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Gerencia General de Inspección y control de Medicamentos y Productos - GGIMP GUIAS RELACIONADAS A LA GARANTÍA DE CALIDAD Brasilia, 31 de octubre del 2006 www.anvisa.gov.br

Diretor Presidente Dirceu Raposo de Mello Diretores: Cláudio Maierovitch P. Henriques Franklin Rubinstein Maria Cecília Martins Brito Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa

Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos –GGIMP Roberto Wagner Barbirato Gerência de Inspeção e Certificação de Insumos, Medicamentos e Produtos – GIMEP Marcelo Vogler de Moraes (Substituto)

Elaboradores Cláudia Alves Pereira Marcelo Vogler de Moraes Márcia Oliveira Fernandes Neriton Ribeiro de Souza Renata Cristina Eto Ronaldo Lúcio Ponciano Gomes Svetlana Costa de Carvalho

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VALIDACIÓN DE LIMPIEZA Validación de limpieza 1 – Consideraciones iniciales Es importante establecer que no existe un único camino para realizar un proceso de validación de limpieza y que el punto común a buscar es la existencia de criterios, parámetros y metodologías que sean científicamente justificables y que demuestren claramente que un procedimiento de limpieza produzca resultados que estén de acuerdo con las especificaciones preestablecidas. 2 – Procedimiento de limpieza El primer paso en un estudio de validación de limpieza es proceder a evaluar el propio procedimiento de limpieza. No es raro que las empresas pierdan mucho tiempo elaborando metodologías de detección de residuos y planos complejos de muestreo sin antes revisar el procedimiento de limpieza para asegurar que el mismo es lógico y debe por lo tanto ser eficaz. Abajo enlistamos algunos pasos que deben ser verificados en el procedimiento de limpieza adoptado: I. Existencia de procedimientos de limpieza escritos, aprobados y con sus respectivos registros de entrenamiento anexados. Solamente los operadores entrenados pueden realizar el proceso de limpieza. II. El procedimiento debe detallar los puntos críticos del equipo y la manera en como cada punto debe limpiarse. Los códigos de identificación deben ser adoptados en la existencia de varios puntos críticos como registros de válvulas en líneas largas de envasado para minimizar el riesgo de confusiones u olvidos por parte de los operadores que realizan la limpieza. III. En caso de limpieza manual, es ideal que el procedimiento detalle los tiempos, cantidades de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente y los métodos utilizados en la limpieza, o sea, cuantas veces una determinada área debe ser restregada, por cuanto tiempo y en qué sentido. Eso es vital para que se evite la ocurrencia de subjetivismos entre los operadores. 2

IV. El material utilizado en la limpieza debe ser estandarizado, el procedimiento debe detallar o hacer referencia a la metodología de preparación del detergente, estableciendo su concentración de uso. La concentración de uso del detergente y su marca deben ser inmutables después de la validación del procedimiento de limpieza, cualquier cambio en estos elementos debe estar precedida de un nuevo estudio de validación o justificación plausible antes de que el procedimiento sea aplicado de rutina. V. El procedimiento debe definir por cuanto tiempo el equipo puede permanecer sucio, antes de que sea realizada la limpieza, porque la eficacia de un procedimiento de limpieza es inversamente proporcional al tiempo que el mismo permanece sucio, sobre todo para productos tópicos, suspensiones, formulaciones como gelatinas, donde el secado del residuo aumenta considerablemente la dificultad de limpieza. Si se determina que el equipo puede permanecer sucio por 24 horas antes de realizar la limpieza, la realización de la limpieza deberá siempre ser conducida en ese plazo límite para asegurar que el procedimiento es eficaz en su peor caso. VI. El procedimiento debe definir, sobretodo para equipos utilizados en la manipulación de productos susceptibles a contaminación microbiológica, por cuanto tiempo el equipo puede permanecer limpio sin que una nueva limpieza tenga que ser realizada lo que tiene por objeto evitar que una posible proliferación microbiana en el interior del recipiente contamine el producto. Jamás un equipo, después de limpiarlo, debe permanecer con agua estancada, ya sea en su interior o en el interior de las válvulas. El estudio de validación debe asegurar que las operaciones de limpieza y almacenaje no permitan la proliferación microbiana. VII Equipos de materiales dedicados pueden ser exigidos en algunos casos: filtros de lecho fluidizado, productos con alta actividad biológica y toxicidad. En casos de campañas, donde se realizan limpiezas parciales entre diferentes lotes de producción, la validación de limpieza debe definir el tiempo máximo de campaña. El estudio se debe considerar la investigación de las impurezas. La etiqueta de identificación del status de limpieza debe contener el nombre, concentración, lote del último producto utilizado en el equipo y utensilio, plazo de validez de a limpieza, nombre de los operadores que realizaron y supervisaron la limpieza. 3 – Protocolo de validación de limpieza Abajo está enlistado el contenido clave de un protocolo de validación de limpieza: I. Objetivo del proceso de validación. II. Definición de responsabilidades. III. Descripción del equipo a ser usado como identificación del modelo y serie, código de identificación y localización del equipo. IV. Procedimientos de limpieza escritos y aprobados para todos los equipos y partes de estos, de ser necesario (cita o copia del procedimiento en cuestión). V. Definición de criterios utilizados para la elección del agente de limpieza.

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VI Relación de productos que son utilizados en cada equipo objeto de estudio, especificando la forma farmacéutica, concentración, principio(s) activo(s), tamaño de lote, solubilidad en solventes, toxicidad, etc. Lo ideal es que esos datos estén tabulados para una mejor visualización. VII. Definición del intervalo entre el final de la producción y el inicio de los procedimientos de limpieza. VIII. Definición del intervalo entre la limpieza del equipo y su utilización. IX. Procedimiento detallado de la preparación de la solución del detergente. X. Número de ciclos de limpieza evaluados consecutivamente con sus respectivos números de lote de los productos. XI Cuando la empresa opta por la realización de monitoreos después de la validación de limpieza, deberán ser establecidos en que casos tal monitoreo podrá ser aplicado. XII. Relación de la calificación de los instrumentos/equipos utilizados. XIII. Procedimiento de muestreo seleccionado, incluida la justificación técnica de su elección y los procedimientos necesarios para su realización. XIV. Identificación clara e inequívoca de los puntos de muestreo, incluyendo la justificación técnica de su elección. XV. Identificación de los operadores que serán los responsables para la limpieza y para el muestreo. XVI. Estudios de recuperación para el muestreo adoptado, cuando aplique. En el caso del hisopo, el estudio de recuperación deberá contener la razón técnica de la elección del solvente utilizado en el hisopo, las pruebas que se hicieron para la definición del factor de recuperación (contaminación de placas, número de analistas probados) y el cálculo utilizado para la definición del factor de recuperación. En el cálculo final del factor de recuperación, se sugiere tomar en consideración el resultado menor de la recuperación encontrada en la media de esas recuperaciones. Los resultados con alta discrepancia, para los factores de recuperación, obtenidos por un mismo analista o analistas diferentes deben ser investigados con el objetivo de eliminar la causa de la dispersión. Los factores de recobro por encima del 75% son deseables. Los procedimientos y cálculos detallados para la realización de un estudio de recuperación se encuentran en el anexo I. XVII. Metodología analítica validada para el propósito pretendido. XVIII. El criterio de aceptación y su explicación científica abarcando residuos de productos anteriores, detergente, contaminación microbiana y otros que sean razonables. XIX. La extensión del estudio aplicado (otros productos, procesos y equipos para los cuales el procedimiento es extensivo y puede ser considerado validado). XX. Cuando debe ser aplicada la revalidación. 4

Observaciones: Para equipos dedicados o entre campañas, la adopción solamente del criterio de visualmente limpio es aceptable, lo mismo en un estudio de validación de limpieza, ya que hay que evaluar conjuntamente y comprobar de que la contaminación microbiológica está bajo control y que no están siendo generadas impurezas a partir de residuos del producto anterior. Durante la ejecución del estudio, en caso de que los resultados determinados para los residuos entre las diferentes limpiezas estén muy dispersos, puede ser necesaria una investigación para asegurar que la ejecución por parte de los operadores viene ocurriendo de manera uniforme. En caso de que el problema sea considerado como proveniente del desempeño de los operadores, se deberá realizar un nuevo programa de entrenamiento. La validación del procedimiento de limpieza se extiende solamente a las áreas donde el producto o activo farmacéutico elaborado entra directamente en contacto (superficie interna de reactores, tanques, envasadoras, equipos de empaquetado primario y utensilios de pesado) y superficies que eventualmente puedan tener contacto con el producto (sellos, bridas, ejes de mezcladores, ventiladores de estufas y elementos de calefacción). El procedimiento de limpieza de las áreas donde el producto o activo farmacéutico no entra en contacto directo no forma parte del estudio de validación de limpieza. Por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza se deben realizar demostrando éxito para que el procedimiento pueda considerarse validado. El criterio de “analizar hasta que esté limpio” no se considera aceptable. Tal concepto involucra limpiar, muestrear y analizar, repitiendo esta secuencia hasta que se encuentra un límite aceptable del residuo. Para un sistema o equipo con un proceso de limpieza validado, esa práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe ser utilizada. La práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe sustituir la necesidad de validar los procedimientos de limpieza. La propia frecuencia de monitoreo debe ser omitida o disminuida después de la validación, siendo su uso justificable solamente en situaciones especiales, como la realización del procedimiento de limpieza por un operador recién entrenado o su realización bajo condiciones no establecidas en el protocolo. Los métodos analíticos deben ser desafiados en combinación con los métodos de muestreo usados para demostrar que los contaminantes puede recuperarse de la superficie del equipo y para demostrar a que nivel los mismo son recuperados. Esa etapa es necesaria antes de la evaluación de los resultados provenientes de las muestras pues estos deben ser corregidos por los factores de recuperación. Las pruebas negativas pueden ser resultados de técnicas de muestreo incorrectas. Se deben utilizar agentes de limpieza con composición conocida y definida. 4. Muestreo.

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Abajo, enlistamos los dos métodos de muestreo más comunes, con sus ventajas y desventajas. El método de extracción por placebo o producto también se establece, sin embargo, este es poco recomendable. Método

Ventajas

Desventajas

Muestra directa de la superficie (hisopo)

Residuos secos e insolubles pueden ser retirados. Permite el establecimiento del nivel de contaminación por área, estableciendo el nivel de contaminación por área, estableciendo donde el procedimiento necesita ser mejorado y si realmente los puntos críticos corresponden a las expectativas. Permite la recuperación del contaminante a partir de áreas donde el agua de enjuague tiene contacto deficiente. Permite el muestreo de grandes áreas. Permite el muestreo de áreas de difícil acceso como boquillas de envase, tuberías y pequeñas piezas.

El área a ser muestreada debe permitir el libre acceso al operador, y que es impráctico en muchos equipos. El solvente y el material del hisopo no debe ser fuente de contaminación adicional o interferir en la metodología analítica. El porciento de recuperación del activo por parte del hisopo debe ser establecido utilizando un estudio de recobro del activo por parte del hisopo que mimetice exactamente el procedimiento utilizado en la práctica. (Mismo hisopo, placa con el mismo tipo de acero del equipo, definición de área). La posible interferencia del material del hisopo debe ser evaluada durante el estudio de validación de la metodología analítica. Causa la dilución del contaminante, lo que veces compromete o imposibilita el desempeño de la metodología analítica. El contaminante puede no ser soluble en el solvente utilizado. El contaminante puede estar ocluido o adherido en alguna superficie, de modo que un simple enjuague no es capaz de retirarlo. La metodología analítica utilizada debe ser específica para el contaminante, métodos no específicos como la adopción del criterio farmacopeíco para el agua utilizada en enjuagues no son aceptables. Diluye mucho el contaminante y aumenta considerablemente el número de posibles interferencias, dificultando el trabajo de la metodología analítica utilizada. La contaminación del placebo o del producto no es uniforme, pudiendo estar concentrada en puntos que pasaron primero por los lugares de mayor concentración.

Muestreo indirecto de la superficie (muestras de enjuague)

Extracción placebo producto

por o

No existen ventajas, tal metodología no es recomendable.

Observaciones: Se recomienda que los solventes utilizados para humedecer el hisopo sea de grado analítico, de adecuada estabilidad y solubilidad para las sustancias activas que serán muestreadas. El hisopo debe ser de tamaño específico y hecho de material adecuado que no interfiera con la metodología analítica. Las muestras deben ser manipuladas de acuerdo con su estabilidad antes de la realización de su análisis. Por ejemplo: protegidas de la luz, gasificadas con nitrógeno, congelar o analizar inmediatamente. 5. Determinación de los límites de aceptación. Varias metodologías han sido propuestas para la determinación de los límites de aceptación. Aquí especificaremos tres de ellas con sus posibles variaciones individuales:

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I. Presencia de no más de 0.1%; 1/100 o la milésima parte de la dosis diaria mínima del contaminante en la dosis diaria máxima del producto siguiente. II. No más de 10 ppm del contaminante en el producto siguiente. III. Ninguna cantidad de residuo debe ser visible después de la realización del procedimiento de limpieza. Se recomienda aplicar el más severo de los tres criterios, siendo que el criterio VISUALMENTE LIMPIO debe ser incluido en todos los procedimientos de limpieza realizados, excepto en aquellos en que la limpieza no puede ser verificada visualmente. Tales métodos son aplicables a los residuos de productos y detergentes. No son aplicables a las pruebas microbiológicas. Ejemplos de cálculos utilizados para la determinación de los límites de aceptación se encuentran en el ANEXO II. 6. Definición de Peor Caso (Worst Case) El número de combinaciones posibles entre productos contaminantes y siguientes puede asumir proporciones tan grandes que harían inviable la realización de un estudio abarcando todas las posibilidades, por lo tanto, la selección del peor caso para lo cual un determinado procedimiento debe ser expuesto es vital para que el proceso de validación se vuelva práctico. El peor caso es una situación a veces hipotética, donde se establece la peor situación que pudiera suceder en una línea de producción con respecto a la criticidad de la limpieza. El peor caso está formado por el contaminante (producto manipulado previamente en la respectiva línea de producción y que pudiera contaminar al siguiente) y el siguiente (producto que al ser contaminado llevaría al paciente una mayor dosis del contaminante en cuestión). El mejor candidato a contaminante es aquel que presenta la mejor conbinación de las siguientes propiedades: Menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de limpieza. Más difícil de ser removido de acuerdo a la experiencia de los operadores. Mayor toxicidad. Menor dosis terapéutica. La principal característica a ser observada en el contaminante es la solubilidad: la selección del menos soluble basta como criterio. Los otros criterios también pueden ser evaluados, más dentro de un sistema de puntuación donde la solubilidad tiene una ponderación mayor dentro de todos los otros criterios. El candidato a mejor producto producto siguiente es aquel que presenta el menor valor para la razón: 7

Menor tamaño de lote Menor dosis terapéutica La adopción de plantillas electrónicas facilita la determinación del peor caso. La empresa también puede adoptar la selección de un peor caso imaginario, no tomando en cuenta un producto siguiente real y si un imaginario que agregue las peores cualidades posibles, o sea, tal producto siguiente imaginario tendrá un tamaño de lote menor y una mayor dosis terapéutica, un hecho que no siempre está asociado en un mismo producto. Tal criterio, aunque parece demasiado prudente, sirve para construir un estudio de validación de limpieza robusto, que en el futuro soporte la inclusión de nuevos productos o tamaños de lote en la ruta de fabricación, sin que haya la necesidad de realizar de nuevo la validación. 7. Metodología analítica Empleada La metodología analítica utilizada debe proveer una medida que sea correlacionada a una concentración del contaminante. No son aceptables métodos que hacen, por ejemplo, un simple análisis de agua de enjuague que indique que la misma cumple los criterios farmacopéicos equivalente a su grado de pureza: tales métodos no son específicos para el residuo analizado. Debe existir un trabajo de validación para la metodología empleada en la validación de limpieza. Los métodos analíticos utilizados deben ser desafiados en combinación con los métodos de muestreo utilizados, para demostrar que los contaminantes pueden ser recuperados a partir de la superficie del equipo, con cierta consistencia. Esto es necesario antes que cualquier conclusión se haga con respecto a los resultados encontrados. Los resultados negativos pueden ser una consecuencia de una pobre metodología de muestreo. Observaciones relativas al uso del TOC: El uso del equipo de TOC para la determinación de residuos en validación de limpieza ha aumentado. Su uso es posible, sin embargo, la metodología desarrollada debe ser validada como cualquier otra, con los mismos parámetros y el límite de aceptación establecido debe ser correlacionado a un valor determinado de TOC, no siendo aceptables, por lo tanto, valores empíricos como 500 ppb, pues tales valores no pueden por si sólo establecer una correlación con la concentración del contaminante. También, para análisis en equipos de TOC, es necesario que los compuestos sean solubles en agua. Los compuestos solubles en agua son raros en validación de limpieza, como el criterio de selección para el peor caso generalmente es la solubilidad en agua, por lo tanto, ese equipo generalmente es más utilizado para residuos de detergentes que son plenamente solubles en agua.

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Los resultados obtenidos por las lecturas de TOC deben ser corregidos por blancos analíticos, representados por el agua utilizada en el proceso de limpieza más los instrumentos utilizados en el muestreo. Observaciones relativas al uso de HPLC: Debe prestarse atención especial en la validación a los límites de detección y cuantificación. La validación de limpieza generalmente significa límites bajos de aceptación, lo que a veces dificulta el desempeño del método. Los métodos cromatográficos tienen una gran ventaja en relación a los métodos TOC, pues son específicos, o sea, el resultado encontrado y generado por el contaminante buscado. En el TOC, el resultado encontrado puede sufrir interferencia de cualquier compuesto orgánico que venga a contaminar la muestra. El límite aceptación adoptado para el contaminante debe estar dentro del límite de cuantificación de la metodología empleada y tal límite de cuantificación debe haber sido probado en cuanto a su precisión y exactitud. Observaciones relativas al uso de Espectrofotometría Ultravioleta-visible: Se debe prestar atención especial en la validación los límites de detección y cuantificación. Esa instrumentación ha sido muy usada para análisis de detergentes, empleando a veces métodos colorimétricos para tal finalidad. Se debe evaluar la longitud de onda seleccionada para la detección de la sustancia seleccionada, probando que la misma no sufre interferencia de otros residuos o del material utilizado en el muestreo (solvente, hisopo, etc.) siendo que tal verificación forme parte del estudio de validación de la metodología. Observaciones relativas al uso de otros métodos: Métodos no específicos tales como conductividad, pueden ser empleados para residuos detergentes y otros compuestos iónicos si están debidamente validados para ese fin. 8. Control de cambios Puntos de validación de limpieza sujetos a control por parte del procedimiento de control de cambios: I. Procedimientos de limpieza; II. Métodos analíticos; III. Equipos; IV. Detergentes; V. fórmula de los productos; VI. Proceso de fabricación;

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9. Informe de validación. El informe de validación debe incluir entre otras cosas: I. El resultado de las pruebas ordenadas por el protocolo. Los datos crudos deben ser accesibles. II. Comparación /evaluación de los resultados contra los criterios de aceptación predefinidos. III. Descripción y evaluación de los desvíos en relación a lo planeado. IV. Conclusiones y recomendaciones. Particularmente en relación al monitoreo necesario o actividades de validación posteriores, si es necesario V. Aprobación formal del método respectivo.

Anexo I Determinación de los factores de recobro para muestreo directo (hisopo) e indirecto (muestras de enjuague) por medio de estudios de recobro. Introducción. El método analítico debe ser desafiado en combinación con el método de muestreo utilizado, a fin de demostrar que los contaminantes pueden ser recuperados de la superficie del equipo y demostrar el “nivel” de recobro y su “consistencia”. Por “nivel” se entiende un porcentaje del residuo que puede ser recuperado del medio en el que está adherido, y por “consistencia”, la dispersión de los valores encontrados para muestreos repetidos hechos sobtre una misma condición. Ese procedimiento antecede cualquier discusión con respecto a los resultados encontrados en el estudio de validación de limpieza. Procedimiento para muestreo directo (hisopo). Los siguientes son pre-requisitos para que el estudio de recuperación se pueda realizar: Límite máximo de contaminante por área de la ruta de síntesis (paso B del anexo II). Límite de Aceptación de la muestra analizada (Paso C del anexo II). Metodología analítica validada, capaz de analizar el ítem 2. Hisopos del mismo tipo y material que serán utilizados Placas del mismo material de los puntos de muestreo electos, con área igual a la que será muestreada por el hisopo, generalmente se utilizan placas de 25 cm². Por mismo material se entiende, por ejemplo, mismo tipo de acero y grado de pulido. 10

Ejemplo de carácter orientativo: 0,7μg/ cm2. 3,5μg/ mL. OK OK Placas de acero Inox 316L com 25cm2 El procedimiento consiste en preparar una solución del contaminante en un solvente de elevada pureza, siendo deseable también que sea muy volátil. La concentración de esa solución debe ser tal, que permita la adición de 17.5 µg* del contaminante en la placa. Si usamos una solución de baja concentración, el volumen a ser depositado en la placa para obtener 17.5 µg será mucho más grande, dificultando el secado y facilitando pérdidas. Sin embargo, soluciones muy concentradas depositarán pequeñas cantidades en la placa para llegar a los 17.5 µg, lo que puede causar una concentración de la contaminación en ciertos puntos de la misma, perjudicando la homogeneidad. Se debe elegir un término medio. En el ejemplo anterior, utilizaremos una solución con una concentración de 17.5 µg/mL, utiliza como solvente isopropanol, de modo que 1 mL de esa solución depositará 17.5 µg en la placa. Posteriormente, un número “x” de placas, generalmente 5, 6 o 10, deben contaminarse con 1 mL de la solución. Tales placas deben secarse. Después de secarse, cada una de ellas debe ser muestreada de acuerdo a los siguientes pasos: Pre-tratar un hisopo con un columen de solvente de extracción determinado (5 mL) contenido en un tubo de ensayo; Presionar el hsipo contra las paredes del tubo para retirar el exceso; Pasar el hisopo en la superficie de la placa contaminada, uniformemente con un lado en dirección horizontal y con el otro lado en dirección vertical para cubrir toda el área; Cortar el cabo del hisopo y colocarlo en la solución de extracción contenida en el tubo; Extraer el contaminante del hisopo introduciendo el tubo en un baño ultrasónico. Las soluciones formadas después de la extracción deben ser analizadas*** contra un estándar. La respuesta de cada muestra dividida por la respuesta del estándar y multiplicada por 100 proporcionará el factor de recobro de cada una. Es deseable que tales valores estén por encima de 75%****, y que la dispersión entre ellas no sea acentuadamente elevada. El procedimiento debe ser repetido con las diferentes personas lo realizarán en la práctica para evidenciar posibles fallas individuales En caso de que los resultados no sean satisfactorios, la técnica de uso de hisopo debe revisarse, así como el tipo de solvente utilizado en la extracción. La causa de la no conformidad debe investigarse, los valores dispersos generalmente son debido al uso inadecuado del hisopo y los resultados bajos para un recobro generalmente son debido a solventes con bajo poder de extracción. 11

Se sugiere que todos los resultados encontrados para las muestras en el estudio de validación de limpieza sean corregidos por el valor menor encontrado para el factor de recobro antes de ser analizados. *17.5 µg = Corresponde a una cantidad de contaminante permitida en 25 cm² del área (1 placa), obtenido por el producto del paso B (0.7 µg/cm²) por el área de la placa (25 cm²). ** Como solución de extracción, se debe utilizar un solvente que, reconocidamente, sea capaz de solubilizar el contaminante. *** En caso de que las muestras sean analizadas por HPLC, la etapa de filtración de las mismas, dependiendo del tipo de filtro utilizado, puede perjudicar el factor de recuperación. ****Puede ser necesario emplear más de un hisopo para obtener valores de recobro satisfactorios. Procedimiento para muestreo indirecto (muestras de enjuague). El procedimiento sigue la misma línea que en la etapa de muestreo de placa contaminada. En este caso, hay dos maneras indicadas. Un método involucra el posicionamiento vertical de la placa contaminada en el interior de un vaso, enseguida un volumen definido de solución de extracción se aplica sobre la placa con auxilio de una pipeta , la placa es retirada y la solución contenida en el vaso analizada mediante el método. El segundo procedimiento requiere la colocación de la placa en una cantidad adecuada de solvente de extracción contenido en el interior de un vaso y agitar cuidadosamente todo el conjunto por cerca de 30 segundos. La placa y la solución de extracción son separadas a fin de interrumpir el proceso de extracción y enseguida esta última es analizada.

Anexo II Determinación de los límites de aceptación Criterio 1. 0.1% de la dosis límite Paso A: Determinación del límite de aceptación en el producto siguiente: Factor de seguridad: 0.001, milésima parte, 0.1%. Observación: En algunos casos pueden usarse factores diferentes. Ejemplo: Productos tópicos (0.01 o 1%); parenterales o de elevada actividad 0.0001 o 0.01%)

A

=

Límite máximo del contaminante en el siguiente producto, en µg

0.001

Mínima dosis diaria del contaminante en mg.

x

Tamaño mínimo del lote del siguiente producto en g o mL

MTDcont X MBS subs MaxTDsubs

Factor de conversión: mg para µg

x

Máxima dosis diaria del siguiente producto en las mismas unidades del MBS

1000

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Paso B: Determinación del límite de aceptación por área. Límite de aceptación del contaminante por mL de la solución a ser analizada. En µg/mL

B

A SRSA

=

Área compartida por los productos, en cm²

Paso C: Determinación del límite de aceptación en la muestra analizada Límite de aceptación del contaminante por mL de la solución a ser analizada. En µg/mL

Toda el área compartida en caso del agua de enjuague o el área muestreada en caso de hisopo, en cm²

C

B

=

X VOLUMEN

ÁREA

Volumen utilizado en el enjuague o volumen utilizado en el recobro del hisopo, en mL.

Consideraciones: El área utilizada en los cálculos no puede ser el área de un único equipo, pues, en ese caso, no estaríamos llevando en cuenta la contaminación que el producto puede sufrir a lo largo de toda la línea de producción. Debe ser utilizada el área compartida por esos productos en su ruta de fabricación. Los términos y las unidades pueden variar. En cuanto a las unidades, solamente aquellas que son idénticas pueden ser cortadas. En posición de los términos y la elaboración de fórmulas puede variar, por ejemplo, el término MBSsubs frecuentemente aparece solamente como paso B. Tal orden no influencia el resultado final. En el caso de MTDcont la dosis terapéutica mínima del contaminante no sea conocida, como en el caso de los detergentes, podrá utilizarse el NOEL (nivel de efecto no observado) siendo el mismo calculado por la siguiente fórmula: LD50 expresado en mg/kg

NOEL expresado en mg

NOEL

=

LD50

x 2000

70

Constante empírica

En caso de que se utilice en NOEL, se sustituye el término “0.00 x MTD cont” en el cálculo del paso A. 13

Criterio 2 10 ppm En este caso, el límite de aceptación del contaminante en el producto siguiente es 10 ppm, o sea, se acepta que el producto a ser removido esté presente en la forma farmacéutica del próximo producto en una concentración de 10 ppm. En los cálculos, solamente el Paso A se modifica, quedando como sigue: A

=

10

x

MBSsubs

En g o mL

En ppm, (µg)/mL o µg/g)

Los pasos B y C se calculan de la misma manera. La adopción del límite de 10 ppm se justifica solamente como límite superior, o sea, en caso en que los otros límites basados en la toxicidad o en la dosis terapéutica se presenten más altos, por lo mismo que los límites altos sean justificables, su adopción escapa a la lógica de las BPF. En otros casos no debe adoptarse, pues no es científicamente justificable, si aún así se aplica, la empresa deberá presentar bibliografía que compruebe que ese nivel de contaminante especifico no acarrea riesgos a la salud. Caso 3 Visualmente limpio Es un criterio básico y mínimo que debe estar presente como criterio de aceptación en todo protocolo para la validación de limpieza. Para la adopción única del criterio “visualmente limpio”, la empresa deberá primeramente definir el límite de aceptación del contaminante en el producto siguiente (A) y enseguida el límite de aceptación del contaminante por unidad de área de la ruta de fabricación (B). Posteriormente, placas del mismo material de construcción de las diversas partes de la ruta de fabricación deberán contaminarse con valores próximos a B (idealmente, 5 puntos, 1 central y dos distribuidos en los extremos) y deberá ser probado que, en las mismas condiciones de iluminación y perspectiva de visión, el operador es capaz de detectar que las placas contaminadas se encuentran sucias, asegurando, por lo tanto, que cuando se declare que un equipo se encuentra visualmente limpio, la cantidad de contaminante presente en la superficie es menor que B establecido. Las placas sin el contaminante (blancos) deberán ser incluidas en este estudio para evaluar la incidencia de falsos positivos por el operador. Para que tal proceso sea validado, el operador debe siempre diferenciar las placas contaminadas de las no contaminadas.

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