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TECNOLOGIA FARMACÉUTICA Volumen II;

Formas Farmacéuticas José Luis Vila Jato (Editor)

I_____ __

I

PRÍJYECI’C) EDri'ORIAl, SÍNTESIS r^ARMAClA

Dii'cctor: Cesar Nonibela Oino

‘b-'i en í'lB ii'í— -

Tecnología farmacéutica Volumen II:

ZZZPHGLOLEURVFRP Editor:

José Luis Viia Jato Catedrático de Tecnología Farmacéutico Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela

Supervisión editorial:

José Luis Lastres G arcía Catedrático de Tecnologia Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid

P r im e r a r e im p r e s ió n : m a y o 2 0 0 !

© Jo sé Luis V ila J a lo (E d ito r) © E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S. A . V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid T e lé fo n o (91) 593 20 98 hüp://w w w .sintesis.com D e p ó s ito Legal: M. 17.437 -2001 IS B N : 84-7738^538-6 IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4 Im p re so en E sp añ a . P rin te d in Spain

R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir, í'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicación, ín teg ra o p a rc ia lm e n te p o r c u a lq u ie r sistem a de recu p e ració n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea m e c á n ic o , ele c tró n ic o , m a g n ético , ele c tro ó p tic o , p o r fo to c o p ia o p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac ió n p rev ia p o r escrito d e E d ito ria l S íntesis, S. A .

Alonso González, Ana Celia Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de lo Universidad de Salamanca.

troche (jarreta, Juan M anuel F^rofesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra,

Ballesteros Papanlvnakis, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de lo Universidad Complutense de M adrid.

Lacasa Arregui, Carlos Profesor Clínico Asociado del Departa­ mento de Farmacia y Tecnología Farma­ céutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

Frutos Cabanillas, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de M adrid.

Lastres G arda, José Luis Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complu­ tense de Madrid.

G a rd a Scinchez, M ° José C a te d rá tic a del D e p arta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

López Castellano, A lid a Becada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

G iráldez Deiró, Joaquín P rofesor C lín ic o A s o c ia d o del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

Raboseo Alvarez, Antonio M aría C a te d rá tic o del D e p a rta m e n to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.

Herráez Domínguez, M arína Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

Remuñán López, M ° Carmen Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

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E C N O L O G ÍA hARMACÍfUTICA

Renedo Ornaechevarría, M " Jesús Profesora Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéuti­ ca en la Facultad de Farrnocia de la Universidad de N avarra.

Torres López, Dolores Profesora Tttulcir del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Eiantiago de Compostela.

Sanios Huelga, Dolores Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Vila Jato, José} Luis C a te d rá tic o del D e p a rta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

Seijo Rey, Begoña Profesora Titular del Departamento de j-arm acia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Formada de la Universidad de Santiago de Compostela.

Ygartua Ayerra, Pilar Profesora Asociada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

INTRODUCCIÓN.,, Parte I FORMAS FARM ACÉUTICAS

1, FORM AS LÍQ U ID A S O RA LES..................................................... A na Celia Alonso González

25

1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... ......... 1.1.1. Soluciones............ ............................................................................ 1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ . 1.1.3. Elixires .............................................................................................. 1.2. Formas líquidas orales de aplicación tó p ic a .......................... .................. 1.2.1. C olutorios......................................................................................... 1.2.2. Soluciones para gargarism os......................................................... 1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................ 1.3. Suspensiones orales .................... ................................................................. 1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ................................... 1.3.2. Presentación de las suspensiones o r a le s .................................... 1.4. Emulsiones orales ........................................................................................ 1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... . 1.4.2. E la b o ració n............ ....................................................................... 1.5. Envasado y conservación ..................................................... .....’.................

26 26 27 44 48 48 49 50 50 50 51 51 52 53 53

2. F O R M A S SÓ L ID A S O R A L E S ....................................................................... M." José García Sánchez y Dolores Santos Buelga

55

2.1. Cápsulas .................................... ...................................................................... 2.1.1. A ntecedentes históricos................................................................. 2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las cá p su la s....... ................ ......... 2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas ......

55 56 56 58

T e c n o l o g ía

f a r m a c é u t ic a

2.1.4. C'ápsulas gelatinosas blandas ...................... .................. .......... 2.1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas ................................... ................. . 2.1.6. Controles ................ ........................................................................ 2.2. Comprimidos .................. ......................................................................... 2.2.1. Evolución histórica .................................... .................................... 2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones .................................. 2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............ 2.2.4. Cxmiponeotes de la formulación ............................................. . 2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa ..................... 2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresión de un g ra n u la d o .... 2.2.8. C om presión..................................................................................... 2.2.9. A condicionam iento....................................................................... 2.2.10. Controles ........................................................................................ 2.2.11. Comprimidos especiales ............................................................... 2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... . 2.3. Otras formas sólidas de administración ...... .............................................

62 68

84 87 88

89 90 91 105 107 126 1.35 135 142 146 155

3. IN Y E C T A B L E S ................................ ................................................................... M. hache, C. Lacasa y ./. Giráldez

1.57

3.1. Introducción ............................................................................................... 3.1.1. Definiciones y clasificación .......................... ........................... . 3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables ............................. 3.2. Vías de administración ................................................................................. 3.2.1. Vía intravenosa.............................................. ................................ 3.2.2. Vía intramu.scu)ar......................................... .................... ............ 3.2.3. Vía .subcutánea ............................................................................... 3.3. Requisitos de los inyectables .............. ....................................................... 3.3.1. L im pidez....... .................................................................................. 3.3.2. Neutralidad .................................................................................... 3.3.3. Iso to n ía........... .............................................................................. 3.3.4. Esterilización ....... .............................. .......................... ................ 3.3.5. P irógenos......................................................................................... 3.4. Inyectables de pequeño v olum en ............................................................... 3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ció n.................................... 3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensión ......... ..................... 3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsión................................... 3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... . 3.4.5. Im p lan tes........................................................................................ 3.5. Formulación de inyectables de pequeño v o lu m en .................................. 3.5.1. Vehículos o disolventes................................................................. 3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes .............................................. 3.6. Fabricación de inyectables de pequeño volu m en.................................... 3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........ 3.6.2. Elaboración de la-mezcla m edicam entosa................................. 3.6.3. D osificación..................................................................................... 3.6.4. Esterilización .......... ...................................................................... 3.6.5. Acondicionamiento final ..............................................................

157 157 160 160 161 163 163 164 164 167 168 176 190 196 196 197 197 198 198 198 198 203 209 209 211 215 217 218

I n d ic e

9

de inyectables de peqoefio volumen ....... ................................... Preparaciones inyectables .................................................... ....... .Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ . parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................ vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intraveno,so.s .......... .................................................. .............. . 3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................ 3.9. IMutrición parenteral ................. .......... ........................ . 3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboración de la nutrición parenteral ..... ............................................................................ . 3.9.2. Fabricación de preparaciones para nutrición p a re n te ra l......... 3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................ 3.9.4. Conservación de las mezclas de nutrición parenteral t o t a l ....

218 219 219 219

3.7. Control 3.7.1. 3.7.2. 3.8. Formas 3.8.1.

4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N R E C T A L Y V A G IN A L ........... . Marina Herráez, y Adela Martín Villodre

220

230 233 2,34 240 246 248

2.51

4.1. Supositorios ...................................................................................... ............. 4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................ 4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. .......... 4.1.3. Preparación de su positorios........ ................. ............... 4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... ......... 4.1.5. Acondicionamiento y conservación ........................................... 4.2. Otras formas de administración rectal..................................... .................. . 4.2.1. C ápsulas.......................................................................................... 4.2.2. Enemas .............................................................. ............................... 4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. ............................. 4.2.4. Espumas ............ .............. ................. .............................................. 4.2.5. Envasado ....... .......................... ....................................................... 4.3. Formas de administración vaginal ...... ...................................................... 4.3.1. Ó vulos....... ....................................................................... ............... 4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... . 4.3.3. Cápsulas vaginales.... .................................................. ..^............... 4.4. Otras formas de administración v ag in al....................................................

251 251 252 259 262 265 265 266 266 266 267 267 267 267 268 269 269

5. A E R O S O L E S F A R M A C É U T IC O S ............................................................ . Begoña Seijo Rey

273

5.1. Introducción.......... ....................................... .................................................. 5.1.1. Aspectos biofarmacéuticos .......................................................... 5.1.2. Ventajas ........................................................................................... 5.1.3. A plicaciones.................................................................................... 5.2. Sistemas presurizados ................................................................................... 5.2.1. Clasificación de envases a e ro s o l..... ...................... ................. . 5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... ................. 5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. ................. 5.2.4. Control de aerosoles presurizados ..............................................

273 273 278 278 279 280 282 290 293

1o

TrfCNOLOC5IA FARMACÉUTICA

5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b 5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296 5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297 5.4. Eficacia terapéutica de los diferentes sistemas para inhalación ............ 301

6.

F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C IÓ N S O B R E l.A PD31. Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306 Marina Herráez y Alicia López Castellano 6.1. Pomadas: definición y características generales .......... ...................... ....... 306 6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307 6.1.2. Métodos generales de preparación de p o m ad as......................... 323 6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327 6.1.4. Acondicionamiento y conservación ........ .................... ................ 329 6.2. Otras formas de administración .......... .........................................................331 6.2.1. Formas dermatológicas líquidas ...... ........................................ .....331 6.2.2. Formas dermatológicas só lid as......................................................333 6.2.3. Formas bucales y faríngeas ............................................................333 6.3. Preparados para uso oftálm ico......... ............................................................333 6.3.1. Gotas oftálmicas o colirios; características..................................334 6.3.2. Pomadas oftálm icas................... ......................... .......................... ..343 6.3.3. Lociones oftálmicas o baños o cu lares...... ................................. ..344 6.3.4. Líquidos para lentes de contacto .............................................. ....344 6.4. Gotas nasales y óticas ............................................................................ ........345

7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... . Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M.° Jesús Renedo

347

7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. ................. 7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............ 7.1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del o lo r ...... 7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. .................................. 7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... . 7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... .............. 7.2.1. Clasificación.......... ......................................................... ............ 7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... . 7.2.3. Descripción de algunos co lo ran tes........................... ..................

347 348 350 352 357 365 366 367 372

8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ . A ntonio M .“Rabasco

383

8.1. Sistemas de liberación controlada.............................................................. 8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación co n tro lad a.... ........... 8.1.2. Sistemas orales de liberación controlada .............................. . 8.1.3. Sistemas administrados por vía percutánea ..............................

383 383 395 416

I n d ic e

11

8.1.4. Sistemas de liberación controlada para vía parenteral ....... . 8.1.5. Sistemas de liberación controlada para la ¥Ía oftálmica .......... 8.2, Vectorización ............................................ ...................... ................. 8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-.............. 8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos .............................

422 430 433 433 434

PAR'f'K n C O N TRO L J3E CALIDAD

9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... . José Luis Vila Jato, M.. “ Carmen Remuñán López, Begoña Seijo Rey y Dolores Torres López

449

9.1. Introducción.............................................................. ............,.................. . 9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... ..................... 9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ............................... 9.3. Funciones ............................... ............................................. ........................... 9.3.L El acondicionamiento como protección .................... ............. . 9.3.2. El acondicionamiento como información ................... .............. 9.4. Selección ............. ............. ............................................................................... 9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................ 9.5.1. C aracterísticas............................................... ................................ 9.5.2. Envases ............... ...................................................... ...................... 9.5.3. C ierre s...................................................................................... . 9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... ..................................................... 9.6.1. Estuche .......... ................................................................................. 9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................ 9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ . 9.7.1. R adiofárm acos...................................................... .......................... 9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................ 9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto 9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ .............................................. 9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........ 9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ............... 9.8.2. Plásticos ................................................. ........................ ................ 9.8.3. Elastómeros ............................................................. ...................... 9.8.4. Metales ..... ...................................................................................... 9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... ....................... 9.8.6. Papel y cartón ......................................................... ....................... 9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... .............................. 9.9.1. M aquinaria y locales ............................ ......................................... 9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............ 9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... . 9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................ 9.10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento ..................... 9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ...............

449 4.50 4.50 451 451 455 457 457 457 459 464 467 467 470 472 472 473 473 474 475 475 481 487 489 490 490 491 492 492 499 500 501 502

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T e c n o l o g ía

f a r m a c é u t ic a

9.11. Validación de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508 9.11.]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario ...... ................................................................................... .509 9.11.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se­ cundario ................................ ....................................... .................. 511

iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. ..................................... José Luis Lastres García, Paloma Frutos Cahanillas }>¡^..“Paloma Ballesteros Papantonakis

513

10.1. La calidad en la industria farm acéutica................ .......................... ......... SVi 10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. . 513 10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514 10.1.3. Calidad óptim a .............................................................................. 515 10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad ................................... 516 10.1.5. Garantía de c a lid a d ................................................................. . 517 10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517 10.3. Normas de correcta fabricación de medicamentos ................................. 518 10.3.1. Gestión de la ca lid a d .................................................................... 519 10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521 10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522 10.3.4. Documentación .......... .................................................................. 525 10.3.5. Producción .................................................................................... 527 10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531 10.3.7. Fabricación y análisis por terceros ............................ ................ 533 10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534 10.3.9. A iitoinspección.............................................................................. 534 10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. . 535 10.5. Cartas de control .......................................................................... . 538 10.5.1. Diseño y construcción de un gráfico de c o n tro l........................ 539 10.5.2. Gráficos de control por variables ...................................... ....... 541 10.5.3. Gráficos de control por atributos ..... ......................................... 546 10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553 10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554 10.7. M uestreo estadístico ..................................................................................... 556 10.7.1. Norma M,ÍL^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563 10.8. Validación de procesos: concepto .............................................................. 566 10.8.1. Validación p rospectiva................................................................. 567 10.8.2. Validación retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567 10.8.3. Revalidación .... .................................. ....... ......................... ......... 568 10.8.4. Documentación ......................................................................... 568 10.9. Validación de procesos de producción ......................... .......................... 568 10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles ............................................. 570 10.9.2. Formas farmacéuticas estériles........................... ....................... 585

La preparación y foriiiElación de los medicamentos se consideró durante muchos años com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran can tidad de conocim ientos em píricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado d esa­ rrollo. L a indicación, aún m antenida p o r tradición en prescripciones m agistrales, de “H ágase según a rte ” debe ser sustituida p or “H ágase según ciencia” , p o rq u e el h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupación científica se ha am pliado co n sid erab le­ m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ció n de unos p rep a ra d o s farm acéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistración de m edicam entos al organism o, el diseño de nuevos sistem as de adm inistración de m edicam entos, el d esarrollo de nuevas m etodologías p ara el control de los p rep arad o s farm acéu ti­ cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien­ te en que éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i­ ficar la respuesta terapéutica esperada. E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o ­ m in ada F arm acia G alénica, cuyo fin p rim ordial es la transform ación d e drogas y principios activos en m edicam entos fácilm ente adm inistrables al organism o y que p roporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón d e ser es el m ed i­ cam ento, en Sü aspecto técnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la m etodología utilizada y a los térm inos concretos y específicos qtie per­ sigue.

'14

In t r o d u c c ió n

.De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problem ática del m edicam ento, des­ de su génesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacológica, se puede re p re ­ sentar según el siguiente escpienia en el Cfue se señalan las fases m ás significativas: G é n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c ió n .......» A dm iriistracicSn ....... ¡ R e s p u e s ta

rneclicam enlo (Prcxiucto o aíu ral o síntesis quím ica)

A la vista de este esquem a, es fácil com prender que existen tres áreas de p ro ­ yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos; Á rea Química, Á re a Tecnológica y Á rea Biológica. Tradicionalmente, y tam bién en el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas áreas, A lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que­ rido destacar cada área p ero , si aceptam os que el farm acéutico debe ser un p ro fe­ sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las m aterias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica. L a F arm acia G alénica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcaría en las fases de desarrollo, elaboración y adm inistración de los m edicam entos con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua­ drados d en tro del área quím ica com o del área biológica, ya que sería to talm en te ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac­ terísticas físicas y quím icas de los principios activos que intervienen, así com o no ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta terapéutica. E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G alé­ nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con­ figuración, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnología F arm acéu tica, en c u ad rad a en el Á re a T ecnológica, y Biofarm acia y F arm acocinética, p e rte n e ­ cientes al Á re a Biológica. E s indudable que la Tecnología Farm acéutica y la B io­ farm acia y F arm acocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el térm ino de inves­ tigación galénica com o aquella que se realiza p ara la resolución de un pro b lem a terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología F ar­ m acéutica, la Biofarm acia y la Farm acocinética.

Tecnología Farmacéutica; conceptos básicos D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic­ cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el “conjunto de los conocim ientos p ro ­

In t r o d u c c i ó n

15

píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti­ ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de to d o s los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las .formas de dosificación de los m edicam entos. El térm ino tecnología n o supone un desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos térm inos acercan, cada vez más sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza. D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre­ sos que se producen en. los dos ám bitos se condicionan mutuamente y su interde ­ pendencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria­ les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes en el campo de la tecnología, originadas muchas veces por im perativos económicos, se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actúan corno estím ulo de ésta. L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de los térm inos que ya aparecen en la definición de Tecnología F arm acéutica o qu e van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro. — MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga­ nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to ló ­ gico. E n esta definición se encuentran implícitos dos elem entos caracterís­ ticos de todo m edicam ento. — Principio activo o fárm aco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farm acológico que p erm ite cum plir, después de ad m in istrar un m edicam ento en una situación patológica, con la finalidad deseada. — Forma de dosificación. E stá im plícitam ente incluido en la expresión “conve­ nientem ente adm inistrado”, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin­ cipio activo de unas características que lo hagan adecuado p ara su adm inis­ tración al organism o. El concepto fo rm a de dosificación h a evolu cio n ad o am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró sim­ plem ente com o la form a que había que dar a un fárm aco o principio activo para su adm inistración a un organism o, pero actualm ente las exigencias son m ayores, ya que la form a de dosificación debe co n ten er el o los principios activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con­ servación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la form a de dosificación se consi­ dera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al m edi­ cam ento características adecuadas para su adm inistración, correcta dosifica­ ción y eficacia terapéutica. A u n q u e la d enom in ació n /o rm a de dosificación recoge m ejor la definición expuesta, sin em bargo es tam bién m uy frecuente el em pleo d& fo rm a farm acéutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as denom inaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans­ formación de un principio activo en una form a de dosificación son muy nu m e­ rosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes:

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In t r o d u c c i ó n

® Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy reducidas. ® P roteger el principio activo de los agentes atmosféricos. ® Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gástrico. ® M ejorar las características organolépticas del principio activo. • Proporcionar form as líquidas a p artir de principios activos sólidos. ® Posibilitar la adm inistración de principios activos a través de una d e te r­ minada vía. ® C ontrolar la absorción de un prin,crpio activo. • D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados órganos o teji­ dos. ■Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son actualm ente muy num erosas, dado el elevado núm ero de vías de adm inis­ tración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:

LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N

TIPO DE ADM INISTRACION

Corazón

Intracardiaca

Arterias

Introaríerial

Venas

Intravenosa

Boca

Oral

Tracto gasírointestinai

Peroraí

Recto

Rectal

Uretra

Intrauretral

Vagina

Vaginal

Piel

Cutánea Transdórmica

Tejido subcutáneo

Subcutáneo

Músculo

intramuscular

C avidad nasal

Intranasol

Conjuntiva

Conjuntival

Pulmón

Pulmonar

Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r­ ma de dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las fo r­ mas de dosificación:

In t r o d u c c i ó n

LUGAR DE AD M INISTRACION O ral

ESTADO FÍSICO

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POÍ^MA DE DOSIFIC ACIÓ N

Sólido

Cápsulas, comprimido5i,

[jq u id o

Soluciones orales, jarabes,

grageas, granuSodos

elixires, suspensiones y emulsiones orales Recta!

Pareníera!

Sólido

Supositorios

Líquido

Enemas

Sóiido

C om prim idos de implant-ación

Líquido

vSofuciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables

Piel y mucosas

Semisólido

Pomadas

líq u id o

C olirios, gofos nasales y

Gas

Aerosoles

gotas óticas

La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con­ trolar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del concepto sistema terapéutico y su aplicación a la práctica clínica ha supuesto un im portante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nue­ vas formas de dosificación. - Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más p rin ­ cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te un período de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e a Zaffaroni, el cual pensó hacer m edicam entos de m an era qu e su principio activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons­ tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en ­ to. E l térm ino de sistema terapéutico no ha tenido m ucho éxito; es más fre ­ cu e n te h a b la r de sistem as de liberación contro la d a o b ien d e sistem a s vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r­ m inado órgano o tejido. E l proceso de transform ación de un principio activo en m ed icam en to implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas excipientes, y de una serie de procesos, m ás o m enos com plejos, que a su vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas com o operaciones unitarias u operaciones básicas.

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In t r o d u c c i ó n

....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de actidad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparación y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali­ dad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determ inada form a de dosificación, como ¡)or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in otros casos el excipiente tiene que ver más con el m anteriim ieoto de la m 'io gridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación, sino también durante el período de almacenamiento del m edicam ento hasta su adrrúmstración a un organismo. El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem ­ peñar en la liberación de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad terapéutica de un m edicam ento constituye uno de los avances m ás signifi­ cativos en el cam po de la tecnología farmacéutica. L a introducción de n u e ­ vos excipientes que facilitan los procesos de transform ación de un fárm aco en m edicam ento, así como el em pleo de excipientes de tipo polim érico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son capaces d e con­ trolar la liberación de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente interés de la tecnología farm acéutica por estas sustancias, que no deb en ser consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, com o m eras sus­ tancias inertes, pues desem peñan un papel prim ordial en el diseño de las m odernas form as de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los exci­ pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto físicas com o químicas, cuya aplicación sistem ática ha hecho posible una estandaiización cada vez más estricta de los mismos. — O peraciones básicas. L a inclusión de un principio activo en u n a form a de dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto n ú m ero de m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera ­ ción básica. A sí por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o ­ drían necesitar las operaciones de pulverización del principio activo hasta que tenga el tam año de partícula adecuado, seguidam ente se incorporaría el o los excipientes que se mezclarían con el principio activo y, finalm ente, se realizaría la com presión de la mezcla obtenida. La pulverización, mezcla y com presión constituirían, en este ejemplo, las operacio n es básicas utili­ zadas para la obtención del comprimido. A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones básicas com o operaciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te­ ner una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones farm acéuticas son comunes a otras m uchas actividades industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inación de ope­ ración básica, y sí en cam bio se deben considerar como operaciones básicas en tecnología farm acéutica algunas operaciones com o la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico.

In t r o d u c c ió n

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Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma­ ción de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter­ medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos pro­ ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado un m ayor conocirniento de los aspectos físicos y fisicoqiiímicos de los m is­ mos. Com o sistem as farm acéuticos podem os considerar los sólidos piiJve^' riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.

Desarroil© de le le c n o lo g ia Farm acéutica La Tecnología Farmacéutica ha experim entado un rápido desarrollo en las dos últim as décadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de las razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de form a ex traordinaria los costes asociados a la introducción en el m ercado farm acéutico de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro: Gastos de investigación y productividad en lo industria farmacéutico norteamericana

Gasto-s de investigación (millones de dólares)

1960

1965

1975

1 990

12

E l creciente coste de la investigación farm acéutica, el largo tiem po necesario p a ra la com ercialización de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que se dispone p ara la explotación de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi­ ficación con el fin de obtener un m ejor perfil terapéutico. L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o im p o rtantes progresos en el campo de la tecnología farm acéutica, entre los cjue se p u ed e n citar los siguientes: — L a introducción de un gran n úm ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a­ das características hacen posible la elaboración, por procem ientos relativ a­ m ente sencillos, de formas de dosificación de alta calidad com o sucede con los denom inados excipientes de com presión directa que facilitan, en algu­ nas ocasiones, la obtención de com prim idos que req u erían largos procesos de elaboración.

2 ,0

In t r o d u c c ió n

-

El desarrollo de num erosas técnicas útiles para la caracterización tan to de los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oracióii de form as de dosificacicSa, cirya aplicación siste,mática Ira p e rm itid o una estandarización de los mismos. E n el campo de los sólidos pulverulentos, la aplicación de técnicas corno la microscopia electrónica o el procesado digi-^' tal de imágenes ha perm itido llegar éri la caracterización a niveles iniíospe^d ia d o s no hace m uchos años. ....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiíroicos que rigen los fen ó ­ m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an ­ ces en el campo de la tecnología de las suspensiones y em ulsiones re p r e ­ se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu sió n p ráctica de un p ro fu n d o conocim iento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración de estos sistemas. — La profundización en el estudio de los fundam entos científicos de las ope­ raciones básicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales y la introducción de ciertas v ariantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución de im portan tes problem as. E n este cam po, un buen ejem plo lo constituye la filtración cuya im portancia en farm acia se ha visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que p erm iten re a ­ lizar la esterilización de p reparados farm acéuticos term olábües. .. L a generalización del uso de las técnicas de autom atización que, adem ás de una gran reducción en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregulacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el em pleo de m áquinas com prim ir in stru m en taiizad as que in terpretan las señales de fuerza de com presión en térm inos de la can­ tidad de m aterial que se está com prim iendo y que, de m anera autom ática, perm iten un rejusten de las condiciones del proceso. ~ L a necesidad de diseñar form as de dosificación adecuadas p ara ad m in is­ tración de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilizacióir en te ra ­ p éutica depende de la capacidad de su producción a escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación adecuadas que p erm itan resolver los serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo ­ gía del A D N recom binante y la preparación de anticuerpos m onoclonales p erm itirán , la prim era, pro d u cir m oléculas com plejas en can tid ad es sufi­ cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilización en terapéutica. El p rim e r producto de biotecnología com ercializado fue la insuHna h um ana, seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm inógeno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica.

In t r o d u c c i ó n

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L a preparación de anticuerpos m oríoclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a selectiva im principio activo o un sistem a farm acéutico hacia su lugar de acción, constituye un interesantísim o campo de investigación p ara m uchos m edicam entos 5' particularm ente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^dar m uy dism inuidos al ir dirigidos específicam ente a las células tum orales. O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de procedim ientos de m ejora de la difusión y tran sp o rte a través d e m em branas biológicas, ya que ello perm itiria su utilización a través de vías alternativas a la vía parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen­ tido, podem os citar la adm inistración de m oléculas polipeptídicas p o r vía nasal y los num erosos trabajos que se están realizando con la finalidad d e adm inistrar la insulina por una vía alternativa a la subcutánea. La producción industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos principios activos de la era biotecnológica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la investigación en tecnología farm acéutica, aunque tam biéir se d eb en considerar las crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen­ tos. L as condiciones de conservación de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as, du ran te m uchos años, p o r las vagas norm as oficiales de “consérvese en lugar fres­ co y seco”, pero con la introducción de los productos biológicos com ienzan a vis­ lum brarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección p rác ti­ ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta en to n ­ ces considerados com o estables, podían sufrir una pérd id a de su actividad, p o r lo que los p rep a ra d o s farm acéuticos debían considerarse com o sistem as fisicoquímicos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p é rd i­ da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep aració n has­ ta alcanzar el lím ite establecido. U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re ­ parados farm acéuticos com ienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e­ ficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios d e calidad vigen­ tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea reve­ laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios analíticos y farm acotécnicos, por lo que se requiere una aproxim ación biológica al diseño y elaboración de las form as de dosificación. F ru to de esta aproxim ación es el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm acocinétiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno­ logía Farm acéutica. Si, dentro de la complejidad de una evolución tan im portante, hubiese que seña­ lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se señalaría el con­ cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio activo contenido en una form a de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti­

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In t r o d u c c i ó n

va desde, la que se contem ple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluación de su calidad. D ados los num erosos factores, tanto tecnológicos como bi-ofarmacéuticos, que confluyen en la obtención de una form a de dosificación, incluso en las m ás senciHas, resulta de im portancia capital en su diseño el em pleo de técnicas de o p tim i­ zación estadística adecuadas para que, con un reducido núm ero de experiencias, se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri más críticos en su d esarro llo e identificar la formulación m ás adecuada. Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten ­ derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir­ los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validación de p ro ­ cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele­ vado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e inicialmente los protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier form a de dosificación, m aterias priirias, m étodos analíticos, etc. L a Tecnología Farm acéutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi­ ción excelente tras la resolución de los num erosos problemas que la han llevado desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base científica. Su futu­ ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe enfrentar, particularm ente con la introducción de los nuevos m edicam entos o b te­ nidos p o r biotecnología, cuya posibilidad de utilización terap éu tica está fu e rte ­ m ente condicionada a la obtención de adecuadas form as de dosificación.

José L u is Vila Jato

L os líquidos de adm inistración oral son normalmente, disoluciones, suspensio­ nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m ás fárm acos en un vehículo ap ro p iad o y que están destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilución. T am bién p u ed en p rep ararse de form a extem poránea antes de su ingestión a p artir de polvos o g ra­ nulados y de un vehículo apropiado. L os vehículos m ás utilizados son el etanol (C^HjOFÍ), la glicerin a (C H jO H C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H ^O H ) y el agua purificada. A ten d ien d o al sistem a fisicoquímico que constituye la form ulación y a su d e s­ tino en el organismo, las preparaciones líquidas orales pueden clasificarse del siguien­ te m odo; a) Soluciones orales: — D estinadas a ser ingeridas: ® Soluciones. • Jarabes. ® Elixires. — D estinadas a su aplicación tópica a nivel de la cavidad bucal: • C olutorios. ® Soluciones p ara gargarismos. • Soluciones p ara enjuagues. b) Suspensiones orales. c) E m ulsiones orales. No se incluyen en la clasificación los preparados obtenidos p o r disolución extrac­ tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilación (hidrolatos y alcoholatos), p o r su m enor difusión en el cam po farm acéutico.

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PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

L as form as líquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor biodisponibilidad que las form as sólidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco­ sa gástrica y una mayor facilidad de ingestión por parte de pacientes pediátricos y geriátricos que las formas sólidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor riesgo de contam inación y la posible inestabilidad de los fármacos en disolución.

1/1. Soiuciones orales «Jestiiicidas ci ser ingeridos I . I . I . Soluciones

Son form as farm acéuticas que contienen uno o más fárm acos disueltos en un líquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparación, no están incluidas en otra categoría. Se adm inistran p o r vía oral y se dosifican por volumen. P u ed en presentarse com o soluciones lím pidas y transparentes de sabor y olor agradable, o com o un pro d u cto sólido (polvo o granulado) para disolver ex tem ­ porán eam en te en el vehículo que le acom paña (agua purificada u otro).

A ) Componentes de las soluciones orales Los com ponentes básicos de las soluciorses orales son el fármaco o fármacos y el vehículo, que habitualm ente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes, arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos: — — — — —

C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiológico. Facilitar la solubilizaeión del fárm aco. M antener la estabilidad física y quíinica de ios com ponentes. P revenir el crecim iento de microorganism os. C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestión de la solución.

B) Preparación de las soluciones orales E l proceso de preparación supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la­ ción en el vehículo seleccionado. í..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los m ism os que se dan en la elaboración de disoluciones y derivan de las ca racterís­ ticas fisicoquímicas y galénicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r­ m ulación por p arte del paciente. A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam año de partícula, la utilizació.n de una m ezcla de disolventes, la adición de sustancias auxiliares, etc., influyen de igual m odo que en cualquier disolución.

C a p ít u l o 1: Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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La elaboración de polvos o granulados para la preparación extem poránea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el fármaco y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor­ poración del sólido en el vehículo proporcione rápida y fácilmente una disolución.

l.J .2 . Jarabes

Son preparaciones acuosas, límpidas y de elevada viscosidad, que contienen un azúcar, gen eralm en te sacarosa, en concentración sim ilar a la de saturación. Si el agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15Í-20 °C; el pun­ to de ebullición, 105 “C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n ­ de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua. E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que ésta es m enos solu­ ble que la sacarosa y la saturación corresponde a una concentración aproxim ada del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua. P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i­ nistración de fárm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con­ tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as líquidas orales de am plia difusión en pediatría.

A ) Funciones del azúcar E l azúcar ejerce una acción conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta concentración de azúcar le confiere al ja ra b e una elevada p resió n osm ótica que im pide el desarrollo fúngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de los m icroorganism os, por ósmosis, el agua que éstos necesitan p ara su desarrollo. L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solución sa tu ra­ da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100 m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habrá 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o m L de agua purificada (131,3 - 85). Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca­ rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL. Así, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife­ rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que se em plea en la preparación de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e­ ña cantidad de agua, denom inada “agua lib re”, es insuficiente p ara que se p ro d u z­ ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad físi­ ca al jarabe bajo condiciones de pequeñas variaciones de tem p eratu ra. P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re ­ serva 0,544 m L de agua).

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Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxíieaiíe con­ centradas son las más favorables. Si el jarabe tuviera una concentración de azúcar igual a la de saturación, no nece­ sitaría con^3ervantes, p o rcpe estaría bieo protegido frente al crecim iento de nücrO'organismos. Sin embargo, un pequeño descenso de tem peratura durante el alm ace­ nam iento podría producir en estos jarabes la separación de cierta cantida.d de azúcar. E sta cantidad sería igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayoría de los jarabes se for^' m uían con una conceotradón de azúcar cercana, pero inferior a la de saturacióii, y se añaden agentes conservantes que previenen la proliferación de m icroorganism os y aseguran su estabilidad durante el período de alm acenam iento y utilización. E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azúcar, puede verse dificultada la disolución de ciertos fárm acos en el jarabe. E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbítol, etc., que retrasan la cristalización del azúcar e increm entan la solubilidad de ios diferentes com ponentes del jarabe. P or o tra p arte, el azúcar dism inuye la constante dieléctrica del agua, lo cual p u ed e facilitar la disolución de algunas sustancias poco p olares, com o el ácido p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso­ lución una constante dieléctrica m enor que la del agua, son más solubles en ja ra­ be sim ple (constante dieléctrica = 60) que en agua (constante dieléctrica = 80). Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra­ ción oral de fármacos que tienen caracteres organolépticos desagradables. P or este m otivo, son fácilm ente aceptados por niños y ancianos y habitualm ente prescritos en pediatría y geriatría. E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro ­ m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendación se basa en su carácter coloi­ dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azúcar y la p ersisten te de la glicirricina. T am bién sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que contienen vitam inas de! com plejo B. La gran cantidad de azúcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po prolongado.

B) Tipos de jarabes Existen dos tipos de jarabes: los arom áticos y los inedicam entosos. L Jarabes arom áticos Los jarabes aromáticos, llam ados tam bién “no m edicam entosos”, son aquellos que no co ntienen sustancias farm acológicam ente activas. Son, en realid ad , solu­

C a p ít u l o 1: F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

29

ciones sa tu rad as de un azúcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m áticas o de sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina­ lidades: ....Com o vehículos en preparaciones extem poráneas, ya sean soluciones o suspejisiones. ....Corno p unto de partida p ara la preparación de ja rab es m edicam entosos. ....Corno integraotes de otras form as farm acéuticas: p ara corregir el sa b o r de form as líquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen­ tes aglutinantes en la preparación de granulados. D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los prim eros son disoluciones acuosa de un. azúcar a saturación. Los jarab es de zu:mos se p re p a ra n disolviendo el azúcar en el zum o respectivo. Se lleva rá p id a m e n te a ebullición y.se filtra la solución. La cantidad de sacarosa que hay que añadir d ep e n ­ de de la densidad de cada zum o, que en sí ya contiene diversos azúcares y o tras sustancias. L os ja ra b e s de zum os m ás frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de cacao (cuadro 1 .1 ).

C U A D R O 1.1

Ja ra b e s orom á fico s JARABE DE CEREZAS

Zumo de cerezas

475 mi

Sacarosa

800 g

Etanol [957o¡

20 mi 1 .000 tYil

Agua purificada, c.s.p. JARABE DE NARANJA

Tintura de naranja dulce

50 mi

Acido cítrico

5g

Talco

15g

Sacarosa

820 g

Aguo purificada, c.s.p. JARABE DE CACAO

1 .000 mL

Cacao (móximo 1 2% grasa)

180g

Sacarosa

600 g

Glucosa líquida Giicerina Cloruro sódico Vainillina Benzoato sódico Agua purificada, c.s.p.

;

180g 50 mL 2g 0,2 g ' 9 1.000 rriL

30

Pa r t e 1: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E l ja ra b e de cerezas tien e como bastí jarabe de sacarosa al que se añade alre­ d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor ácido y frutal resu lta atractivo para miiclios pacientes. El pH ácido limita su uso a la vehiculización de fárm acos estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie­ rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados. I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cáscara de naranja dulce y ácido cítrico com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )' constituye un vehículo adecuado para fármacos estables en m edio ácido. El ja ra b e de cacao es iina suspensión de polvo de cacao en un vehículo acu o ­ so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa líquida y glicerina, saborizado con vainillina y cloruro sódico. Se em plea para facilitar la adm inistración de p re ­ paraciones am argas en niños.

2. Jara b es m edicam entosos Son ja ra b e s arom áticos que contienen uno o más fárm acos y se em p lean en terapéutica p o r la acción característica de los fármacos de la fórm ula. E,n los cua­ dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posición de algunos jarabes m edicam entosos.

CUADRO 1.2 Ja ra b e em ético de ip e ca cua n a (pecliálrico] Extracto líquido de ipecacuana

70 mi

Ácido ciorhídrico

2,5 mi

Glicerina

100 mi

Jarabe simple, c.s.p.

1.000 mi

C U A D R O 1.3

J a ra b e anfih istam ínico

Maleóte de cioríeniramino

400 mg

Glicerina

25 mi

Jarabe simple

83 mi

Solución de sorbitoi [70% p /p j

282 mi

Benzoato sódico 1

Alcohol

i

Color y aromo

j

Agua purificada, c.s.p.

1g 60 m i c.s. j

1.000 m i

(Ca p ít u l o 1: I-'o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

CUADRO 1.4 Jarabe de fosfato de codeína ! Fofifnto de codeína

3 g

Solución de torSrazina compuesta

10 mL

Solución de acido benzoico

20 rriL

Sol, clorofórmico al 5% en oicohot de! 90%

20 mL

Agua purificada

20 rnL

,)arobe de iimón

2 00 mL

Jarabe .simple, c.s.p.

1.000 mL

CUADRO 1.5 Jarabe de sulfato ferroso Sulfato ferroso Ácido cítrico Solución de sorbitol Glicerina Benzoato sódico Aroma Agua purificada, c.s.p.

13,5 g 12g 350 mL 5 0 mL

1

g

c.s. 1.000 mL

C) Componentes de los jarabes Los com ponentes básicos de un ja ra b e son azúcares, agua purificada, co n ser­ vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares com o espesantes, estabilizantes y colorantes. '— Azúcares. El azúcar m ás frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n ­ centración de saturación es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que la sacarosa, alcanza la saturación en agua a concentraciones del 50% (p/p). E sta solución presenta actividad reductora y evita la oxidación de fárm acos fácilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso. E n algunas ocasiones el azúcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r sustancias que no son azúcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol. — A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales (fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones de los fármacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e esté exenta de anhídrido carbónico porque facilita el proceso de hidrólisis de la sacarosa. — Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la proporción de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de

32

Par te I: Fo r w \ s

f a r m a c é u t ic a s

la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del jaralse y de la actividad misma del conservante. Algunos de los conservantes más habituales son el ácido benzoico (O,!0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%), Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc"" rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del ácido benzoico y deri­ vados está ñiertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a la disociación del conservante. Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en ­ ta el radical del é ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n ­ siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plairtea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentración míni.ma necesaria p ara preservar el jarabe. E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele estar presente en el jarab e final en la cantidad mínima n ecesaria p ara que actúe como conservante (18%). — Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolución de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente añ ad ir alcohol. Se puede recurrir tam bién a la glicerina, que increm enta la solubilidad de taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles. — Saborizantes. Por su alto contenido en azúcar, los jarabes son form as de dosi­ ficación de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (fá r­ macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra­ dab le req u ie re n ad em ás la inco rp o ració n de c o rre c to re s d el sabor. L os conservantes m etilp arab én , propilparabén y b u tilp arab én tien en sab o res poco aromáticos y producen sensación de entum ecim iento de la lengua, por lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mínimas. Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan­ tes sintéticos (sustancias arom áticas obtenidas p o r síntesis quím ica) o p r o ­ ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro 1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos quím icos p ro ­ cedentes de productos naturales. Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se añade una pequeña cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r ­ fecta disolución del saborizante. E n la sensación gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo­ res fundam entales, prim arios o básicos: dulce, salado, ácido y am argo. Para paliar el sabor ácido puede ser suficiente la adición de cloruro sódi­ co o jarabes frutales de sabor ácido como los de n aranja o lim ón. E l sabor am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difícil contrarres-

C

a p ít u l o

1 ; Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

33

tarlo con iiH sabor dulce porque eíste desaparece, m ientras el sabor am argo persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adición de ja ra ­ be de cacao o de café, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"' go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su ráp id a elim inación de las pap ilas gustativas. P o r últim o, el sa b o r salado suele disimularse con .sabores frutale.s. Colorantes. P ara m ejorar la a¡:¡ariencia del jarab e se seleccionan colorantes que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para cítri­ cos, rosa iote,nso para grosella, m arró n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta, etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u eñ a cantidad de alcohol. A lgunos de los más utilizados son el FD & C Red N° 3, el FD ci C Y e b m N° 6 , el FD & C Blue N“ 2, el D & C Green N“ 5, y el D & C Orange N ” 5, entre otros.

CUADRO 1.6 Sabor de algunos compuestos químicos utilizados en la elaboración de jarabes SABOR

COMPUESTO

q u í m ic o

Almendras amargas

Benzaldehído

Anís

Aneíoi

Cacao

Cinamaío de arniio

Canela

Aldehido cinámico

Cereza

Aceíoocefalo de etilo

Ciovo

Eugenoi

Coñac

C apriiafo de omiio

Frambuesa

Aldehido C-20

Fresa

Eíilmefilfenilglicidaío

Limón

Cifra!

Nuez

BuHrofenona

Pera o plátano

Acetato de amifo

Pina

Butirato o caprilato de amilo

Uva

Antraniíaío de metilo

Vainilla

Vainillino

Vino

Malonotos de metilo, etilo y butilo

D) Obtención de los jarabes D e entre las diferentes técnicas de preparación de jarabes m edicam entosos, se seleccionan las m ás adecuadas en función de las propiedades fisicoquímicas de los diversos com ponentes del jarabe:

34

Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c é u t ic a s

- ■■Jarabes obtenidos p o r disolución directa del azúcar en. el líquido m edicam en­ toso. Se añade el azúcar a ima disolución acuosa, previam ente preparada, que contiene el fármaco y las sustancias auxiliares. Este m étodo es aplicabk? siem­ pre que el fármaco se encuentre clísiielto en, un líquido acuoso, .....íarabes obtenidos p o r disolución de sus com ponentes en jarabe sim ple. La disolución de los componorites sólidos en el jarabe simple es un proceso len­ to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra ­ be en una pequeña cantidad de agua (la m ínim a) e in co rp o rar la solución resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol­ ver el fárm aco, será necesario concentrar la solución final p o r evaporación para restablecer la concentración inicial de azúcar, — Jarabes obtenidos p o r adición del jarabe simple a un líquido medicinal. E ste m étodo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u otros líquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de líquido extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta téc­ nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los líquidos m edicinales contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de mal aspecto. Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue­ den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o ­ sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separación de los com po­ nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido representa el líquido m edicinal, al cual se añade el aziícar p ara la p re p a ra ­ ción del jarabe.

EJ Preparación del jarabe simple de sacarosa Eil jarabe simple es una disolución acuosa de un azúcar cuya concentración se aproxim a a la de saturación. Puesto que, con frecuencia, el azúcar es sacarosa, este apartado tratará fi,indam entalm ente de la preparación del ja ra b e sim ple de saca­ rosa. L a disolución del azúcar en el agua puede h acerse en frío o en caliente. L os m étodos de disolución en caliente propician la form ación de azúcar invertido en cantidades no despreciables y la aparición de una coloración am arillenta, debido a la caram elización del azúcar. N o obstante, la aplicación de calor facilita la elim i­ nación de anhídrido carbónico disuelto en el agua, dism inuyendo así el riesgo de hidrólisis de la sacarosa. E n general se recurre a técnicas en frío cuando se necesita un jarab e incoloro. El proceso requiere más tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci­ lita la disolución del azúcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.

C a p ít u i ,o

1; Fo r m a s

iíq u i d a s o r a u e s

35

:1. M étodos en frío E xisten tres procedim ientos para disolver el azúcar: m ediante agitación, p o r percolación j' en sacarolizador, ....Disolución del azúcar m ediante agitación. Para disolver la sacarosa se co lo ­ ca el agua de la fórm ula en un recipiente y, m ediante agitación, se va in co r­ porando el azúcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara­ be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azúcar en fracciones, se dificulta notablem ente la disolución de las ultimas fracciones. O tro m étodo consiste en v e rte r una pequeñ a porción de agua sobre la sacarosa, agitar hasta que quede hom ogéneam ente hum ectada y seguir aiíadiendo agua hasta com pletar su proporción, con agitación coDStante. - ..Por percolación. Se realiza en un dispositivo llamado “percolador”, de dim en­ siones adecuadas al nivel de producción que se desee. E n el cuello del p e r­ colador se introduce una torunda de algodón que actúa como m edio filtrante (figura 1 , 1 ). E n el perco lad o r se coloca el azúcar de m odo que fo rm e un lecho de sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a través de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o ­ ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r el percolador hasta que todo el azúcar se haya disuelto. U n a im portante ventaja de este m étodo es que la form ación del ja ra b e sim ple es relativ am en te rápida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n ­ centración de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco­ loro, que no es preciso som eter a una clarificación posterior. •Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r ­ colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en así 1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20). La correcta realización de esta técnica implica tener en cuenta los siguien­ tes aspectos: •

Se debe utilizar azúcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca. ® E l algodón en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la filtración no sería adecuada y se o b te n d ría un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi­ vam ente apretado, porque se d eten d ría el proceso. E n este últim o caso, la velocidad de filtración sería ta n lenta que encim a del algodón se fo r­ m aría una disolución de viscosidad sum am ente elevada, im posible de filtrar.

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Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

A g u a p u rific a d a (450 g) "O g de ag u a p u rificad a

/

. ■' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)

..........T o ru n íia d e aigodón

1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)

Figura 1 .1 .

P re pa ra ció n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lación .

E n sacarolizador. La disolución del azúcar en frío es iin procedim iento len ­ to que requiere un contacto prolongado del azúcar coa el agua. E n la indus­ tria se utilizan aparatos llam ados “sacaroüzadore” (figura 1 .2 ), diseñados a tal fin y de capacidad variable según las necesidades. El sacarolizador per­ mite la elaboración de jarabe sim ple en frío, sin agitación y de form a con­ tinua.

Agua purificada

"'ÜT‘

^

Recipiente cilindrico exterior

A zucaren exceso

Ram a., lateral

Dcnsírnelro

11"r r liü Jarabe simple

^ Placas perforadas (pasta de pape!)

rfc Espita de salida

Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.

El recipiente m etálico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio con un densím etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo que perm ite corregir las proporciones de agua y azúcar.

C a p ít u l o 1 : F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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El clispositÍ¥0 consta de un recipiente cilindrico m etálico provisto en su f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eocaja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo está perforado. E n este cilirr"^ dro de fondo discontinuo se coloca azúcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disolvienxio el azúcar. La soIucíód saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^rada, se filtra a través de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n ­ de queda alm acenada. E l ja ra b e es retira d o a través de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado del depósito. L a producción pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azúcar y el agua coíistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de azúcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica­ ción sea adecuada.

2. M étodos en caliente L a aplicación de calor facilita la disolución del azúcar y p erm ite ob ten er ja ra ­ bes de form a m ás rápida que en frío. En la industria se em plean recipientes de ace­ ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresión o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y la sacarosa, hasta que por disolución se produce el jarab e de densidad deseada. P ara com pensar las pérdidas de agua p or evaporación, inevitables en este m éto­ do, se p arte de 1.650 g de azúcar p or cada kg de agua, que es una p roporción a d e ­ cuada según indica la experiencia. .Finalizada la disolución, los desajustes en la co n ­ centración se corrigen añadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso o volum en que se desea. L a p reparación de jarabes m edicam entosos en caliente sólo se realiza en casos m u y determ inados. A sí, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azúcar a tem p eratu ra infe­ rior a la de ebullición (80 °C) y se eleva rápidam ente la tem p eratu ra m anteniendo un o s m inutos la ebullición. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y seguidam ente se separan p o r colado. C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim ­ ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, éstos se in co r­ p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra ­ tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua. . Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olábiles o volátiles, se adicionan después de h ab e r disuelto el azúcar y, p ara evitar degradaciones o p é r­ didas, se enfría la disolución rápidam ente a te m p eratu ra am biente.

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Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

F ren te a la ventaja de la rapidez de disolución del azúcar hay que citar las dos grandes desventajas de los m étodos en caliente: la cararnelizacióii del azúcar y la inversión de la sacarosa. E l jjripier fenóm eno es la ajiarición de im co lo r am ari­ llento o pardusco debido a la acción del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^" to más acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefacción. La inversión de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrólisis de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacáridos, dextrosa (glucosa) y fructosa (levíilosa).

M ientras que en una solución de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha, a m edida que avanza su hidrólisis dism inuye la rotación óptica y se negativiza al com pletarse la reacción. D e este m odo, una solución de sacarosa que ha sufrido hidrólisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a “inversión” y a la com binación de los dos m onosacáridos que se form an “ azúcar invertido” . A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver­ sión de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de ácidos porque el ion hidrógeno actúa com o catalizador de esta reacción hidrolítica. Com o la levulosa que se form a duran te la inversión es más dulce que la saca­ rosa, el ja ra b e resu ltan te es m ás dulce que el original. Eíl sabor dulce relativo de levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azíicar invertido es p o r lo tan to 1,23 veces más dulce que la sacarosa. E l azúcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azúcar invertido. Sin em bargo, sus dos azúcares reductores son útiles para retardar la oxidación d e otras sustancias.

F) Preparación de otros jarabes 1. Ja rab e de glucosa Se obtiene a partir de una suspensión acuosa de celulosa, p o r hidrólisis con áci­ do clorhídrico o sulfúrico. E l exceso de ácido se elimina con carbonato cálcico, la solución se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentración de glucosa deseada. E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entación h id ro lí­ tica de la celulosa, como son las dextrinas.

CAPÍTUI.O 1: Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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2. J arabe de sorbitol El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia­ béticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70% de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% . }E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in ­ testinal tan rápidam ente com o los azúcares. Por ello no produce hipergiucem ia y se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar el volum en del bolo alimenticio. E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez­ cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalización de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento. Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos fárm acos, y, afiadido a la sacarina sódica, enm ascara el sabor m etálico de la misma. No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor­ p o rarse conservantes cuando la concentración final de sorbitol es inferior al 60% .

3. .Jarabe de azúcar invertido E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre­ para hidrolizando una solución saturada de sacarosa (66,7% p/p) con ácido clorhídrico y neutralizando el exceso de ácido con carbonato cálcico o sódico. El pH de la solución obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 . El ja ra b e de azúcar invertido es un líquido viscoso, más dulce y m ás fácilm en­ te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 °C. D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas próxim as o su p eriores a 40 °C tien e lugar una caram eiización len ta y un oscurecim iento del jarabe. Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza­ ción d e ésta.

G) Clarificación de los jarabes L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partículas en suspensión, a excepción de los denom inados “jarabes suspensión” . P a ra conseguir estas características se recu rre a la filtración sim ple a trav és de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtració n p o r presión con filtros prensa. L a filtración es m ás rápida y efectiva en caliente. C u a n ­ do el azúcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i­ m iento.

40

PARTE

l:

F o r m a s f a r m a c é u t ic a s

Si la filtración no fuera suficiente para conseguir las características ideales de lili jarabe, se recurre a interponer en la solución que se va a filtrar agentes adsor­ bentes, com o pasta de papel, albúm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^ to m agnésico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes. La filtración de jarabes se ha deoornioado siempre “clarificación” porqu.e, adem ás de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodón, etc.), siieie suponer la adi­ ción de iin agente adsorbente. El más utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensión se fije a ella y d es­ pués se sep ara del jarabe po r filtración. Las albúm inas que coagulan al calor son m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra ­ be a ebullición, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenómeno de “inver­ sión de la sacarosa”.

II) Alteraciones de los jarabes E xisten algunos factores extrínsecos e intrínsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep aració n en general: cristalización de! azúcar, inversión de la sacarosa, contam inación, cam bios de color, tu rb id ez, e tc é te ra C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fácil llegar a la so b re­ saturación del azúcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca­ rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m ­ p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales de sacarosa. L a cristalización del azúcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r­ cialm ente, la sacarosa por jarabe de azúcar invertido, jarab e de glucosa o solución de sorbitol. Si la concentración de azúcar es muy inferior a la de saturación, el ja ra b e se convierte en un excelente medio de proliferación m icrobiana y ferm enta (ferm en ­ tación alcohólica, láctica, butírica, acética, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e ferm entado puede producirse espum a debido a una disminución de la presión, con la consiguiente liberación del gas disuelto procedente de la ferm entación. Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rápidam ente, el vapor de agua se condensa en el tapón frío. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i­ do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogéneam ente, sino que form a una solución diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para los m icroorganism os. Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporación parcial, se cierran rápidam ente y se agitan después de que se enfríen p ara evitar la fo rm a­ ción de la capa superior diluida. U n fenóm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res­ tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones estén secos y estériles.

C a p ít u l o 1: F o r m a s

líc3 u id a s o r a l e s

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D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fríos, p ara q u e no se p r o ­ duzca la cristalización del azúcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversión de la sacarosa y la ferm entación, así com o la luz, que no sólo cataliza la inversión sído c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos fármacos. N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequeña cantidad de azúcar invertido, Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidríS"geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc. E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e ­ ñas burbujas de CO^ procedente de la descomposición del azúcar invertido en COj_ y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la producción de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.

I) Jarabes especiales Son aquellos que no responden a la clásica definición de jarab es. P ueden ser de dos tipos; sin aztícar y ja ra b es suspensión

1.

Jarabes sin azúcar

E n su com posición se sustituye el azúcar por polioles o edulcorantes sintéticos. C uando el fárm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la vitam ina se hace necesario elim inar la sacarosa de la fórm ula e incorporar en su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solución acuosa de sorbitol al 70% . E n jarabes polivitam ínicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita­ m inas en vehículos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileoglicol. O tras veces la sustitución del azúcar se debe a que los ja,rabes van destinados a diabéticos o a personas con dietas hipocalóricas, c p e no pueden ingerir su stan ­ cias glueogénicas (se convierten en glucosa en el organism o). E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solución acuosa del fárm aco o fá r­ m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucogénicas. Se em plean las siguientes: — A zúcares corno la fructosa. — Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol. — Soluciones de edulcorantes de síntesis (sacarina sódica, ciclam ato sódico, etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboximetileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato es 30 veces m ás dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie ­ ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari­ na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-

42

i’ ARTE I: F o r m a s

ív\ r m a c é u t ic a s

tación. L a sacarina, en soluciones ácidas, se degrada y da lugar a productos am argos. C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.

2. Jarabes suspensión Las suspensiones siruposas o jarab es suspensión no son líquidos lím pidos, ya que contienen el fárm aco disperso eii un vehículo acuoso, viscoso y duice. P u ed en presentarse com o “suspensiones listas para su administración” o com o “suspen­ siones de preparación extem p o rán ea”. C uando el fárm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is­ m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensión. El cloranfenicol se suele incorporar en jarabes en form a de ésteres poco solubles (palm itato) qu e p ro ­ porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibiótico. O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensión es m inim izar la in e sta­ bilidad del fárm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la­ b o ra r un polvo o granulado que contenga el fárm aco, que debe ser dispersado en un vehículo acuoso de form a extem poránea. M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artículas sólidas de d eriv ad o s poco solubles del fárm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra­ ción oral y m odificar así ía duración de la acción farmacológica.

J) Ensayos de jarabes A i m argen del ensayo general de identificación y valoración del fárm aco o fár­ m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullición, vis­ cosidad, sacarosa y azúcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a indirecta de la concentración de sacarosa. Tam bién se realizan pruebas p ara inves­ tigar la presencia de adulterantes.

í. D ensidad La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 °C y 1,26 a 105 °C. E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varían ligeram ente en otros jarabes. E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentración entre 61 y 66% da una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%, 1,31. E s decir que a una variación de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde u n a variación de 1,63% en el contenido en sacarosa.

C a p ít u íx ) 1: F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

43

2. P unto de ebullición A unque el ascenso ebulloscópico de una solución con respecto al solvente p u ro está en relación con su concentración, en el caso de los jarabes no se suele recurrir a este m étodo para determ inar la. corjcentración de azúcar. El m otivo es qoe eJ ja ra ­ be hierve a IOS °C, de m odo cjue la variación, de te m p eratu ra resu ltaría pequeña. (5 °C), para una gran variación de concentración de soluto (64% ).

3. Viscosidad Representa, una constante fisicoquímica más sensible que la densidad p ara eva­ luar la concentración de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu­ rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es próxim a a 190 cP a 20 °C, valor co rres­ p o n d ie n te al ja.rabe simple.

4. Sacarosa y azúcar invertido Se determ ina prim ero el porcentaje de azúcar invertido p o r el m étodo Fehlirig o sus variantes. D espués se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues­ tra de jarab e en clorhídrico a baño M aría durante 1 hora. L a diferencia de azúca­ res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca­ rosa. N orm alm ente, el azúcar contiene u n a p eq u eñ a cantidad de azúcar invertido, p ero d u ra n te la elab o ració n del ja ra b e, aun en frío, p u e d e au m en tar. E l azúcar invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etría a 20 “C, previa dilución 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilución 1/10 del Jarabe sim ple presenta a 20 °C una desviación de la rotación óptica de entre +8,26° y +8,50°. D es­ pués de la inversión, la misma solución presenta una desviación com prendida entre -2,26° y -2,34°.

5. A dulterantes A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bién d eb e ser investigada, — Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal­ cio debido a que se prep ara po r hidrólisis ácida de la celulosa, neu tralizan ­ do el exceso de ácido con carbonato cálcico. L a dextrina se investiga preci­ pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratán d o lo coo gotas de agua de yodo. Se produce una coloración roja.

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Pa r t e I: F o r a m s

f a r m a c é u t ic a s

A lgunas indicaciones rápidas de que existe glucosa son la disiTiiriución de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polariniétrico. E stos dos últimos m étodos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco que se haya invertido la sacarosa. .... Sacarina. Se determina previo paso a ácido, por lo que se aconseja hacer antes la deterrriiríación del ácido para excluir su presencia. Se acidula eon ácido fosfórico, se extrae con éter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sódico, que al acidular libera ácido salicílico que se ciiantifica como se indica m ás abajo. A lm idón. Se suele añadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple­ an edulcorantes sintéticos. Se detecta con yodo. Acido .salicílico. Se incorpora como conservante. Se extrae con éter de petró ­ leo, se añaden unas gotas de solución de cloruro fén ico y aparece una colo­ ración violeta.

1.1.3. Elixires

Los elixires son soluciones hidroalcohólicas, lím pidas y edulcoradas, que h ab i­ tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan su palatibilidad. Se utilizan para la adm inistración de fármacos que son insolubles en agua sola, pero solubles en mezclas de agua y alcohol. A causa de su carácter hidroalcohólico, son más capaces que los jarabes (disolu­ ciones acuosas) de m antener en disolución sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles. Los elixires aromáticos se utilizan como vehículos, mientras que los m edicam en­ tosos se em plean por el efecto terapéutico que ejercen los fármacos que contienen.

AJ Componentes de los elixires -Los com ponentes básicos de los elixires son el fárm aco, agua, alcohol (g en e­ ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente conservantes. La característica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehículo Iiidroalcohólico. La proporción de alcohol varía am pliam ente dependiendo de las carac­ terísticas de solubilidad y estabilidad del fárm aco en agua y en alcohol. P recisa­ m ente p o r su contenido alcohólico no son recom endables en pacientes pediátricos ni en adultos en los que esté contraindicado el alcohol. C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporción de alcohol d eb e ser lige­ ram e n te superior a la necesaria para m antener el fárm aco disuelto. A sí, los elixi­

C a p ít u l o 1; F o r m a s

iíq u id a s o r a l e s

45

res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rció n de alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles. El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:ín este últim o caso suelen diluirse an tes d e su adm inistración y/ó envasarse y dosificarse en forma de gotas orales. L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifíc ilm e n te se c o n ta m in a n , p o r lo C|ue no necesitan la adición de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vacióii. A dem ás de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la form ulación e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l­ ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los sólidos se disuel­ ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bién miscible con agua y alcohol, p ero fre­ cuentem ente se sustituye p or glicerina. Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una m enor proporción de azúcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos fárm acos. El agente edulcorante suele ser un azúcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe ­ rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bién es posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom áticos o edul­ corantes sintéticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi­ cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces más dulce que la sacarosa. En los elixires de elevado contenido alcohólico es aconsejable utilizar, en lugar de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aquélla es poco soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar serían difíciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentración alcohólica. Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepción, en tre otros, del gus­ to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol y muy solubles en el líquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n ­ tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el sabor am argo de los mismos. Los agentes arom atizantes m ás representativos de los elixires son el de sabor frutal (esencia de naranja y lim ón), el de sabor cálido (canela y clavo) y el de sabor sedante (agua de azahar). L a incorporación de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicación te ra p é u ti­ ca, m ejoran el aspecto de la formulación y hacen más agradable la tom a de la m edi­ cación. O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad y eficacia del elixir. E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e un 0,4% del barbitúrico.

46

I^ R te 1: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 1.7 Elixir d& íenoharbital henoharhiíal

0,4 s

Esencia de naranja Propilenglicol

0 ,025 mi ¡0 0 iriL 2 0 mi.

Alcohol Solución de sorbifo!

6 0 mi

Agento colorante

c.s.

Agua purificada, c.s.p.

100 mi

El elíxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo­ rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobarbital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mínima necesaiia p ara m an­ ten er disuelto el barbitúrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar la solubilidad del feaobarbital y evitar fenóm enos de precipitación. L a USP prepara un elixir vehículo o arom ático denom inado “elixir isoalcoliólico” o “isoelixir”. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohólico (del 8 10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohólico (entre 73-78% de alcohol), cuyas composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9. CUADRO 1.8 f/ix/'r de bajo contenido alcohólico F^spiriiu de noranja compuesto

lO m t

Alcohol (95%)

lO OniL

Glicerina

2 0 0 mL

Sacarosa

320 g

Agua purificada, c.s.p,

1.000 mi

C U A D R O 1.9

E lixir de a lto co n te n id o alee)f)ÓliC0

tspiriíu ds noranjo coinpussto Sacarina Glicerina Alcohol (95%), c.s.p.

4 mi 3 g 2 00 mL 1.000 m i

M ezclando volúm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible conseguir vehículos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver fárm acos de polaridad variable.

C a p ít u l o 1 : F o r a n a s

l íq u id a s o r a l e s

47

CUADRO L IO Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohólico i IIX » 1)1 (ÍAlO

( IIXIR DE ALTO

PORCENTAiE

C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I|í ( .

I í;ix !|l l'IIDO ALCÓHÓUCX)

DE A l.£ O H O L

a 10 10-20 2CK10 3040 40-50

50-60 6070 > 70

B) Preparación de los elixires Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolución de los com ponentes sólidos y/o m ezclando los com ponentes líquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del fárm aco que se va a utilizar: la sal, m ás soioble en agua, o el ácido o base libre, más soluble en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua purificada, facilitando la disolución con agitación. D espués, se in co rp o ra la saca­ rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve después de p rep a ra d a la diso­ lución de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitación, añadiendo la solución acuosa sobre la alcohólica. C onviene realizar la m ezcla en este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m ás alto gra­ do alcohólico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco­ holsolubles. Si se desea incorporar un extracto o tintura, habrá que utilizar u n a cantidad de alcohol tal, que el contenido alcohólico del elixir coincida con el qu e ten ía inicialm ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reducción del co n ten id o alco ­ hólico y que se produzcan precipitaciones. Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi­ ge a los elixires y se pasa agua a través del filtro hasta com pletar el volum en esp e­ cificado. Si la filtración no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la acción clarifi­ cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de líquido) o de una tierra silícea, filtrando posteriorm ente. L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta­ bilidad, pero tam bién increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra­ ción del mismo.

48

Par te 1: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

í5n. la elaboración de elixires es preciso considerar que la solubilidad del azú­ car en mezclas hidroalcohólicas disminuye a m edida que incrementa el contenido alcohólico. Así, en 100 inL de solución hidroalcohólica de, coiicentracióo 10, 2,0, 40 y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azúcar, respectivam ente.

C) Ensayos de elixires El ensayo específico es la determinación del contenido alcohólico. El grado alco^ hólico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 °C, es decir, el núm e­ ro de m ’L de etaool absoluto, m edido a 20 “C, existente en 100 m L de elixir. E ste núm ero da el título alcohornétrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v). E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El núm ero correspondiente indica el título alcohornétrico en masa (% p/p). L a relación entre la masa volúrnica a 20 “C, la densidad relativa restablecida en el vacío y el título alcohornétrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga­ nización de M etrología Legal. La realización del ensayo se lleva a cabo por picnom etría o por aerom etría, tal como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilación del alcohol a valorar

1.2. Formas líq u id a s ©rales de aplicación tópico En este apartado se incluyen las formas líquidas, generalm ente soluciones, que no se ingieren sino que están concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.

1 .2 .L

Colutorios

Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti­ n adas a tr a ta r alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Sólo en situ acio n es excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o ­ ráneas. Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que facilitan la solubilización de los com ponentes de la form ulación. La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de síntesis, que hacen que la form ulación qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica­ ción. Los edulcorantes deben ser no cariógenos, dada la proxim idad de la d en tad u ­ ra, y el p H final ha de estar próxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete­ riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales. E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posición del colutorio de nistatina y de clorhidrato de lidocaína.

C a p ít u l o 1 ; Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

49

CUADRO 1.11 Colutorio de nisfafína (preparación extemporáneaj Niskiítina Fropiionglicol, c.s.p.

5 0 0 .0 0 0 Ul 20 mL

CUADRO i ; n Colutorio de clorhidrato de lidocaína Clorhidrato de Sidoca'ma

19

Corboximetilceiubsa sódica

2g

Agua purificada, c.s.p.

lOOg

Se envasan en frascos pequeños (10-15 inL) cuyo tapón lleva in co rp o rad o un pincel, espátula o paleta flexible que facilita su aplicación en encías, m ucosa bucal o garganta, y que debe ser lavado después de su utilización y antes de ser in tro d u ­ cido nuevam ente en el frasco. Se utilizan p ara reducir la concentración bacteriana (antibióticos, antisépticos, quim ioterápicos), para aliviar el dolor o la inflam ación (anestésicos, analgésicos, antiinflam atorios), etc.

] .2.2. Soluciones para gargarismos

Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar la cavidad bucal y la zona o ro fa rín g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis, am igdalitis, etc. Se aplican, sin diluir o previa dilución, con la cabeza inclinada hacia atrá s con objeto de facilitar el contacto con las amígdalas, la región de la epiglotis y la m uco­ sa faríngea, haciendo pasar aire a través de la solución, que se retien e en tre la len ­ gua y el paladar. Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehícu­ los deben ser neutros o alcalinos p ara no dañar las piezas dentales. P u ed en llevar agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes. E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu­ ción d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes de usarse. A veces se form ulan com o form as sólidas, polvos o com prim idos, qu e tien en que disolverse en agua antes de su utilización.

50

Rarte

I: Formas fa rm a c é u tic a s

1.2.3. Soluciones para enjuagues

Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus­ tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su elaboración se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.

1.3. Suspensiones o ra les Son preparados que contienen partículas de fárm aco finam ente divididas y dis­ tribuidas de m anera uniform e en un vehículo en el cual el fárm aco es insoluble o presenta un grado de solubilidad mínimo. La m ayoría de las suspensiones son pre­ paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes. Las suspensiones orales perm iten la adm inistración de fárm acos q ue son ines­ tables en disolución pero quím icam ente estables cuando se form ulan en suspen­ sión. T am bién se em plean para fármacos poco solubles en agua que no puedan for­ m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad química, en los disolventes habitualm ente utilizados en las form as líquidas orales. E l sistem a fisicoquímico suspensión es una form a de dosificación palatable. Eil sabor desagradable de ciertos fárm acos es superado o minimizado al form ularlos como partículas no disueitas en suspensión. A lgunos fárm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en form a de sales insolubles e insípidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri­ tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por el paciente que el fárm aco en su form a libre. O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada selección del derivado del fármaco y de las sustancias auxiliares, una disolución lenta e incluso con­ trolada, que proporcione niveles sanguíneos del fármaco mantenidos en el tiempo. L os productos sólidos que se encuentran en suspensión deben te n er un tam a­ ño de partícula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la suspensión y retrasar el proceso de sedim entación. El tam año de partícu la suele oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentración de sólidos entre 125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensión.

1.3.1. Componentes de las suspensiones orales

E n las suspensiones extem poráneas, el pro d u cto sólido suele ser u na m ezcla del fárm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sóli­ dos o bien de la suspensión final. Como agentes suspensores son habituales goma guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el ácido cítrico y el citrato sódico; com o edulcorantes, el azúcar y la sacarina sódica, y com o conservantes,

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el rnetilparabéii, el propilparabéii y el benzoato sódico. En las suspensiones externporáiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi­ m entos com pactos de difícil redispersión. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o ­ rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes h ab itualm ente em pleados en las form as orales. El vehículo suele ser agua purificada, jarabes ii otro líquido apropiado. L a reconstitución se realiza m ezclando el producto sólido y el veliículo, y agi­ tando hasta conseguir una suspensión hom ogénea. Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistración son el fármaco, el vehículo y las sustancias auxiliares. E n estas últimas caben destacar los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrófilos, los disolventes, los electrólitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los colorantes. L a elaboración de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus­ pensiones en general. D esde eí punto de vista fisicoquímico, las suspensiones son sistem as inestables. P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboración es el conseguir estabilidad galénica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad química, microbiológica y su aceptación por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada selección e incorporación de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.

J.3.2. Presentación de las suspensiones orales

Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r­ m a ex tem p o rán e a en el m o m en to de su adm inistración. L a p rep a ra ció n de su s­ p en sio n es ex tem p o rán e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del fárm aco , com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o ­ nóm ico en m edios hospitalarios. I^os com ponentes sólidos de la suspensión ex tem p o rán ea se p rese n tan com o un polvo o granulado en un frasco aforado, para añadir agua p otable hasta el v o lu ­ m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bién el líquido d onde hay qu e sus­ p en d er el polvo o granulado.

1.4. Emulsiones orales Son sistemas dispersos constituidos p o r dos líquidos no miscibles, uno de ellos uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con­ tinua), gracias a la acción de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinám icam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po. I^as em ulsiones perm iten la adm inistración de fárm acos líquidos oleosos y de fárm acos lipofílicos disueltos en aceites. L as más apropiadas son las de fase ex te r­

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PARTE 1: Fo r m a s

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na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii" nos fármacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hígado de bacalao, etc. D eb id o a las características de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan m ayor palatibilidad y aceptación por parte del paciente. La suspensión de fárm acos insolubles en un vehículo emulsionado perm ite corr^ seguir formas de acción sostenida (preparados siispensióir^einulsión) y program ar la liberación y absorción de los nrisinos.

1.4.1. Componentes

Los eompoDeotes básicos de una em ulsión son la fase acuosa, la fase oleosa y los em ulgentes form adores de la em ulsión. La fase acuosa debe ocupar un volu­ m en im portante de la preparación total para que la em ulsión sea fluida y la visco­ sidad no interfiera en el vertido del producto. E stá constituida p o r agua p urifica­ da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles. A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsión p u ed e p ro d u cirse el rep a rto de las mismas en tre am bas fases. L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsión com o solución lím pida. L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actúan com o vehí­ culos de fárm acos liposolubles o fármacos líquidos oleosos que constituyen p o r sí m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparación no sea dem asiado elevada, la fase oleosa no debería sobrepasar el 50% de la em ulsión final. La elección del em ulgente se realiza en función de la naturaleza de la fase exter­ n a de la em ulsión, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsión. D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que prom ueven la form ación de ñuidos plásticos o pseudoplásticos con tixotropía. L a estabilidad quím ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidación de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso está favorecido p o r la gran superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el oxígeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsión durante el proceso de fabri­ cación, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc. Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian­ te la incorporación de sustancias que tienen acción acidificante y secu estran te de m etales (com o el ácido cítrico, el tartárico o el fosfórico). Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones, especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro­ solubles son los más eficaces. A unque la fase acuosa es la más suceptible de contam inación, los m icroorga­ nism os tam bién pueden proliferar en la fase oleosa. D e ahí que se recom iende uti-

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üzar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases: ásteres del ácido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.

CUADRi'! I I Á rifio i(/(iiil Esteres dei ácido gálico Butilhidroxitolueno Bufilhiciroxianisol Aífatocoferol LecHina Ácido ascórbico, palmitafo de ascorbiio Hídroquinono

1.4.2. Elaboración

L a elaboración de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul­ siones p ara otras vías de adm inistración. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen ó m e­ nos de inestabilidad con más frecuencia que las em ulsiones más viscosas d e s tin a ­ das a otras vías. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersión m ediante u n a agitación intensa, y una hom ogenización que proporcione u n tam año de gotícula de fase in te rn a uniform e.

1 ,S. E nvasado y conservoción Los líquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de v idrio o de plástico. Las form as más com o das p ara los envases son la cilindrica y las de sección rectangular. Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con o b jeto de m inim izar la cám ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra ­ ciones del fárm aco. Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vacío p ara posibilitar la agitación y el vertido. Los líquidos orales se dosifican en volúm enes como 5 m L o m últiplos de 5 mL, o bien en form a de gotas. Los recipientes multidosis se presentan acom pañados liabitualm ente de un dis­ positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e­ tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.

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Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificación, y dism inuyen la !iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste económ ico. Las preparaciones extem poráneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o de plástico.

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fíirriik rf &

La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos, d eb ido no solam ente a que se trata de la vía m ás fisiológica, sino a que p re s e n ta in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones sólidas p ara admiiiistraciÓD oral más habituales son los com prim idos y las cáp su ­ las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acéuticas p u ed en destacarse su gran estabilidad física, ciuímica y biológica, la exactitud en la dosificación, un sencillo y práctico m odo de aplicación, las buenas posibilidades de controlar la libe­ ración del fárm aco y el bajo coste. A dem ás, la gran versatilidad en la form ulación d e las form as sólidas p erm ite form ular de un m odo óptim o p rácticam en te cu a l­ qu ier principio activo

2 .1 , Cápsulas L as cápsulas son form as farm acéuticas sólidas destinadas g en eralm en te a la adm inistración oral. E stán constituidas p o r un receptáculo o cubierta de gelatina h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r ­ m inada cantidad de fárm aco y excipientes. Las cápsulas pueden ser rígidas o b la n ­ das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r­ m a cilindrica y, en general, contienen sólidos pulverulentos; si bien, en ocasiones, y cada vez con m ás frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocápsulas, peq u eños com prim idos, pastas sem isólidas, etc, L as cápsulas blandas están form ad as po r u n a sola pieza, de form a esférica u ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for­ m a de dispersión líquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bién p u ed en co n ten e r p ro d uctos sólidos. Las características elásticas de la cubierta d e estas cápsulas se

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consigiieti m ediante la incorporación de gliceriiia u otros m ateriales plastiíicaiites a la gelatina. A diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cu b ierta, el llenado y el cierre se realizan generalm ente en una única operación.

2 . 1.1. Atiitecedenlm históricos E l origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la prim era mitad del siglo XiX, su introducción se atribuye al farm acéutico francés M otiles, quien, en u n in te n to de enm ascarar el mal sabor de algunos fárm.acos utilizados en aquella época, p rep aró ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución de gelatina. E n el año 1834, M othes registra en París, ju n to con el farm acéutico D ublanc, la prim era patente de cápsulas, cuyo uso se extiende rápidam ente a otros países, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten ­ te restringía la producción de cápsulas al propio M othes, se realizaron num erosos intentos en la búsqueda de m ateiiales y m étodos de producción alternativos. L a inclusión de glicerina en la form ulación con objeto de m ejorar la suavidad y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se d eb e a otro farm acéutico francés: Taetz (187.3). Esta modificación llevó a la producción d e cáp­ sulas elásticas, lo que supuso un avance en la adm inistración de algunos fárm acos, com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu añilo S cherer perfeccio­ nó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el prim er sistem a con­ tinuo de encapsulación. L as cápsulas rígidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por el francés Lehuby, quien, en 1846, las patentó como sistemas de recubrir fármacos. Al perfeccionam iento en su elaboración contribuyó el farm acéutico norteam ericano H ubel, al introducir el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas indus­ triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acéuticas, las pfldoras cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri­ cación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874; desde entonces hasta después de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prácticam en­ te a los Estados Unidos. Las compañías americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke Davis (D etroit), que comenzaron la fabricación de cápsulas en 1896 y 1901, respecti­ vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cápsulas como form a farmacéutica.

2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cápsulas

L as cápsulas constituyen, hoy en día, después de ios com primidos, la fo rm a de dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado p o r las innegables v e n ta ­ jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:

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.... Protegen e! fárm aco de ageiiKis externos, ta'íes com o el polvo, el aire, la luz, eí:c., aojiqiie esta protección no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, además, una elevada resistencia física, que puede iocremeiitarse mediarr^' te el envasado en blister. .. - E nniascaraii, de form a eficaz, características organolépticas desagradables, ya que las cubiertas son insípidas e incluso pueden estar arom atizadas. ....Son fácilmente ideiitiíicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr te, m ediante una adecuada selección de colores o serigraíiado. E llo consti-^' tiiye tam bién una propiedad útil en situaciones de intoxicación, al facilitar la ideiitificaciÓD del posible a g e n te responsable. — Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. C o n ­ tienen un EÚmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi­ bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra ­ ción, adem ás de la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye únicam ente el llenado. Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti­ m a que la variabilidad porcentual en la dosificación es ap ro x im ad am en te d e l l% ) . ■ — Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo m ím ero de com ponentes y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboración, perm itiendo, a d e ­ m ás, la inco rp o ració n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u lació n o m icroencapsuiación. — R esultan form as muy versátiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rán ea­ m ente, perm itiendo al farm acéutico realizar com posiciones e individuali­ zación de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clínicos, razón por la cual, tam bién resulta la form a de elección p ara la adm inistra­ ción de fárm acos en la realización de ensayos clínicos previos al registro de tm a especialidad. — P erm iten, m ás fácilm ente que otras form as, la elaboración de sistem as de liberación co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesión del fárm aco en en periodo de tiem po predeterm inado. — P resentan buenas características de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se disuelve o digiere ráp id am en te en el estóm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran superficie específica o una dispersión líquida, am bas de fácil solubilización. E n general, la biodisponibililidad del fárm aco a p a rtir de las cápsulas es superior a la de los com primidos. N o obstante, esta form a farm acéutica, tam bién presenta algunas desventajas o inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes: — U n m ayor coste de p ro d u c c ió n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r­ mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de

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recurrir, en el caso de Jas cápsulas rígidas, a otros fabricantes y de ¡os m eno­ res rendim ientos que se consiguen en su producción. ....rjiíiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cápsu­ las rígidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'm ente este problem a, consiguiéndose variaciones de peso inferiores al 2 % . ....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y hum edad en la conservación de las cápsulas, debido a su sensibilidad a estos factores. — Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas por determ inados pacientes con problem as de deglución (niños, aocianos...). A dem ás, se adhieren con facilidad a las paredes del esófago, lo q u e pu ed e acarrear lesiones en este órgano en caso de principios activos agresivos. .- L irrátaciones en el contenido; los fárm acos sólidos, los eflo rescen tes, los higroscópicos delicuescentes o aquellos que form en eutécticos, así com o las sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o sean capaces de difundir a través de ella, no son adecuadas p ara su encapa suladón, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.

2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas

Los m ateriales utilizados en la fabricación de cápsulas gelatinosas rígidas y elás­ ticas son sim ilares e incluyen la prep aració n de una solución de gelatina en agua desm ineralizada, a la que se añade glicerol u otro plastificante, si la cápsula es del segundo tipo. A dem ás, pueden añadirse colorantes, conservantes u otros coadyu­ vantes, dependiendo de la aplicación de la cápsula.

A ) Gelatina La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en ­ tal de las cápsulas y, hasta el m om ento, el único coir propiedades adecu ad as p ara su obtención, a pesar de los esfuerzos realizados en la b úsqueda de o tras su stan ­ cias de naturaleza sintética que pudieran sustituirla. Así, entre los m ateriales alter­ nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece­ sita tem peraturas de 65 °C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in vivo), la zeína, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante, estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan ­ do justificado por algunas de sus propiedades básicas: — E s una sustancia no tóxica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino­ cuidad hace que su uso esté aceptado en todos los países del m undo.

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....- Es fácilm ente soluijle eii los fluidos biológicos a la. te m p eratu ra corporal. .... Constituye un buen m aterial filrnógeno, con capacidad p ara fo rm ar pelícu­ las desde 0 ,1 min de espesor. ....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein" peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form ación de las películas. P o r el co n ­ trario, otros agentes filmógenos de uso farm acéutico requieren, p ara que se efectúe ei cambio de estado, la presencia de solventes orgánicos o elevadas tem peraturas. L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r hidrólisis del colágeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostén del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartílagos de los anim ales. Según que la hidrólisis sea ácida o básica, se o b tien en dos tipos de g elatina (Pharmagel® A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoeléctricos. L a gelatina utilizada en la elaboración de las cápsulas debe ser de p rim e ra calidad y ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH , cenizas, ausencia de arsénico y contenido en m etales pesados ( 4% ) que co n ­ fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso m o lecular (Carbowax® 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sódico.

F) Solventes de hum ectación P a ra llev ar a cabo la granulación p o r vía hú m ed a, se p recisa un líq u id o d e hum ectación, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adición de agua p la n te e pro b lem as de hidrólisis suele su stitu irse po r alcohol etílico, alcohol isopropílico o solventes volátiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste más bajo. L a selección del solvente de hum ectación depende de la naturaleza del polvo que se va a granular, al cual debe disolver sólo parcialm ente. D e hecho, una solubilizaeión excesiva conlleva una aglom eración de las partículas del granulado, qu e form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilización es insuficiente, no hab rá una cohesión adecuada en el granulado, el cual revertirá, tras el proceso de secado, al estado de polvo. La utilización de un solvente adecuado asegura la recris­ talización de la fracción disuelta de polvo, form ando puentes de unión sólidos en tre las partículas. P o r últim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.

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f a r m a c é u t ic a s

G) Colorantes Los coiorantes se incorporan a la fonriulación con el, fin de m ejorar el aspecto del comprimido; sin. em bargo, adem ás de su valor estético, sirven para distinguir un producto de otro y corno control durante el proceso de fabricación. Los colorantes usados en comprimidos están limitados a aquellos que están certificados por la P D A co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrneüc). E stos coloran­ tes incluyen los pigmentos sintéticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente sobre hidróxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque estos últim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica­ dos com o soJucióii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^ tribuyéndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de la form ulación o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulación; se establece, de forma gene­ ral, que la cantidad añadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la granulación húm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera­ turas, con agitación) p ara evitar la migración del color d u ran te el proceso de seca­ do, ya que ésta conferiría a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la desigual distribución del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse la resistencia de la form ulación a los cambios de color cuando se expone a la luz.

II) Saborizantes y arom atizantes Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de la form ulación, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asticables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son solubles en agua tienen poca aplicación en la fabricación de ' lidos, debido a su escasa estabilidad, recurriéndose al uso de aceites eseni spersados en arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m áxim a cantidad de aceite que puede ser añadida al granulado, sin aiectar a tas caracterís­ ticas de com presibilidad, está entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori­ ginar problem as de flujo del granulado y de cohesión en tre las partículas. H ab i­ tualm ente, se añaden en form a de gránulos desecados p o r atom ización, después de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, éstos se atom izan, en form a de solución alcohólica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes más em ­ pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos arom áticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de enm ascarar sabores am argos. Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy útiles para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto ácido. A lgunos de los exci­ pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la

C a p ít u l o 2 ; F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

103

dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por sí mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adición de otros agen­ tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco ­ rantes que no son azúcares tiene la vcritaja de p oder ser añadidos en pequeñas can­ tidades, no influyendo apenas en las características físicas del granulado.

I) Otros coadyuvantes Existen situaciones específicas que requieren la adición de otras sustancias auxi­ liares; así, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofóbicas de d eterm i­ nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos. T am bién se pueden incorporar a la form ulación sustancias tam pón o reguladoras (carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoáci­ dos...), no sólo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones de p ll, sino tam bién para reducir la acción irritan te de algunos fárm acos sobre las mucosas.

J) Excipientes de. com presión directa Los excipientes de com presión directa son sustancias inertes capaces de co m ­ p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes de fárm aco. L a m áxim a proporción de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara form ar el com prim ido se conoce com o “capacidad de com presión” . E n general, a m enos que el fárm aco pued a com prim irse p o r sí mismo, la cantidad de éste p r e ­ sen te en el com prim ido se lim ita com o m áxim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen m ezclas granuladas de excipientes de in troducción más reciente qu e son rap aí r í d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo activo. A dem ás, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc n a disgregación y te n er unas adecuadas p ropiedades organolépticas. L os excipientes de com presión d irec ta d eb e n p re se n ta r características a d e ­ cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades: — Tamaño de las partículas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad de com presión del excipiente. A dem ás, el tam año debe ser tal que m inim i­ ce Ja segregación en la operación de m ezclado de excipientes con el fá rm a ­ co. P o r ello, la m ayoría de estos excipientes se encuentran com ercializados en diferentes tam años de partícula. — Form a de las partículas. G eneralm ente, la form a esférica es la que p ro p o r­ ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o los excipientes po r desecación en lecho fluido o p o r atomización.

K34

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

....Estado cristalino y de hídratacióm. Las diferentes form as polim orfas o de liidratación en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a com portam ientos diferentes en la compresión. ..- Desecación. Eis condición indispensable que los excipientes estén co rrecta­ m ente desecados y presenten una escasa humedad residual. ...- Densidad. Se aconseja la utilización de excipientes de alta densidad, p u e s­ to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo será in ad ecu ad o y el peso del producto incorporado en la m atriz resultará bajo y, en consecuen­ cia, se obtendrán com prim idos finos y sin imiforniidad de peso. E n tre las sustancias m ás utilizadas como excipientes de com presión d irecta se incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomización, la lactosa anhidra, el fosfato dicálcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas características de algunos excipientes de com presión directa, junto con sus Hombres comerciales.

CUADRO 2.7 Excipientes de compresión directa EXCIPIENTE

NOMBRE COMERCSÁL

Celulosa microcrisfaitna

Avicei PH

Celulosa microfina

Elcema

Lactosa desecado por atomización

Zeparox

CARACTERÍSTICAS Bueno compresibilidad No requiere adición de lubricante

Elevada compresibilidad Buenas propiedades de flujo Elevada densidad

Almidón modificado C oprecipitado de sacaroso-dexfrina

:1

Starch 1500

Buen disgregante

Dl-PÁC

Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad

Dextroso-maltosa

Emdex

Fosfato dicálcico

Emcompress

Insoluble en agua Buenas propiedades de flujo

N inguno de los excipientes citados reúne todas las características ad ecu ad as p ara constituir, p or sí solo, el excipiente de elección. Así, m ientras unos p resen tan óptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato dicálcico), otros p resen tan perfiles m ás adecuados de presión-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar fárm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es una práctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa m ejora sustancia! de sus características individuales. Ejemplos de mezclas em p lea­ das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

105

dóii, la lactosa o el fosfato dicálcico. E ste tipo de sustancias estáo adquiriendo cada vez más irnpcjrtancia en la form ulación de com prim idos, y la continua in v estig a­ ción sobre el tem a h a increm entado el núm ero de excipientes de com presión direc­ ta disponibles y la canlidad de fárm aco cjiie pueden incorporar.

2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa La im portancia del proceso tecnológico en la elaboración de comprimidos, hace que éstos p u ed an clasificarse según el m étodo de obtención en com prim idos obtenidos po r com presión directa del fárm aco o de un a m ezcla del fárm aco con excipientes y com prim idos obtenidos por com presión de un granulado. P or com presión directa se entiende la com presión de fárm acos piilveriform es o de mezclas de éstos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Sólo un p eq u eñ o n úm ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s (brom uro y cloruro sódicos, yoduro potásico, ácido bórico, ácido acetilsalicílico...). L as p ropiedades que hacen posible la com presión directa son poco conocidas; se sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalización que ad o p ta la sus­ tancia, lo que condiciona su capacidad de deform ación plástica y engarzam iento de partículas. Así, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom étrico p u ed en , en la m ayoría de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presión d irecta es p rácticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgánica que cristalizan en el sistem a nionoclínico o triclínico, com o es el caso de la m ayoría de las sustancias farm acológicam eíite activas. E stas consideraciones deben ser in te r­ pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en los sistem as m onoclínico y triclínico com prim en de form a directa. O tro s p ará m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los puntos de fusión y ebullición, que dan una idea de la cohesión interm olecular, la sim etría m olecular y la presencia de agua de cristalización. D e igual modo, el ta m a ­ ño de los cristales tam biép parece influir en la capacidad de com presión; así, por ejem plo, el perm anganato potásico sólo puede com prim irse directam ente, en esta­ do cristalino, a un determ inado tam año de partícula. A la com presión directa se oponen las escasas fuerzas de ligazón entre las p a r­ tículas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias enfocadas a favorecerla serían: — Modificar, p or vía física, la estructura y propiedades de las partículas del fár­ m aco, fundam entalm ente el tam año, la form a, el contenido en hu m ed ad , el estado cristalino, confiriéndoles las características deseables co m en tad as an terio rm en te en los excipientes de com presión directa. — E m p le ar dispositivos de alim entación forzada p ara m ejo rar el flujo d e las mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ecá­

106

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

nicos que facilitan la elim inación del aire del m aterial liviano y volurnino'^ so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con ello se reduce al m ínim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem ás, al au m en tar la densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso, ....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulación las ca racterís­ ticas requeridas p ara la compresicín (excipientes de coro.presión d irecta). É sta constituye la forma m ás fácil y habitual de conferir a un principio acti ­ vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los rnétodos convencionales. L a com presión directa p rese n ta un creciente interés debido a qu e sim plifica significativam ente el proceso de elaboración del com primido, red u cien d o de fo r­ m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des­ tacan las siguientes; — D iferencias en la densidad y el tam año de partícula del fárm aco y el exci­ piente pueden dar lugar a una estratificación del granulado, lo q ue se tra ­ duce en problem as en la uniform idad de contenido del fármaco, en especial en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja que todos los com ponentes de la form ulación tengan im tam año y un a d en ­ sidad similares. — Fárm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por sí mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presión directa. C onside­ rando que la proporción de fárm aco en el com prim ido suele ser del orden del 25%, se requeriría una cantidad tan grande de excipiente que daría lugar a un com prim ido caro y difícil de deglutir.

C o m p re sió n E x c ip ie n te s

F á rm a c o

X2.

C o m p r im id o

Z1 Pulverización

M e z c la d o

Figura 2.23. bta p as del proceso de compresión d ire cta .

C a p ít u l o 2 : F c3 r m a s

s ó l id a s o r a l e s

"l 0 7

....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol­ vo y se generan cargas electrostáticas en los com ponentes d u ran te las o p e­ raciones de pulverización y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribucióii no uniform e del principio activo en el com prim ido final. l,as etapas previas, utilizadas básicam ente en la compresic)ii directa, incluyen únicam ente las operaciones de pulverización y mezclado. U n esquema de este m éto ­ do de preparación de com prim idos se recoge en la figura 2.23.

2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresión de un granulado

L a graiiulaciÓD, tiene com o objetivo la transform.acióii de partículas de polvo cristalizado o am orfo en agregados sólidos más o m enos resistentes y porosos d en o ­ m inados granulados. Las partículas se unen m ediante enlaces interatóm icos e iiiterm oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueotes de h id ró g en o , p u en tes sólidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o constituye u n estado interm edio, no sólo en la fabricación de com prim idos sino tam bién de otras form as farm acéuticas como cápsulas rígidas, sellos y sobres, auoque pued e utilizarse como tal. Las principales razones por las que se recurre a la granulación son;

- . P revenir la segregación de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i­ das a diferencias en el tam año y densidad de las p artículas de los co m p o ­ nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d rá todos los com ponentes de la mezcla en cada gránulo, evitando de esta form a la segregación de com ­ ponentes. ...- M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos a p a r­ tir de un sistem a cohesivo son m ás grandes, esféricos e isodiam étricos que los com ponentes iniciales, m ejorándose así la capacidad d e flujo. A dem ás, estas propiedades reducen las fuerzas de fricción y son m enores los efectos de carga eléctrica. — A u m en tar las características de com presión de la mezcla. Ello se consigue po r la hom ogénea distribución del aglutinante com o película adhesiva en la superficie de las partículas d entro del granulado. — Favorecer la expulsión del aire interpuesto. E l aire se expulsa más fácilmente al com prim ir un sólido constituido po r gránulos que por un polvo fino. - R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso fabricación. L a liberación al m edio de polvo que co ntenga un fárm aco de gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo m aneja. — R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era­ m ente higroscópicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as­

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f a r m a c é u t ic a s

ta. L a granulación puede m inim izar este inconvenieote, ya que los gránii'^ los, debido a su tam año (m enor superficie específica), adsorben m enor can­ tidad de humedad, reteniéndola pero m anteniendo una buena capacidad de fluencia. ....M ejorar la velocidad de disolución. I,/'-...... ’’' ’*-”iaJ!les utilizados ¡jara la gra­ nulación son sustancias liidrofílicas C|ii eral, facilitan la hiim ectadón del producto en el tracto gastrointesti onseciiencia, la velocidad de disolución del fárm aco suele increme„.,„,*„„. ....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.

G ra n u lo s

Polvo

o o

G ra n u la c ió n

W o

T a m iz ació n

#

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i-^

o 0000

i’ P o lv o s e g reg ad o Fig u r a 2.24.

G rá n u lo s u n ifo rm e s

Esquema ilustrativo de la granulación como medio de prevenir la segregación.

P reviam ente a la granulación deben realizarse operaciones de pulverización y m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula­ ción o com presión se utilizan m ezcladores enérgicos, con intensa acción convecti­ va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b). U n a vez obtenido el granulado, deberá mezclarse con los disgregantes y lu b ri­ cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enérgicos se d estru irán

C a p ít u !„o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

lO S^

muchos gráiiiilos’Y se generará, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte­ riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en “V ” o los rotocuboides (figura 2,25 c y d).

(!>)

(a)

'j

... a c

04

(c)

Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V" y d) rotocuboide.

L a preparación del granulado puede realizarse p o r vía seca o h úm eda, segtin que se em plee o no la adición de un disolvente. U n caso p articu lar de esta últim a es la pelletizacióii, que origina conglom erados de partículas de fo rm a m ás o m enos esférica y m ás densos que los form ados en la granulación convenciónal.

A)

Granulación p o r vía húm eda

L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar­ se p ara obtener un com prim ido por granulación húm eda. Inicialm ente, se llevan a cabo los procesos ya m encionados de pulverización y posterior m ezclado con algu­ nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y correctores, para obtener una dispersión hom ogénea entre ellos. A dem ás, la o b ten ­ ción del granulado por esta técnica implica la realización de las siguientes fases: — H um ectación del polvo mezclado. ....G ranulación del polvo hum ectado. — D esecación del granulado. ....D oble tam ización.

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Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

La hum ectación del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artícu ­ las, m ediante la adición de un disolvente, unas características de. adhesividad tales que sea posible la obtención de una masa adecuada p ara la granulación. L a can ­ tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a. U n exceso de hum edad dará lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea­ da ;para form ar ios gránulos y prolongará el tiem po de desecación. P or ei co n tra ­ rio, una h um edad insuficiente p ro d u cirá u n granulado friable, con un a elev ad a p ro p o rció n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra ­ leza de los com ponentes y del tam año de gráiuilo deseado y, p o r ello, no se p u e ­ den establecer norm as generales, una proporción adecuada suele estar co m p ren ­ dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de sólido que se va a granular. E n fimcióri de las p ropiedades de cohesión de los com ponentes del granulado, la h u m ectación se realizará utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectación o bien una solución del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar una hum ectación hom ogénea de la masa, la adición debe realizarse m ediante a to ­ m ización. A u n q u e el aum ento de tam año de las partículas al ag lo m erarse tiene lugar fundam entalm ente po r acción de la película de agente aglutinante form ada sobre ellas, a ello tam bién puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rtí­ culas sólidas son solubles en el solvente de granulación. E n este caso se p roduce u n a disolución parcial que da lugar a un solución satu rad a del sólido; p o ste rio r­ m ente, durante el proceso de desecación, se produce una recristalización que fo r­ m a p u en tes sólidos entre las partículas, los cuales confieren consistencia al g ra ­ nulado.

E x c ip ie n te

L íq u id o s

F á rm a c o

G r a n u la c ió n P u lv e riz a c ió n M e z c la d o L u b r ic a n te

C o m p r im id o f

rr C o m p re s ió n M e z c la d o

S ecado

Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresión a paríir de un granulado (g ra n u la c ió n húmeda).

C a p ítu io 2 : F o r m a s

s ó u d a s

o r a le s

1 11

La hum ectación del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.

R e c ip ie n te m e z c la d o r

Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectación.

La granulación p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a un a presión m ecánica, que fuerza su paso a través d e un a superficie p erfo ra d a o tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u eñ o s cilin­ dros que constituyen el granulado. El tam año del g ranulo y, en consecuencia, la abertura de m alla que se debe seleccionar están condicionados p o r el tam año final del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la elección del tam iz m ás apro­ piado. Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la cesión de iones m etálicos que p odrían alterar la form ulación. E sta o peración p u e­ de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m ás u tilizados de los cuales son los de tipo oscilante, que están constituidos p o r b arras m etálicas p a ra ­ lelas dotadas de un m ovim iento de vaivén que obliga a la m asa hum ectada a pasar a través de un tam iz sem icilíndrico (figura 2.28), dando lugar a gránulos duros de p equeño tam año, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a través de un tam iz ejerciendo presión m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te­ nido suele ser m ás com pacto y de m ayor tam año que el elaborado con las granuladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado varía de acuerdo con las características del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presión ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.

12

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E n tra d a

'l'o lv a de a liin c iilació ii

Oscilador,,,,

.. ,

s> M alla o ta m iz

C o le c to r del g r a n u la d o

Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.

U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecación con o b jeto de eli­ m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o ó p tim o es del 2-3% , aunque d ependerá, en cada caso, de las características p articu lares de los com ponentes incluidos en la fórm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de fárm acos sensibles a la hum edad y que, por tanto, requieren una desecación profunda, d eb erán em ple­ arse excipientes con baja hum edad de equilibrio. E n gériéral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad térm ica y la form ación de una costra exterior que im pida la evaporación del disol­ vente situado en el in te rio r del granulado. A dem ás, en ios g ran u lad o s q u e con­ tengan azúcares o colorantes, esta precaución evitará la earam elización y el m o­ teado, respectivam ente. E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecación del granulado. El secado en estufas o arm arios de desecación se utiliza con frecuencia, au n q u e este procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura­ ción, del proceso, la m igración del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de partículas del granulado, debido a que el solvente se elimina sólo de Ja p arte más superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partículas del granulado como consecuencia de la form ación de puentes sólidos en tre sus puntos de contacto.

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

113

U n método alternativo para secar el granulado es la utilización dcí ec|oipos de lecho fluido, los cuales son mucho más rápidos y consiguen m antener separadas las partí­ culas del granulado durante el proceso de secado, reduciéndose los problem as de agre­ gación y de migración iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecación utiliza­ dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas. U na vez realizada la desecacicSn del granulado, éste se somete a una doble tam i­ zación para obten er la fracción granulom étrica más adecuada, de acuerdo con el tam año y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de conm inución p ara obtener un tam año m enor de la partícula del granulado o bien p ara conseguir la desagregación de los g ranulados adheridos. La o p eració n se realiza con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, más frecuentem ente, m enor al em pleado en la fase de granulación y otro tam iz más fino p ara sep arar el polvo que p u ed a contener el granulado. E l tam año de partícula del granulado más h ab i­ tual p ara la com presión está com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^ ja b le la existencia de una p eq u e ñ a pro p o rció n de finos, cuyo o b jeto es conseguir un m ejor llenado de la m atriz o cám ara de com presión y reducir a! mínimo la inclu­ sión de aire. E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeediéndose, a continuación, a su com presión. Los m étodos convencionales de granulación presentan el inconveniente de ser lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realización. P or ello, se han desarrollado m étodos alternativos de granulación húm eda capaces de rea liza r el granulado en u n a única etapa. U no de los m éto d o s d esarro llad o s es la granulación p o r a to m iza ció n (Spry D rier), en la que los com ponentes de la fórm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre­ gantes...) se suspenden en un vehículo adecuado a su naturaleza. Los sólidos cons­ tituyen de un .50 a un 60% de la suspensión y se m antienen en constante agitación para asegurar una distribución hom ogénea. La suspensión se bom bea m ed ian te un sistem a de atom ización a una cám ara d onde circula una corriente de aire caliente. El calor elim ina el disolvente y ios sólidos caen al fondo de la cám ara en fo rm a de u n granulado seco y esférico, cuyo diám etro (10-250 [jm) d ep en d erá del flujo y de la velocidad de atom ización. L a principal ventaja del proceso es la corta duración del secado y, en consecuencia, la m ínim a exposición del p ro d u cto a la acción del calor, lo que hace el m étodo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on este sistema se obtienen granulados porosos de form a esférica que tienen muy b u e­ nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboración de los denom inados “excipientes universales”, útiles tras la incorporación del p rin ci­ pio activo, y los lubricantes p ara la com presión directa. N o obstante, si el fárm aco es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra­ nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo. L a técnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecación y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicación tam b ién en la gran u lació n

114

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Inínieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r­ m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o columna cónica, produciéndose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu­ ción adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las partículas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el fárm aco pued e adicio­ narse junto con la solución aglutinante, aunque es más frecuente su incorporación en polvo con el resto de los com ponentes. Los parám etros cp.ie afectan a la calidad del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentración y tipo de aglutinante utilizado, el líciiiido de granulación, la velocidad y tem p eratu ra del aire que fluidifica el lecho de partículas y la presión utilizada p ara atom izar el líquido de granulación. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para la obtención de granulados.

F iltro s

S iste m a de a to m iz a c ió n d e líq u id o

Chámara de ex p a n sió n L e c h o flu id o d e p a rtíc u la s

C o n te n e d o r

Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.

E ste m étodo dinámico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m éto ­ dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duración, del p ro ­ ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec­ to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rició n de cargas electrostáticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta últim a lim itación puede ser evitada utilizando algún otro tipo de gas inerte en lugar del aire. Se han diseñado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai­ la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseñados sólo com o m ezclado­ res, están constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale­ tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi­ llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó lid a s

, .........

P u e r ta de d e s c a rg a

C u ch illa

o r ales

1 1,5

l .............................. ..........

/

M o to r

P a le ta s Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .

Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa inicial por acción, del giro de las paletas y a continuación se añade el líquido de gra­ nulación, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bién por este sistema de paletas giratorias. Cuando la m asa está adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira­ torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado. La granulación po r vía húm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta­ can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesión en tre las partículas, la prevención de la form ación de polvo y la hom ogeneidad de la m ez­ cla de polvos. Sin em bargo, tam bién p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e ­ rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg ía y los altos requerim ientos de m ano de obra.

B ) Pelletización P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletización, p ro ce­ dim iento estrecham ente relacionado con la granulación por vía húm eda, que p u e ­ de definirse como un proceso de aglom eración que convierte los polvos finos o gra­ nulados de fármacos y excipientes volum inosos en unidades pequeñas, más densas, de form a más o m enos esférica y de flujo libre, denom in ad aspellets. La im portancia de los pellets en el diseño y desarrollo de form as farm acéuticas se h a increm entado significativam ente d u ran te las últim as decadas, especialm en­ te en el cam po de las form ulaciones d e liberación controlada.

116

PARTE I; F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Los procedim ientos más utilizados en la pelletización son la agitación rotativa, la conipactación, el reciibrimie;tno y la encapsulación. U no de los ecfiiipos más habituales para la obtención áepeUets es el graiiiiladoi: de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el polvo mezclado se añade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra­ nulación (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta velocidad, de forma que la fuerza centrífuga obliga a m antener la masa hum ectada en los bordes del rotor, mientras las paredes estáticas del recipiente provocan la rotu­ ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a más o m enos esférica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la entrada de aire calieote. E sta técnica tam bién permite recubrirlos m ediante la ato ­ mización de! líquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.

Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletización.

O tros sistemas em pleados en la pelletización incluyen la extrusión/esferonización, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecación y con­ gelación por atomización.

F o iv o

A m asado

F ila m e n to s

M in ig r á n u lo s

Figura 2.32. Diagrama esquemático de un proceso de extrusión/esferonización.

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

117

C) G ranulación p o r vía seca C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor­ tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los líqui­ dos de hum ectación utilizados, y si, adem ás, jaoseen suficientes propiedades co h e­ sivas, se re c u rre a la vía seca p ara fo rm ar el graoiílado. E ste m é to d o , conocido tam bién con el nom bre de “ gran.iilacióii po r doble com presión” , no es m uy u tili­ zado y coinpreiide dos etapas: la com presión y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.

G ranulación E xcipientes

(g)

y

F ractu ra A glom eración L ubricante

C om presión C o m p rim id o

,„XÍ

o z :r

Fig u r a 2 .33.

Tam ización

Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado (granulación por vía seca).

L as dos técnicas, más im portantes p ara realizar este tipo de granulación son el briq ueteado, o slugging, y la com pactacióii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com ­ prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e ­ rá te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es así, puede adicionarse un aglutinante en seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtención de las briquetas se realiza en m áquinas de com prim ir excéntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50 Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran diám etro (2,2-2,5 cm) y p u n ­ zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado

118

Pa r t í : I; F o r m a s

f a r a a á c é u t ic a s

en el proceso de compresión. Cuanto más tiem po se deja que este aire escape, m ejo­ res serán las características de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se fracturan en un m olino de conm iiiución p ara ob ten er el granulado, el cual debe som eterse a una doble tarriización p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio. El rendim iento de !a o{3eracióii se increm enta cuando se usa el m étodo de compactación. En esta técnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some­ tiendo al producto a gran presión, lo que prom ueve la compactación y facilita la eli­ m inación del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dará lugar a un granulado uniform e de pequeño tam año. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del cual se recoge en la figura 2.34,

f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator

A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la hum ectación y la posterior desecación, en la granulación por vía seca se produce gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesión de ciertos m ateriales prolongan el tiem po de disolución.

D ) M ecanism os de unión entre partículas para form ar gránulas o pellets D u ra n te los procesos de granulación o pelletización deb en form arse uniones en tre las partículas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p ­

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

119

tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuación se describen los mecanismos más im¡3ortaiites responsables de la iiiiión entre tícuJas del polvo. Fuerzas de. adhesión y cohesión p o r acción de películas líquidas inmóviles. 'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmóvil que dism i­ nuye la distancia en tre las partículas y aum en ta el área de co ntacto en tre ellas. En consecuencia, las fuerzas de unión interp articu lares, tales com o las de Van der Waals, que son proporcionales al diám etro de la p artícu la e inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separación, se verán increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los granulados obtenidos por vía seca, ya que, al som eter la m asa a p resión, se increm enta el contacto entre las capas de adsorción., con Jo qu e dism inuye la distancia interparticular y aum enta su contribución a la cohesión final del granulado. — Fuerzas interfaciales y presión capilar p o r acción de películas líquidas m ó v i­ les. D u ra n te la granulación y pelletización por vía húm eda se adiciona a la m ezcla de polvos un líquido que form a tam b ién películas m óviles qu e r o ­ dean las partículas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri­ bución del agua entre las partículas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).

P e n d u la r

C ap ilar

F u n icu lar

G o tic u lar

Fig u r a 2.35. Distribución de las películas móviles de agua entre las partículas.

E sto s pun to s de unión h ú m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra ­ nulado húm edo, ya que éste será p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-

12 0

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

titiiyeii la base de los puentes sólidos form ados por los aglutinantes preseri^" tes o por los m ateriales que se disuelven en el líquido de granulación. ...- Puentes sólidos. Pueden form arse por fusión parciaJ de algún com ponente, endurecim iento o coosolidación de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-ción de sustancias disueltas en el líquido de granulación. El segundo meca-" nism o es el más frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente de humectación, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en ­ tes líquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris­ taliza form ando puentes sólidos que unen las partículas. Por o tra p arte, el solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po­ n entes de la form ulación, que, cuando se procede al secado, da lugar a su cristalización, contribuyendo tam bién a la unión entre partículas. U n ejem ­ plo ilustrativo de esta situación es la adición de sacarosa en seco y la p o ste­ rio r hum ectación de la mezcla con agua. El tam año de los cristales que form an los puentes sólidos está influen­ ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r­ ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el líq u id o de g ra ­ nulación y luego recristalice, pues, si el tam año de los cristales form ados es m ayor que el que presentaba el fárm aco en su incorporación inicia! a la fo r­ m ulación, se puede modificar su velocidad de disolución., — Fuerzas atractivas entre partículas sólidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac­ tivas entre partículas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y sólidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostáticas, las cuales contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces más fuer­ tes que las prim eras y responsables de la cohesión en los granulados o b te ­ nidos p o r vía seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian­ te la com pactación o presión aplicada en este tipo de granulación.

E ) M ecanism os de form ación de granulados y pellets L a form ación y crecim iento de gránulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona­ do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form ación son la nucleación, la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasión. L a nucleación se produce com o consecuencia del contacto o ad h esió n e n tre p artícu las, debido a la form ación de p uentes líquidos, lo cual lleva a fo rm a r un núcleo aire-líquido-sólido. La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m ídeos p ara fo rm ar partículas de m ayor tam año, consecuencia de la colisión aleatoria de los mismos. P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.

C APrruL(3 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

121

El recubrim ienio se consigue m ediante la, adición sucesiva de m aterial seco o húm edo sobre los núcleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es lenta. El aum ento del tam año del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por abrasión consiste en el intercam bio de m aterial de unas partículas a otras, al azar, sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem ática, los d ife­ rentes m ecanism os de formacióD y crecimiento de partículas de granulado y pellets. N u cle ació n

R e c u b rim ie n to

Figura 2.36. Mecanismos de formación y crecimiento del gronulado y los pellets.

F) Control de granulados y pellets El granulado y los pellets, como caso p articular de aquél, deb en ser som etidos a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue reú n e n las características ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presión. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n ­ trolarse, adem ás de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des­ ta ca r la fo rm a y el tam añ o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presión. E l tam año de las partículas del granulado y su d istribución p u ed en d e te rm i­ n arse p o r diferentes m étodos, el m ás utilizado de los cuales es la tam ización con equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er­ za del aire. D eb e prestarse atención a las condiciones d e la tam ización, ya que p u e­ d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili­ dad, electricidad estática, etc. E l tam año de las partículas del granulado debe ser hom ogéneo, de m anera que su dispersión sea los m ás pequeña posible y esté com prendida en unos m árgenes relativam ente estrechos. La proporción de finos, que g en eralm en te están coiisti-

122

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

luidos p o r partículas de tam año inferior a 100 ¡irn, tiene gran im portancia debido a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados p ara com presión interesa que exista una cierta proporción de finos p a ra asegurar un llenado más hom ogéneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam año de las p a r­ tículas suele presentar una distribución logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribución. . La fo rm a es otra característica esencial de las partículas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presión, debido a su influencia so b re d ife­ rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa que las partículas tengan una form a regular y hom ogénea, hab itu alm en te re d o n ­ d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i­ pos ópticos adecuados. La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti­ dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a­ ño, form a y textura de las partículas, las películas cjue las rodean (gases) y la p resen­ cia de cargas electrostáticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa­ tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relación en tre los volúm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presión. L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecánico, denom inado volum eiiórnetro de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en ­ ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacíos y se p ro d u ce su a s e n ta ­ m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una vibración’m ecánica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado) hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado). ___ r z n __

------ V o lu m e n inicia] ------ V o lu m e n fina) - P ro b e ta g ra d u a d a S o p o rte d e la p ro b e ta

•* Á rb o l d e levas

Figura. 2.37. Esquema de un volumenómetro de asentamiento.

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

123

La relación D f/D o, conocida como índice de H ausnei; está relacionada con la fricción iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades de flujo del granulado, habiéndose dem ostrando que cuando la fricción in teip articiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esféricos de tam año m edio, la relación es próxim a a 1,2, m ientras que cuando ios gránulos son de m enor ta m a ­ ño, más cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el índice de H ausiier presenta valo­ res m ayores de 1,6. O tro índice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro ­ puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bién con la capacidad de flujo del granulado, y definido m ediante la siguiente relación: D.,... II, 4 = ^ .i iix lO O ijf

[2,3]

La porosidad es un parám etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i­ ciona la velocidad y m agnitud de la dispersión de los gránulos en un m edio acu o ­ so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolución. A dem ás, condiciona otras p ro ­ p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac ió n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La porosidad se define como la proporción de volum en ocupado p o r espacios vacíos del granulado y se expresa en porcentaje; „ ... Volumen de los poros Porosidad = - .......... -............ — x 100 Volumen aparente

2.4

P uede determ inarse con un porosím etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n ­ siderarse que la presión ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarán la m ayor o m enor p enetración del m ercurio en ios mism os. T am bién puede recurrirse a la adsorción de un gas neutro (nitrógeno, argón, etc.), determ inándose la can­ tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las partículas. R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rtí­ culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulación y tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform ación en com prim ido. Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e ­ bas de com presión, im pacto, abrasión, atricción e incluso disolución. La velocidad y el m étodo de aplicación de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o obstante, a m enos que las partículas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y un estrecho m argen de tam año, se o b te n d rá una gran dispersión en los valores de resistencia a la fractura. La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitación de una m uestra del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un nuevo control de su granulom etría p o r tam ización. E ste test p ro p o rcio n a im p o r­

124

Pa r t e h F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

ta n te inform ación sobre el tipo de m ezclador que p o d rá ser utilizado p o ste rio r­ m ente para la adición de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a la com presión. El ángulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas más habituales para c o n o c e rla capacítiad de flu jo del graniiiado yíje d eterm in a m idiendo el ángulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro ­ duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de las form as más comunes de caracterizar este parám etro.

Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ángulo de reposo.

(r^uaoto más aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ángulo que for­ m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores serán las p ropiedades fluentes del granulado. E l ángulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresión; tgV:= h/r

[2.5]

d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no sólo depen­ de de la fuerza gravitacional a que está som etido, sino que tam bién influyen sobre él las fuerzas derivadas de la fricción interparticular, p o r lo que existe un a estre­ cha relación entre ángulo de reposo, flujo y form a de la partícula. E n general, se establece que los granulados con un ángulo de vertido m enor de 30° fluyen fácil­ m ente; si el ángulo de vertido está com prendido en tre 30° y 50° el flujo es difícil, y si el ángulo es m ayor de 50° no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relación entre el índice de Carr, definido previam ente en función de las densidades del gra­ nulado vertido y vibrado, y el ángulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de flujo de un lecho de partículas.

C a p ít u l o 2 ; F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

125

Á n g u lo d e í K poso

Figura 2.39. Relación entre el índice de Ccirr y el ángulo de rep0.50 para diferentes comporta­ miento.'; reológicos de los lecho.'! de partículas.

'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las características d e flu­ jo, com presión y consolidación del granulado. A dem ás, tam bién pu ed e afectar sig­ nificativamente la estabilidad química de algunos fármacos. La pérdida del solvente p o r sequedad se determ ina m ediante m étodos gravim étricos; la form a m ás rápida y frecuente es ía utilización de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en ­ te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi­ das más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-Fisher. La determ inación de la capacidad de. com presión tiene com o objeto conocer si el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen ­ tes fuerzas de com presión, el granulado puede experim entar deform ación elástica (recupera el volum en inicial cuando cesa la presión que lo deform a) plástica (cfueda deform ado cuando cesa la p resión que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plástico, es decir, con capacidad de deform ación p erm anente, tam bién pued e p rese n tar un cierto grado de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em ­ pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presión (ésto se evita m edian­ te la adición de lubricantes). Las propiedades de compresión del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad, fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian­ te la formación de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicación de la fuer­ za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretación de los resultados obtenidos, midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni­ dos, permite establecer las características de com presión del granulado.

126

Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s

2 .2 .8 . Compresión

U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados, que éste responde a las características deseadas, se pro ced e a realizar, por medio de m áquinas de cornprioiir, el proceso de com presión p ro p iam en te dicho.

A ) MAquinas de com prim ir U n a m ácp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales: punzones, m atriz y sistem a de distribución de! polvo o granulado. Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza axial sobre el granulado. Son piezas m etálicas, en g eneral d e acero inoxidable y h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o m en o r grado, cóncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu­ ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com ­ prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.

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Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.

CAPÍTUt,0 2: FORAMS s ó lid a s ORALES

12 7

La matriz está constituida po r una pieza m etálica perfo rad a con uno o varios orificios (se45Úii se vayan a utilizar punzones simples o m úitipies), de sección, generaím ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom étricas para adaptarse a aquéllos. El sistema de alm entación está constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle­ nado hom ogéneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la com presión directa. El proceso de com presión, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi­ dido en tres etapas: ....Primera fase. Descenso del punzón inferior dentro de la matriz, lo que da lugar a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profun­ didad a la que se sitóa el punzón inferior en la matriz determ inará el volumen de la cámara de com presión y, en consecuencia, el peso del comprimido. — Segunda fase. Aplicación de la fuerza por descenso del punzón superior úni­ cam ente o por acción sim ultánea de am bos punzones, ejerciendo sobre las partículas la presión necesaria para form ar un com prim ido consolidado. — Tercera fase. A scenso de! punzón superior, al tiem p o q u e sube el p unzón inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyección del com prim ido.

t r b

Figura 2.41. Etapas del proceso de compresión. M: matriz; G: granulado; P¡: punzón inferior; Ps: punzón superior.

Existen numerosos modelos de máquinas de comprimir, pero todas ellas respon­ den a dos tipos bien definidos: excéntricas, o de tolva móvil, y rotativas, o de tolva fija. Las máquinas de com prim ir excéntricas poseen una única m atriz y dos p u n zo ­ nes, superior e inferior, aunque éstos p u ed en ser m últiples. L a m atriz perm anece fija, siendo móvil la tolva de alim entación, la cual se desliza hacia adelante y hacia atrás sobre la matriz, encargándose del llenado continuo de la mism a. El proceso de com presión se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.

128

Par t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

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Punzón su p e rio r

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Fig u r a 2.42. Formación de un comprimido en una máquina de comprimir excéntrica.

P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cám ara de com presión, fijando la posición del punzón inferior. L a d u reza del com prim ido se ajusta regulando el recorrido del punzón superior, de m an era que cuanto más desciende éste m ayor será la dureza del com prim ido obtenido. E l rendim iento de este tipo de m áquina se sitúa en tre 150 y 200 com prim idos po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequeña esca­ la. E l hecho de ser de tolva móvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro ­ duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi­ po. A dem ás, al producirse la com presión por impacto enérgico del punzón superior, no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partículas, lo que puede ori­ ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro ­ ducción de com prim idos de gran tam año. Las m áquinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excéntricas, p rese n ­ tan el sistem a de alim entación o tolva fijo, m ientras que la m atriz es móvil. D ispo­ n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sitúa un tam b o r que gira a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le corresp o n d e un pu n zó n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presión tiene lugar a m edi­ d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les im prim en a am bos la m isma presión, con lo que la m asa resulta com prim ida sim é­ tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando la separación entre los dos rodillos. E l hecho de que la presión se aplique p ro g re­ sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra esquem áticam ente la form a en que actúa una m áqum a de com prim ir rotativa. La fuerza m áxim a de com presión de estas m áquinas es muy diversa; en g en e­ ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento está condicionado p o r u n a serie de factores, com o el núm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo de punzones (sim ples o m últiples) y el núm ero de ciclos d e llenado y com presión p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho más elevados que

C a p ít u i .0 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

129

los conseguidos con las m áquinas excéntricas; en m odelos especiales, s€; alcanza ia cifra de un milióii de com prim idos por hora, lo que hace que éste sea el ec|iii" po de elección de tas industrias farm acéuticas que elabo ran com prim idos a g ran escala. Tam bién se han desarrollado modelos de máquinas de compririiir rotativas para p ro d u cir com prim idos de capas múltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis­ tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p recom presión después’ del llenarJo, de modo que la granulación se com pacta ue poco y se m antiene una superficie de separación bien definida entre cada capa.

T olva

Fig u r a 2.43. Formación de un comprimido en una máquina de c o m p rim ir rotativa.

D espués de la compresión, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe­ rido a los com primidos. P ara ello, se han diseñados diversos dispositivos que su e­ len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vacío.

B) Instrum entalización de las máquinas de com prim ir La investigación del proceso de com presión se inició en 1959, cuando Higuchi introdujo las “máquinas de comprimir instrum entadas”, cjue hacen posible la m edi­ da exacta, por diferentes m étodos eléctricos, de las fuerzas que iritervierien en el proceso. L a posterior introducción de los transductores piezoeléctricos p erm ite, además, determ inar la posición de los punzones en cada momento. Las señales em i­ tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas gráfica­ m ente. La figura 2.44 presenta un trazado típico de la evolución de la fuerza y des-

130

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresión, (perfil o ciclo de com presión) en una m,áqiiiiia de com prim ir excéntrica.

Figura 2.44. Representación de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso de compresión en una máquina de comprimir excéntrica.

Los perfiles de com presión, registrados gráficaniente, p erm iten evaluar la efi­ cacia de los agentes antifriceiÓD m ediante la relación entre la fuerza so p o rtad a por el punzón inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relación entre la densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuación propuesta p o r H eckel: In 1/(1 - D) = /cP + A

[2.6]

E n esta fórmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las dim ensiones del com prim ido, y I ’ del perfil de com presión (figura 2.44). E sta rela­ ción, más am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la física de la com ­ presión, perm ite, además, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entación de aquellas que lo hacen por deformación, así como valorar el grado de plasticidad. D el perfil de com presión tam b ién se p u ed en deriv ar las “ curvas fuerza-desplazam iento” en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi­ ción del punzón, cuya área es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce­ so de com presión.

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó ij d a s

o R A U fs

131

(Z) Fundam ento de la compresión C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partículas aloja­ das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u ­ cirán, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45; .. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partículas para formar un a estruc­ tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras. A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estará aso­ ciada con una fragm.entación parcial de las partículas, por efecto del desgaste de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b). .- D eform ación de las partículas, como consecuencia del increm ento de la fuer­ za aplicada, que irá acom pañada, en la m ayoría de los casos, de frag m en ta­ ción (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las propiedades de las partículas, pero, en cualquier caso, el resultado será un descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular. D e esta última fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido, influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r­ ticular conseguidas. La deform ación inicial es, fundam entalm ente, elástica, pero con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el límite elástico, p ro d u cié n ­ dose la deform ación plástica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a­ ción u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r­ gía de com presión se consume por la fricción con las paredes de la m atriz y p o r el trabajo de deformación.

a.

:: ®

Figu r a

2.45.

©

Fases de la co n s o lid a c ió n d e un c o m p rim id o .

Si la deform ación ha sido fundam entalm ente plástica, la retira d a de la fuerza de com presión no producirá cambios significativos en el volumen del com prim ido,

'13 2

í^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c é u t í c a s

ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom perán. Sin em bargo, si la d efo rm a­ ción predom ioaiite es la elástica, las partículas tienden a revertir a su form a inicial, reduciéndose el área de contacto inerparticiilar y, én. consecuericia, la consistencia del com prim ido (figura 2.46). Lógicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine la defom iación plástica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,te la adición de agiutiriantes.

R e t i r a d a d e ia fu erza de c o m p re s ió n

D e f o r m a c ió n e lá s lic a ;

D e f o r m a c ió n p lá s tic a :

- L a s p a rtíc u la s

- L a s p a rtíc u la s

r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia ! - P e r d id a d e c o h e s ió n

p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s - M a n t i e n e la c o h e s i ó n

Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partículas.

L a distribución de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rtí­ culas, investigada por Train (1957), no es hom ogénea debido, fu n d am entalm ente, a la pérd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura 2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presión y de densidad dentro de un com ­ prim ido ob ten id o en una m áquina de com prim ir excéntrica, p o n ien d o de m an i­ fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform ación, elástica o p lástica, d ep e n d e, en p arte , de la p resión a q u e son som etidas las p artícu la s, el hecho de q u e ésta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ará lugar a la existen cia de zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er­ za ejercida no ha sido suficiente, tenderá a rom perse o laminarse, debido a la recu­ p eración elástica. A dem ás, el aire que quede ocluido entre las partículas te n d e rá a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bién a la lam inación o capping po r dichas zonas. A u n q u e ei tipo de deform ación p redom inante sea la plástica, siem pre existirá un cierto grado de deform ación elástica, de form a que cuando los punzones dejan de ejerce r presió n sobre el com prim ido, éste sufre una cierta d ilatació n , c o n se­ cuencia de la m ayor o m enor recup eració n elástica. Así, al ser ey ectado el com-

C a p ít u l o 2 ; F o r a n a s

s ó ij d a s o r a i .es

133

priniido fuera de la matriz, se verá som etido, al te n er que atravesar u n espacio con un d iám etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven ­ cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos más débiles (figura 2.48).

D e n sid a d (g /c iií)

Figura 2,47. Contornos de presión y densidad en un comprimido.

R elajación radia!

Relajación lo ngitudin al

F ig u r a

2.48. Recuperación elástica de un comprimido durante b eyección de la matriz. La dilata­ ción del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.

D ) Problem as en la compresión E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem ática, algunos problem as técnicos qu e se p resentan durante la elaboración de com prim idos y sus causas m ás frecuentes, m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e lam inación o capping, que son los más habituales en la elaboración de esta form a farm acéutica.

13 4

l’ ÁRTi; I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 2,8 Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas POSIBLES CAUSAS

PROBLEMA

Grcinulos demasiado secos

laminación o capping

Presión deinasiado buja G ránulos

yoIuminosos

Matrices desgastadas Insuficiente aglutinante V ebcidad de compresión demasiado rápida Adherencia a los

Gránuios demasiado húmedos

punzones o picking

Punzones dañodos o insuficientemente pulidos Humedad relativa elevada Presión demasiado baja

Escasa dureza

Insuficiente aglutinante Presión demasiado alta

lenta disgregación

Insuficiente disgregante Insuíiciente lubricante

Inexactitud de dosis

Granulos demasiado gruesos Segregación de los gránulos

... (a)

(b )

(c )

2.49. Ilustración de los problemas de laminación o capping: ¡a) comprimido decapado, (b) laminado y (c) formación de un decapado en la eyección por problemas de baja densidad.

RGURA

A dem ás de los problem as técnicos ya señalados, en la p rep aració n de com pri­ midos, el personal responsable de la form ulación también debe conocer la influen-

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

135

cia que los com ponentes y los m étodos de preparación podrían tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p é u ­ tica de la form a farmacéutica.

2 .2 .9 . Acondicionamiento

A u n q u e aún se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lástico p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa­ do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plástico, adecuadam ente m o ld e­ ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister. Esta forma de presentación permite una identificación más fácil del comprimido y su p ro tec ció n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la luz, etc.

2 .2 .1 0 . Controles

U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apro­ piados durante el procesado y observando las prácticas de buena fabricación (GM P). E l reco n o cim ien to del interés que tien e la validación de equipos y procesos ha increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan­ to, la producción a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a­ ción continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos, envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de g aran ti­ zar la calidad del producto final. Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar de lotes de comprimidos term inados, son m últiples y de diferente naturaleza, inclu­ yendo características físicas, químicas e indicadores de las propiedades biofarm acéuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bién repetirse tras la conservación de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina­ ción, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su tiem po de caducidad. I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arám etro s incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carácter oficial, en d ife­ ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los ensayos, no existe un criterio unánime a nivel internacional, tanto en lo que se refie­ re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.

13 ó

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 2.9 C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o CARACTERISTICAS Organolépticas

PARÁMETRO Aspecto 0 !o r fextuí'a Sabor

Geométricas

Forma y marcas

Mecánicas

Resistencia a la fractura

Químicas

Principio activo

Dimensiones

Resistencia mecánica (friabilidad)

Productos de degradación Contaminantes Humedad Esfabiiidad

Principio acfívo Coíor Frente a la humedod, Juz y color

Posoiógicas

U niformidad de peso U niformidad de contenido

Indicadores biofarmacóuticos

Tiempo de disgregación Velocidad de disolución

La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi­ cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que éste se m antenga íntegro h asta ser consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as características de d isgre­ gación y disolución. P or ello, se describen a continuación los ensayos que se llevan a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.

A ) Resistencia mecánica D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulación de los com prim idos por parte del paciente éstos están som etidos a tensiones m ecánicas que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis ­ tencia a la presión y a la abrasión. P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presión se ejerce sobre ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u ró m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

137

etc., accionados m anual o electrónicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece­ saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporción direc­ ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) está condicio­ nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diiróm ctro. Por ello es preferiÍ3le ü.ti.!izar para su m edida dispositivos mecánicos o electrom ecánicos, en lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los resultados.

Figura 2.50. Esquema del durómetro de Monsanto.

Eís poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re­ sión lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entará continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua­ les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partículas pequeñas. P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasió n (friab ilid ad ), se utiliza generalm ente el denom inado “friabilóm etro de R o ch e” (figura 2.51), constituido por un cilindro de plástico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos, en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a rotación (25 rpm /4 min); finalizada la operación, se determ in a la p érd id a en peso de los comprimidos. El ensayo será considerado satisfactorio cuando la pérdida de peso es inferior o igual a 0,8%.

Figura 2.51. Esquema del friabilómetro de Roche.

13 8

PARTE I: FORAMS FARMACÉU'TICAS

B) U niform idad de peso y contenido Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariació n de peso se especifican corno el porcentaje de desviación del peso medio teórico de una m uestra de com primidos. Los lím ites de toíerancia. están, asociados con unos rriárj:>;eiies preestablecidos de pesos. Así, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores límites de aceptación recogidos en el cuadro 2.10.

CUADRO 2.10 Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea PESO DEt

DESVIACIÓN MÁXIMA

DESVIACION M AXIM A

COMPRIMIDO

PARA 18 COMPRIMIDOS

PARA 20 COMPRIMIDOS

La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o de principio activo, en especial cuando éste constituye una p arte m inoritaria de la form ulación. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus­ trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90% del principio activo, se establece una bu en a correlación lineal entre peso del com ­ prim ido y contenido del fárm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio activo es bajo, po r ejemplo, de sólo un 23% del peso del com prim ido, la relación

A)

B)

,o

Oü s o 0 > o O C).. ‘o o a

O

qO

O P eso del com prim ido (m g)

2.52. Relación entre peso de comprimido y contenido de fármaco. A) contenido de fárma­ co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de fármaco: 9 0 % del peso del comprimido.

F ig u ra

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

139

es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe­ rio r al 90% , según la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test exige el análisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverización, que deberán contener el 85-11.5% de fármaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar­ gen, pero se m antiene en los límites del 7.5-125%, el ensayo se continuará con 20 com prim idos más, todos los cuales deberán q u ed a r d en tro del intervalo de to le­ rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos fárm acos concre­ tos, las farm.acopeas establecen límites específicos en sus m onografías.

C) Ensayo de disgregación U na liberación, efectiva del principio activo requiere u na fácil disgregación del com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la vía de adm inistración a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a­ dam ente lim itará la disolución y absorción del fárm aco y, en consecuencia, la res­ p u esta te ra p éu tica no será la esperada. D e form a general, la disgregación, de un com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53): — — — —

H um ectación del comprimido. P enetración del disolvente en el espacio poroso. A dsorción de agua e liincharniento del disgregante. R u p tu ra del com prim ido en gránulos debido al hincham iento.

Las partículas o gránulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente no son los mismos a p artir de los que se form ó y serán tan to más grandes cuanto m ayor sea el núm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la com presión, lo cual está relacionado con la m agnitud de la presión ejercida.

..... ..O

C o n d ic ió n inicia!; P o ro vacío S u p erficie seca

B ""^Poro llen o S uperficie h u m e c ta d a H íncíianiíen.to def d isgrégam e R u p tu ra d el c o m p rim id o

Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregación de un comprimido.

140

Pa r t e l: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E l tiem po de disgregación, de un com prim ido está con tro lad o p o r u n conjunto de factores fíxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el uso de lubricantes hidrófobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza­ da en el proceso de com presión. L a capacidad de disgregación es estab lecid a p o r rriétodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote de fabricación; se realiza habitualm ente en agua a 37 ± 1°C, usando dispositivos que in co rp o ran agitación mecánica. U no de los sistem as m ás em pleados p ara los ensayos de disgregación adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons­ ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases están constituidas p o r un a malla m etálica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de 5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 ± 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es­ c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre él un disco de plástico de dimensión, y peso determ inados, cuya misión, es ejercer una ligera p resió n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e im pide que éste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.

Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregación.

E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com ­ primido sobre la malla. El tiem po máximo de disgregación se suele fijar en 15 m inu­ tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos límites, no obstan­ te, deben reconsiderarse para cada principio activo en función de su biodisponibilidad y la velocidad deseada del efecto. Lógicamente, los ensayos de disgregación no se apli­ can a algunos tipos de comprimidos de liberación retardada y masticables. D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relación con su co m p o rta­ m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones

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y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum ­ plim iento de este test no garantiza la eficacia clínica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.

D) Ensayo de disolución vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de disgregación establecidos, no siempre presenta la misma actividad terapéutica. ífíllo pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu­ ción del principio activo, proceso condicionante de su absorción. A unque los ensayos de disolución son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen fármacos muy poco solubles, es preciso señalar c}ue, p o r sí solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem­ pre ín vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son aceptables, los ensayos de disolución pueden considerarse buenos indicadores de la biodisponibilidad del fármaco en la formulación ensayada. Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los más habituales de los cuales son los m étodos recogidos en la U SP: m étodo del cestillo y m étodo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55. A)

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Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolución. Aj Método de cesiillo. B) Método de la paleta

La composición del fluido de disolución p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con el m étodo utilizado, se especifica en cada m onografía de las farm acopeas, donde se incluye tam bién la proporción de fárm aco que debe di.solverse en un perío d o de tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolución de la U SP esta-

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l')lecen que al m enos un 75% del fármaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje­ to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolución, la USP sugie­ re el LISO de discos están d ares de ácido salicílico y p red n iso n a com o calibradores del equipo de disolución.

2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s Se incluye dentro de esta categoría a aquellos com primidos que presentan algu­ n a característica farm acotéenica diferente de las descritas p ara los com prim idos convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilización (sublinguales y bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantación, de libe­ ración sostenida y recubiertos) se describen a continuación.

A ) C om prim idos sublinguales y bucales Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an ­ tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a través de la m uco­ sa y ejercer un efecto sistémico. E n general, presentan p equeño tam año y una for­ m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo cual en su form ulación se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo­ ran aglutinantes enérgicos (gelatina, gom a arábiga, carboximetilcelulosa...) y lubri­ cantes de acción hidrofóbica, del tipo del estearato magnésico, que contribuyen a aum entar el tiem po de disgregación. A dem ás, se utilizan fuerzas elevadas de com ­ presión p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r­ m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisép­ ticos y antibióticos, etc. Los com primidos sublinguales suelen contener fármacos que serían destruidos o inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, están concebidos para que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberación sea del mismo orden de magnitud que la de absorción para asegurar el máximo apro­ vecham iento de la dosis administrada. Si la liberación se produjera muy rápidam en­ te, la mucosa no estaría en situación de absorber toda la cantidad de fármaco disuel­ ta, por lo que una parte de éste sería deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administración para el tra ­ tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i­ dos sublinguales deben disolverse fácilmente, perm itiendo una rápida absorción del fármaco, por lo que para su obtención se em plean bajas fuerzas de com presión y se les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran fármacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de isoprenalina, el dinitrato de isosórbida, la Icetanserina, etc.

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Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azúcar y otros ed u lco ran ­ tes sintéticos de m ayor actividad, arom atizándose con aceites esenciales, todo ello con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo salivar con el consiguieBle riesgo de deglución.

B) Com prim idos masticables Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistración de fár­ macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te ­ ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del azú.car), p ro p o r­ ciona sensación de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem ás, el hecho de no ser higroscópico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com ­ prim idos m asticables que contengan fármacos sensibles a la hum edad. E l m anitol pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulación y, en ocasiones, p u e­ de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac­ tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol­ vo de cacao y otras sustancias aromáticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes, ya que los dientes realizan la función de desintegración, p ero co ntienen un a p ro ­ porción relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulación húm eda y utilizando fuerzas de com presión m oderadas. E ntre los fárm acos presentados en esta form a destacan los preparados vitam ínicos, los antiácidos, algunos a n tih e l­ mínticos y antibióticos y el ácido acetilsalicflico.

C) Com prim idos efervescentes Los com prim idos efervescentes son diseñados p ara conseguir una ráp id a dis­ persión en agua, con liberación simultánea de dióxido de carbono, previa a su adm i­ nistración. Se preparan por compresión de los com ponentes activos junto con m ez­ clas de ácidos orgánicos, como el cítrico o el tartárico, y un carbonato, habitualm ente bicarbonato sódico, aunque tam bién pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag­ nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone en contacto con agua, se inicia la reacción química entre el bicarb o n ato y el ácido para form ar la sal sódica de este ácido con producción de dióxido de carbono. E sta reacción es bastante rápida, com pletándose en u n m inuto o m enos. L a eferv es­ cencia, adem ás de contribuir a una ráp id a disgregación, p ro d u ce una sensación agradable que enm ascara el mal sabor de algunos fármacos. Estos comprimidos pueden preparase por granulación húm eda o seca m ediante calor. En el prim er caso se procede a la preparación por separado de dos granulados que contengan los componentes ácidos y básicos, respectivamente, o bien por el m éto­

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do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reacción, de efervescencia. La fusión por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulación, incorporando el ácido cítrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se calientan para liberar el agua de cristalizacióa del ácido cítrico, la cual actúa corno agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolución, deben em plearse lubrican­ tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulación se sue­ le utilizar la sacarina, ya que el aziícar es higroscópico y confiere un volum en eleva­ do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes analgésicos, descongestivos, aiitihistamínicos, suplementos de potasio y antiácidos. D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osféri­ ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre, así, a los tubos m etálicos con tapa de plástico que incorpora sustancias desecantes, habitualrnente gel de sílice, o al envasado individual en blisters de alum inio y plás­ tico term osellados que garanticen la herm eticidad. El ensayo de disgregación, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega­ ción total, previa liberación de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com­ prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 ± 5 "C. La operación debe repetirse con seis unidades.

D ) C om prim idos rnulticapa U n comprimido rnulticapa está constituido por diferentes granulados, dispuestos mío sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presión; el co njun­ to es som etido a una com presión final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica­ do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles física o quím icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el ácido ascórbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de acción p ro ­ longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m áquinas de com ­ prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.

E) C om prim idos vaginales Los com prim idos vaginales están destinados a disolverse y liberar lentam ente el principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su retención en la vagina. Eistán ideados p ara ejercer bien un a acción local so b re la mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte­ rianos, antifúngicos, antisépticos o astringentes, o bien una acción sistémica, como en el caso de los esferoides. E n su formulación deben utilizarse exclusivametne exci­ pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc­ ción de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH ácido próxim o al fisiológico.

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F) Com.primi.dos de implantación Los coiiiprimidos de impiántacicSii están, diseñados para ser d epositados bajo ia piel. Su objetivo es conseguir una acción prolongada (la duración del efecto osci­ la e n tre un mes y un año); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gación, y disolución en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada presicSii de com presión o recurriendo a la fusióa conjunta del principio activo con ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiióxido 6000). E n gene­ ral, si es posible, se prefiere su fabricación sin la adición de excipientes; en el caso de ser precisos, éstos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com ­ prim idos de im plantación son un reducido tam año (2-3 mrn de diám etro), la fabri­ cación en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estériles. L a ad m i­ nistración de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante técnicas quirúrgicas o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilización en el h o m bre lia caído en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificación, com o los tubos de silieona de difusión controlada. No obstante, aunque su em pleo está prác­ ticam ente restringido a la administración de hormonas estimulantes del crecimiento anim al, un ejem plo característico del uso de este tip o de com prim idos en seres h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R®, 100 mg), utilizado en el tr a ta ­ m iento crónico del alcoholismo.

G) Com prim idos de liberación controlada Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.era que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te períodos prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m ­ p rim idos de liberación retardada, en los que el principio activo no se libera h asta u n tiem po después de la adm inistración o hasta que existan ciertas condiciones fisiológicas; los de acción repetida, que liberan periódicam ente u na dosis com ple­ ta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales, y los de liberación sostenida, que lib eran de form a continua una cantidad de fárm aco. Estos com prim idos p u ed e n o b tenerse por distintos m étodos. U no de los más sim ples es ia incorporación del p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim érica que fo rm e u na b a rre ra mucilaginosa que controle la difusión del principio activo o que se erosione le n ta­ m en te perm itiendo la liberación gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la liberación consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia­ les que perm iten la cesión del fárm aco p o r difusión, ósmosis, etc. E stos com prim i­ dos req u ieren la realización de ensayos de disolución adecuadam ente ad ap tad o s que perm itan dem ostrar si la liberación del principio activo se realiza de acuerdo con la cinética prevista en su diseño. Este tipo de fármacos, dado su creciente in te­ rés, será revisado en detalle en otro capítulo.

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Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s

2.2.12. Comprimidos recubierfos A u n q u e el recu b rim ien to de form as sólidas ya era p racticad o en el antiguo Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece en la literatura islámica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual­ m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XíV, época en la que ya se elabora^-ban “grageas” . E n Francia, en el siglo XVII, este m étodo se utilizaba p ara eiimaS'" carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revestía las píldoras y pastillas con m etales (oro y plata); de aquí proviene el dicho castellano “dorar la p íld o ra” . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta técnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m étodo más em pleado en la actualidad) y po r com presión son tecnologías relativam ente nuevas, introducidas en la década de ios años 50 del presente siglo. El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricación, au m en ta el costo del pro d u cto ; así, la decisión de recu b rir u n com prim ido debe estar justificada por la consecución de uno o más de los siguientes objetivos; — - E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables. — Facilitar la adm inistración al presentar una superficie más suave y deslizante. — P roporcionar una protección física y quím ica de los com ponentes de la fo r­ m ulación frente a agentes externos (hum edad, oxígeno, luz...). .E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y núcleo) principios activos no com patibles entre sí. — C onseguir u n a liberación controlada del fárm aco m ed ian te cubiertas gastrorresistentes, que sólo perm itan la liberación a nivel intestinal o cubiertas especiales que regulen la velocidad de cesión. Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales características, no d eben ser fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili­ dad del fárm aco, su grado de absorción o la seguridad del tratam iento. Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen: ~ R e c u b r im ie n to con azúcar o grageado. — R ecubrim iento pelicular. — R ecubrim iento po r com presión. D e ellos, el m enos em pleado es el último. El grageado, p o r razones históricas, ha sido el más em pleado; sin em bargo, en la actualidad, está siendo sustituido por el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayoría de los nuevos m ateriales de recu­ brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem ás, es el más simple y m enos costoso.

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AJ Recubrim iento p or azúcar o grageado Consiste en la aplicación sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello los clásicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m étodo, la cubierta puede iiicrem en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%. Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaíio dei núcleo que se va a recu ­ brir resultan esenciales; los m.ás adecuados son ios m ídeos biconvexos, con bordes poco pronunciados, que puedan, ro d ar fáciimen.te sin adherirse en tre sí. Su resis­ ten cia m ecánica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos convencionales y es aconsejable la adición de cantidades suplem entarias de dis­ gregantes para no increm entar el tiem po de disgregación. Por otra parte, con o b je­ to de garantizar la firmeza y duración de las cubiertas, el núcleo debe p resen tar un bajo contenido en hum edad. E l proceso de recubrim iento con azúcar consta de varias etapas, cuya duración oscila desde varias horas a varios días: — Barnizado. Consiste en la form ación de una película de aislam iento im p er­ m eable que debe proteger al núcleo de la acción del agua que se incorporará com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, así como de la abrasión que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polím eros insolubies en agua, con capacidad filmógena, disueltos en solventes orgánicos (alcoho­ les etílico, metílico o isopropílico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otileno, etc.). Los agentes im perm eabilizantes más em pleados son el acetoftalato de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivinilo zeína, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle­ van incorporadas pequeñas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en la aplicación de las diferentes capas, los núcleos se verán sometidos a pro ce­ sos de dilatación y contracción térm icas, y para conseguir una m ayor im permeabilización. D ebe evitarse la sobreaplicación de estos agentes peliculares, ya que pueden plantear problem as de disgregación del comprimido. E l incre­ m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%. — Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solución c o n ­ c e n tra d a de azúcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad adherente y filmógena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a acacia, etc., en pequeña proporción (3-5%). E n esta etapa se añaden, ad e­ más, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el carbonato cálcico, el caolín..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i­ tando que los com prim idos se ad hieran en una masa. E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te el jarab e y los polvos o bien incorporando éstos en form a de suspensión en

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el jarabe; a continuación se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro ­ cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie hace que la operación pu ed a durar varios días y el aum ento de peso q ue se obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial. ....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarán una siiper-^ íicie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er­ ficie, m ediante la adición en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido. Los com primidos deben secarse con aire después de cada aplicación. — Coloreado de la cubierta. L a m ayoría de los com prim idos recu b ierto s con azúcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos más m odernos de grageado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u óxi­ dos de hierro, po r su fácil aplicación y rapidez en la consecución del color, reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles en agua. Se aplican en suspensión con las últimas capas de jarabe, tres o cua­ tro, hasta coD.seguir el color adecuado. — Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s están cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solución en solventes o rgánicos de ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeñas p ro p o rcio n es o en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicación de un barniz, por ejem plo de gom a laca. E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu ­ ción capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e­ lo m ás simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyección de aire p ara el secado, controlado te rm o stática m en te, y un sistem a de extracción de polvo y aire cargado de hum edad. Su tam año pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de diám etro. A l girar, por la fuerza centrífuga y p o r la fricción, los com prim idos ru e d a n y ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad en cascada. Sobre esa m asa móvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o ­ viendo la m asa m anual o au to m ática m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as, p ara asegurar una distribución uniform e. Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automático, que permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca­ do, de m odo que se adaptan con más facilidad a los requerimientos de las normas GM P que los equipos manuales. A dem ás, superan la poca capacidad de secado que tienen las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecación en todo el lecho de com primi­ dos y no sólo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje­ cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro días en los sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó ü d a s o rales

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Kntxada de aire

N,

L e c l i o ti© c c w B p r ís iíiá o a

Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.

E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rápidos y con cierto gra­ do de autom atización, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen recogidos en la figura 2.57.

Figura 2.57. Esquemas de 1¡ Accela Cota, 2) Hi-coater y 3¡ Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali­ da de aire. C: atomización. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora­ dos. G: bordes perforados.

B) Recubrim iento pelicular El recubrim iento pelicular consiste en la deposición, hab itu alm en te p o r ato ­ mización, de una fina película de polím ero que rodea el niicleo del com primido. El polím ero puede ir disuelto en solventes orgánicos o bien dispersado en agua y ad i­ cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado clásico, lo que lo hace un m étodo cada vez más utilizado. E n tre sus diferencias con el grageado se pueden destacar:

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PARTE I: Fo r m a s

e a r m a c e u t ic a s

- . M'antieiie la form a del núcleo original y ésta no necesita ser redondeada. ..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al 30-100% de las grageas. - Requiere lui menor núm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia disniirye el tiem po de procesado. .... Ofrece mayores posibilidades de autom atización y de adaptación, a los reqiii'^ .sitos de las norm as GMP. ....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberación de fár­ macos m ediante la utilización de polím eros especiales. E n este m étodo, la formulación del líquido de recubrim iento incluye agente íilm ógeno, solventes, plastificantes y colorantes. Los agentes filmógerios de natu raleza polim érica constituyen el co m p o n en te esencial del recubrim iento. Los m ás utilizados son derivados de la celulosa com o la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelícu­ las finas, lisas y m ecánicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en­ te utilizados desde hace años en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polím eros em pleados son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato de celulosa, en com binación con polietilenglicoles de alto peso m olecular o polivinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolución. D esde la introducción, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lím e­ ros siem pre fueron disueltos en solventes orgánicos, norm alm ente etanol, isopropanol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti­ dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de explosión, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopción de rigurosas m edidas de protección que resultan extrem adam ente caras. Por ello, la industria farmacéutica está favoreciendo el empleo de materiales de recu­ brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len­ ta evaporación comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgáni­ cos volátiles. Una dispersión coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudolátex de etil­ celulosa, además del Eudragit E 30D® (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene la ventaja de su alto contenido en sólidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per­ mite utilizar una pequeña proporción de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de evaporación del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes de la fomiulación. Con el fin de modificar algunas propiedades físicas de la película, par­ ticularmente la elasticidad, se añaden plastificantes, los más utilizados de los cuales son los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus ésteres, y los ésteres de ftalatos. vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse sólo plastificantes hidromiscibles. H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparición de fragm entos de la película, p equeños (picking) o grandes (peeling), form ando

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó ij d a s o r a l e s

151

escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri­ m ido debido a fallos en la atoinizacióii de las gotas p ara conseguir la coalescencia (efecto de piel de naranja), una distribución no hom ogénea del colorante (motea^' do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial pelicular y la desfiguración del núcleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te tiem pos prolongados, a la dispersión de recubrim iento (erosión del com prim ido). No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol­ ver m ediante cambios apropiados en la form ulación, equipam iento, técnica o p ro ­ ceso. O tro s com ponentes que pueden añadirse a ia form ulación de la película son los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la película durante la apli­ cación (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o el óxido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina..., y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su identificación. U n a form ulación acuosa de recubrim iento pelicular típica suele co n ten er los siguientes com ponentes: .Polím ero fa rm ador de la película (7-18% ). Ejem plos; polím eros de éteres de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa y la metilcelulosa. — - Plastíficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dibutil subacetato. — Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig­ m entos de óxido de hierro. — Vehículo (agua hasta com pletar el 100% ). La cantidad de polím ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to de peso de las formas recubiertas respecto a los núcleos iniciales de partida, y depen­ de de la función que se desee dar a la película de recubrim iento (gastrorresistencia, liberación controlada, estética, etc.). U n a innovación recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de cápsula con gelatina, lo que facilita su deglución. Éstos reciben el nom bre de G E LCA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cápsula, fren ­ te a la cápsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com ­ prim ido es aproxim adam ente un tercio m ás pequeño que la cápsula. El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la técnica d el p ro ­ ceso que, además, facilitan su automatización. Las modificaciones incluyen la incor­ poración de un equipo de atomización y una m ayor atención al proceso de secado por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribución y extracción h o m o g é­ neas en todo el lecho. El equipo más utilizado en este tipo de recubrim ietno es la A ccela C ota (figura 2.57a).

15 2

PARTE I: FORMAS FARMACÉUTICAS

L a técnica de lecho fluido se em plea también., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los inicíeos com prim idos se suspenden en una corriente de aire, recibiendo siniultáiieam ente por atom ización la solución de recubrim iento (figura 2.58). Eis u n proceso rápido, de aproxim adam ente u n a h ora de duración, y ía p elí­ cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalación y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte de energía; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este m étodo, aún siga em pleándose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e­ m ás, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecánicas, lo que provoca u n increm ento de la friabilidad de los núcleos, po r lo qu e es esencial que p rese n ­ te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasión.

E n tra d a d e aire

Sistema de alimentación de líquido por atomización

Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.

C) Recubrim iento por compresión L a tecnología del recubrim iento por com presión difiere radicalm ente de !a des­ crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la com pactación, m ediante m áquinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar alre d ed o r de un núcleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r esta técnica. E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o al calor. A dem ás, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulación o bien fo r­

C

a p ít u l o

2 : Fo r a a a s

s ó l id a s o r a l e s

153

m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac­ terísticas de liberación (liberación en distintos tram os del tracto gastrointestinal o a diferentes velocidades).

Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresión.

Las m áquinas de recubrim iento por com presión co ostan de dos unidades de carga p ara transferir a la m atriz los núcleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el núcleo p ara asegurar un recu­ brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de una m áquina que realiza la com presión del núcleo y su p o ste rio r recu b rim ien to m ediante una segunda compresión. U tilizando equipos apropiados es posible apli­ car dos capas de recubrim iento sobre el núcleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada adherencia entre el núcleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u ­ brim iento sea suficiente en todas las direcciones.

U N ID A D D E P R O D U C C IÓ N D E L NÚCLEO ;

Punzón

U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O

/ s u p e rio r

tra n s te rc n c ia

L___I

tic re c u b rim ie n to

3

i

T o iv a d e a lim e n ta c ió n

i

\

Punzón in f e r io r

E y e c c ió n d e l n ú c le o

L le n a d o d e í fo n d o

D c p ó .s ito d e l n ú c le o

L le n a d o c o n g r á n u lo s

C o m p re s ió n d e

al b raz o

c o n g rá n u lo s d e

c o n ip riin id o s o b re

d e r e c u b rim ie n to

la c u b i e r t a

F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresión.

1,54

PARTE

I: Fo r m a s

farmacéuticas

D ) R ecubrim iento gastrorresistente El recubrim iento gastrorresistente o entérico, que puede ser realizado por cual­ q uiera de las tfíciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, está esfjecialrnente indicado en aquellos casos en que se requiere: ....Proteger fárm acos inestables en tiiedio ácido de !a acción de los fluidos gás­ tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibióticos). — P roteger el estóm ago del efecto irritante de ciertos fárm acos (por ejem plo el naproxeno, el diclofenac). — L ib e ra r p referen te m e n te los fárm acos en el intestin o p ara conseguir utia acción local (por ejemplo los antihelm ínticos y los antisépticos). ...- Facilitar la absorción de fármacos absorbidos preferentemente en el intes­ tino delgado. Los m ateriales de recubrim iento entérico deben garantizar la integridad de la cu b ierta a su paso p o r el estómago, m anteniéndose im perm eables e insolubles al p H gástrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de tránsito, que varía consid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali­ m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h). C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polím eros de n atu raleza ácida que, en función de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rán no disociados (poco solubles) o se disociarán (solubles). E l polím ero ideal es aquel q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH próxim o o superior a 5. E n tre los más utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo, ios copolím eros del ácido metacrílico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidroxipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberación adecuado se su e­ le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film ógenos. La figura 2.61 recoge el perfil de disolución, en función del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los m ism os en distintas proporciones.

M ezclas de E u d ra g it L/S

hGURA

2 .6 1. Perfil de disolución de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en función del pH,

C a p ít u í X) 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

155

El recubrim iento entérico puede realizarse mediante las técnicas d e grageado y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polím ero entérico se aplica en la etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa­ yo de disgregación. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del grageado coiiyenciona!. Lo.s polím eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados, tienen suficiente capacidad filmógena como para aplicarse m ediante la técnica de recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en térico adecuado, se requiere normalmente un peso de polímero entre dos y tres veces mayor del necesario para un recubrim iento pelicular simple. Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregación en. m edio ácido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los com prim idos convencionales. Así, se requiere que los com prim idos gastrorresis­ tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero que se disgreguen, en un tiem po máximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi­ tan en presencia de una disolución tam ponada a pH 6,8. P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en térico p u ed en em ­ plearse com prim idos cuyo núcleo esté form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r­ m ite hacer un seguim iento de su disgregación a lo largo del tracto gastrointestinal m ed iante exám enes radiográficos o por ecografía a intervalos reg u lares de tiem ­ po. La selección del m aterial de la cubierta, de form a que reú n a las características adecuadas p ara su disolución en las condiciones descritas, es d e especial im p o r­ tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacéuticas determ inadas, m ien­ tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberación controlada, se pretende dotar a la form ulación de unas características organolép­ ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.

1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ció n Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, están alcanzan­ do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberación de diferentes tipos de fármacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar síntom as m en o ­ res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistración tópica de anestésicos y antibióticos. E n ¡a actualidad su adm inistración se ha am pliado a otros grupos de fármacos, como analgésicos, antitiisígenos, corticoides, descongestivos, etc. Las pastillas son form as farm acéuticas sólidas destinadas a disolverse le n ta ­ m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistémico. E stán constituidas p o r una elevada proporción de azúcar o una com binación de gelatina y azúcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo­ rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam añ o v aria­ bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti­ llas duras, blandas y masticables.

156

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Las pastillas duras son mezclas de azúcar y otros carbohidratos en estado am or­ fo o cristalino, p o r lo que podrían considerarse como jarab es sólidos, con im con­ tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super­ ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del fárm aco , y disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de requerir una elevada tem p eratu ra para su preparación, p o r lo qu e no pueden uti­ lizarse p ara la form.ulación de fárm acos term olábiles. Las pastillas blandas están constituidas p o r una mezcla de varios polietilengMcoles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arábigaisacarosa; p re ­ sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran­ tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el fá.rmaco, p ueden ser disueltas en la boca o m asticadas y tragadas. Las pastillas masticables tienen una com posición sim ilar a la de los caram elos m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos años. T ienen un alto co n te­ nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente ácido; consti­ tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistración, especialm ente en los niños, de fárm acos con sabor desagradable que estén destinados a la absorción en el tracto gastrointestinal. La preparación de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo­ ran calentando los com ponentes de la formulación a una tem peratura adecuada para su fusión; a continuación, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos condicionarán su form a y tam año, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro­ sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bién se pueden o b te n er por com presión de los com ponentes de la form ulación en frío, utilizando punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresión, lo que confiere a estas pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.

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3 ,1 . in tro ciijcdó ri L a utilización de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia­ dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza­ ción de esta vía de adm inistración de principios activos: el desarrollo de la aguja y la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y, sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilización com o medio p ara elim inar microorganismos. L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a través de u n a vía p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874 cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese año, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o m edicam ento es descrito tam bién en 1888 en la prim era edición del N ational Form ulary am ericano. E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilización en au to clav e se oficializa m ediante su definición por el Codex francés en 1908. A ctualm ente, el térm ino “inyectable” recoge una serie de form as d iferen tes que tienen en com ún su aplicación por vía parenteral.

3. L 'l. Definiciones y clasificación

Según la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re ­ paracio n es estériles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu sió n o

158

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin­ cipalmente en cinco formas farm acéuticas: preparaciones inyectables, preparacio­ nes inyectables p a ra perfusión (que en este trabajo se denominarán “preparacio­ nes p ara infu sió n ”), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso parenteral e im plantes. Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m étodo que ase­ gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pír 0 ,5 prn

100

100

4 ,0 0 0

1,000

1,000

4 0 .0 0 0

10.000

10,000

4 0 0 .0 0 0

100.000

100,000

4 ,0 0 0 ,0 0 0

N aturalm ente, el elem ento más im portante de una zona estéril son los filtros que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de gene­ ración de partículas, la más im portante es el personal (cuadro 3.4).

186

P a rte I: F o r m

a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 3.4 Partículas de d iá m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en función da su actividad a c t iv id a d

CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO

Inmóvil

100.000

Moyímíenfo de manos o cabeza

5 0 0 .0 0 0

Movimiento de brazos y cuerpo

1. 000,000

Levantar.se y ,santar.íe

2..500.000

A n d a r lentamente

5 .0 0 0 .0 0 0

Andar rápidamente

7 .5 0 0 .0 0 0

Apresurarse

10 . 0 0 0 .0 0 0

Brincar

1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0

E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir­ culación de aire: — Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te ­ ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta ­ m iento de aire. ... - Filtros de aire para polvo fino, tam bién denom inados “in term ed io s” , u tili­ zados para proteger los conductos de impulsión. — Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partículas) o los U LF A (filtros de aire de penetración ultra-baja), que son aún mejores, usados como filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire requerido en la sala blanca. Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en placas plegadas en acordeón p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro ­ sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza del aire req u erid o para el proceso o fabricación que va a ten er lugar d e n tro de la zona estéril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bién llam ado “del dio ctilftalato ”). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partículas de hum o de D D P de un diám etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos m ás corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partículas de 0,3 |Jin. La m,anipulación y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an­ ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi­ na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n ­ der a una sala estéril de clase 1 0 0 o superior y con circulación de aire vertical (figura 3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).

C á PÍTULC:) 3: INYECTÁBIES

18 7

FíGURA 3 . ó . C a b in a d e ílu jo la m in a r v e rtic a l.

"“ Entrada aire

L__J

" L,

/\ / \ Flujo lammar

Disíribucióii turbulenta

Salida aire Figura 3.7. Esquema de salas con circulación de aire vertical en régimen laminar ¡A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B).

F) Control de esterilidad El control del proceso de esterilización se realiza m ediante indicadores de tipo biológico o químico. Los controles o indicadores biológicos son dispositivos in o ­ culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ará m etro s de esterilización a los que se está som etiendo el producto. Su función principal es co n ­ tro lar la hom ogeneidad de la operación en las distintas zonas de carga, y se colo-

188

F’a r t e I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo­ ne que es m ás difícil que se produzca la esterilizaciíSn. E stos indicadores biológi­ cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie­ nen el m icroorganism o y su medio de cultivo. En caso de la esterilización por calor los m icroorganism os utilizados como indi­ cadores biológicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilización por calor húm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilización p o r calor seco. P ara esterilización por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus pum ilus para pequeñas dosis de radiación (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilización por óxido de etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biológicos de Bacillus subtilis o Bacillus stearotherrnophilus. Los controles químicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de fusión definido y una p eq u eñ a cantidad de coioirante. L a fusión del p ro d u cto se d etecta fácilm ente p o r la coloración que tom a al m ezclarse con el colorante. Las sustancias más utilizadas son el beozonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el áci­ do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). E ste tipo de control tiene un incon­ veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem ­ po fijado para lograr la esterilización del m aterial. D en tro de los controles químicos hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartón, im presas con un coloran­ te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la tem peratura. E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan indicaciones sobre: — Eil m uestreo p ara ensayo de un lote. ..... — L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra. — E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras. — Las m odalidades del ensayo en función del tipo de p reparado. — E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra ­ ción que se va a estudiar. Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan todo riesgo de contam inación accidental del producto en el curso del ensayo. E sta m anipulación se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r técnicas d e filtració n y/o de siem b ra en m edios de cultivo. 1. Técnica de filtración a través de m em brana Este ensayo está indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu­ m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de

C a p í t u lo 3: I n y e c t a b le s

189

natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto antirriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizará el con tenido íntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilución, se u tilizará un dihiyente estéril adecuado (solución neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizará el de dos o m ás (cu a­ dro 3.5),

2. Técnica de siem bra en m edio de cultivo Los controles se realizarán en condiciones estériles y han de estar esp ecial­ m ente diseñados para evitar la contam inación m icrobiana del m aterial a ensayar. Además, se tomarán las medidas que aseguren la ausencia de contam inación. La tom a de m uestras de cada lote estará en función del tam año (cuadro 3.6). La can ­ tidad de medio de cultivo será siem pre la que garantice que las propiedades n u tri­ tivas no sean afectadas po r la adición del producto en estudio. A dem ás, p ara ase­ gurar la distribución hom ogénea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el producto en estudio será transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e ­ de añadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorbato 80 a concentración com prendida entre 0,5 y 1% p/v).

CUADRO 3.5 Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (según la Farmacopea lnterr)acionalj NÚMERO DE ENVASES POR LOTE

NÚMERO M ÍN IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR

0

Inferior a 100 unicíades

10%

Entre 100 y 5 00 unidades

10 envases

Superior a 500 unidades

2%

0

4 unidades (el que sea mayor)

20 unidades (el que sea menor)

L a btísqueda de contam inantes bacterianos y fúngicos se efectúa en un a m is­ ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la siem bra, la incubación es de siete días a 30-35 °C en caso de bacterias, o a 20-25 °C' para hongos. Se considera contam inación negativa cuando no hay crecim iento b ac­ teriano. E n casos de duda se repetirá el ensayo con el mismo núm ero de unidades. Si después de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podrá rep etir con el doble núm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep ­ tará el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote contam inado.

190

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 3 i) Cantidad de muestra a ensayar en función de las características del lote fabricado (Farmacopea Internacional!

LIQUIDOS Volumen por envase

h u n d fif iiiimstra

ÍÍU(, 50% fjoi! oüienido 00 mg

3 .3 .5 . Pirógenos

Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que eviten la presencia de pirógenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por vía parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente. L a presencia de pirógenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones febriles, acom pañadas de escalofríos, aceleración del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. E stos cuadros pueden ser más o m enos intensos y puede llegarse incluso a la m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiológicos muy precarios. No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utilizó p o r p rim e ra vez el térm ino “pirógeno” para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa años m ás tarde, S eibert estableció la relación en tre la fiebre y las sustancias de origen bacteriano.

A ) Origen y naturaleza de los pirógenos E ntre los pirógenos se encuentran sustancias tanto endógenas com o exógenas, de n aturaleza m ineral, biológica y química. E n tre las sustancias pirógenas en d ó ­ genas están las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan ­ cias pirógenas exógenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes (E D T A ), partículas de sílice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte­ rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que la m ayor p arte de los accideirtes pirogénicos debidos ai tratam ien to p o r vía in tra­ venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y se trata de los lipopolisacáridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas. L as endotoxinas b acterian as actúan a dos niveles: d irectam en te com o p irógeno

C a p ít u í .o 3 : I n y e c t a b l e s

191

endógeno, ejerciendo su acción sobre el liipotálam o, y por iiiduccióo, de la síritesiíi de inteiieiiqninas por las células del paciente. lx)s pirógenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilización en auto­ clave; pasan a través de la m ayoría de los filtros, aunque pueden ser retenidos por filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirógenos actúan a dosis muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen ­ sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a­ no, a! inyectar una solución con pirógenos, hay un tiem po de latericia de un a hora (+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de latencia es más corto y pueden aparecer dos o más picos febriles. B) Precauciones para evitar los pirógenos D urante la preparación de inyectables, los pirógenos p ueden ser incorporados a la formulación por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel­ tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial. Para evitar la incorporación de pirógenos a través del agua que se va a utilizar en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas: ..No alm acenar el agua innecesariam ente. — Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os. — Evitar en el diseño de canalizaciones y depósitos los puntos en que puedan producirse estancam ientos. — L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado. P or otro lado, resulta relativam ente fácil conseguir productos quím icos de sín­ tesis libres de pirógenos, pero esto es m ucho más difícil en el caso de los de origen biológico. E n estos últim os, así com o p a ra la glucosa y los am inoácidos, se reco ­ m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirógenos. Finalm ente, en lo que se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con ácidos o bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirogénica. P ara m ayor seguridad se p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras superiores a 200 °C. C) Procedimientos para eliminar los pirógenos Los métodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen un interés limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilización, un lote declara­ do pirógeno no es recuperable. A continuación se describen b revem ente algunos de los m étodos más utilizados.

192

Parte I: Forams

farmacéuticas

1. Adsorción, sobre carbón activo Se basa en la capacidad del carbón activo de adsorber físicamente; la endotoxina. E l carÍ3Ón se añade a la solucióii, se agita y, finalmente, se elimina por filtración o sedi­ mentación. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta técnica es la gran afinidad del carbón activo por las riioléculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oíeciiIar.

2. T ratam iento con agentes oxidantes Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fáciles de m anipular y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi­ dación.

3. Filtración Los pirógenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor utilizar m em branas de ultrafiltración, que separan las grandes m oléculas o rg án i­ cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lím ite de peso m ole­ cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002 |im. La unidad básica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en ­ te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solución con filtros de L PM N E 1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a­ les de endotoxinas (10"'’ a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000. La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucióa red u ce m ucho la agregación del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E m ucho más pequeño.

4. C alentam iento en m edio ácido o alcalino El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 °C, inac­ tiva los LPS po r un proceso hidrolítico. E n medio básico se produce la saponifica­ ción del ácido graso del lipopolisacárido y puede utilizarse solución de N aO H 0,1 N en etanol ai 95% o en dim etilsulfóxido ai 80%.

5. C alor seco Es el procedim iento de elección para la inactivación de ios pirógenos en caso de am pollas y envases de vidrio, equipos m etálicos y p ro d u cto s quím icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 °C d u ran te m edia hora.

Capítulo 3: Inyectables 6.

193

O tros m étodos

E ntre ellos cabe citar la destilación, la, osmosis inversa y algunas técnicas erornatográficas.

D) Control de pirógenos E xisten diversos m étodos para determ inar la existencia de pirógenos en p r e ­ parados parenterales. Según las farm acopeas europea y francesa, la búsqueda de sustancias con actividad pirogénica se puede hacer por dos técnicas distintas: — L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciÓE intravenosa de ¡a solución que se desea controlar. — E l m étodo de coagulación del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus (m étodo LAL) po r las endotoxinas.

L M étodo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos Es el m étodo universalm ente reconocido para el control de pirógenos. E n este ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r vía intravenosa una cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es muy sensible a los pirógenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy sensible tam bién a cualquier variación de tem peratura, lo que hace que el ensayo resulte delicado. P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5 kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a ­ n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i­ lidad norm al frente a los pirógenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu ­ ción pirogénica adecuada, y los que no hayan reaccionado no serán aptos p ara el ensayo. P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term ó m etro s a d a p ­ tados a la anatom ía del animal o sondas term oeléctricas de alta precisión. A dem ás, el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en ­ te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 °C durante 20 m inutos. D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de éste, los co n e­ jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s­ tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis­ trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 °C) y se inyectan m uy lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu­ tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m áxim a y la inicial. Si el en sa­ yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en

194

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas está comprendida entre los valores indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable será pirogénico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^ cera colum na.

CUADRC3 3.7 Ensayo de pirógenos: interpretación de los resultados EL PREPARADO SATISFACE NUMERO DE C O M BO S

EL PREPARADO N O SATISFACE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

RESPUESTAS N O EXCEDE DE

RESPUESTAS ES SUPERIOR A

X

2,65 °C

2 ,8 0 “C

1,15

4 ,3 0 °C

4 ,4 5 ”C

5 ,95 “ C

6 ,6 0 “ C

6,60 T .

2. M étodo de la coagulación del Usado de amebocitos (m étodo L A L ) Este m étodo se llam a tam bién “ensayo de endotoxinas b acterian as”. E l m é to ­ do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilización del lisado d el amebocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con­ serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada “ coagulina” q u e p ro ­ voca una turbidez o geliíicación y que perm ite visualizar la presencia de pirógenos en el p rep arad o inyectable. Las ventajas de este m étodo están en que es un ensayo in vitro de fácil puesta a punto y de utilización puntual. A dem ás, es más rápido y no hace falta disp o n er de un anim alario. El único inconveniente está en que sólo es específico p ara endo­ toxinas de bacterias gram negativas. Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac­ ticable. A sí, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inación de pirógenos en productos radiofarm acéuticos, vacunas y preparados con productos derivados de i a biotecnología, preparaciones de gran volumen p ara adm inistración p aren teral y preparados inyectables destinados a la vía intravenosa e intrarraquídea de al m enos 15 mL.

C a p ít u l o 3 : I n y e c ia b l e s

195

E m io ío x in a

.. ^. F acíO !’ B F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o F ro e n /J n s a

Knxirísa

co;íg!ii;uííc'"......... '‘'"'^^'coííguíante C o a g u ió g c n o ----- --------- C O A G Ü L I N A -f p c p í id o C

F o rm a c ió n d e II n gei

Figura 3.8. Determinación de pirógenos por el método lAL.

Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lám ina de vidrio un poco del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reacción es positiva si se p ro ­ duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulación de la m ezcla, u tilizán d o se com o control un patrón de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m étodo LAL. Además, el método LAL se puede utilizar para la cuantificación de la cantidad de endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color se m ide en un colorímetro. E sta técnica perm ite calcular la concentración m áxim a admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del inyectable. E sta concentración máxima se calcula a partir de la siguiente fórmula: E L C = K I\M /c \

[3.17]

donde K eg la dosis límite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c ­ ción adversa, y [M/c|, la posología del p reparado, que incluye las condiciones de infusión y suele venir expresado en ml/kg h. Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r vía intravenosa, es el valor máximo capaz de no inducir una reacción de tipo p iró g e­ no. P ara los productos radiofarm acéuticos adm inistrados p o r vía intravenosa, este valor máximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistración por vía intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor viene representado por K, que es la dosis límite de endotoxinas admisibles, en U l/kg o por persona y por hora, en función de la vía de adm inistración p ro p u esta.

E J I M P I .í ) C alcular la concentración m áxim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ció n d e sti­ nada a nutrición p a ren tera l y que tiene la siguiente fórm ula:

196

PARTE I: F o r m a s

Aceite .Triglicéridos - Lcxitiiia - Solubilizante Agua p.p.i.

f a r m a c é u t ic a s

50 g 50 g 12 g 25 g q.s.p. 1.000 rnl.,

Datos: posología ■'=2 iiii,„/isg l:i El cálculo de ELC en e! producto terminado según la ecuación 3.17 es ei siguiente: ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL C,álcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentración máxima en endotoxiñas para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la suma cíe los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no deberán sumar más de 2,5 UI de endotoxinas.

3 A . Inyectable s de p eq u e ñ o v o lu m e n Los inyectables de pequeño volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e­ ras son las form ulaciones más com unes, fin principio, la form ulación de un inyec­ table de pequeño volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n ­ siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o más principios activos en agua, un vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con la eventual introducción de algún excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se req u iere un am plio conocim iento de los principios biológicos y fisiológicos y una cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la elección del vehí­ culo, la adición de agentes conservantes y la selección de los m ateriales de en v a­ sado adecuados.

3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solución

Las preparaciones inyectables tipo solución de pequeño volum en son disolu­ ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com ­ posición otros disolventes no acuosos, y suelen constar de: ...- Principio activo. — Vehículo(s) o disolvente(s). Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).

CAPÍTULOS: Inyectables

197

T am bién se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara­ ciones a diluir p ara utilización parenterai, que son soluciones concentradas (no isotónicas) y estériles.

3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensión Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisióii son sisterD,as dispersos, donde las p artículas sólidas del principio activo están dispersadas en un vehículo (n o r­ m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase líquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bién un aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede añadir p a ra la b u en a conservación del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen­ tes de suspensión o viscosizantes clásicos (con la única condición de que p u ed an usarse p o r vía parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos. E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirrgim caso ha de ser soluble en el vehículo (aunque sea m ínim am ente) p ara evitar fenóm enos de crecim iento cristalino. E sta form a suspen.sión inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en solución acuosa y la utilización de un vehículo no acuoso p u ed a presentar más inconvenientes que ventajas. También se puede elegir cuando se desea un efec­ to prolongado del fárm aco. E n principio, estas preparaciones están destinadas a las vías intram uscular y subcutánea.

3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsión

U na em ulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro. Este sistema, inestable de por sí, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun­ ción es im pedir la cohalescencia de las gotículas dispersadas. Las emulsiones parenferales son raras, porque exigen gotículas estables de tam año inferior a 1 pm para pre­ venir em bolias a nivel de los vasos sanguíneos, el em pleo de tensioactivos está muy limitado y la esterilización de estos preparados resulta problemática. Además, no sue­ le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsión para adm inistrar un principio activo po r vía parenterai. Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra­ das por infusión (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los principales usos de las em ulsiones parénterales de pequeño volum en son; -— Emulsiones W /O de extractos alergénicos (para administración subcutánea). — Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formación de un depósito de fárm aco en el lugar de la adm inistración (p o r vía in tra ­ muscular).

198

IZARTE I: Formas

farmacéuticas

3.4.4. Polvos cíe uso parenteral Los sólidos estériles son principios activos envasados tras desecaciíSii y que han de ser disueltos o siispeíiididos en vehículos estériles antes de su admÍDÍstracióii y justo antes de su eropleo. í,.a necesidad de esta form a farm acéutica está condicio­ n ada por la inestabilidad del principio activo en solución o en m edio acuoso. Los polvos serán lo suficientemente finos como para ser puestos fácilmente en solución o suspensión. Los más em pleados y los más fácilmente reconstítuibles son los obtenidos por liofilización. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite la preseacia de algún crioprotector com o sustancia auxiliar.

3 .4 .5 . Implantes

Los im plantes son generalm ente objetos sólidos, pequeños, estériles y de for­ m a cilindrica, prep arad o s por com presión y destinados a ser im p lan tad o s subcu­ tán eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e ­ río d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel (generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisión quirúrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo la piel y liberan el fárm aco de form a controlada hacia la circulación general. E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y atóxicos, que p erm itan la disolución y absorción total del sistem a reserv o rio sin producir fenóm enos de toxicidad ni respuestas inm unológicas del sistem a inm une del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilización de diversas form as farmacéuticas (pequeños comprimidos estériles, micropartículas, etc.) como im plan­ tes, por lo que no se tra ta rá en este capítulo todo lo relacionado con los excipien­ tes y la fabricación de dichas formas. Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no sólo deb en cum ­ plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino que debe garantizarse tam bién la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c­ to fabricado.

3 .5 . F orm ulación de inyectables de pecjiieñ© vo lu m e n 3 .5 .1 . Vehículos o disolventes

El vehículo o disolvente principal p ara la fabricación de p rep arad o s inyecta­ bles.es el agua, debido principalm ente a su característica de elem ento fisiológico. Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.

C a p ít u l o 3 : INYECTABLES

199

A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.) Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es­ tinado a la preparación de m edicam entos adm inistrados por vía paren.teral, en los que el vehículo es acuoso (agua p.p^i. a granel), y a la disolución o dilución, de sus­ tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo (agua esterilizada para preparaciones inyectables). E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apirogeno, transparente, incoloro e insípido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente, d eb erá ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis­ mos y así evitar la form ación de pirógenos. El desarrollo de m icroorganism os se p u ed e im p ed ir conservando el agua en depósitos de alm acenam iento a 5 °C o a tem p eraturas de 60-90 °C durante 24 horas, Ed agua estéril p.p.i., destinada a la preparación extem poránea de inyectables, ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm éticam ente cerrados. Las farm acopeas indican los requisitos y límites que debe cum plir este p roducto en lo relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de evaporación, puesto que tras la esterilización en su recipiente el agua puede sufrir cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra ­ ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili­ dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas. E xisten otros tipos de agua para inyección contem pladas en algunas farm aco ­ peas, tales com o el agua b acteriostática (agua estéril p.p.i., con agentes c o n s e r­ vantes) y ciertas soluciones de electrólitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio ­ nes p ara infusión.

B) Vehículos no acuosos La selección de un vehículo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no resulte tóxico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningún efecto adverso sobre alguno de los com ponentes de la form ulación. E ntre las propiedades de los vehí­ culos no acuosos destacan: — L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n función de estas dos p ro p ie­ dades los vehículos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta característica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua influye sobre la difusión y, en consecuencia, sobre la rapidez de acción del principio activo. — Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec­ ción más dolorosa y ralentizan la difusión del principio activo. E sto últim o

200

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci