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VALIDACION DE LIMPIEZA

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VALIDACIONES INDUSTRIALES

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1. OBJETIVO Establecer los parámetros de planificación, metodología, programación y ejecución de la validación de limpieza, con el objeto de fabricar productos bajo procesos totalmente controlados que proporcionen medicamentos de calidad que de forma consistente y competitiva cumplan con la especificación establecidas y se elimine el riesgo de contaminación cruzada en los procesos. 2. ALCANCE Este procedimiento aplica para la planificación de la validación de limpieza de áreas y equipos del proceso de manufactura de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S 3. RESPONSABILIDADES 3.1. Comité de validaciones 3.1.1 Revisar y aprobar los protocolos e informes de validación de procesos de limpieza. 3.2. Control de Calidad: 3.2.1. Ejecutar los análisis correspondientes a la validación de limpieza 3.2.2. Documentar mediante certificados de análisis los resultados de los muestreos de validación. 3.2.3. Es responsable de determinar la capacidad de los métodos de análisis para cuantificar trazas y la capacidad de los métodos de recuperación. 3.2.4. Documentar mediante certificados de análisis los resultados de los muestreos de validación 3.2.5. Revisar y aprobar a conformidad los protocolos e informes de validación de limpieza. 3.3. Gerencia operativa 3.3.1 Conocer el programa de validación de limpieza y alinearlo según la planeación de la producción 3.3.2 Comunicar oportunamente al personal de validaciones industriales cualquier cambio, en el programa de fabricación, que impacte en la ejecución del protocolo de validación. 3.3.3 Revisar y aprobar a conformidad los protocolos e informes de validación de limpieza.

La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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3.4. Gerencia de calidad 3.4.1. Proporcionar los recursos humanos y materiales para llevar a cabo los estudios de validación. 3.4.2. Revisar y aprobar a conformidad los protocolos e informes de validación de limpieza. 3.5. Producción: 3.5.1. Asegurar la capacitación y la calificación del personal a su cargo, en todas las actividades en las que participen. 3.5.2. Tener toda la documentación actualizada y vigente, referente a su área, relacionada a la validación de limpieza. 3.5.3. Revisar y aprobar a conformidad los protocolos e informes de validación de limpieza. 3.5.4. Solicitar el mantenimiento del estado validado. 3.5.5. Apoyar con recursos para la ejecución de la validación de limpieza. 3.5.6. Dar seguimiento a las desviaciones y/o controles de cambio que resulten de la validación del proceso de limpieza en las que se requiera su participación. 3.6. Mantenimiento 3.6.1. Es responsable de proveer especificaciones, planos, diagramas y la documentación de sistemas de apoyo, instalaciones y equipos. 3.6.2. Garantizar la ejecución y cumplimiento de los programas de mantenimiento preventivo. 3.6.3. Proporcionar asistencia técnica durante la validación 3.7. Gestión de calidad 3.7.1. Aprobar el presente procedimiento operativo estándar 3.7.2. Asegurar que los procedimientos relacionados en los protocolos e informes estén vigentes y correspondan con el proceso relacionado 3.8. Validación de Técnicas Analíticas 3.8.1 Determinar la capacidad de los métodos de análisis para cuantificar trazas y la capacidad de los métodos de recuperación. 4. DEFINICIONES 4.1. Agente de limpieza /Detergente: Sustancias usadas durante los procesos de limpieza para facilitar la remoción de contaminantes a niveles aceptables.

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4.2. Campaña: Serie de lotes de un producto con la misma formulación que se fabrican en forma consecutiva. 4.3. Cantidad Máxima Permitida: Máximo de miligramos de principio activo de un producto (A) que puede estar presente en un siguiente lote de fabricación de un producto (B), cada uno de los cuales está en contacto directo con el equipo. 4.4. Control de cambios: Evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera impactar en la calidad del producto. 4.5. Contaminación: Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables. 4.6. Contaminación cruzada: Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables procedentes de un proceso o producto diferente. 4.7. Control Microbiológico: Permite identificar, evaluar y prevenir los riesgos de contaminación microbiológica en superficies, equipos y áreas. 4.8. Criterios de Aceptación: Especificaciones establecidas que definen el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de limpieza. 4.9. Dosis letal 50 (DL50): DL50 hace referencia a las siglas de Dosis letal para el 50% de la población experimental. Los valores de la DL50 son usados con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia conocido también como la dosis de un fármaco que produce una mortalidad del 50% en una población animal en estudio por una vía de administración determinada. Generalmente se expresa en miligramo (mg) de sustancia tóxica por kilogramo (kg) de peso del animal, y lo más común es que el dato sea acompañado del animal en el que se probó (ratas, conejos, etc.). De esta forma, puede extrapolarse a los seres humanos. 4.10. Enjuague: Tratamiento con solventes al equipo o sus partes como parte del proceso de limpieza. 4.11. Excipiente: Sustancia inactiva usada junto al principio activo para ayudar al proceso de fabricación de un producto, para dar consistencia, forma, color, olor entre otras. 4.12. Factor de recobro: Factor que delimita la cantidad de analito recuperado de una muestra de concentración conocida, utilizado para demostrar la efectividad de un ensayo de muestreo.

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4.13. Factor de seguridad: Criterio predeterminado, que indica la dosis mínima de principio activo de un producto A como contaminante en el producto B utilizado para minimizar la incertidumbre de un límite calculado. Este factor está relacionado con la vía de administración utilizada y se encuentra reportado en tablas. 4.14. Hisopo: Dispositivo empleado para obtener muestras de superficies irregulares o regulares a fin de establecer un contenido determinado. Consiste generalmente en una varilla con un extremo absorbente, que se humedece antes del muestreo, efectuado en una superficie especifica. 4.15. Ingesta diaria aceptable (ADI): Máxima cantidad de sustancia que la especie experimental puede recibir sin ningún tipo de manifestación toxicológica. 4.16. Limpieza: Proceso para la disminución de contaminantes a niveles establecidos. 4.17. Línea de fabricación: Una línea de fabricación estará definida por todos los equipos involucrados en la Fabricación de una forma farmacéutica especifica. (Líquidos, Sólidos, Semisólidos). Será posible tener 2 o más líneas de fabricación por forma farmacéutica si los equipos críticos no están incluidos en un mismo grupo. 4.18. Muestra de enjuague: Es una muestra derivada de hacer fluir un solvente apropiado a través de un tren de procesos o piezas de equipo, analizar el disolvente después de fluir y usar los resultados para verificar la limpieza 4.19. Peor caso: Producto que reúne la mayor cantidad de parámetros considerados críticos dentro de una matriz, basada en las características del producto, las líneas de fabricación, las circunstancias de operación incluidas en los POES’s y la experiencia de los operarios responsables de los procesos. Tales condiciones no incluyen fallas en el producto o en el proceso. 4.20. Principio activo: Sustancia o mezcla de sustancias afines dotadas de un efecto farmacológico especifico o una acción en el cuerpo del paciente. 4.21. Procedimiento de limpieza: Las operaciones que se realizan para la eliminación de residuos de áreas, equipos de fabricación. Estos residuos pueden estar presentes debido al material previo producido en el área del equipo, factores ambientales o mantenimiento 4.22. Puntos de muestreo: Se refiere a la determinación de los sitios o puntos en los cuales es necesario obtener muestras para realizar los estudios con resultados válidos, por Ej.: equipos, rejillas de extracción, etc.

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4.23. Residuos: Se denomina así a toda sustancia de presencia no deseada en una muestra analizada cuya concentración está en niveles superiores a los límites permitidos 4.24. Sanitizante: Sustancia que reduce el número de microorganismos a un nivel seguro, debido a sus propiedades germicidas o antimicrobianos de agentes físicos o químicos, posterior a la actividad de limpieza. 4.25. Solventes: Sustancia utilizada en el enjuague que tiene la capacidad de disolver y remover el residuo en estudio, debe ser compatible con el método analítico. 4.26. Solubilidad: Capacidad de una sustancia para disolverse en otra. 4.27. Trazas: Restos de partículas de una sustancia. 4.28. Utensilios: Objeto o instrumento que forma parte o es un complemento de un sistema o equipo. Es un elemento necesario para ejecutar funciones específicas. 4.29. Validación de limpieza: Evidencia documentada que establece que los procedimientos de limpieza eliminan residuos hasta niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando en consideración factores tales como tamaño de lote, dosificación, toxicología y tamaño de equipo. 4.30. Verificación: La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, adicionales al monitoreo, para determinar la conformidad con los principios de BPM. 5. CONSIDERACIONES GENERALES   



Antes de ejecutar algún procedimiento (POE) se debe asegurar su vigencia Se debe verificar previamente el estado calificado/calibrado de cada equipo o instrumento a utilizar. Las superficies en contacto directo con el producto como utensilios y equipos de proceso no dedicados y sus puntos críticos, así como los implementos de limpieza deben ser de superficies lisas fáciles de limpiar que permitan la eficaz remoción de los residuos, ya sea por medios físicos o químicos. Así como deben estar construidos de materiales no aditivos que puedan llegar a alterar la pureza de los productos que se fabrican en la planta. Los métodos de limpieza serán acordes a la naturaleza de los productos. Se validan los procedimientos de limpieza de las superficies en contacto con el producto. Si varios productos son procesados en el mismo equipo y este utiliza el mismo procedimiento de limpieza se considera el criterio del peor caso. Esta selección estará basada en la solubilidad, dificultad de limpieza, y los cálculos de los limites residuales con base en la combinación de la concentración, toxicidad.

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Los agentes de limpieza y sanitización (cuando apliquen) deben haber sido probados en su eficacia para la remoción de las partículas viables y no viables respectivamente, de las superficies críticas de utensilios, equipos de procesos y áreas en las que se encuentran expuestos componentes del producto o los productos, antes de su envase primario. Para lo cual se debe contar con los monitoreos de superficies correspondientes. Se puede realizar una inyección o lectura adicional por cada muestra analizada, con el propósito de descartar algún resultado que se encuentre fuera de especificaciones, debido a fallas en el sistema Cromatográfico (bomba, columna y fase móvil) o debido a error humano. Al efectuar cálculos en regresión lineal o estadística, se debe verificar que no haya datos grabados en la memoria de la calculadora o del sistema computarizado que puedan afectar los resultados. Todos los datos y cálculos deben quedar consignados en el informe de la validación. El muestreo para análisis de trazas debe ser ejecutado por personal calificado. Previo a la ejecución de los estudios de validación de limpieza se debe hacer un listado de los POES a validar, su estatus e informar al área responsable los ajustes requeridos en caso de que aplique. En los protocolos se debe indicar en los prerrequisitos de validación revisar el estatus de los POES impactados en la validación.

6. DESARROLLO 6.1. GENERALIDADES Las Validaciones de Limpieza se realizarán conforme a protocolos basados en el conocimiento de los procesos de fabricación y de limpieza de áreas, equipos, accesorios y utensilios utilizados durante la misma. Para llevar a cabo una validación de limpieza se debe realizar el protocolo teniendo en cuenta el procedimiento DVA - 002 “Procedimiento para elaborar protocolos e informes de validaciones” Se realizará la Validación de Limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de los procesos de limpieza. La validación de Limpieza se realizará en tres aplicaciones consecutivas de equipos/ utensilios con el procedimiento de limpieza obteniendo resultados satisfactorios. Los cuatro elementos de la Validación de Limpieza a considerar son:    

Inspección Visual Principio Activo Detergente Microbiológico

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Cuando se excedan los límites especificados para la limpieza y/o los límites de acción microbiológicos, se deberá levantar una desviación DAC-001 Manejo de Desviaciones y en caso de requerirse se deberá efectuar un Análisis de Riesgo, para determinar si la calidad de los productos se encuentra comprometida. La Validación de Limpieza se realizará conforme a los protocolos basados en el conocimiento de los procesos de fabricación, equipos y los procedimientos de limpieza, en los que se establecerán los aspectos críticos, intervalos apropiados de las variables, el esquema de pruebas, puntos de muestreo y criterios de aceptación. Se evaluarán las superficies representativas de las áreas en donde el producto está expuesto y las superficies de los equipos de proceso que están en contacto directo con el producto. Se evaluarán, los métodos analíticos, los procedimientos de limpieza de acuerdo a lo establecido en el presente procedimiento de validación de limpieza. La elección del equipo y utensilios a ser incluidos en el programa de validación de limpieza depende de su uso como un elemento dedicado o no dedicado, siendo el segundo más factible de presentar riesgo de una contaminación cruzada, por no ser exclusivo de la manufactura de un solo producto. De acuerdo con la forma farmacéutica se deberá elaborar un Protocolo de Validación de Limpieza por cada línea de Fabricación para lo cual se deberá contar con un método analítico especifico, desarrollado y validado para el residuo del fármaco que haya resultado el peor caso en cada línea de fabricación. Se deberá evaluar el Tiempo Máximo de Permanencia de Equipo Sucio y la Vigencia Máxima de Equipo Limpio. En el caso de productos de poca demanda será factible realizar Verificación de Limpieza después de cada lote fabricado con la finalidad de evaluar el procedimiento de limpieza y dictaminar el proceso de limpieza empleado, en todo caso debe justificarse adecuadamente. Adicionalmente, contemplar los siguientes puntos dentro de la elaboración del protocolo, los cuales permitirán documentar de manera más precisa la validación. Descripción del Proceso: En esta sección se describe el proceso indicando el nombre y código del equipo, las partes en contacto con el producto, sus puntos críticos y material de construcción. Descripción del Procedimiento de Limpieza: En esta sección se describe el proceso que se lleva a cabo para la limpieza del equipo, indicando el nombre y código del procedimiento, las etapas, los agentes de limpieza utilizados, los intervalos entre el uso y la limpieza, incluyendo el diagrama de flujo. La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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Diagrama de Flujo del Procedimiento de Limpieza: Esquematizar el procedimiento de limpieza por medio de un diagrama de flujo. Incluir la descripción gráfica por pasos del procedimiento de limpieza, indicando de manera detallada las etapas del proceso, los parámetros, plan de muestreo y los tipos de análisis a ser realizados por etapa, para la presente validación. Plan de Estudio: Se debe detallar el Plan de pruebas diseñado para confirmar la efectividad del procedimiento de limpieza y demostrar que se desempeña de acuerdo con lo establecido y cumple con el objetivo previsto. El protocolo tiene como finalidad establecer cómo se comprobará que los procedimientos de limpieza para los equipos usados en la fabricación de medicamentos reducen de manera consistente y reproducible a un nivel preestablecido los residuos de agentes de limpieza y de los productos procesados. Se debe especificar qué es lo que se pretende lograr con la validación del proceso de limpieza, que etapas del proceso comprenden, cuantas corridas se procesarán y en qué condiciones se considera validado. Como parte de los requisitos para la validación de limpieza deben utilizarse métodos analíticos validados cuyo límite de detección y cuantificación sea lo suficientemente sensible para detectar y cuantificar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante. Debe realizarse el ejercicio sobre la limpieza de 3 lotes consecutivos del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar el estado validado. El protocolo debe incluir y describir las pruebas, de acuerdo con:  Condiciones estándar de tiempo, es decir, tiempo estándar de equipo/áreas (por ejemplo 3 días máximo), para la realización de los procedimientos de limpieza de equipos y áreas y sanitización de áreas (si aplica) una vez finalizado el procesamiento de un lote.  La vigencia de limpieza del equipo limpio debe ser determinada y avalada por los estudios de validación de limpieza  La vigencia de la limpieza específica por área y equipo protegido (por ejemplo 72 horas), siempre y cuando no se hayan suspendido las condiciones de operación de los sistemas de inyección y extracción de aire ambiental por más de 15 minutos, que garantizan un ambiente ISO clase 8 (Global zona E) para protección del producto no estéril.  Las condiciones bajo las cuales se debe efectuar una limpieza mayor a equipos y sus partes críticas, como resultado de la intervención y trabajo por razones de mantenimiento. La selección de los sitios para la toma de las muestras para la evaluación de la efectividad del procedimiento de limpieza deberá estar basada en la definición y elección de todos los La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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puntos que se consideren críticos por sus características fiscas, su falta de accesibilidad o difícil acceso y por las características de procesamiento o principio de funcionamiento de la pieza o parte del equipo. Los puntos o lugares seleccionados para la inspección visual y/o muestreo, deben incluir las superficies que sean representativas del tipo de equipo o proceso, tipo de material y la configuración de las piezas y los componentes del equipo. Especialmente las piezas o partes que son difíciles de limpiar, por lo que a su vez representan peores casos de acuerdo con el protocolo de validaciones por forma farmacéutica. 6.2. SELECCIÓN DE PEOR CASO La matriz de peor caso se elaborará por según forma farmacéutica: Solidos: Capsulas, polvos Líquidos: Soluciones, jarabes, gotas Semisólidos: Cremas, jaleas Si varios productos son procesados en el mismo equipo y este equipo es limpiado usando el mismo procedimiento de limpieza, puede usarse un producto representativo o indicador para la validación según el criterio de peor caso. El peor caso de la familia se define como aquel para el cual, la potencia del ingrediente activo o la estructura y actividad de los compuestos, pueda afectar la efectividad de otros ingredientes activos cuando se encuentre presente en concentraciones significativas. 6.2.1. Matriz de peor caso entre productos Se debe construir un cuadro con los siguientes ítems         

Producto Forma farmacéutica Ingrediente Activo Concentración Solubilidad DL 50 (mg/ kg) Dificultad de limpieza Frecuencia de Fabricación Actividad Terapéutica

Realizar una ponderación de los factores de influencia de la siguiente manera:

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PONDERACIÓN Solubilidad Muy soluble Fácilmente soluble Soluble Moderadamente Soluble Poco Soluble Muy poco soluble Insoluble

Toxicidad DL50 mg/kg 1 2 3

0 - 2000 2001-6000 6001 - 10000

40 30 20

4

10001 - 15000

5

Dificultad de Limpieza Normal Media Alta

1 3 5

Frecuencia de la fabricación 1 - 5 lotes 1 5 - 10 lotes 3 10 - 30 lotes 4 Mayor a 30 lotes

5

5 6 7

Una vez asignados los valores de riesgo, se calcula el factor de riesgo para cada producto de acuerdo con la siguiente fórmula: Factor de riesgo= A + B + C + D + E A= Solubilidad B= Toxicidad DL50 C= Dificultad de limpieza D= Frecuencia de Fabricación E= Actividad Terapéutica Los valores asignados a solubilidad, toxicidad, dificultad de limpieza, frecuencia de fabricación y actividad terapéutica, se suman entre sí y el factor de riesgo mayor denominara el producto “Peor Caso” de la matriz. 

Elaboración de Matriz de Productos: Se deberá generar una matriz de productos que incluya la siguiente información:         

Nombre del producto Forma farmacéutica Ingrediente activo Peso o volumen de la unidad de dosis Tamaño del lote estándar (Unidad de dosis) Tamaño del lote estándar (kilogramos) Concentración del activo o dosis terapéutica (mg/ UD) Dosis máxima al día (unidad de dosis) Dosis máxima diaria (mg)

6.2.2 Calculo de limites residuales Los cálculos de los límites residuales están basados en una combinación de concentración y toxicidad. Los límites establecidos o criterios de aceptación deben ser alcanzables y poder ser inspeccionados o verificados a través de pruebas fisicoquímicas. La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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La selección del producto que se utilizará como indicador para validar su limpieza, está basada en diferentes características tanto del activo, como de los otros productos fabricados en el mismo equipo, de acuerdo con lo siguiente: 











Dosis máxima diaria: Esta se define por la dosis diaria de un medicamento, que el

paciente no debe exceder. Como ya se explicó, los residuos del producto contaminante (A) se distribuirán uniformemente en cada unidad de dosis del siguiente producto fabricado (B), cuando este último presenta una Dosis Diaria Máxima elevada, la cantidad de producto contaminante (A) disponible será mayor y por consiguiente también, el riesgo de una contaminación o un efecto terapéutico no deseado. Dosis Mínima Diaria: es la menor cantidad de un fármaco que es necesaria para alcanzar un efecto terapéutico. Un medicamento con un valor bajo de Dosis Mínima Diaria representará un mayor riesgo para el paciente en caso de presentarse como contaminante cruzado de A en B. Toxicidad: Parámetro de medición del grado nocivo de algunos elementos. Los principios activos cuentan con estudios que reflejan dicha toxicidad. Cuando el producto presenta una toxicidad elevada, significa que cantidades pequeñas del producto serán altamente riesgosas para el paciente. Este criterio se emplea más comúnmente para medir la cantidad máxima permitida residual de agentes de limpieza. Solubilidad del activo: La solubilidad de principio activo en agua, o en el agente utilizado para la limpieza, es un factor crítico durante la limpieza de la superficie del equipo o utensilio. Por lo que el principio activo más insoluble, será el de mayor dificultad para ser removido de la superficie del equipo y se considera en la selección del producto a validar, como dentro de los candidatos a ser el peor caso. Dificultad de limpieza (Remoción): Durante las actividades diarias de la limpieza se demuestra que no siempre el principio activo más insoluble es el de mayor dificultad de limpieza, esto puede deberse a propiedades intrínsecas de la formulación, por lo que la experiencia de los operadores es de suma importancia para la determinación del peor caso. En caso de una limpieza inadecuada, los residuos del producto recién fabricado (A) en el equipo, contaminarán al siguiente lote de fabricación (B), por ello se toman las siguientes consideraciones: Unidad de dosis y tamaño de lote: La cantidad de Principio Activo (A) se distribuirá como contaminante en el siguiente lote de fabricación (B), mientras este nuevo lote presente una unidad de dosis más grande y un tamaño de lote más pequeño, la probabilidad de presencia de contaminante por unidad de dosis será mayor.

Efectuar los cálculos de acuerdo con lo siguiente:

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6.2.2.1 Determinación de MAC por Criterio de Toxicidad del Residuo: MAC (Cantidad Máxima de Arrastre del producto A en el Producto B): Este criterio de aceptación está basado en la Toxicidad Oral (LD50) del principio activo, se debe realizar una matriz de aceptación del residuo considerando el criterio LD 50. 𝑀𝐴𝐶(𝑚𝑔) = Donde MAC = TLB = DMB = PC = FS = LD50 = 0,0005 =

𝐿𝐷50 ∗ 0,0005 ∗ 𝑃𝐶 ∗ 𝑇𝐿𝐵 ∗ 𝐹𝑆 𝐷𝑀𝐵

Cantidad máxima de arrastre del producto A en el producto B, en mg Tamaño de lote del producto B en UD (total del lote B) Dosis máxima por día del producto B en UD Peso Corporal del Adulto, en kg Factor de Seguridad Dosis letal 50, en mg/kg Factor de Seguridad Toxicológico (Layton) Via de Administración Tópica Oral

Factor de Seguridad (FS) 0,01 0,001

6.2.2.2 Determinación de MAC por criterio de la dosis mínima terapéutica o de Efecto Farmacológico: Para la selección del peor caso se utiliza el criterio de la dosis mínima terapéutica del producto A en el producto B, como se detalla a continuación: 𝑀𝐴𝐶(𝑚𝑔) =

𝐷𝑀𝐴 ∗ 𝑇𝐿𝐵 ∗ 𝐹𝑆 𝐷𝑀𝐵

Donde DMA= Dosis mínima por día del producto A en mg de fármaco. TLB= Tamaño de lote del producto B en mg (Total del lote B). DMB= Dosis máxima por día del producto B en mg. (Peso de la tableta por la unidad máxima permitida al día). B=El tamaño del lote más pequeño en unidad de dosis Factor de seguridad = 0,01 ó 0,001 según corresponda Elaborar una matriz preferentemente en hoja de cálculo para determinar el valor de MAC (mg) abarcando todos los productos que se procesan en el mismo equipo y en la cual el producto A es fabricado antes del producto B, considerando todas las combinaciones posibles de cambio de producto La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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6.2.2.3 Criterio de 10 partes por Millón de Producto A (10 ppm) Para la selección del peor caso también se utiliza el criterio de una conconcentración del producto A de 10 ppm, como concentración limite de contaminante en el producto B. Este es un límite de porcentaje de peso. El criterio de 10 partes por millón o 0.001% establece que no se permitirán más de 10 mg del producto A por cada kilogramo del producto B, independiente del tamaño o la dósis del producto A. Elaborar una matriz en hoja de calculo para determinar el valor de 10 ppm, abarcando todos los productos que se procesan en el mismo equipo y en el cual el producto A es fabricado antes del producto B, considerando todas las combinaciones posible de cambio de producto. Establecer máximo 10 ppm de principio activo del producto A en el producto B. Este criterio se utilizará para el agente de limpieza. 𝑀𝐴𝐶10𝑝𝑝𝑚 =

10 ∗ 𝐵 1000000

Donde B: Tamaño de lote más pequeño de B Se consolida el MAC de los 3 criterios y se selecciona el peor caso con el menor valor de MAC para determinar el peor caso. 6.2.2.4 Determinación de LAR LAR: Cantidad de contaminante que se permite del producto A en el producto B. Debido a que no se puede evaluar el contaminante en todo el lote siguiente lo que hacemos es dividirlo entre el área del equipo que se encuentra en contacto con el producto generando un valor en mg/cm2 Se toma el valor de MAC del peor caso y se divide entre la sumatoria del área de los equipos del tren. 𝐿𝐴𝑅µ𝑔⁄

𝑐𝑚2



𝑀𝐴𝐶µ𝑔 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑑𝑎 𝑐𝑚2

Límite de muestra por hisopado (LMH)

𝐿𝑀𝐻𝑝𝑝𝑚 = 

= 𝐴𝑟𝑒𝑎

𝐿𝐴𝑅µ𝑔⁄

𝑐𝑚2

∗ 𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑒𝑎𝑑𝑎𝑐𝑚2

𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑑𝑒𝑙 𝑑𝑖𝑙𝑢𝑦𝑒𝑛𝑡𝑒𝑚𝐿

Limite por aguas de enjuague (LAE)

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𝐿𝐴𝐸𝑝𝑝𝑚 =

𝐿𝐴𝑅µ𝑔⁄

𝑐𝑚2

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∗ 𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑒𝑎𝑑𝑎𝑐𝑚2

𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎𝑚𝑙

6.2.3 Elaboración Matriz Peor Caso Detergente La selección del peor caso para detergente está basada en los criterios de Toxicidad y Concentración del ingrediente en la formula El peor caso de productos está definido como aquel más difícil de limpiar sobre la base de sus componentes activos (fármaco) El Peor Caso de la familia se define como aquel para el cual, la potencia del ingrediente activo o la estructura y actividad del compuesto químico, pueda afectar la efectividad de otros ingredientes activos cuando se encuentre presente en concentraciones significativas. Como parte del protocolo de Validación, se debe construir una Matriz del Peor Caso que incluya la siguiente información: Producto Acción Concentración DL 50 (mg/ kg) Realizar la siguiente ponderación de los factores de influencia con base en los siguientes rangos: Ítems de Ponderación para Detergente Toxicidad (DL50) (mg/kg)

Concentración en la formula

Practicamente no toxica Ligeramente toxica Moderadamente toxica

>15000

0

5001 a 15000

50

501 a 5000

100

Muy toxica

51 a 500

200

5 a 50

300

10%

200

1-5% ˂1

150 100

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Una vez asignados los valores de riesgo, se calcula el factor de riesgo para cada producto de acuerdo a la siguiente fórmula: Factor De riesgo= A + B A= Toxicidad DL50 B= Concentración en la formula Los valores asignados a Toxicidad, Concentración en la formula se suman entre si y el valor resultante deberá colocarse en la columna denominada Ponderación Total (“Peor Caso”). El valor numérico que sea mayor de esa columna será el denominado el producto Peor Caso de la matriz (Ingrediente peor Caso). Ver anexo 2: 11-FDRD-034 Matriz del Peor Caso para Detergentes. Validaciones de Limpieza Los cálculos para determinación de Mac por criterio Toxicológico se realizan de acuerdo con el numeral 6.2.2.1 y los cálculos para determinación de Mac por 10 ppm se realizan de acuerdo con el numeral 6.2.2.3 La determinación de MAC para Detergente se realiza por criterio Toxicológico, y 10 ppm estos cálculos se pueden ver en el Anexo 4: Formato 11-FDRD-039 Matriz para Determinación MAC en Detergente. 6.2.3.1 Determinación de LAR en Detergente LAR: Cantidad de contaminante que se permite del producto A en el producto. Debido a que no se puede evaluar el contaminante (detergente) en todo el lote siguiente lo que hacemos es dividirlo entre el área del equipo que se encuentra en contacto con el producto generando un valor en mg/cm2. Se toma el valor de MAC del peor caso para detergente y se divide entre la sumatoria del área de los equipos del tren de sólidos (Ver anexo 7) en contacto con el producto. Ver Anexo 6: 11- FDRD-041 Matriz para determinación de LAR en Detergente 6.2.4 Plan de Muestreo El programa de muestreo deberá estar basado en el equipo de proceso a ser validado, las zonas de este equipo más difíciles de ser limpiadas en forma manual y cuantas muestras se requieren para ejecutar una comparación entre resultados muestras para detergente, muestras para microbiología y resultados de muestras para producto terminado. Se debe llevar a cabo la selección del punto de muestreo siguiendo al menos uno de los siguientes criterios: El punto de muestreo tiene contacto directo con el producto y/o es propenso a la acumulación de producto. La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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El punto de muestreo se considera un punto crítico, porque es difícil de limpiar y/o difícil de alcanzar. El punto de muestreo es un punto representativo en el equipo. El punto de muestreo puede estancar el agua permitiendo el crecimiento microbiano, tales como los fondos de los tanques. El punto de muestreo es difícil de tomar ya que se requiere desensamblar. Nota En el protocolo de validación de métodos de limpieza para las diferentes formas farmacéuticas se deben indicar los puntos donde se realizará el muestreo, se pueden adicionar fotos para un apoyo visual. Debe estar disponible y referido en el protocolo el tipo de muestreo: (hisopo /enjuague/microbiológico)        

Uso de herramientas de muestreo si se requiere. El almacenamiento y manipulación de muestras. La descripción de hisopos y la metodología de la toma de muestras La ayuda de equipo de seguridad (es decir máscara, guantes) El contenedor de recolección de muestras El tamaño de las muestras La información requerida en la etiqueta de la muestra Se debe documentar la evidencia de que se han tomado las muestras. Se debe describir y documentar la prueba que se realizará con las muestras.

6.2.4.1 Tipos de Muestreo Los muestreos de las superficies que han sido limpiadas se pueden llevar a cabo con hisopos, mediante enjuagues o por medio de la inspección visual. Ya sea que se elija por la configuración del equipo el muestreo por hisopo o por enjuagues, siempre será precedido por una detallada inspección visual como parte de la validación. 6.2.4.1.1 Muestreo por Hisopado En este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del solvente en el cual el hisopo está humedecido remueve los residuos. Este tipo de muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de materiales insolubles. Material, reactivo y equipo de muestreo  Solvente  Hisopo con cabeza de poliéster y mango de polipropileno  Guante estéril desechable La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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 Tubos prelavados de vidrio con tapa  Plantilla para muestrear áreas de 10 cm x 10 cm (100 cm2) Método de muestreo Se realizará un muestreo directo con hisopo sobre las superficies de los equipos, como se menciona a continuación. 1. Tomar el hisopo e introducirlo en un tubo prelavado que contenga 5 mL solvente, humedecer la cabeza del hisopo en el solvente y presionar contra la pared del frasco con un movimiento de rotación para quitar el exceso de líquido. 2. Colocar el largo de la cabeza del hisopo de manera horizontal inclinándolo en un ángulo de aproximadamente 30° frotar en la superficie elegida (100 cm2) de manera vertical en forma de zig- zag de modo que se haga un barrido en toda la superficie a muestrear, tal como lo muestra la figura 1.

Figura 1 3. Una vez se haya recorrido toda el área de manera vertical, girar el mango del hisopo 90° de modo tal que la cabeza de este quede de manera vertical, como lo muestra la figura 2.

Figura 2 La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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4. Girar en 180° la cabeza del hisopo como lo muestra la figura 3.

Figura 3 5. Frotar la superficie elegida (100 cm2) inclinando el hisopo en un ángulo de aproximadamente 30° realizando el barrido en todas las superficies a muestrear pero ahora de manera vertical, como lo muestra la figura 4

Figura 4 6. Finalmente recorrer con la punta del hisopo la orilla interna de la plantilla por los cuatro lados de la misma para recoger cualquier residuo restante, como lo muestra la figura 5.

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Figura 5 7. Romper el mango del hisopo y depositarlo en el vial prelavado de vidrio. Antes de depositar el hisopo deberá humedecer un segundo hisopo y efectuar nuevamente el proceso de muestreo sobre la misma superficie para completar un total de 2 hisopos. Cerrar el vial con su tapa e identificar como se muestra en la figura 6.

Figura 6 8. Entregar la muestra al laboratorio para su preparación y análisis. 6.2.4.1.2 Muestreo por Enjuague Este método considera la toma de muestra de la última agua de enjuague la cual provee teóricamente datos acerca de toda la superficie de contacto del equipo con el producto. Útil para casos en que el muestreo por hisopos no puede realizarse, como es el caso de tuberías, mangueras, jeringas, así como de algunos equipos o accesorios inaccesibles que La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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no pueden ser rutinariamente desensamblados, pueden ser muestreados por este tipo de métodos. Material, reactivos y equipo de muestreo       

Solvente (definido por el peor caso) Jeringas de plástico de 5 y 20 ml Guantes estériles desechables Bolsas de plástico 3M Probeta Vaso de precipitados Matraces volumétricos

Método de Muestreo Se realizará un muestreo directo de superficie con solventes dosificados con jeringa, como se menciona a continuación: 1. Transferir a un vaso de precipitados la cantidad adecuada de solvente. 2. Tomar con una jeringa o matraz volumétrico el volumen de solvente, de acuerdo con el punto de muestreo y a la validación del método analítico. 3. Colocar la punta de la jeringa sobre la parte superior del punto a muestrear 4. Colocar un vaso de precipitados o bolsas de plástico 3M en la parte inferior del punto de muestreo. 5. Presionar el pistón de la jeringa para que comience a salir el solvente. 6. En forma circular desplazar la punta de la jeringa hasta completar el volumen de enjuague establecido para cada punto de muestreo, recolectando todo el solvente sobre el vaso de precipitados o en las bolsas de plástico en la parte inferior del punto a muestrear. 7. Entregar la muestra al laboratorio para su preparación y análisis. Aplicación de los métodos de muestreo: APLICACIONES DE LOS METODOS DE MUESTREO APLICACIONES COMUNES (EQUIPOS DE PROCESOS) SOLIDOS LIQUIDOS A) Partes cambiables de A) Máquinas llenadoras Tableteadora, Encapsuladoras, B) Tanques y recipientes Partes de Blíster C) Agitadores METODO DE MUESTREO POR B) Equipos de recubrimiento D) Mezcladores HISOPOS C) Mezcladores E) Bombas D) Granuladores F) Líneas de transferencias E) Molinos de producto de acero F) Agitadores inoxidable y teflón. METODO DE MUESTREO POR A) Mallas de sistemas de A) Mangueras delgadas ENJUAGUE filtración. MÉTODOS DE MUESTREO

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6.2.5 CRITERIOS DE ACEPTACIÓN Los estudios de limpieza con corridas consecutivas consideran: a) La cantidad de residuos encontrados debe estar por debajo de los límites establecidos. Los límites deben ser iguales o estar por debajo de los valores consignados en 11-FDRD-040 Matriz para determinar LAR en API y en 11-FDRD-041 Matriz para determinar LAR en Detergente b) En el caso de estudios de recuperación ya sea por enjuague o por hisopos se debe incluir el factor de corrección al método cuando las recuperaciones sean menores al 100%. Cuando muestras por enjuague sean utilizadas, el volumen del enjuague y el área de enjuague deben ser considerados en el cálculo correspondiente. Inspección Visual La inspección visual siempre deberá ser empleada para el dictamen de superficies visualmente limpias, cada vez que sea aplicado el procedimiento de limpieza aprobado, se verifica la limpieza para cada caso particular. La inspección visual siempre deberá ser empleada como parte de las evaluaciones hechas después de las limpiezas de rutina por el Operador y el Supervisor. El criterio “visualmente limpio” está asociado con la capacidad visual humana para poder visualizar una partícula, sobre una superficie determinada plana de acero inoxidable. Lo que equivale a un criterio de detección de visualmente limpio a 100 ppm. Aceptación de agua de Enjuague Los límites de aceptación para pH y conductividad se basan en lo establecido en la Farmacopea Americana para la calidad del agua de enjuague, para confirmar ausencia de residuos de agentes de limpieza Nivel basado en los Límites de Aceptación de Residuos: LAR Los resultados de las muestras se deben encontrar iguales o por debajo del límite de aceptación de residuos: LAR. Criterios Microbiológicos Para establecer criterios de aceptación de Límites microbianos de acuerdo con el tipo de equipos se considera: 

Muestras de enjuague, no más de 100 UFC/100 ml.

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Placas de contacto, no más de 50 UFC/Placa Hisopos no más de 100 UFC / 100cm2 Limites Microbianos Hisopo

Especificación Menor a 100 UFC/ 100 cm2

6.3. SEGUIMIENTO ANUAL DE LA VALIDACIÓN DE LIMPIEZA El seguimiento está dado por una revisión anual de un lote del peor caso al igual que realizar revisión periódica de los procedimientos de limpieza, así como del sistema de calidad relacionado a los mismos (Control de cambios, desviaciones, quejas, entre otros) y en caso de realizarse algún cambio que impacte el estado validado deberá ser fundamentado mediante un Análisis de Riesgos hacia la seguridad del paciente y documentado a través de un control de cambios. 6.4. REVALIDACION Se debe evaluar la necesidad de una Revalidación, para lo cual se debe determinar si es necesario efectuar una nueva Validación completa o una Revalidación parcial que afecte a parte del Sistema. Dado que, en la manufactura, van sucediendo pequeños cambios que no se detectan fácilmente o que tal vez no fueron considerados adecuadamente en la Validación, se debe establecer un período de revisión de la Validación y la correspondiente revalidación; limitada de manera general solo a algunos aspectos críticos o representativos de la original. - Revalidar cada 5 años efectuando tres testeos consecutivos al activo de peor caso. Será necesaria la revalidación, siempre que cualquiera de los siguientes ítems modifique los límites establecidos determinados y el producto peor caso: - Si los muestreos de validación anteriormente realizados indicaran trazas de residuos o microbiológico en valores superiores al nuevo límite de aceptación. - Cambios o sustituciones de equipos o piezas cuya superficie se encuentren en contacto con el producto a procesar; como por ejemplo juntas, válvulas mangueras de conexión, etc. - Cambio en el procedimiento de limpieza (proceso, detergentes, etc.) - Incorporación de algún nuevo producto que se procesará en el equipo ya validado y que el mismo se evidencie como activo peor caso según matriz de equipos.

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De existir algún cambio no mencionado en este párrafo, el mismo debe ser evaluado por las áreas impactadas en el proceso de validación antes de su implementación. En caso de ser necesaria una revalidación por el agregado de un nuevo producto definido como peor caso, la liberación del producto siguiente, se efectuará siempre y cuando se determinen sus residuales y se demuestre que la limpieza del nuevo activo peor caso es eficaz. Si no es necesaria la revalidación, realice los muestreos para determinación de residuos químicos y Microbiológicos luego de la limpieza con la primera elaboración del producto. 6.5. CAPACITACIONES Todo el personal involucrado será capacitado para la limpieza de equipos y de áreas según los POES anteriormente mencionados. Cada Área debe llevar el registro de capacitación FGC-039 Inducción, Divulgación y Capacitación 7. INDICADOR Se realizará seguimiento anual de cumplimiento de validaciones programadas versus validaciones ejecutadas. 8. FRECUENCIA El presente procedimiento aplica cada vez que se elabore una validación de un proceso de limpieza de áreas y / o equipos en Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S 9. RECURSOS Los siguientes aspectos deben estar aprobados antes del desarrollo de la validación de limpieza. 9.1. DOCUMENTACION 9.1.1. Matriz de peor caso.  

Generar un listado de los productos fabricados en Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S planta cota. Identificar las rutas de fabricación de los productos de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S planta cota.

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Recolectar información del producto necesaria para la construcción de la matriz (Activos, DL50, dosis, dosis máxima, solubilidad en agua, concentración de los activos, presentación, densidad, tamaño de lote, dificultad de limpieza, solubilidad en Etanol).

9.1.2. EQUIPOS         

Caracterización de equipos, implementos y utensilios. Listar equipos, implementos y utensilios utilizados en la manufactura de cada producto. Calcular el área total de cada equipo, implemento y utensilio utilizado en la manufactura de cada producto. Identificar el material de construcción de cada equipo, implemento y utensilio. Mantenimiento preventivo de equipos Anexar copia de la hoja de trabajo del mantenimiento preventivo. Calificaciones vigentes Protocolo e informe vigentes. Instrumentos calibrados. Matriz de áreas de contacto: Generar las matrices de área de contacto por áreas de manufactura, donde se relacione el producto considerado como peor caso vs los demás productos de la misma área, el valor reportado en la matriz corresponde a la suma de las áreas de equipos e implementos en común que tengan contacto directo con el producto.

9.1.3. PROCEDIMIENTOS         

Procedimientos de limpieza de equipos, implementos, utensilios y áreas vigentes Identificar los POE´s en los que se indique la metodología del aseo de los equipos y utensilios, los métodos de limpieza utilizados y las recomendaciones. Verificar que los procedimientos de limpieza y sanitización de equipos, implementos y utensilios sean ejecutados correctamente. Generar una lista de chequeo detallado de los pasos de cada uno de los POE´s vigentes de limpieza de los equipos y utensilios. Seguir tres aseos por cada equipo, implemento y utensilio, realizado por personas diferentes, las cuales serán evaluadas por medio de una lista de chequeo. Si se encuentran errores en los procedimientos, acciones adicionales, concentraciones o cantidades diferentes, el procedimiento debe ser modificado y/o realizar una capacitación que debe ser evaluada por medio de un nuevo seguimiento. Si un equipo o utensilio no cuenta con un procedimiento o no está vigente, se debe informar al responsable del equipo para que este realice el POE requerido, con ello realizar una capacitación que será evaluada y se debe realizar el punto anterior. Verificar los procedimientos referentes a preparación y uso de detergentes y sanitizantes. Generar una lista de chequeo detallado de los pasos de cada uno de los POE´s vigentes de preparación de detergentes y sanitizantes.

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    

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Seguir tres procesos de elaboración por cada detergente y sanitizante, los cuales deben ser realizados por personas diferentes, las cuales serán evaluadas por medio de una lista de chequeo. Si se encuentran errores en los procedimientos, acciones adicionales, concentraciones o cantidades diferentes, el procedimiento debe ser modificado y/o realizar una capacitación que debe ser evaluada por medio del nuevo seguimiento. Si la preparación y/o disposición de un detergente o sanitizante no cuenta con un procedimiento o no está vigente, se debe informar al responsable del proceso para que este realice el POE requerido, con ello realizar una capacitación que será evaluada y se debe realizar el punto anterior. Personal capacitado en los procedimientos de limpieza. Las personas que participan en la verificación de procedimientos deben ser calificadas. El personal calificado será el responsable de las limpiezas de equipos y utensilios en el desarrollo de la validación de limpieza. Identificar los tipos de aseo. Caracterizar y diferenciar los aseos que se realizan en Laboratorios Natural Freshly S.A.S planta cota

9.1.4. DETERGENTES Y SANITIZANTES            

Validación de sanitizantes vigente Listar los agentes de limpieza utilizados. Caracterizar por medio de la ficha técnica e información teórica los agentes de limpieza utilizados teniendo en cuenta facilidad de remoción, composición, posibilidad de descomposición de detergentes. Anexar ficha de seguridad. Verificar si la validación de sanitizantes se encuentra vigente y reúne los siguientes aspectos, de no encontrarse completa, debe ser ajustada. Tiempos de acción. Efectividad de los sanitizantes. Tiempo de vigencia. Tiempo máximo de espera entre el producto considerado peor caso y un aseo. Tiempo máximo de espera entre un aseo y una próxima preparación. Tasa de mortalidad de microorganismos. Almacenamiento.

9.1.5. MUESTREO   

Validación de métodos de muestreo vigente Identificar las moléculas de los productos usados en Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S Identificar los métodos selectivos (tabla 1) según el reporte de la FDA “Creating a cleaning validation máster plan” requeridos para analizar los productos o las materias primas de Laboratorios Natural Freshly S.A.S

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Commented [MV1]: Cual es?

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Métodos selectivos HPLC / UPLC Espectrofotometría 

Identificar los métodos adicionales (tabla 2) según el reporte de la FDA “Creating a cleaning validation máster plan” requeridos para analizar los productos o las materias primas de Laboratorios Natural Freshly S.A.S

Commented [MV2]: Cual es?

Métodos adicionales Métodos adicionales Conductividad TOC Test comerciales 

Determinar la metodología de extracción de la muestra de interés. Método de muestreo Fisicoquímico (Activos)

Hisopado Aguas de lavado

Aguas de lavado Microbiológico (Carga microbiológica) Placas de contacto

Requerimientos Área de muestreo Solvente de extracción. Material del hisopo Volumen de la muestra Solvente de extracción. Volumen de la muestra Solvente de extracción. Tiempo de incubación Equipos Materiales Materiales Tiempos de exposición Tiempo de incubación Tamaño del área a muestrear Equipos



Describir los hisopos y la metodología de toma de muestras, así como la manipulación y almacenamiento de la muestra  Determinar los puntos críticos de cada equipo y registrarlo con fotos. La elección debe tener en cuenta:  Zonas de difícil limpieza.  Zonas que permiten la fácil contaminación entre productos.  Zonas potencialmente contaminables. La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

Commented [MV3]: O puntos de muestreo? Commented [MV4]: ¿?????

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Zonas del proceso críticas. Piezas delicadas Piezas no desmontables. Materiales de los equipos.

9.1.6. MÉTODOS ANALÍTICOS  Validación de técnicas analíticas de muestras por trazas La validación de técnicas analíticas debe ser entregada con protocolo e informe y debe constar de los siguientes ítems.  Requisitos de la validación  Precisión  Linealidad  Selectividad  Robustez  Límite de detección (LD), para cada método analítico, el cual debe ser lo suficientemente sensible para detectar el nivel aceptable establecido de residuos o contaminantes.  Límite de cuantificación (LC) para cada método analítico, el cual debe ser lo suficientemente sensible para detectar la magnitud mínima de un analito.  Reproducibilidad.  Rango de alcance.  % de recuperación 10. SEGURIDAD Y SALUD EN EL TRABAJO Uso de los implementos de bioseguridad cuando se requiera para la ejecución de la validación de limpieza. Uniforme de área blanca Cofia Tapabocas Zapatones Guantes 11. GESTION AMBIENTAL Los residuos de los procesos de análisis y las muestras deben ser eliminadas de acuerdo con el DGA-011 Programa de Manejo Integral de Residuos 12. DOCUMENTOS DE REFERENCIA La información contenida en el presente documento es confidencial y de propiedad de Laboratorios Natural Freshly INFABO S.A.S. Instituto Farmacológico Botánico S.A.S, Por favor asegúrese de que ésta es la versión vigente del documento. La impresión o fotocopia, total o parcial, de su contenido, está restringida sin la autorización expresa del área de Gestión de Calidad.

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FDANEWS, Management report, creating a cleaning validation master plan.: Strategies for an effective and compliant program.2007. OMS (2006) Informe sobre la salud en el mundo 2006. Ginebra, Organización Mundial de la Salud. Guía de inspección de buenas prácticas de manufactura (GMP) para la industria de productos farmacéuticos. Robert A Nash, Alfred H. Wachter.(2003). PHARMACEUTICAL PROCESS VALIDATION, An international Third Edition, Revised and Expanded. (3rd ed., p.500-540) New York: Marcel Dekker. Validación de métodos Analíticos, Asociación Española de farmacéuticos de la Industria, AEFI España 13. DOCUMENTOS ASOCIADOS PMV-001 Plan Maestro de Validaciones Industriales 14. ANEXOS N.A 15. HISTORIAL

N.A

NUEVA VERSION DEL DOCUMENTO 01

01

02

VERSION DEL CAMBIO

Elaborado por: NOMBRE: CARGO: Firma: Fecha:

FECHA DEL CAMBIO 02-19

08-19

DESCRIPCION DEL CAMBIO

NUMERO CONSECUTIVO SOLICTUD

Creación del documento Cambio de Nombre de Elaboración de Validación de Limpieza a Validación de Limpieza

Revisado por: NOMBRE: CARGO: Firma: Fecha:

QUIEN PROPONE EL CAMBIO D. Garcia

D. Garcia

Aprobado por: NOMBRE: CARGO: Firma: Fecha:

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SELLO DE COPIA

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