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FARMACOLOGÍA Tema 51. Antineoplásicos

SISTEMA INMUNITARIO

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

La mayoría actúan frente a los están dirigidos frente a los linfocitos T, ya que estos tienen un papel clave en la regulación de la respuesta inmunitaria. Afectan especialmente a la fase de inducción de la respuesta inmune. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 

Enfermedades autoinmunes: Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades hematológicas autoinmunes, psoriasis.



Trasplante de órganos: la introducción de la ciclosporina en los años ochenta representó un cambio sustancial que permitió la actual expansión de los programas de trasplante.

CLASIFICACIÓN 

Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas)



Antimetabolitos



Anticuerpos



Glucocorticoides

FIJADORES DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS (INMUNOFILINAS) Clasificación: 

Inhibidores de calcineurina: ciclosporina, tacrólimo



Inhibidores de mTOR: sirólimo, everólimo

Mecanismo de acción Se fijan a las proteínas intracelulares o inmunofilinas. 

La ciclosporina A se fija a la ciclofilina,



Tacrólimo, sirólimo y everólimo se fijan a la FKBP (FK binding protein).

Como consecuencia de esta unión, el fármaco con su inmunofilina forman un complejo que interacciona con su respectiva diana molecular: 

Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo.



mTOR (mammalian target of rapamycin) para sirólimo y everólimo

Ciclosporina A 

Es un péptido no ribosomal, cíclico de 11 aninoácidos procedente del hongo Tolypocladium inflatum.

FARMACOLOGÍA

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Tema 51. Antineoplásicos



Tiene una estructura muy lipofílica y penetra con facilidad en los linfocitos T. Se disuelve en solventes orgánicos y lípidos

Tacrolimus (FK506) 

Es un macrólido que produce el hongo Streptomyces tsukuabensis.



10-100 veces más potente que ciclosporina.



Tiene una estructura muy lipofílica y es insoluble en agua.

Farmacocinética (ciclosporina y tacrolimus) 

Se pueden administrar por vía oral e intravenosa. Su absorción presenta gran variabilidad interindividual.



Se distribuyen ampliamente por todos los tejidos, atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta.



En plasma presentan un 99% unión a proteínas (ciclosporina a lipoproteínas; tacrólimus a albúmina y α-glucoproteína)



Su biodisponibilidad por vía oral limitada, ya que tienen un importante fenómeno de primer paso, siendo metabolizadas en el hígdo por la CYP3A4. Algunos de sus metabolitos activos. Hay que tener cuidado con los enfermos hepáticos. Excreción biliar

Efectos adversos (ciclosporina y tacrolimus): tienen un rango terapéutico estrecho, por lo que a veces es conveniente monitorizar las concentraciones plasmáticas. 

Hipertensión (50%): es más grave con la ciclosporina. Se trata habitualmente con fármacos diuréticos y con bloqueantes beta adrenérgicos.



Nefrotoxicidad (25-40%): es dependiente de la dosis administrada y generalmente reversible.



Síntomas neurológicos: temblor, parestesias, cefalea.



Disminución en la secreción de insulina.



Hepatotoxicidad



Hipertricosis (20%)



Hiperplasia gingival (ciclosporina)



Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%)



Embarazo: prematuridad, preeclampsia



No son mielodepresores, ni afectan al crecimiento óseo

Interacciones (ciclosporina y tacrolimus): farmacocinéticas con varios grupos farmacológicos. Varios fármacos nefrotóxicos potencian su nefrotoxicidad. Indicaciones terapéuticas (ciclosporina y tacrolimus): generalmente, en combinación con otros inmunosupresores 

Trasplante de órganos y de médula: prevención del rechazo del injerto contra el huésped.



Enfermedades autoinmunes (síndrome nefrótico, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis, etc.)

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INHIBIDORES DE mTOR Clasificación: son macrólidos de estructura muy lipofílica soluble en solventes orgánicos y lípidos 

Sirólimo (ó rapamicina): procede del hongo Streptomyces higroscopicus.



Everólimo derivado semisintético

Efectos farmacológicos Células Inmunitarias 

Impiden la proliferación de linfocitos T dependiente o independiente de Ca2+. Interfieren con las fase G1 a S de la mitosis



Disminuyen la síntesis de anticueropos por parte de los linfocitos B

Células no inmunitarias 

Disminuyen la producción de factores de crecimiento en fibroblastos, células endoteliales endotelio, y en hepatocitos.

Farmacocinética: similar a tacrólimo. 

Administración oral o intravenosa.



Por vía oral, su absorción varía mucho entre individuos.



Presenta elevada fijación a proteínas plasmáticas. Se distribuye bien por todos los tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica y la placentaria.



Su biodisponibilidad está limitada por su elevado fenómeno de primer paso, siendo metabolizada por CYP3A4 y CYP3A9 que dan lugar a metabolitos inactivos. Se excreta por la bilis y por la orina (2%).

Efectos

adversos:

hematológicas

Hipertrigliceridemia

(trombocitopenia:

37%,

(51%),

hipercolesterolemia

leucopenia:

39%),

(44%),

alteraciones

hepatotoxicidad,

ototoxicidad,

reacciones cutáneas. Posiblemente necesaria la monitorización. Interacciones: similares a inhibidores de calcineurina. Su biodisponibilidad está aumentada por ciclosporina Indicaciones terapéuticas: 

Transplante renal (sirólimo, everólimo; en combinación ciclosporina y glucocorticoides al principio) y cardiaco (everólimo).



Se ha ensayado en la prevención de la restenosis tras la colocación de un stent coronario.

ANTIMETABOLITOS Clasificación: 

Azatioprina (profármaco de 6-mercaptopurina)



Micofenolato de mofetilo (profármaco de ácido micofenólico)

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Mecanismo de acción: Interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Son menos selectivos que fijadores de inmunofilinas. Azatioprina 

Farmacocinética:

administración

oral.

Biodisponibilidad

(85-90%).

Metabolismo

por

desulfuración, metilación y oxidación por la xantino-oxidasa (interfiere con alopurinol). Excreción parcial por orina. 

Efectos adversos: hepatitis, mielodepresión.



Indicaciones terapéuticas: transplante de órganos y enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, anemias hemolíticas)

Micofenolato de mofetilo 

Farmacocinética: administración oral (rápida y completa) pudiéndose también administrar por vía intravenosa. Se hidroliza rápidamente a ácido micofenólico. Presenta una elevada (97%) fijación a proteínas plasmáticas. Se metaboliza por glucuronación. Eliminación renal (en un 90%) y biliar.



Efectos indeseables: gastrointestinales y mielodepresión.



Indicaciones terapéuticas: asociado a otros fármacos en la prevención y tratamiento del rechazo en transplante de órganos

ANTICUERPOS Anticuerpos policlonales: producidos por clones múltiples de linfocitos B. 

Inmunoglobulina antitimocítica: produce la lisis de linfocitos T mediada por complemento. -

Reacciones adversas inmunogenicidad (fiebre, escalofríos, urticaria, enfermedad del suero) e inmunodepresión (infecciones, neoplasias)



Indicaciones: prevención y tratamiento de rechazo del transplante.

Anticuerpos monoclonales: producidos por clones únicos de linfocitos B que reconocen un único epítopo. 

Muronomab CD3 (OKT3): CD3 presente en todos los linfocitos T que es necesario para su activación. de administración intravenosa.



Basiliximab, daclizumab cadena α de receptores de IL-2 (anti-CD25). Administración intravenosa



Alemtuzumab: proteína CD52

Efectos adversos 

Inmunogenicidad: muronamab (murino) >> basiliximab (quimérico) > daclizumab (humanizado)



Síndrome de liberación de citoquinas tras la dosis inicial.



Neurotoxicidad.

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Indicaciones terapéuticas 

Tratamiento de rechazo de un trasplante: El muronamab es de elección.



Prevención de rechazo agudo (basilixumab, daclizumab) en combinación con otros fármacos.

GLUCOCORTICOIDES 

Prednisona, prednisolona



Disminuyen citoquinas, apoptosis.



Se emplean en la prevención y rechazo de transplantes y en las enfermedades autoinmunitarias.

OTROS INMUNOSUPRESORES Citostáticos: 

Metotrexato: Antimetabolito



Ciclofosfamida: Agente alquilante



Mitoxantrona: Antibiótico antraciclínico

Infliximab y etanercept: bloquean el TNF-α, citoquina que es producida por los monocitos y macrófagos. Se emplea en la artritis reumatoide y en la enfermedad de Crohn. Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1. Bloquea la producción de IL-6 e IL-8. Se utiliza en la artritis reumatoride y en enfermedades inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón.

INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE DE ÓRGANOS. 

Doble terapia: inhibidor de calcineurina + esteroides.



Triple terapia: Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito.



Cuádruple terapia: inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito + agente antilinfocitario o anti-interleuquina-2. INMUNOESTIMULANTES

Se utilizan para tratar estados en los que se produce inmunodeficiencia como SIDA, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer

CITOQUINAS RECOMBINANTES Clasificación 

Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF) que estimulan serie blanca (neutrófilos)



Interleukina-2 o aldisleukina:

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

Interferones: tipo I (α,β) y tipo II () %: modifican el metabolismo celular facilitando la producción de sustancias antivirales y antineoplásicas

Reacciones adversas: Fiebre, escalofríos, eritema por hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes (lupus, tiroiditis) por interferones de tipo I. Indicaciones terapéuticas: Carcinoma renal (IL-2), neutropénia (G-CSF), neoplasias (leucemias, linfomas: IFN-α), hepatitis B y C (IFN-α), esclerosis múltiple (IFN-β), granulomatosis de Wegener (IFN-)

INMUNOGLOBULINAS 

Se obtienen purificando plasma obtenido de donantes con elevados títulos de anticuerpos frente a patógenos bacterianos, micóticos o virales comunes.



Aplicaciones

terapéuticas:

estados

de

inmuno-deficiencia

(agammaglobulinemia,

inmunodefiencia tumoral primaria), cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmunitaria), enfermedades infecciosas (sarampión y hepatitis). 

Reacciones adversas: anafilaxia

INMUNOESTIMULANTES SINTÉTICOS Levamisol 

Es un antihelmíntico que estimula los precursores de linfocitos T y restablece las funciones de los linfocitos T cuando están deprimidas. Su utilidad en clínica es débil e inconstante. Se puede emplear en la enfermedad de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia coadyuvante del cáncer colorrectal, infecciones víricas y bacterianas crónicas y recurrentes. Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y nerviosismo

Coadyuvantes naturales 

Productos bacterianos: Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y muramil dipéptido



Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento y presentación de los antígenos por los macrófagos



Aplicaciones terapéuticas: cáncer vesical, melanoma metastásico.



Efectos adversos: hipersensibilidad y shock, escalofríos, fiebre, malestar general