreas a producir una secreción rica en enzimas. Existe otra hormona gastrointestinal que interactúa en este mecanismo, pero su función real aun no es clara. El calcio es importante como un cofactor de la secreción pancreática, es importante en la activación de proteasas y lipasas y está involucrado en la actividad de la acetilcolina, gastrina y colecistoquinina. En animales sanos se pueden encontrar rastros de enzimas pancreáticas en sangre, estas concentraciones bajas pueden aumentar transitoriamente dentro de las 4 horas posteriores a la ingesta de alimento. El volumen de secreción pancreática es de 70 ml/Kg/día en el perro. Estas enzimas son útiles para el diagnostico de patologías pancreáticas. El páncreas se ve afectado mayormente por patologías de origen inflamatorio. Desde un punto de vista clínico, la pancreatitis puede dividirse en aguda (PA), aguda recurrente o crónica. La PA se refiere a un comienzo repentino de la patología y con pequeñas o ninguna secuela luego de la recuperación. La pancreatitis crónica se refiere a una inflamación continua de la glándula con cambios morfológicos (fibrosis y atrofia) y puede llevar a una disfunción del páncreas. Una mejor clasificación es la que tiene relación con el efecto que tiene sobre los pacientes como leve o severo. También las pancreatitis se pueden clasificar según etiología, pero por lo general ésta es difícil de encontrar. Las posibles secuelas de la pancreatitis (aguda o crónica) pueden ser: acumulación de fluido alrededor del páncreas, seudoquistes (colecta estéril de fluido pancreático rodeado de tejido fibroso o de granulación), abscesos pancreáticos (colecta circunscrita de pus generalmente muy cerca del páncreas, el cual puede o no contener tejido pancreático necrosado) o necrosis infecciosa (muy raro). Histológicamente, la PA se caracteriza por la presencia de edema o necrosis pancreática, infiltración variable de células mononucleares y polimorfonucleares y cambios locales como necrosis o trombosis de la grasa peripancreática. La pancreatitis crónica se caracteriza por fibrosis e infiltración mononuclear de bajo grado y sus secuelas pueden ser pancreatitis aguda recurrente o un proceso subclínico que puede presentarse como diabetes mellitus o insuficiencia pancreática exocrina.

Recientemente se ha descrito un tipo de pancreatitis aguda necrotizante en gatos, similar a la vista en perros, pero histológicamente presenta una forma supurativa. Sin embargo, el tipo de pancreatitis más común vista en gatos es la caracterizada por inflamación del tejido intersticial con compromiso de los conductos, generalmente asociada a colangiohepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal o nefritis, cualquiera de las cuales puede tener más significancia clínica que la pancreatitis en gatos. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Para que se presente una pancreatitis es necesario que ocurra una de las siguientes situaciones: una hiperestimulación de la glándula, obstrucción del conducto pancreático o degeneración de membranas plasmáticas con activación de enzimas. Generalmente es muy difícil saber la etiología de una pancreatitis, pero se han identificado los factores o las posibles causas a las que podría estar asociada. Entre ellos podemos encontrar: 

Factores nutricionales: obesidad, indiscreción alimentaria, dietas bajas

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en proteínas y altas en grasas. Una dieta alta en grasas puede causar una hiperestimulación pancreática por un aumento en la secreción de CCK. Se ha visto que la malnutrición puede causar inflamación y atrofia pancreática en humanos, como también en pacientes que vuelven a alimentarse luego de un ayuno prolongado. La etionina (aminoácido) puede causar pancreatitis en muchas especies, entre ellas perros y gatos. Como dato anecdótico, la mayoría de las veces se ha visto que en perros, el desarrollo de la pancreatitis posterior a una comida alta en grasas. La hiperestimulación pancreática está directamente relacionada a la ocurrencia de pancreatitis en los perros y gatos. Hiperlipidemia: puede estar presente en pacientes con pancreatitis como

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una causa o como una consecuencia de la necrosis de la grasa abdominal que se produce. Se cree que el Schnauser mini tiene una mayor prevalencia de pancreatitis relacionada con una hipertrigliceridemia idiopática. Los niveles de lípidos circulantes pueden causar embolismos grasos que pueden desencadenar isquemia del tejido pancreático. Obstrucción del conducto, reflujo biliar o duodenal: algunas condiciones que pueden desarrollar una obstrucción completa o parcial del conducto pancreático pueden ser cálculos biliares (raro en perros porque tienen 2 conductos), espasmos del esfínter, edema de los conductos o de la pared del duodeno, neoplasias, parásitos o interferencia por un trauma o cirugía. En

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gatos puede darse por una enfermedad biliar concomitante. El reflujo del jugo pancreático desde duodeno es muy poco probable, ya que la apertura del conducto está rodeado por mucosa y un esfínter muscular, sin embargo, este mecanismo antirreflujo puede fallar debido a una presión anormalmente alta dentro del duodeno como ocurre durante el vomito o luego de un trauma en la cavidad abdominal. Trauma pancreático, isquemia/reperfusión (post dilatación y torsión

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gástrica): una manipulación quirúrgica o un trauma en abdomen pueden gatillar una pancreatitis, pero es raro. La presentación de pancreatitis luego de realizar biopsias es extremadamente raro, como también lo es luego de la resección de tumores pancreáticos. Reportes indican que la isquemia es importante en la patogénesis de la PA, tanto como causa primaria como exacerbarte. La isquemia pancreática puede desarrollarse durante un shock o anemia aguda severa, durante una oclusión temporal del drenaje venoso, manipulación quirúrgica del abdomen craneal o secundaria a una hipotensión durante la anestesia general. Esto puede explicar el desarrollo de pancreatitis posquirúrgica de órganos lejanos al páncreas. Hipercalcemia: Calcio sérico mayor a 15mg/dl. Tanto la hipercalcemia

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iatrogénica (infusión con Ca) como espontánea (hiperparatiroidismo, limfosarcoma, toxicosis por vitamina D, cáncer de huesos) puede ser causa de pancreatitis. Esto se puede deber porque el calcio en exceso causa vasculitis en la microcirculación pancreática, precipitación de proteínas dentro del ducto pancreático y porque coayuda a la activación de las enzimas. Corticoides: recientemente se eliminaron los corticoides de la lista de

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drogas inductoras de pancreatitis en humanos. En veterinaria también hay poca evidencia creíble de que los corticoides causen pancreatitis, con la posible excepción del uso de altas dosis. Sin embargo, es recomendable suspender la administración de drogas en un paciente con pancreatitis sin causa determinada, excepto cuando existe alguna indicación especifica de continuar la administración o no hay otra alternativa. Drogas: organofosforados, L-asparginasa, azatioprina, estrógenos, clorpromazina, furosemida, salicilatos, bromuro de potasio, sulfonamidas, tetraciclinas (gatos), diuréticos tiazidicos y alcaloides de vinca son algunos de las drogas que se han visto relacionadas a la presentación de pancreatitis en perros y gatos. Se ha asociado el uso de insecticidas con inhibidores de colinesterasa y agonistas colinérgicos a la presentación de pancreatitis,

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probablemente a causa de una hiperestimulación. La toxicosis por zinc también puede causar pancreatitis. Predisposición hereditaria: se piensa que puede existir una

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predisposición en los Schnauzer mini por una hipertrigliceridemia idiopática y en los Poodle Toys, Dachshund y Terriers, pero nada de esto ha sido comprobado. Agentes infecciosos: infecciones virales (parvovirus), mycoplasma o

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parásitos han podido asociarse a la presentación de pancreatitis, aunque, estas generalmente se reconocen como parte de una enfermedad más generalizada. El parvovirus puede causar pancreatitis de forma directa o por estasis duodenal, lo que permite un reflujo duodenal por el conducto pancreático. No se conoce cuales bacterias juegan un rol en el desarrollo de la pancreatitis, pero las infecciones bacterianas concomitantes pueden aumentar la severidad de una PA. Las infecciones secundarias pueden surgir de una traslocación bacteriana desde el intestino. En gatos se ha asociado a la presentación de toxoplasma y el virus del PIF. Patologías concomitantes: se puede ver la presentación de pancreatitis en los estados finales de una falla renal, pero es raro. Es más probable que la falla renal sea secundaria a una PA. Se ha visto pancreatitis en pacientes con enfermedades hepáticas, quizás reflejando el compromiso vascular secundario a anormalidades en la coagulación y acumulo de toxinas (ácidos biliares, endotoxinas). Se pude ver asociado a hiperadrenocorticismo por el aumento en la ingesta y la indiscreción alimentaria. Se han asociado también, particularmente en gatos, a un mecanismo autoinmune que responde a la terapia con glucocorticoides, en humanos pasa algo parecido. En gatos existiría también una relación entre la presentación de colangiohepatitis y pancreatitis. La PA, solo recientemente se ha considerado como una patología significativa en gatos. Algunos autores aprecian que la pancreatitis en gatos parece ser mas crónicamente activa y más severa que en la mayoría de los perros, sin embrago la mayoría de las pancreatitis en felinos se han diagnosticado en necropsias, donde se han visto asociadas a enfermedades en otros órganos como en hígado (colestasis, colangiohepatitis, cambios hidrópicos, lipidosis severa), en riñón (nefritis moderada a severa), páncreas endocrino (diabetes mellitus), pulmones (trombosis pulmonar) e intestinos (enfermedad inflamatoria intestinal y ulceras), también se ven efusiones pleurales y pericárdicas. No está claro aún si estas anormalidades extra pancreáticas son una consecuencia de la

pancreatitis o están asociadas al proceso que causa la pancreatitis o por el contrario, no tienen relación alguna con ella. Independiente de la causa inicial, la pancreatitis ocurre cuando las enzimas digestivas se activan de forma prematura dentro del parénquima pancreático, provocando de esta manera una autodigestión. En muchos modelos experimentales de pancreatitis se ha visto que se produce una fusión anormal entre los gránulos lisosomales y los cimógenos durante el proceso secretorio normal. Las proteasas lisosomales activan al tripsinogeno, ya que el PSTI es inefectivo en el pH acido presente en los lisosomas. Posterior a este fenómeno se produce un aumento en la permeabilidad capilar debido al daño de la membrana celular endotelial, produciéndose un edema pancreático. En las células ductales también hay un cambio de permeabilidad, lo cual gatilla otros mecanismo fisiopatológicos que exacerban la pancreatitis. A menudo, la inflamación pancreática es un proceso autolimitante, pero en algunos pacientes la disminución del flujo sanguíneo pancreático y la leucocitosis y migración plaquetaria al foco inflamatorio del páncreas puede causar progresión a necrosis pancreática. El tripsinogeno puede ser activado también (de forma anormal dentro de la glándula) por calcio, sales biliares o enteroquinasas. Una vez que se ha activado la tripsina intracelular e intraductal, puede activar más tripsina o puede activar otras dos enzimas: elastasa y fosfolipasa. La elastasa digiere las fibras elásticas de los vasos sanguíneos produciéndose hemorragias, trombosis e isquemia, adicionalmente digiere tejido conectivo intersticial. La fosfolipasa A digiere la membrana celular de las células acinares permitiendo la liberación de las enzimas, esto hace que el edema inflamatorio pancreático moderado se transforme en una pancreatitis necrótica hemorrágica con compromiso multisistémico y consumo de inhibidores de proteasas plasmáticos. La tripsina también activa el calicreinogeno (precursor inactivo de la calicreina) y este activa al bradiquininogeno (precursor de bradiquidinas), los cuales causan una vasodilatación marcada, caída en la presión sanguínea y bajo retorno venoso. Adicional a esto, la perdida hídrica por vomito y diarrea y la deshidratación e hipovolemia pueden desencadenar un shock. Las bradiquidinas también causan dolor y aumentan la migración de las células blancas dentro del páncreas. La vasodilatación causa una exudación pancreática que se traduce en mayor liberación de enzimas y bradiquidinas, perpetuando el círculo vicioso. Este proceso también se acompaña de una disminución en el output cardiaco producto de la presencia del factor depresor miocárdico producido por el

páncreas. Esto resulta en un colapso circulatorio y un rapido progreso a un shock irreversible

. Los mediadores de la inflamación y los radicales libres también son importantes en la progresión de la pancreatitis. La mayoría de los mediadores son liberados por neutrofilos y macrófagos e incluyen al factor de necrosis tumoral α (α-FNT), Interleuquina 1 (IL1), IL2,IL6, IL8, IL10, Interferon α (INFα), INF1, oxido nítrico (ON) y factor activador de plaquetas (FAP). ) Las enzimas liberadas y los mediadores de la inflamación amplifican la severidad de la pancreatitis y producen una respuesta adversa en muchos órganos (respuesta inflamatoria sistémica o SIRS) como también pueden producir un trastorno de fluidos, electrolitos y balance acido-base. La α-macroglobulina plasmática y el inhibidor α-proteinasa plasmático son protectores vitales contra los efectos fatales de las enzimas proteolíticas en el espacio vascular. Las α-macroglobulinas son particularmente importantes en este respecto. Los perros pueden tolerar una cierta cantidad de tripsina en sangre sin mostrar efectos adversos mientras exista α-macroglobulina para unirse a la proteasa activa. La proteasa unida a la α-macroglobulina es reconocida por el sistema monocito macrófago y es rápidamente removida del plasma. Una vez que α-macroglobulina se utiliza, incluso si hay inhibidor αproteinasa, el animal puede presentar rápidamente una coagulación intravascular diseminada y shock. Esto es debido a que se activan los mecanismos intrínsecos de coagulación junto con una gran liberación de tromboplastina tisular (presente en páncreas en altas cantidades) y la tripsina activa a la protrombina y el sistema fibrinolitico, promoviendo la coagulación y la fibrinólisis al mismo tiempo. La activación del complemento activa la vía intrínseca, todo esto se suma al efecto de las bradiquidinas sobre la fragilidad y la permeabilidad vascular. El resultado final es una cadena compleja de eventos que llevan a un shock irreversible y CID. Si el paciente sobrevive, puede

continuar con una pancreatitis subclínica o crónica donde se va perdiendo progresivamente la función exocrina y ocasionalmente la endocrina.

El estado subclínico de la enfermedad puede verse interrumpido por brotes agudos o mejor dicho manifestaciones clínicas del estado subclínico, pero son eventos aislados. Se cree que esto es poco común en perros o esta subdiagnosticado como una gastritis aguda. En gatos es más común de encontrar, y muchas veces es un hallazgo posmortem.