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Contenido Definiciones...................................................................................................... 10 Acreditación................................................................................................... 10 Aseguramiento de la calidad.........................................................................10 Auditoría........................................................................................................ 10 Buenas prácticas de fabricación....................................................................10 Calidad........................................................................................................... 10 Control de calidad.......................................................................................... 10 Documento maestro...................................................................................... 10 Sistema de Gestión de Calidad......................................................................10 Control total de la calidad.............................................................................. 11 Garantía de calidad........................................................................................ 11 NOM............................................................................................................... 11 Medicamento................................................................................................. 11 NOM 059........................................................................................................... 11 5 Funciones del responsable de producción...................................................11 5 Funciones del responsable de garantía de calidad......................................11 Características del área para la fabricación de productos estériles. (Arquitectónicos, equipo, personal, limpieza)................................................12 Cite y explique los documentos mínimos necesarios, con que debe contar un establecimiento farmacéutico........................................................................12 5 documentos que conforman un expediente maestro..................................13 5 documentos que maneje en la elaboración farmacéutica o que se manejan en la industria farmacéutica..........................................................................13 5 requerimientos de NOM-059 que haya aplicado en el laboratorio farmacéutico.................................................................................................. 13 5 Requerimientos básicos de prácticas de manufactura aplicables a garantía de calidad...................................................................................................... 13 Proceso............................................................................................................. 14 Proceso.......................................................................................................... 14 Control estadístico de proceso.......................................................................14 Proceso Bajo control estadístico....................................................................14 ¿Qué significa no estar bajo control?.............................................................14 ¿Porque necesitamos el control?....................................................................15

Variación por causas comunes.......................................................................15 Variación por causas especiales....................................................................15 ¿Cuáles son las variaciones debidas al azar y ¿cuáles variaciones atribuibles a causas determinadas en un proceso? Mencione 2 ejem. De c/u.................15 Capacidad...................................................................................................... 15 Control estadístico............................................................................................ 15 Dispersión de datos....................................................................................... 15 Índice de la capacidad de proceso.................................................................15 Deming.......................................................................................................... 16 Juran.............................................................................................................. 16 Feigenbaum................................................................................................... 16 Ishikawa......................................................................................................... 16 7 herramientas básicas de estadística...........................................................17 Hojas de cotejo (registro y verificación).........................................................17 Diagrama Causa- efecto. Ishikawa.................................................................17 Diagrama de Pareto. Pocos esenciales a muchos triviales.............................17 Estratificación................................................................................................ 18 Histograma.................................................................................................... 18 Cartas de control para datos individuales......................................................18 Gráficos de control......................................................................................... 18 Cartas de control........................................................................................... 18 Gráficas y Cuadros de Control de Calidad......................................................18 Diagramas de dispersión............................................................................... 18 Estructura de la documentación del sistema de calidad...................................19 Describa las 7 herramientas básicas y como las aplicaría al área farmacéutica.................................................................................................. 19 Cuáles son las 7 herramientas estadísticas y a ¿qué procesos podría aplicarla?....................................................................................................... 20 Políticas de Calidad........................................................................................... 20 Sistema de calidad......................................................................................... 21 Componentes del sistema de calidad............................................................21 ISO................................................................................................................. 21 ISO 9000........................................................................................................ 22 Auditoria de Calidad....................................................................................... 22 Auditoria externa........................................................................................... 22

Auditoria interna............................................................................................ 22 Objetivos de las auditorias............................................................................. 22 Tipos de auditoria....................................................................................... 23 Auditoria de seguimiento............................................................................... 23 Responsable de producción........................................................................... 24 Programa Pert................................................................................................ 24 Mantenimiento.................................................................................................. 24 Mantenimiento correctivo.............................................................................. 24 Mantenimiento preventivo y/o predictivo......................................................24 Formas Farmacéuticas Orales........................................................................... 25 Medicamentos vía oral................................................................................... 25 Factores que afectan la absorción o liberación de un fármaco......................26 Medicamentos vía oral (solidos).....................................................................26 Componentes de la formulación de polvos....................................................26 Reología de polvos......................................................................................... 27 El índice de compresibilidad.......................................................................29 De los siguientes parámetros de control utilizados para polvos, indique el fundamento de la prueba, las variables que lo afectan y como se controlaría la prueba........................................................................................................ 29 Densidad aparente..................................................................................... 29 Angulo de reposo........................................................................................ 30 Velocidad de flujo........................................................................................ 30 Índice de Carr.............................................................................................. 30 Índice de Hausner....................................................................................... 30 Densidad compactada................................................................................ 30 Explique la reología de polvos ¿Qué parámetros involucra? Y ¿Cuál es su importancia?.................................................................................................. 30 Polvo.............................................................................................................. 31 Propiedades de los polvos.............................................................................. 31 Calidad de un medicamento solido oral.........................................................32 Tabletas............................................................................................................. 32 Clasificación de las tabletas...........................................................................32 Componentes de una tableta.........................................................................33 Explique brevemente la función y de dos ejemplos de los siguientes componentes de formas farmacéuticas sólidas.............................................33

Tipos de recubrimiento.................................................................................. 34 Explique los diferentes métodos de fabricación para tabletas recubiertas....34 Explique el método de grajeado por azúcar...................................................34 Mencione la diferencia entre un comprimido (tableta) y una pastilla............35 Tableta........................................................................................................ 35 Pastilla........................................................................................................ 35 ¿Qué parámetros afectan a la disolución de un fármaco en una tableta?.....35 Tabletas moldeadas....................................................................................... 35 Compresibilidad............................................................................................. 35 Compactabilidad............................................................................................ 36 Formas de las tabletas................................................................................... 36 Métodos de Fabricación de Tabletas...............................................................36 Tabletas por compresión directa....................................................................37 Mediante un diagrama de bloques, indique los procesos que existen para la fabricación de tabletas.................................................................................. 37 Características de los principales activos......................................................41 Tabletas por granulación húmeda..................................................................41 Tabletas por granulación seca........................................................................41 Granulación....................................................................................................... 42 Componentes del granulado..........................................................................42 Lubricantes usados en tabletas.....................................................................43 Mencione las ventajas de un granulado.........................................................45 4 estados de la granulación...........................................................................45 Relación del tamaño del punzón con el tamaño del granulo..........................46 Maquinas tableteadoras................................................................................. 46 Parámetros de comprobación de calidad (controles).....................................47 Tipos de defectos en las tabletas...................................................................50 Cite y explique 5 problemas que se pueden presentar durante la fabricación de tabletas, explicando las causas que lo producen y como se corrigen.......51 ¿Cuáles son las causas y soluciones a los siguientes problemas que pueden presentarse durante el tableado?..................................................................51 Capsulas de gelatina dura................................................................................. 52 Formula Capsulas de Gelatina dura............................................................53 Capsulas de gelatina blanda............................................................................. 55 Componentes de capsulas de gelatina blanda...............................................55

Métodos de fabricación.................................................................................. 56 Controles para capsulas................................................................................. 56 Gragea recubrimiento....................................................................................... 57 Recubrimientos para gragea............................................................................. 57 Cobertura con azúcar..................................................................................... 57 Cobertura con película................................................................................... 58 Que son las microcápsulas? Explique método de fabricación para obtenerlas. ...................................................................................................................... 58 Microcápsulas............................................................................................. 58 Microcápsulas................................................................................................ 58 Métodos mecánicos.................................................................................... 58 Métodos fisicoquímicos............................................................................... 59 Recubrimiento por compresión......................................................................59 Parámetros a controlar en grageas.............................................................59 Pasos del recubrimiento.............................................................................. 60 Pasos en grageado...................................................................................... 60 Problemas en el grageado..........................................................................60 Recomendaciones en el proceso de grageado............................................60 Métodos para fabricar microcápsulas............................................................61 Productos de liberación controlada...................................................................61 Ventajas del efecto terapéutico prolongado...................................................61 Características de liberación prolongada.......................................................62 Sistema de liberación retardada....................................................................62 Explique los conceptos de acción sostenida, acción controlada y acción repetida. Como medicamentos de acción controlada....................................62 Liberación sostenida...................................................................................... 62 Sistemas de liberación controlada.................................................................62 Sistemas de liberación repetida.....................................................................62 Indique 3 métodos de fabricación para obtener productos de liberación controlada y explique brevemente uno..........................................................62 Método de recubrimiento barrera..................................................................63 Parámetros que afectan la liberación del fármaco.........................................63 Matriz de erosión lenta.................................................................................. 64 Formas farmacéuticas liquidas no estériles......................................................64 Tipos de soluciones........................................................................................ 64

Factores a considerar para favorecer la estabilidad de los sistemas líquidos 64 Solución......................................................................................................... 65 Jarabe............................................................................................................ 65 Cite los componentes y sus concentraciones que diferencian a las formas farmacéuticas, jarabes, elixires y soluciones orales......................................66 Cite 5 características que debe tener un conservador en formas farmacéuticas liquidas................................................................................... 67 Sistemas Heterogéneos. Suspensiones, emulsiones.........................................68 Suspensiones................................................................................................. 68 Suspensión................................................................................................. 68 Potencial zeta................................................................................................ 69 Floculadas:..................................................................................................... 70 Defloculadas:................................................................................................. 70 ¿Cuál es la diferencia entre una suspensión floculada y una defloculada?....70 Agentes floculantes....................................................................................... 71 Componentes de la formulación de una suspensión......................................71 Métodos de fabricación de suspensiones.......................................................74 Método de precipitación............................................................................. 74 Problemas en la fabricación de una suspensión.............................................75 Factores que afectan una suspensión............................................................76 Características de las suspensiones..............................................................77 Análisis o Controles para suspensión oral......................................................78 Envases............................................................................................................. 78 Envase........................................................................................................... 78 Envase primario............................................................................................. 78 Envase bien cerrado...................................................................................... 78 Envase hermético.......................................................................................... 78 Envase con cierre de seguridad.....................................................................79 Envase que evita el paso de luz.....................................................................79 Fecha de caducidad....................................................................................... 79 Condiciones de conservación de medicamentos........................................79 Emulsiones........................................................................................................ 80 Emulsión........................................................................................................ 80 Factores y características generales de la emulsión......................................81 Factores fisicoquímicos de la emulsión..........................................................81

Teorías de las emulsiones.............................................................................. 81 Teoría de hidratación de Fisher...................................................................81 Teoría de la película absorbida....................................................................81 Teoría de la cuna orientada.........................................................................81 Teoría de la viscosidad................................................................................ 81 Teoría de la tensión superficial...................................................................81 Teoría de la doble capa............................................................................... 81 Describa las diferentes teorías de emulsificación que existen.......................82 Técnicas de emulsificación............................................................................. 82 Componentes de la formulación. (Emulsiones orales)..................................82 Método de fabricación de emulsiones............................................................83 Problemas durante la fabricación de emulsiones...........................................84 Indique y explique brevemente tres problemas de fabricación de emulsiones. ...................................................................................................................... 85 ¿Cuáles son los análisis que se realizan a una emulsión como producto terminado?..................................................................................................... 85 Controles para Cremas.................................................................................. 85 Explique la estabilidad de una suspensión mediante la ecuación de Stokes. 86 Formas farmacéuticas semisólidas...................................................................86 Factores de la piel que determinan la absorción del fármaco........................86 Forma tópica.................................................................................................. 86 Sistemas tópicos (Semisólidos)......................................................................86 Composición o anatomía de la piel................................................................87 Gel................................................................................................................. 87 Espuma.......................................................................................................... 87 Ungüentos, Cremas y Pastas..........................................................................87 Dermatológicos........................................................................................... 87 Tópicos........................................................................................................ 87 Piel.............................................................................................................. 87 Piel.............................................................................................................. 88 Penetración y absorción del principio activo a través de la piel..................88 Características ideales de las bases..............................................................88 Ungüento o pomada...................................................................................... 88 Características del ungüento o pomada........................................................89

Mencione las características de las diversas bases para fabricación de ungüento que existen, ejem de c/u................................................................89 ¿Cuáles son los métodos de fabricación de un ungüento? expliqué c/u........89 Pasta.............................................................................................................. 90 Características de la pasta............................................................................. 90 Crema............................................................................................................ 90 Características de la crema........................................................................... 90 Indique las diferencias entre crema, pasta y ungüento y defínalas...............91 Equipos para fabricar emulsiones..................................................................92 Métodos de fabricación de emulsiones:.........................................................93 Problemas en emulsiones.............................................................................. 93 Controles para emulsiones............................................................................. 93 Supositorios...................................................................................................... 93 Supositorio..................................................................................................... 93 Razones de uso de los medicamentos por estas vías.................................94 Consideraciones fisiológicas.......................................................................94 Ventajas de los supositorios........................................................................94 Desventajas de supositorios.......................................................................94 Mencione 5 ventajas y desventajas de los supositorios.................................94 Acción terapéutica de los supositorios........................................................95 Componentes de la formulación de supositorios...........................................95 Bases............................................................................................................. 95 Consideraciones con respecto a las bases..................................................95 Características ideales de una base para supositorios..................................96 Mencione las características de los tipos de bases para supositorios............96 Factores fisiológicos que pueden modificar al fármaco...............................96 Factores físicos........................................................................................... 96 Factores químicos....................................................................................... 96 Factores microbianos.................................................................................. 96 Bases oleaginosas.......................................................................................... 97 Bases solubles en agua.................................................................................. 97 Bases dispersables en agua...........................................................................97 Cite los tipos de bases para supositorios y describa las características de cada una de ellas........................................................................................... 97 Métodos de fabricación.................................................................................. 98

Moldeo........................................................................................................ 98 Extrucción................................................................................................... 98 Problemas durante la fabricación de supositorios..........................................98 Análisis o controles que se realizan a los supositorios...................................99 Productos estériles............................................................................................ 99 Especificaciones....................................................................................... 100 Tipos de filtros.......................................................................................... 100 Sistemas de flujo laminar.........................................................................100 Campana de flujo laminar horizontal........................................................100 Control de contaminación............................................................................ 100 Métodos físicos............................................................................................ 100 Métodos químicos........................................................................................ 101 Limpieza................................................................................................... 101 Personal.................................................................................................... 101 Hábitos del personal................................................................................. 101 Método de evaluación de la limpieza........................................................101 Métodos de esterilización (solo parenterales).................................................101 Calor seco.................................................................................................... 101 Calor húmedo.............................................................................................. 102 Filtración por membrana.............................................................................. 102 Radiación de cobalto CO.............................................................................. 102 Radiación con Óxido de etileno...................................................................102 Luz UV.......................................................................................................... 102 Prueba de esterilidad................................................................................... 103 Potencia microbiológica............................................................................... 103 Prueba de pirógenos.................................................................................... 103 Pirógenos.................................................................................................. 103 Prueba en conejo......................................................................................... 103 Productos parenterales................................................................................ 104 Pirógenos.................................................................................................. 104 Método LAL.................................................................................................. 105 Productos parenterales................................................................................... 106 Presentación de productos parenterales......................................................107 Liofilización o secado por congelación.........................................................107

Método de liofilización................................................................................. 108 Proceso. El proceso de liofilización...............................................................109 Lo problemas más comunes en la liofilización:.........................................109 Explique que es la liofilización y 3 ventajas.................................................110 MGA 0261. Desintegración..........................................................................110 MGA 0515. IRRITABILIDAD EN PIEL...............................................................113 MGA 0299. UNIFORMIDAD DE DOSIS...........................................................113

Definiciones Acreditación. El acto por el cual una entidad de acreditación reconoce la competitividad

Aseguramiento de la calidad. Conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a cabo una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los requisitos de calidad especificados.

Auditoría. Al proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias y evaluarlas de manera objetiva con el fin de determinar el nivel en que se cumplen los criterios establecidos.

Buenas prácticas de fabricación. Al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a asegurar que los medicamentos elaborados tengan y mantengan las características de identidad, pureza, seguridad, eficacia y calidad requeridas para su uso.

Calidad. Cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso. La calidad de un medicamento está determinada por su identidad, pureza, contenido o potencia y cualesquiera otras propiedades químicas, físicas, biológicas o del proceso de fabricación que influyen en su aptitud para producir el efecto para el cual se destina.

Control de calidad. Técnicas y actividades de carácter operacional utilizadas para verificar los requisitos para la calidad.

Documento maestro. A los documentos autorizados que contienen la información para realizar y controlar las operaciones de los procesos y actividades relacionadas con la fabricación de un producto.

Sistema de Gestión de Calidad. Manera como la organización dirige y controla las actividades asociadas con la calidad.

Control total de la calidad. Un sistema eficaz para integrar los esfuerzos en materia de desarrollo de calidad, mantenimiento de calidad y mejoramiento de calidad realizados por los diversos grupos en una organización, de modo que sea posible producir

bienes y servicios a los niveles más económicos y que sean compatibles con la plena satisfacción de los clientes.

Garantía de calidad. Todas las actividades planificadas y sistemáticas aplicadas dentro del sistema de la calidad y manifiestamente necesarias para inspirar la confianza adecuada en que una organización cumplirá los requisitos de calidad. NOM. Norma Oficial Mexicana, estas normas son de uso obligatorio para quien cae dentro del alcance de la aplicación de las mismas y cuando las actividades o productos se hagan durante la vigencia de la misma.

Medicamento. Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.

NOM 059 5 Funciones del responsable de producción 1) Ver que se estén cumpliendo las buenas prácticas de manufactura 2) Fabricar medicamentos dentro de las especificaciones. 3) Generar nuevas especificaciones para un producto en conjunto con garantía de calidad. 4) Verificar y operar el equipo correctamente. 5) Mantener la limpieza en las áreas de trabajo e higiene personal.     



Asegurar que los productos se fabriquen de acuerdo a las instrucciones escritas con la finalidad de obtener la calidad preestablecida. Aprobar las instrucciones relacionadas a las operaciones de fabricación y asegurar su cumplimiento. Asegurar que el expediente de fabricación de cada lote de producto incluya todos los registros relacionados a la fabricación y control del producto. Comprobar que ha sido efectuado el mantenimiento de áreas, equipos y servicios relacionados a la fabricación incluyendo la calibración de instrumentos. Asegurar que se realizan las calificaciones y validaciones programadas a los sistemas, procesos, equipos y servicios. Asegurar que el personal ha recibido la capacitación de inducción y la capacitación periódica necesaria para la ejecución de sus funciones.

5 Funciones del responsable de garantía de calidad 1) Aprobar o rechazar los insumos, productos intermedios, productos a granel y productos terminados. 2) Asegurar que se lleven a cabo todas las determinaciones y pruebas establecidas. 3) Asegurar la evaluación de los expedientes de fabricación de cada lote de producto antes de su liberación. 4) Verificar que se lleve a cabo el mantenimiento a las instalaciones, equipos e instrumentos de las áreas analíticas.

5) Asegurar que se efectúen: la validación de métodos analíticos no farmacopeicos, los estudios de aplicabilidad de métodos farmacopeicos, la calificación de equipos y calibración de instrumentos analíticos.       

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Aprobar o rechazar los insumos, productos intermedios, productos a granel y productos terminados. Asegurar que se lleven a cabo todas las determinaciones y pruebas establecidas. Asegurar la evaluación de los expedientes de fabricación de cada lote de producto antes de su liberación. Aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas y determinaciones analíticas. Asegurar que los análisis llevados a cabo por contrato son confiables. Verificar que se lleve a cabo el mantenimiento a las instalaciones, equipos e instrumentos de las áreas analíticas. Asegurar que se efectúen: la validación de métodos analíticos no farmacopeicos, los estudios de aplicabilidad de métodos farmacopeicos, la calificación de equipos y calibración de instrumentos analíticos. Asegurar que el personal ha recibido la capacitación de inducción y la capacitación periódica necesaria para la ejecución de sus funciones.

Características del área para la fabricación de productos estériles. (Arquitectónicos, equipo, personal, limpieza). Arquitectónicos: acabados sanitarios, inyección y extracción de aire que permita un balance adecuado de presiones diferenciales que eviten la contaminación del producto. Deben tenerse clasificadas las áreas de fabricación con base en la calidad del aire. Las instalaciones de ductos de los sistemas de aire, líneas de energía eléctrica y otros servicios inherentes a las áreas de producción y acondicionamiento deben encontrarse ocultas o fuera de estas. Su ubicación y diseño debe ser tal, que permita su mantenimiento. Se debe contar con tomas identificado de los sistemas críticos aplicables. Equipo: el equipo debe estar construido de tal forma que facilite su desmontaje, limpieza, montaje y mantenimiento, tipos de filtros: fibra de vidrio, malla de alambre, material sintético. Sistemas de flujo laminar: vertical, campana de flujo laminar horizontal y vertical. Personal: programas de adiestramiento, programas de retroalimentación, normas de disciplina dentro de la fábrica, personal calificado, iniciativa y criterio. Limpieza: manuales de limpieza, critica y de rutina. Describir limpieza de piso, techo, mesa, paredes, etc. Especificaciones de solución germicida (tipo y concentración), rotación de germicida, registro de limpieza.

Cite y explique los documentos mínimos necesarios, con que debe contar un establecimiento farmacéutico    

Manual de calidad Organigrama del establecimiento, indicando los puestos y el nombre de las personas que los ocupan Edición vigente de la FEUM, así como los suplementos correspondientes. Relación de medicamentos registrados y la relación de los que se comercializan.

  

Planos actualizados entre los cuales deberán estar: planos arquitectónicos y planos de los sistemas críticos Relación de equipos de fabricación incluyendo sus características, capacidad, ubicación y modelo. Relación de equipos e instrumentos analíticos, ubicación y modelo, incluyendo los instrumentos de medición de las áreas de producción.

5 documentos que conforman un expediente maestro. Expediente Maestro. Es el conjunto de documentos que proporciona la información necesaria para la fabricación de un medicamento. 1. Información sometida para la obtención del registro 2. Información sometida para la solicitud de modificaciones a las condiciones originales del registro del producto 3. Formula cuantitativa-cualitativa 4. Orden de producción 5. Orden de acondicionamiento

5 documentos que maneje en la elaboración farmacéutica o que se manejan en la industria farmacéutica. 1. Documentos mínimos: licencias, permisos, planos, organigrama, expediente legal, quejas, devolución. 2. Bitácoras: registro de áreas o equipos 3. Expediente legal: documento que muestra que el medicamento está registrado 4. Orden de producción: copia de formula maestra de producción 5. Orden de acondicionamiento: copia de formula maestra de acondicionamiento

5 requerimientos de NOM-059 que haya aplicado en el laboratorio farmacéutico 1. 2. 3. 4. 5.

Bitácoras de registro Procedimientos estándares de operación Control de fabricación Uso correcto de (bata, cofia, cubreboca, zapatos) Almacén

5 Requerimientos básicos de prácticas de manufactura aplicables a garantía de calidad. Todos los procesos de manufactura deben estar claramente definidos y ser capaces de producir el medicamento finalmente planteado.

Debe contarse con los medios adecuados para ello incluyendo personal capacitado, espacios adecuados, equipo y servicio, materiales m.. etiquetas correctas, procedimientos aprobados, almacenamiento y transporte adecuado. 1. Debe contarse con procedimientos escritos con las instrucciones para la realización de todas las actividades en lenguaje claro y preciso 2. Los operadores deben ser entrenados para ejecutar cuidadosamente los procedimientos 3. Deben llevarse registros de todas las etapas de la manufactura, demostrando que estas se cumplen de acuerdo a los procedimientos. 4. Los expedientes de cada lote junto con los registros de su distribución deben permitir examinar completamente un lote de forma fácil y accesible 5. Debe contarse con el sistema para poder retirar del mercado un lote de producto si fuese necesario.

Proceso Proceso. Transformación de entradas en producto. Control estadístico de proceso. Ayudan al mejoramiento de la calidad son fáciles de usar, entender y aplicar para grandes cantidades de datos.

Gráficos Control estadístico del proceso Monitoreo Estabilidad Eliminar variabilidad Objetivos.   

Diagnosticar la presencia de causas especiales Control sobre variabilidad de causas comunes Mejorar el proceso

Proceso Bajo control estadístico. Estado de un proceso que trabaja solo con causas comunes de variación, la variación a través del tiempo es estable y predecible.

¿Qué significa no estar bajo control? Estado de un proceso que trabaja con causas especiales de variación. La variación a través del tiempo no es estable y predecible

¿Porque necesitamos el control? Si dejamos por si sola a la maquinaria, estas no se mantendrán ajustadas, los operadores olvidarían o cambiarían sus trabajos.

Variación por causas comunes. Es aquella que permanece día a día, lote a lote y la afectan en forma natural las condiciones de las 6ms.  Materiales  Maquinaria  Medición  Mano de obra  Medio ambiente

Variación por causas especiales. Es causada por situaciones o circunstancias especiales.  Procesos  Causas especiales  Variación

¿Cuáles son las variaciones debidas al azar y ¿cuáles variaciones atribuibles a causas determinadas en un proceso? Mencione 2 ejem. De c/u. Variaciones al azar: inevitables y leves Variaciones atribuibles: equipo, trabajadores y materiales ¿Cuándo consideramos que un proceso es estable? Cuando en nuestra carta control observamos que se encuentra bajo control durante 20 o 30 muestras consecutivas, esto es cuando todos los puntos gráficos se encuentran dentro de los límites de control.

Capacidad. Es la habilidad o la aptitud que tiene un proceso para cumplir con las especificaciones establecidas.

Control estadístico Dispersión de datos. Forma de distribución a lo largo de su rango de variación. Índice de la capacidad de proceso 1.33 < 1Cp < 2.22

Más que adecuado

1 < 1Cp < 1.33

Adecuado. Para lo que fueron diseñados. Requiere control estrecho si se acerca al valor de 1. No es adecuado No es adecuado para cumplir con el diseño inicial. Requiere

0.67 < 1Cp < 1

monitoreo constante No es adecuado para cumplir con el diseño inicial

1Cp < 0.67 Aportaciones.

Deming 1) 2) 3) 4)

Reacción en cadena de Deming Circulo de Deming Los 14 puntos para la mejora continúa Las 7 enfermedades mortales de la gerencia

Juran Administración de la calidad. Involucra a la gerencia 

La trilogía de Juran.

1) Planeación. Está conformada por la planeación de la actividad involucrada en el desarrollo de nuevos productos y procesos requeridos para satisfacer las necesidades de los clientes. 2) Control de calidad 3) Mejora de la calidad  Los 10 pasos a seguir para el mejoramiento de la calidad

Feigenbaum 1) Concepto de control total de la calidad 2) Concepto de sistema de calidad total 3) Las 9 enes. Factores que afectan la calidad de los servicios

Ishikawa. 1) Ciclo de control de calidad 2) Círculos de control de calidad. Es un grupo pequeño que desarrolla actividades de control de calidad voluntariamente dentro de un mismo taller 3) Diagrama de causa- efecto Medio ambiente

Método

Material

Calidad

Medición

Mano de obra

Maquinaria

Los círculos de calidad emplean las 7 herramientas estadísticas básicas:

7 herramientas básicas de estadística 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Diagrama de Pareto Diagrama causa efecto Estratificación Hojas de verificación Histogramas Diagramas de dispersión Gráficos y cartas de control

Hojas de cotejo (registro y verificación) a) Se define el objetivo y el diseño b) Fácil de llenar y de cotejar c) Darle seguimiento a su uso y mejorarlo Defecto

Frecuencia

Total

Diagrama Causa- efecto. Ishikawa a) Determinar la característica de calidad a analizar b) Por medio de una lluvia de ideas se sacan todos los factores que influyen en la característica de calidad y se registran en un pizarrón o portafolio c) Se analizan detalladamente todos los factores registrados y se agrupan en factores generales. El objetivo es ir de causas generales a particulares d) Dichos factores se colocan como espinas grandes y se convierten ahora en características de calidad secundarias e) Los factores restantes se van colocando según su relación de causa- efecto en espinas cada vez más pequeñas hasta colocar todos los factores f) Los factores faltantes se van colocando al ir llenado el diagrama

Diagrama de Pareto. Pocos esenciales a muchos triviales   

Grafica de barras de mayor a menor Pocas causas Pocos esenciales. La ley del 80-20

a) Reunir toda la información, datos referentes a un problema (defectos o posibles causas y sus porcentajes. Elaborar una tabla de frecuencias. b) Ordenar los factores o causas de mayor a menor en la tabla c) Calcular la frecuencia acumulada, el porcentaje y el porcentaje acumulado d) En el eje X colocar los factores o causas y el eje Y izquierdo lo referente a y en el eje Y derecho al porcentaje e) Graficar con barras la frecuencia y con una línea el porcentaje acumulado (ver FF). Anotar información necesaria como: tamaño de muestra, periodo, nombre del analista. Quejas Frecuencia Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulada acumulado

*Buscar ejemplo

Estratificación. Significa separar. Permite detectar posibles errores en mi fabricación.

Histograma. Es la representación gráfica de la tabla de frecuencias Análisis de la distribución de un conjunto de datos numéricos tendencia central. Permitir una característica de calidad, presentan una variación y se quiere conocer la distribución de dicha variación con respecto al valor promedio.  

Valor más alto y más bajo Dividido en clases

Cartas de control para datos individuales Es un diagrama para variables de tipo continuo en lugar de aplicarse a procesos

Gráficos de control Es la representación gráfica a lo largo del tiempo del estado del proceso que estamos monitoreando.

Cartas de control. Proveen criterios de cambios estadísticamente objetivos. Cuando el cambio es detectado y es considerado bueno su causa podrá ser identificada y posiblemente llegar a ser una nueva forma de trabajo. Cuando el cambio es malo entonces, su causa es identificada y eliminada.

Gráficas y Cuadros de Control de Calidad. Son métodos estadísticos elementales de calidad con ellos el 95% de los problemas se resuelven, contribuyendo al mejoramiento y desarrollo de la empresa Son lineales. Variación en la calidad de un proceso. Causas de azar y causas de anormalidad.

Diagramas de dispersión. Grafica que se utiliza para analizar la relación entre los datos de dos variables, las cuales se tabulan en forma de pares ordenados (x, y) y se grafican en el plano cartesiano. Peso y (+)

x (-) x (+)

Dureza

y (-)

Estructura de la documentación del sistema de calidad Método

Uso

Histograma

Permite apreciar la tendencia central y la dispersión de la población

Diagrama de Pareto

Identificar con claridad mayor fuente de variación

Diagrama causa-efecto

Ayuda a encontrar las causas principales del problema

Hoja de verificación

Conformar o verificar, registrar defectos o variables

Ejemplo

Fabricación

Gráfico de control

Describa las 7 herramientas básicas y como las aplicaría al área farmacéutica. 1. Diagrama de Pareto: clasificación de problemas, identificación y resolución 2. Diagrama causa-efecto: busca el factor principal de los problemas a analizar 3. Estratificación 4. Hoja de verificación: implican la frecuencia utilizada en el proceso, así como las variables y los defectos que atribuyen 5. Histograma: visión grafica de las variables 6. Diagramas de dispersión: definición de relaciones 7. Gráficas y cartas control: medición y control de la variación Cuáles son las 7 herramientas estadísticas y a ¿qué procesos podría aplicarla? 1. Cuadro de Pareto. Clasifica los problemas de acuerdo a su importancia. Útil para descubrir la fuente del problema. Identificar con claridad la mayor fuente de variación. 2. Diagrama causa- efecto (Ishikawa). Factores que tienen influencia sobre una característica seleccionada y como se ven afectadas por esta en un proceso de manufactura. Puede haber 3 tipos: enumeración de causas,

3.

4. 5.

6.

7.

análisis de dispersión y análisis de proceso. Ayuda a encontrar las causas principales del problema. Estratificación. Significa separar. Tomar un conjunto de datos y agruparlos según sus características semejantes. Encontrar las causas reales que afectan la calidad, sea porque se asemejan mucho o porque se notan diferentes. Hoja de verificación o certificación. Sus funciones son confirmar o verificar, registrar efectos o variables, buscar causas de defectos. Histogramas. Representa una función o posibilidad como área. Permite apreciar la tendencia central y da la dispersión de la población. Se puede comparar el desempeño del sistema con el valor normal y los límites de control. Diagrama de dispersión. Definir si existe una relación causa-efecto entre dos variables, ejem. Velocidad de corte, contenido de humedad, pureza de un principio activo. Etc. Gráficas y cuadros de control de calidad. Método estadístico usado principalmente para el estudio y control de los procesos repetidos. La estadística permite evaluar los grados de confiabilidad de los mismos y la tendencia que llevan permitiendo tomar acciones.

Políticas de Calidad

Po Po liti c a ca s s d e de ca M a nc uaa l d e Manual de lida d c a lid calidad a d ie n to s ad P ro c e d im Procedimientos G e n e ra le s Generales P ro c e d im ie n to s E s p e c ifi c o s . Procedimientos Especificos. In s tru c tiv o s d e Tra b a jo Instructivos de Trabajo Re g is tro s d e C a lid a d Registros de Calidad 1. 2. 3. 4. 5.

Políticas de calidad. Nivel 1 Manual de calidad. Nivel 2 Procedimientos generales. Nivel 3 Procedimientos específicos, instructivos de trabajo. Nivel 4 Registros de calidad. Nivel 5

1. Define los enfoques y responsabilidades generales 2. ¿Por qué?, ¿el qué?

3. Define las acciones y mecanismos necesarios para satisfacer los requisitos de calidad. ¿Cómo? 4. Definen que hace cada quien y cuando 5. Documentación que demuestra que el sistema está operando.

Sistema de calidad. Un sistema de calidad es la estructura organizacional, los procedimientos, los procesos y los recursos necesarios para administrar la calidad.

Componentes del sistema de calidad

IP ty fa n G o rs u c e R

r o P s e c In ra tf u s e tr c ra rs u c e R o y G rn te e

ISO. Es la organización internacional que establece las normas de intercambio de bienes y servicios en la CEE.

ISO 9000. Comprende la administración de la calidad y aseguramiento de la calidad, directrices selección y uso. (Para empresas grandes) Es una guía para decidir cuál de las siguientes normas aplica a una empresa. Equivalente NOM-CC-2-1990 ISO 9001. Comprende sistemas de calidad, modelos para aseguramiento de la calidad en diseño, desarrollo, producción, instalaciones y servicios al cliente. Aplica a empresas que diseñan, fabrican y embarcan sus productos dando además servicios a sus clientes. Equivalente NOM-CC-3-1990 ISO 9002. Integra sistemas de calidad, modelos específicos para aseguramiento de calidad en producción y sus instalaciones. Aplica a empresas fabricantes de productos (no incluyen diseño, ni servicio pos-venta) NOM-CC-4-1990 ISO 9003. Integra sistemas de calidad, modelos específicos para aseguramiento de calidad en pruebas analíticas e inspección final del producto. Aplica a empresas distribuidoras o comercializadoras de productos, sino que sean fabricados por ellas.

NOM-CC-5-1990 ISO 9004. Directrices generales de la administración de la calidad y elementos de un sistema de calidad. NOM-CC-6-1990 Son las guías generales que se deben aplicar en las normas 9001, 9002, 9003.

Auditoria de Calidad. Examen sistemático e independiente para determinar si las actividades de calidad y sus resultados cumplen con las disposiciones preestablecidas y si estas son implantadas eficazmente y son adecuadas para alcanzar los objetivos.

Auditoria externa. Es aquella auditoria que es efectuada en una organización por un grupo ajeno a esta.

Auditoria interna. Es aquella auditoria efectuada dentro de la misma organización, bajo control directo de esta. Planeada y ejecutada dentro de la empresa para verificar la implementación del sistema Es preparada y vigilada por el responsable de calidad y realizada por auditores internos.

Objetivos de las auditorias    

Determinar si el sistema de calidad ha sido desarrollado y documentado Verificar que el sistema de calidad documentado ha sido implantado Revisar la efectividad del sistema de calidad Identificar cualquier deficiencia o desviación

Tipos de auditoria  Del producto en manufactura  Al producto  Del proceso  De sistemas  Auditoría técnica  Auditoria interna  Auditoria gerencial  Auditoria de seguimiento

Auditoria de seguimiento. Auditoria que se efectúa para verificar si la acción correctiva se implanto y esta elimino la deficiencia detectada. Auditoria que efectúa el organismo de certificación para verificar que se mantiene el sistema de calidad certificado y así obtener la prórroga de la certificación. Elementos esenciales de un programa de auditoria   

Programa Preparación Realización

  

Reporte Seguimiento Registros

La auditoría no es un sinónimo de inspección, patrulla o inspección por muestreo La auditoría no controla algo directamente, solo reporta resultados, para el control del elemento detectado, insatisfactorio. La auditoría está dirigida a la alta dirección para su evaluación y la toma de acciones correctivas. Producción   

Funciones de la producción Planeación de la producción Control de la producción

Producción de medicamentos. De máxima calidad, características del consumidor, costos óptimos. Objetivos:   

Programa eficiente de planta Desarrolla la menor inversión Proporcionar al consumidor medicamentos de calidad

Plan sistemático de las actividades de producción Fácil y práctica Objetivos:   

Metas de trabajo Políticas de trabajo Procedimientos

Control.         

Regular mediante movimientos metódicos de los géneros todo el ciclo de producción. Requisición de materias primas hasta producto terminado. Utilización de las instalaciones al máximo Consideración de los recursos humanos Política de producción Departamento de producción Programa de producción Política de la empresa Capacidad de producción

Responsable de producción. Profesional con responsabilidades y autoridad bien definidas.

Programa Pert. Planear y evaluar sobre las bases de la orden y automatización del equipo.

Mantenimiento (factor de producción). Es el trabajo rutinario y recurrente requerido para mantener en condiciones óptimas el equipo de una empresa de manera que estos puedan ser utilizados a la capacidad y eficiencia para la que fueron diseñados. El mantenimiento no solo es un servicio, es también un factor de producción Divisiones del mantenimiento

Mantenimiento correctivo. Es la reparación de las fallas cuando se presentan ya sea por síntomas claros y avanzados o para la falla total. Se utiliza cuando se desconocen los beneficios de una programación de los trabajos de mantenimiento. Ventanas: solución del problema

Mantenimiento preventivo y/o predictivo. Surge en los años 30´s y se caracteriza por el hecho de que las fallas se detectan en el inicio o antes que sucedan.  Su aplicación no es sencilla, requiere de conocimientos y de una buena organización del departamento de mantenimiento  Acción que se realiza para evitar el deterioro, involucra inspecciones, servicio de rutina en equipos y servicios que tienen carácter positivo  En el mantenimiento preventivo las fallas se detectan al inicio para una oportuna corrección.  Su aplicación es sencilla requiere de conocimientos y de una buena organización.  Debemos considerarlo como un factor de producción. Ventajas a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m)

Trabajos señalados en la fecha debida Tiempo para programar y preparar las reparaciones Resultado un funcionamiento más eficiente Aumento de la productividad Estimula la moral de los trabajadores Se obtiene eficiencia del equipo Mayor beneficio en costos a largo plazo Económico Eficaz Hay disminución de probables fallas Evitar perdida de dinero No se detiene la producción Evitar la pérdida de tiempo

Formas Farmacéuticas Orales Medicamentos

vía

oral. Medicamento que se hidroliza en el tracto

gastrointestinal. Ventajas: • Cómoda • Segura • Económica Desventajas: • Condiciones fisiológicas del individuo • Irritación de la mucosa gástrica • El principio activo puede ser afectado por enzimas proteolíticas del tracto gastrointestinal Absorción de formas orales • •

Solución, suspensión, emulsión Cápsula, comprimido, tableta

Vía parenteral. Que se efectúa por una vía distinta de la digestiva o intestinal. Se aplica a las sustancias líquidas, sean nutrientes o medicamentos, que se introducen en el organismo por vía subcutánea, intrarraquídea, intramuscular o intravenosa. Por esta vía administramos: Agua destilada, sales, azúcares, sangre total (ST), concentrado globular (CG), plasma fresco congelado (PFC), vacunas, etc. *como se les llama a los medicamentos que no van a pasar por hígado

Factores que afectan la absorción o liberación de un fármaco 1. Factores fisiológicos. Son inherentes al individuo, pH del estómago, motilidad intestinal, secreciones, flujo sanguíneo, alimentación entre otros. 2. Factores tecnológicos. Mala desintegración, problemas de fabricación, fuerza de compresión entre otras. 3. Factores de diseño. El medicamento se elabora por primera vez y no se utilizan los excipientes adecuados. 4. Factores fisicoquímicos. Velocidad de disolución.

Medicamentos vía oral (solidos)       

Polvos, tópicos, parenterales, solubles y dispersables Granulados Capsulas de Gelatina Dura Capsulas de Gelatina Blanda Microcápsulas Tabletas Tabletas recubiertas

Polvos Los polvos farmacéuticos más utilizados son los siguientes:    

Polvos par suspensión que contienen antibióticos. Polvos efervescentes formulados como antiácidos ejemplo: sal de Andrews Sales de rehidratación oral Polvos tópicos utilizados como secantes, desinfectantes o refrescantes

  

Solubles. Solubilidad total Dispersables. Es el que formara una emulsión o una suspensión. Tópicos. Se utilizan como secantes. Ejem. Sulfatiazol.

Un polvo puede ser convertido en una tableta, en una capsula o un granulado

Componentes de la formulación de polvos Fármaco. Depende de la acción terapéutica que se necesite, no se usan polvos degradables por las enzimas en el tracto gastrointestinal • Excipientes, aditivos o vehículos. Es toda sustancia que no tiene acción terapéutica pero que le da forma farmacéutica al medicamento, se usan en función de la administración. Pueden presentar problemas de toxicidad o incompatibilidad. • Diluente o diluyente • Conservador • Saborizante • Colorante • Material de empaque. Tarros, frascos, papel celofoliado, aluminio, en sobre entre otros. Lubricantes. Los lubricantes son coadyuvantes farmacéuticos que incrementan las propiedades de flujo de las partículas como el dióxido de silicona coloidal, talco, estearatos, etc. Su acción puede ocurrir por la combinación de dos o más de los siguientes mecanismos: •



Eliminan la carga estática externa de las partículas.



Cubrimiento de la superficie rugosa de las partículas haciendo que se disminuya la fricción y rugosidad de estas.



Aumenta la adsorción de gases y vapores de las partículas.



Evita la cohesión y fricción entre las partículas al reducir las fuerzas de interacción de van der Waals.

Reología de polvos Reología Humedad: Termobalanza. Me da % de humedad Estufa. Secado por calor (conversión) Se mide % de humedad

humedad =

peso humedo− peso seco peso seco x 100

Angulo de reposo: Mecánico → flujometro Manual Tang ø = h/r = altura/ 0.5 base Sirve para velocidad de flujo, midiendo el tiempo que tarda en caer. + Manual. Golpeteo manual + Mecánico. Golpeteo mecánico

Densidad aparente=

m v inicial

Densidad compactada=

D=

m 50 g = =1 g /mL v 50 mL

Dcomp=

50 =1.25 mL 40

m v final

Dcomp ≥ Dapar Medir índice de Hausser:

Densidad compactada 1.25 g/ mL = =1.25 Densidad aparente 1.0 g/mL Es adimensional no tiene un valor real

Indice de Carr=

Densidad compactada−Densidad aparente X 100 Densidad compactada

Indice de Carr=

1.25−1.0 X 100=20 1.25

Índice de Hausser USP:

Índice de Hausser USP:

< 1.25 Excelente flujo 1.25-1.5 Buen flujo > 1.5 Flujo pobre

< 1.25 Excelente flujo 1.25-1.5 Buen flujo > 1.5 Flujo pobre

Índice de Carr: 5-15% 15-18% >18%

Excelente flujo Buen flujo Flujo pobre

Hay cuatro métodos comúnmente utilizados para determinar la fluidez de un polvo: (1) el ángulo de reposo, (2) el índice de compresibilidad o el índice de Hausner, (3) la velocidad de flujo a través de un orificio y (4) celda de corte. Propiedades de Flujo

Ángulo de Reposo (en grados)

Excelente

25-30

Bueno

31-35

Adecuado-no se necesita ayuda

36-40

Aceptable—puede demorarse

41-45

Pobre—es necesario agitar o

46-55

someter a vibración Muy pobre

56-65

Extremadamente pobre

>66

Propiedades de Flujo

Ángulo de Reposo (en grados)

Excelente

25-30

Bueno

31-35

Adecuado-no se necesita ayuda

36-40

El índice de compresibilidad. Se ha propuesto como una medida densidad aparente, el tamaño y la forma, la superficie, el contenido de cohesión de los materiales, dado que todos ellos pueden afectar compresibilidad observado. Los índices de compresibilidad y de Hausner midiendo el volumen aparente y el volumen por asentamiento de un polvo.

indirecta de la humedad y la el índice de se determinan

De los siguientes parámetros de control utilizados para polvos, indique el fundamento de la prueba, las variables que lo afectan y como se controlaría la prueba. Densidad aparente. la densidad aparente se determina midiendo el volumen de una muestra de polvo de masa conocida, que se ha vertido en una probeta graduada pasando a través de un tamiz; o que se ha vertido en un vaso pasando a través de un aparato para medir el volumen. Angulo de reposo. el Angulo de reposo se define como el ángulo tridimensional constante (con respecto a la base horizontal) que adopta un montículo de material en forma de cono. El cual se origina mediante alguno de los diversos métodos que se describen someramente a continuación.   

El impacto del polvo que cae puede distorsionar el pico del cono de polvo Esta distorsión se puede reducir al mínimo formando cuidadosamente el cono del polvo El tipo de base sobre la que se forma el cono de polvo altera el ángulo de reposo. Se recomienda formar el cono usando una “base común”, que se obtiene formando el cono sobre una capa de polvo. Esta capa se puede formar usando

una base de diámetro fijo con un reborde externo que sobresalga y retenga la capa de polvo sobre la cual se formara el cono. Velocidad de flujo. la velocidad de flujo de un material está determinada por distintos factores, algunos relacionados con el tipo de partícula y otros con el proceso. La velocidad de flujo a través de un orificio se mide, en general, como la masa que fluye a través del orificio de salida de u recipiente (probeta, embudos, tolvas) en un tiempo determinado. La velocidad de flujo se puede medir con incrementos discretos o continuos. Índice de Carr. el índice de compresibilidad se propuesto como una medida indirecta de la densidad aparente, el tamaño y la forma, la superficie, el contenido de humedad y la cohesión de los materiales, dado que todos ellos pueden afectar el índice de compresibilidad observado. Índice de Hausner. Entre más alto sea este menor será el flujo de los polvos. El índice de compresibilidad y el Índice de Hausner expresan la propensión de un polvo a la compresión. Es decir, miden la importancia relativa de las interacciones entre partículas. Densidad compactada. la densidad compactada se determina midiendo el volumen de una muestra de polvo de masa conocida, que se ha golpeteado mecánicamente y tomado las lecturas hasta que casi no se observen variaciones en el volumen.

Explique la reología de polvos ¿Qué parámetros involucra? Y ¿Cuál es su importancia? Describe la fluidez de los líquidos o la deformación de los sólidos bajo la influencia de fuerzas mecánicas. A la reología de polvos le interesa conocer el comportamiento que tendrá un polvo antes, durante y después de la acción de las fuerzas mecánicas, que se lleva a cabo en la fabricación de una forma farmacéutica. Parámetros:       

Angulo de reposo Velocidad de flujo Tamaño de partícula Humedad Densidad Composición química Distribución del tamaño de partícula

Importancia. Porque hay polvos granulados como forma farmacéutica y nos sirve para hacer tabletas y capsulas; si no se controla la reología puede causar problemas a la hora de dosificar y cantidad de lubricante.

Polvo. Forma sólida que contiene el o los fármacos y aditivos, finamente molidos y mezclados para asegurar su homogeneidad. Dispersión homogénea de partículas sólidas discretas provenientes de materiales relativamente secos y tienen una dimensión máxima de 1000 micrones. 1. 2. 3. 4.

Polvos no dispersables Polvos dispersables Polvos solubles Polvos efervescentes

Para comprender la composición de los polvos se deben analizar por separado Propiedades de las partículas solubles individuales espacios vacíos entre las partículas, propiedades de las partículas elegidas

Propiedades de los polvos 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

Estructura química. Relacionada con la solubilidad Tamaño de la partícula Forma. Ideal esférica Carga eléctrica Densidad Porosidad Estructura de la superficie Textura. Humedad

Al estar constituidos por partículas los polvos poseen las siguientes características: 1. Poseen en muchos casos estructura cristalina, lo cual genera polimorfismo*. Acorde a su estructura interna, los sólidos se clasifican en cristalinos (que tienen una estructura geométrica definida) y amorfos 2. Un cristal está formado de átomos, iones o moléculas en un arreglo geométrico regular. 3. Polimorfismo: es la capacidad de una sustancia para cristalizar en unas o más formas cristalinas. El color, dureza, solubilidad, punto de fusión dependen de la forma polimórfica, y según esta cariara la respuesta biológica. La eficacia del fármaco depende de la solubilidad en la sangre o en el tracto gastrointestinal. La solubilidad y la velocidad de disolución pueden variar entre varias formas cristalinas. 4. Poseen volumen y forma fija. 5. Superficie. Permite que fácilmente se pueda incorporar en la forma de dosificación respectiva. 6. Tamaño de partícula: el cual determina la velocidad de disolución y la Biodisponibilidad. 7. Superficie de contacto: es la superficie con la que dos sustancias entran en contacto, a mayor superficie de contacto mayor velocidad de reacción. Los sólidos pulverizados tienen una mayor superficie de contacto. Permite que fácilmente se pueda incorporar en la forma de dosificación respectiva. Tener un tamaño definido mejora su textura y untuosidad.

8. Reología: es una ciencia que estudia el comportamiento elástico y viscoso de los sólidos, tiene que ver con la fluidez del polvo para un determinado fin. Cristales polimórficos. Leer Buscar la intraparticular e interparticular (porosidad y como se miden)

Calidad de un medicamento solido oral     

Que sea una forma farmacéutica aceptable por el paciente dependiendo de la edad y condición. Que sea fácilmente digerible Que se farmacológicamente activo y biodisponible Debe resistir el manejo en la manufactura, empaque y distribución. Que sea estable física, química y microbiológicamente

Tabletas. Forma farmacéutica que contiene una dosis por unidad de uno o más fármacos junto con aditivos o sin ellos y que se obtiene por compresión uniforme de las partículas o moldeado.

Clasificación de las tabletas      

Comprimidas Masticables Efervescentes Multicapa Recubiertas de película Sublinguales

    

De liberación controlada Azucaradas De cubierta prensada Solubles De comprimidos múltiples

Componentes de una tableta Principio activo

Dosis terapéuticas

Diluente Aglutinante Desintegrante Lubricante Deslizante Antiadherente Colorante Saborizante Edulcorante *opcionales

20-80% 5-20% 2-20% 0.5-5% 1-5% 0.25-1%

Explique brevemente la función y de dos ejemplos de los siguientes componentes de formas farmacéuticas sólidas.

Componente Principio activo Diluyente

Aglutinante

Desintegrant e

Lubricante

Deslizante

Antiadherent e Colorante

Saborizante

Tensoactivo

Función Proporciona la actividad farmacológica a las formas farmacéuticas. Se agrega cuando la cantidad de ingrediente activo es pequeña o se dificulta la compresión. Los aglutinantes dan adhesividad al polvo durante la granulación preliminar y la compresión; pueden agregarse secos pero son más efectivos cuando se agregan en solución. Sirve como auxiliar en la fragmentación de los comprimidos después de su administración Reducen la fricción y el ciclo de expulsión durante la compresión; auxilian previniendo la adherencia del material de los comprimidos a las matrices y punzones Mejora las características de flujo de una mezcla de polvos, se agregan en el estado seco justo antes de la compresión evitan la adhesión del material que se tabletea a la paredes de la matriz y a los punzones Los colorantes a menudo se agregan a las formulaciones por su valor estético o para identificación. La mayoría son fotosensitivos y se decoloran cuando se exponen a la luz. Dar dulzura a la forma farmacéutica, además de la dulzura proporcionada por el diluyente. Favorecen la humectación.

Tipos de recubrimiento 1. Recubrimiento con azúcar

Ejemplo Antipiréticas, analgésicos, antiinflamatorios. Los diluyentes comunes son: almidón y derivados, sacarosa en polvo, lactosa. Los aglutinantes comunes son: acacia, gelatina, azúcar, MCC. En la preparación de comprimidos por compresión directa, el aglutinante más efectivo es la celulosa micro cristalina. El desintegrante más ampliamente utilizado es el almidón, almidones, celulosa y ácido alginico. Se utilizan como lubricantes estearatos metílicos, acido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y talco.

Dióxido de silicio, talco.

Dióxido de silicio, talco.

2. Recubrimiento con película fina 3. Recubrimiento por compresión

Explique los diferentes métodos de fabricación para tabletas recubiertas. Recubrimiento con azúcar. Es el más antiguo consiste la aplicación secuencial de soluciones de sacarosa sobre los comprimidos. La sacarosa permite producir cubiertas de alta calidad. Proceso largo y tedioso.

Recubrimiento con película fina. Consiste en colocar una delgada capa polimérica sobre el núcleo a partir de soluciones que tenían un solvente orgánico, pero que ahora también usan agua. Los recubrimientos se aplican de manera continua a un lecho móvil de material con una técnica de vaciado. Fue introducido en la década de los 50´s. depósito de resina y/o polímeros en un disolvente orgánico o acuoso como una película fina. Recubrimiento por compresión. Implica la compactación de un material granular redondeado a un núcleo ya preformado usando un equipo de compresión similar utilizado para la elaboración del núcleo.

Recubrimiento por compresión. La máquina tableteadora permite la compactación de una cubierta seca alrededor de la tableta producida por la misma maquina (elimina el uso de disolventes). No es muy utilizada es en seco. Recubrimientos funcionales:  Recubrimientos para liberación controlada  Recubrimientos entéricos

Explique el método de grajeado por azúcar Recubrimiento con azúcar. Es el más antiguo consiste en la aplicación secuencial de soluciones de sacarosa sobre los comprimidos. La sacarosa permite producir cubiertas de alta calidad. Proceso largo y tedioso. Se divide en 5 pasos 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Sellado: no penetra la humedad Subcobertura: engrosamiento de 50-100% Alisado: evita protuberancias y alisa superficies Colorante: se le da el color deseado Pulido: obtención de brillo Impresión: por parte del fabricante logos identificatorios

Ventajas: Barato y produce cubiertas lisas, secas y libres de moteado Desventajas: Tardado y tedioso, aumento del peso 50-100%, interfiere con la estabilidad del principio activo.

Mencione la diferencia entre un comprimido (tableta) y una pastilla. Tableta. Es una forma farmacéutica sólida que contiene el o los principios activos o excipientes, obtenida por compresión uniforme o moldeo de gránulos o polvos, generalmente es de forma discoide, plana ranurada y tamaño variado. Las hay convencionales, sublinguales, efervescentes, de liberación prolongada, multicapa, masticables, recubiertas y vaginales. A diferencia de la tableta, la pastilla tiene una mayor concentración de azúcar. Pastilla. Es una preparación solida de forma circular, cuadrada y oblongada, que contiene el o los principios activos y aditivos fabricados por moldeo con azúcar y está destinada a disolverse lentamente en la boca.

¿Qué parámetros afectan a la disolución de un fármaco en una tableta? Relacionados a las propiedades físico-químicos del fármaco Relacionados a la formulación del medicamento Relacionados a la forma farmacéutica Relacionados al aparato de la prueba de disolución Relacionados a los parámetros de la prueba de disolución

Tabletas moldeadas  

Para composición Hipodérmica

Tarea: ¿qué es compresibilidad y compactibilidad?

Compresibilidad. Se refiere a la capacidad de las sustancias polvosas para compactarse. Se calcula por medio del Índice de Compresibilidad. % C = (Densidad Compactada-Densidad Aparente) Densidad Compactada

Compactabilidad. Se ha definido en la industria farmacéutica como la dureza de las tabletas

Formas de las tabletas. Vista superior   

Discoidales Redondas Ovales

Vista inferior   

Caras planas Aristas truncadas Suavemente biconvexa



Cilíndricas

  

Fuertemente biconvexa Lenticulares biconvexas

Pinza superior Matriz (molde) PI

Cuerpo La mayoría son biconvexas

Métodos de Fabricación de Tabletas a. Vía húmeda. El más utilizado por económico b. Vía seca. Compresión directa, compresión, doble compresión. Métodos especiales en investigación Vía seca. Ventajas

    

Proceso de fabricación corto Menos operaciones unitarias Menos personal y equipo Menor peligro de contaminación Menos excipientes por tableta

Vía húmeda Ventajas   

Materias primas con diferente tamaño de partículas Mayor velocidad del tableteado Menos problemas durante el tableteado.

Desventajas

  

Menor velocidad de tableteado Más problemas durante tableteado Características funcionales principio activo

el del

Desventajas No principio activo inestables al calor y humedad Tiempo de secado lento Mas operaciones unitarias y ego Más personal, instalaciones y análisis Mas peligro de contaminación cruzada

Mas excipientes por tableta

Tabletas por compresión directa Mencione los métodos de compresión que existen y mediante un diagrama de bloque ejemplifíquelos.

Directa

Seca

compresión

granulación

húmeda

Mediante un diagrama de bloques, indique los procesos que existen para la fabricación de tabletas.

Granulación húmeda

Adición dela solución aglutinante Tamizaje húmedo

Secado

Tamizaje

Adición del lubricante

Mezclado inicio Molienda seco

tableteado

Fin

Granulación seca

Adición de lubricante

tableteado

tamizaje

Surtido*

Tamizado**

Mezclado***

Preparación de la solución aglutinante

Adición de la solución aglutinante y mezclado húmedo Tamizado Granulación vía húmeda Secado

Tamizado

Pre-mezclado

Mezclado

Compresión Tableteadora Acondicionamiento

*Balanza

Controles

Bascula

Certificado

**Mallas

Numero de malla o tamiz

***Mezclador planetario(semisólidos)

Velocidad de mezclado

Mezclador de corazas gemelas (polvos secos) o

Tiempo de mezclado

de listón (polvos húmedos o secos

15 y 20 min de mezclado

Granulación vía seca por doble compresión Surtido

Tamizado

Mezclado

Compresión

Molienda

Tamizado

Mezclado Pre-mezclado o Encapsulado Compresión

Acondicionamiento

Compresión Directa Surtido

Tamizado Pre-mezclado mezclado

Compresión

Características de los principales activos

1. 2. 3. 4.

Cristales Principios activos susceptibles a la humedad y/o a la temperatura Principio activo con puntos de fusión bajos Principio activo con características funcionales de flujo y compresibilidad

Si no se puede comprimir

Tabletas por granulación húmeda A. Características de las materia primas   

Polvos amorfos Polvos con poca cohesividad Principio activo estable al calor y humedad

B. Ventajas    

Materias primas convencionales Materias primas con diferente tamaño de partícula Mayor velocidad de tableteado Menos problemas durante el tableteado

Tabletas por granulación seca (doble compresión o precompresión) 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Mezcla de polvos secos Compresión en tabletas duras (baleado o slug) de 2 a 2.5 cm. Reducción de la tableta a gránulos Tamizado de los gránulos Adición de lubricantes y desintegrantes Compresión en tableta

Tabletas por granulación seca Doble compresión o precompresión A.   

Características de las materias primas Componentes sensibles a la humedad Componentes sensibles a la temperatura Con suficientes

Granulación Proceso mediante el cual las partículas de una mezcla de polvos se unen para dar solidos más grandes y permanentes. Objetivo. Formación de gránulos con características de fluidez y compresibilidad adecuada para obtener un producto de calidad. Beneficios

a) b) c) d) e) f) g)

Mejores características de flujo Aumentar y uniformizar tamaño de partícula Disminuir fricciones entre partículas Distribución uniforme entre precipitado y excipientes Reducir las pérdidas por producción de polvos Generan superficies hidrofilicas Permitir un mejor control de las propiedades

Los 4 estados de la granulación:    

Pendular Funicular Capilar Gota

De los sólidos finamente divididos (solubilidad, porosidad, razón superficie/volumen, etc.)

Componentes del granulado Principio activo. (Dosis terapéuticas) Diluyente o diluente. 20-80% (es sólido para tabletas) da cuerpo y forma al medicamento se encuentra en mayor concentración.           

Derivados de la celulosa (avicel, etc.) Derivados de la azúcar (fructosa ) Sales de calcio. Carbonato, sulfato de calcio Carbonato Sulfato Fosfato Avicel pH 1.01 pH 1.02 Lactosa spray dried Fosfato dicálcico

Aglutinante. Soluciones o dispersiones. Soluciones: acuosas, alcohólicas, hidroalcohólicas. Para unir o pegar los polvos se agregan en solución o dispersión         

Almidón de maíz Gomas: arábiga, acacia Azucares: glucosa, dextrosa, melaza Gelatina al 10 o 20% Polivinil pirrolidona Derivados de la celulosa Veegum Aleginato de sodio Plasdone (povidonas, K29/32 USP/NF)



Plasdone K90 (Povidona K-90 USP/NF)

Desintegrante. Proporción 5-20 Objetivo: Facilitar la disgregación del solido después de su administración. Desintegrantes:      

Almidones Alginatos Arcillas Gomas Derivados de la celulosa Almidón

Superdesintegrantes        

Almidon 300 AC-DI-SOL Almidon pregelatinizado povidona Primogel (glicolado sódico de almidon USP/NF) Polyplasdone XL (Crospovidona USP/NF) Polyplasdone XL-10 (Crospovidona USP/NF) Helmcel MRC-581.(Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica USP/NF) Helmcel MRC-591.(Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica USP/NF)

Lubricantes. Proporción 0.25-1% Objetivo: evita que se peguen los polvos a los punzones y matrices, disminuye el ángulo de reposo y aumenta la desintegración.  

Le da protección a la capa externa del equipo Se requiere de tiempos cortos de mezclado

Lubricantes usados en tabletas Sustancia

Concentración %

Propiedad principal

Característica

Estearato de Mg, ácido esteárico

0.2-1

Lubricante

Insoluble en agua, hidrófobo. Desintegración, velocidad disolución

Talco

1-2

Lubricante deslizante

de

Insoluble en agua, moderadamente

efectivo PEG 4000

2-5

Lubricante

Soluble en agua

6000 Deslizante. Proporción 1-5% Objetivo: reduce la fricción entre la partícula, por lo tanto hay mejor flujo entre partícula y partícula.  

Aumenta la velocidad de flujo Disminuye el ángulo de reposo

Antiadherente. Objetivo: evita que se peguen los polvos a la tolva, al gusanillo y a los pistones. 

Evita aglomeración entre partículas.

Lubricantes        

Ácido bórico Talco al 5% Sales de estearato Aerosil Silica coloidal Estearato de magnesio (polvo impalpable USP/NF) Acido esteárico (polvo USP/NF) Syloid 244 (dióxido de silicio USP/NF)

Deslizantes    

Talco Avosil 2000 Trióxido de silicio coloidal Silica pirogenica

Antiadherente    

Dióxido de silicio 2000 Estearato de magnesio Almidón de maíz talco

Colorantes. Los colorantes en los comprimidos compactados tienen la función de mejorar la apariencia estética de esta forma farmacéutica.

Saborizantes. Además de la dulzura que puede ser conferida por el diluyente del comprimido masticable, por ejemplo manitol o lactosa, pueden incluirse agentes saborizantes artificiales. Edulcorantes. Pueden ser de dos tipos artificiales como la sacarina, ciclamatos, aspartame. Que no aportan calorías y naturales como la fructosa, el sorbitol, entre otros que si lo hacen, aunque en menor cantidad.

Mencione las ventajas de un granulado 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9)

El uso de materias primas convencionales Un mayor número de materias primas pueden ser seleccionadas Mayor velocidad de fabricación Disminuyen los problemas durante la fabricación Solubilidad de principios activos Genera superficies hidrofilicas Distribución uniforme entre principio activo y excipientes Mejora características de flujo y compresibilidad adecuada Aumenta y da uniformidad al tamaño de partícula para disminuir fricciones entre partículas 10) Reduce las perdidas por producción de polvos 11) Más fácil de solubilizar y dispersar que como polvos 12) Superficie más porosa y compacta *tarea: Peso Pureza Viabilidad resistencia a la absorción Desintegración Disolución Uniformidad de contenido Pruebas de rutina para solidos Lieberman. Partículas. Puentes de agua. Edulcorantes. Los edulcorantes para tabletas masticables dos tipos, artificiales como la sacarina ciclamatos, aspartame. Que no aportan calorías y naturales como la fructosa, el sorbitol, entre otros que si lo hacen, aunque en menor cantidad.

Relación del tamaño del punzón con el tamaño del granulo. Diámetro de tableta

Numero de malla (granulación)

> 6/32

20

7/32-9/32

16

10/32-13/32

14

>14/32

12 → mayor tamaño de partículas En un pg pasan 12 hilos

Excipientes coprocesados.Propiedades necesarias:     

Fluidez Compactabilidad No higroscópico Baja sensibilidad al lubricante Buena tabletabilidad

Ingeniería de partículas como fuente de nuevos materiales El desarrollo de materiales co-procesados está basado en la interacción de dos o más materiales a nivel de partículas con el objetivo de lograr un sinergismo en la funcionalidad.

Maquinas tableteadoras Excéntricas. De 1 punzón, los punzones se mueven en una sola dirección, el superior realiza la compresión, el inferior expulsa el comprimido, el superior controla la dureza el inferior controla el peso. Rotatorias. De 16-32 punzones, los punzones se mueven en dos direcciones, ambos realizan la compresión, el inferior expulsa el comprimido, el inferior controla peso y dureza, tolva de alimentación doble, alta productividad, fuentes de variación relacionada con granulado. Etapas de comprobación de la calidad. (Controles) (Pruebas de rutina) a toda tableta y capsula En cada uno de los estados del proceso se acostumbra a hacer ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos. Características organolépticas. Apariencia, visual, olor, textura, sabor. Características geométricas. Forma, grabados y dimensiones. Características químicas. Contenido del fármaco, productos de degradación, contaminantes y humedad. Características posológicas. Variación de peso y uniformidad de contenido. Características estabilidad. Estabilidad del fármaco a la luz. Características de biodisponibilidad. Tiempo de desintegración y velocidad de disolución. Tarea como se elabora una monografía de fármacos

R-50 Materia primas y…. : se les hacen los controles respectivos que estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante. Etapa intermedia de producción: se pueden controlar los proceso de molienda, mezclado, granulación y secado, para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos, los factores claves en estas etapas son el tamaño del granulo, cantidad de fármaco, humedad, ángulo de reposo entre otros. Fase final de producción: durante la compresión de un lote se debe verificar permanentemente en peso, dureza y friabilidad de las tabletas y desintegración, los datos se deben pasar a gráficos de control. Control producto terminado: cuando termina la producción, se hace un muestreo de este para hacer un análisis detallado. Con base en estos resultados se decide si se aprueba, reduce o se reprocesa el lote. A las tabletas se le evalúan sus propiedades físicas

Parámetros de comprobación de calidad (controles) 1. Tamaño (dimensión y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensión estática) 4. Apariencia 5. Marcas de identificación 6. Variación de peso 7. Ensayo y uniformidad de contenido 8. Friabilidad (tensión dinámica) 9. Desintegración 10. Disolución 11. Porosidad 12. Estabilidad física

Tamaño (dimensión y altura). Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulación de las tabletas determinan su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en decimas de milímetro, las medidas deben tener máximo una variación del 5 % del valor estandarizado. Variaciones pequeñas de la altura o el diámetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis múltiples. Si se mantiene la presión de la tableteadora constante, el grosor cambiará según las variaciones durante el llenado de matrices reflejándose en el peso del comprimido.

Dimensiones normales que se miden en los comprimidos Forma. El tamaño y la forma del comprimido determinan el tipo de empaque y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos de producción. Debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estándar (armonizadas por la IPT Standard Specification and Control of Tools, 1971 by The Pharmaceutical Sciences), el diámetro y la forma del punzón y la matriz respectiva determinaran la forma de los comprimidos. Dureza (tensión estática). Es la fuerza de tensión que se aplica directamente a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral para soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución y uso. Por esta razón se debe regular la presión y velocidad de compresión durante el proceso. Equipos basados en la presión Apariencia. El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no debe haber rotas, grietas, micro cráteres, partículas reflectora y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote especialmente en las tabletas recubiertas. El paciente y los distribuidores asocian el moteado cono un acabado no estético y como falta de uniformidad de contenido. Fotómetro de micro reflectancia. Marcas de identificación. Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre mas información vaya impresa más problemas por endurecimiento y despicado. Variación de peso. La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas.   

La variación de peso se debe a problemas de granulación y problemas mecánicos. El peso de las tabletas se determina por la geometría de la matriz y los punzones además de la capacidad de flujo del granulado. Pequeñas diferencias en la longitud del punzón y suciedad interior pueden causar también variación de peso.

Otras causas de variación de peso son:   

Tamaño y forma irregular del granulado Excesos de finos Humedad excesiva

 

Exceso de velocidad de compresión Punzón inferior flojo

No más de dos tabletas deben quedar por fuera del límite de % y ninguna tableta debe diferir en más del doble del límite de porcentaje. La variación de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los gránulos ya que el llenado siempre es volumétrico. Ensayo y uniformidad de contenido. El peso no puede utilizarse como un indicador de potencia a menos que la cantidad de fármaco corresponda al 90-95% del peso total de las tabletas. Por tal razón en las tabletas con pequeñas concentraciones del fármaco una buena variación de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentración del fármaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado. La uniformidad de contenido depende de: la uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado, segregación del polvo o granulado durante varios procesos de manufactura y variación del peso de las tabletas. Friabilidad (tensión dinámica). Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de áreas de problemas de uniformidad de dosis. Desintegración. La desintegración es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o capsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave. La desintegración sirve al fabricante como guía en la preparación de una formula optima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir que el fármaco se vaya a disolver. Si una de las tabletas no se desintegra. Si una gota no se desintegra se repite la prueba Al final (30 min) todas las partículas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran completamente,

repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la prueba según el tipo de forma farmacéutica solida (tabletas bucales, sublinguales, de recubrimiento entérico, capsulas de gelatina dura, etc.). Porosidad. La mayoría de los parámetros asociados con la naturaleza porosa de los sólidos, es el volumen del espacio vacío designado como la porosidad o volumen del poro.     

Estos se caracterizan según su diámetro y distribución. La porosidad está muy relacionada con la desintegración ya que de los poros depende la permeabilidad del agua en la tableta. La porosidad se reduce grandemente abriendo los poros con lubricante. La porosidad es importante en la estabilidad. Los métodos para medirla son midiendo la permeabilidad del aire, isotermas de adsorción y permeabilidad al mercurio

Tipos de defectos en las tabletas Durante el proceso de compresión pueden presentarse muchos problemas: los relacionados con la formulación (ingredientes, granulometría del producto, contenido de agua entre otras) y la otra relacionada con el equipo y condiciones ambientales de producción HLP y tipo de equipo utilizado.

Cite y explique 5 problemas que se pueden presentar durante la fabricación de tabletas, explicando las causas que lo producen y como se corrigen. ¿Cuáles son las causas y soluciones a los siguientes problemas que pueden presentarse durante el tableado?

Problema Picado

Causa Es resultado de un suministro líquido mayor que la capacidad secado, de modo que las tabletas adhieren entre ellas y después pican al separarse.

Descabezado:

Separación de la atrapamiento de aire, gránulos grandes

Laminación decapado.

y

de de se se

superficie, exceso de

Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte

Solución Disminuir el tamaño del granulo, vigilar que los punzones estén en buen estado, evitar la mezcla de polvos con punto de fusión bajo Disminuir el tamaño de partícula, evitar el atrapamiento de aire durante el proceso de mezclado. Aumentar TP, determinar

(Capping).

superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas después. Las causas son:  Gránulos frágiles y porosos que hacen que se atrape el aire durante la compresión, y que no haya una deformación plástica.  El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión.  Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.  Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes  Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión  Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta cuando asciende el punzón inferior al no haber espacio para desalojar el aire.

Pegado (sticking)

De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones también puede ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión, punzones rayados y uso de una baja presión de compactación.

Moteado

Friabilidad de comprimidos: Contaminación

Es resultado de la distribución poco homogénea del color, es resultado de la falta de estabilidad de la solución empleada en la etapa de coloración. Tableteadora sucia. Limpieza. puede ser que se rompan Degradación del principio activo

la humedad y humectar el polvo, evitar el atrapamiento de aire.

cruzada Variación de la dureza:

Causa. Exceso o falta de presión. Poco adhesivo al granular y poca humedad.

Solución. Regular la presión de compresión.

Variación peso:

Causa. Flujo pobre de los polvos, diferente tamaño de partícula.

Solución. Agregar más lubricante a los polvos.

de

Capsulas de gelatina dura Polvos, tabletas y granulados (se pueden introducir) Ventajas:   

Requieren menos equipo e instalaciones Son muy aceptados Fácil deglución

Desventajas:    

No se utilizan para polvos con humedad alta (el contenido no debe tener más del 1% de humedad) Son extremadamente solubles Son quebradizas Pueden ser adulteradas

Formula Capsulas de Gelatina dura      

Fármaco o principio activo. Actividad terapéutica Diluente. Le da forma y cuerpo al medicamento. Lactosa, fosfato de calcio, avistel 101, 102,103. Deslizante. Reduce la fricción, mejora condiciones del flujo. Talco, sílice. Desintegrante. A romper la formulas cuando se humecta, se hidrata, rompe la partícula, libera el principio activo. (Almidones) todos los cereales. Tensoactivos. También se utilizan en tabletas. Lauril sulfato de sodio, Spam, tween. Aglutinante para vía húmeda. Une las partículas para aumentar tamaño de partícula y formar un granulo, aumenta ángulo de reposo, pasa por 4 grados de granulación, funicular, gota,…

Fabricación con una humedad relativa del 40-60%.

Problemas en el llenado de la capsula:  

Variación de peso Fluidez del polvo



Mala distribución del tamaño de partícula

Telescopiado Capsugel principal distribuidor de gelatina dura Busca la paleta de Lusher 00-5 El Test de Lüscher o Test de los Colores es un test de tipo proyectivo ideado por Max Luscher para evaluar el estado psicofisiológico de una persona, su estilo de afrontamiento del estrés y otras características estables de su personalidad. El contenido se mide en mínimas. La cantidad de mL que caben en la capsula Cápsulas (envoltura) Componente principal: Gelatina (obtenida de tejido animal) disuelta en agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes: plastificantes, colorantes, conservadores, humectantes y materiales gastrorresistentes. La gelatina debe de tener mínimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%, arsénico en cantidades inferiores a 1ppm, metales pesados no superiores a 50 ppm, agua no superior al 15% y pH entre 4.7- 6.0. Si el fármaco tiene algún grupo aldehído, la cápsula tendrá que tener ácido fumárico para evitar que éstos interaccionen con la gelatina. Si hay sales de hierro (sulfatos, fumarato, malato) la cubierta deberá llevar EDTA para evitar que la cubierta se manche. Plastificantes: dan elasticidad y flexibilidad a las cápsulas (< 5%), ej. Glicerina. Colorantes: colorean las cápsulas y como opacificante se utiliza óxido de titanio. Conservadores: previenen el crecimiento bacteriano y fúngico durante la fabricación (dióxido de azufre “ 30°C.  Aire atrapado. Puede ser por una agitación muy rápida o brusca, esto puede causar variación en el peso, favorece la oxidación de los aditivos y ocasiona problemas de dosis  Cambios de color. Cuando no se controla la temperatura o fármacos sensibles a la luz.  Sedimentación. Cuanto se tienen suspensiones por una mala manufactura, bases con baja viscosidad. ¿Qué problemas pueden presentarse en la fabricación de supositorios, a que se deben y como se resolverían? PROBLEMA Hendidura, rompimiento

picado,

Pegado al molde

Espesado antes del vaciado

Homogeneidad pobre

Producto insuficientemente solido

CAUSA Fuerte contracción de los excipientes. Gran diferencia entre la temperatura de fluidez y enfriamiento Moldes inadecuados Remoción prematura Contracción débil de los excipientes Enfriamiento insuficiente Principios activos que solubilizan parcialmente en caliente en la base, alta concentración de finos Agitación insuficiente Temperatura de fluidez alta Enfriamiento muy lento o débil Inclusión de aire Excipiente inadecuado

SOLUCION Usar excipientes cristalicen lento

que

Usar equipo adecuado Prolongar el periodo Usar excipientes que cristalicen rápido Reducir la temperatura Usar una base con un agente anticristalizante

Técnica inadecuada Reducirla aumentarlo Verificar el tipo y nivel de agitación Usar excipientes que

proporcionen mecánica

resistencia

Análisis o controles que se realizan a los supositorios           



Nombre genérico del principio activo. Contenido en %, en gramos, en unidades del principio activo del medicamento. Descripción. Ensayos DE Identidad. Variación de peso. Intervalo de fusión. Tiempo de desintegración. Tiempo de licuefacción a 37°C. Valoración del principio activo en %. en gramos, en unidades. Conservación. Indicaciones. Dosis.

Dureza. Prueba de disolución para hidrofilicos

Productos estériles       

Oftálmicos y parenterales Área de trabajo Características de diseño Limpieza Personal Equipo Manuales

Especificaciones  Debe ser estéril. Haber sido sometido a un proceso de esterilización, libre de cualquier microorganismo.  Libre de pirógenos, toxinas, bacterias.  Libre de partículas mecánicas. Fibras, pelusas, escamas, etc. Tipos de filtros  Fibra de vidrio  Malla de alambre  Bolsas (filtros)  Material sintético  Material sintético y celulosa Sistemas de flujo laminar  Horizontal  Vertical

Campana de flujo laminar horizontal  Usos: permite obtener una zona estéril para producción  Preparaciones oftálmicas  Tópicas estériles  Urológicos (medios de contraste)  Ventajas: personal con alto grado de movimiento 

Campana de flujo laminar vertical

Control de contaminación Métodos físicos   

Calor. Húmedo y seco Filtración. Aire y soluciones Luz ultravioleta. Superficies y áreas de flujo laminar.

Métodos químicos  

Desinfectantes. Cloruro de benzalconio Gases. óxido de etileno, muy toxico

Limpieza  Manuales de limpieza. Crítica y de rutina  Describir, limpieza de piso, techo, mesa, paredes, etc.  Especificaciones de solución germicida (tipo y concentración)  Rotación de germicidas (timerazol, etc.)  Registro de limpieza. (Techos, pisos, paredes, personal) Personal  Programas de adiestramiento  Programas de retroalimentación  Normas de disciplina dentro del área  Personal calificado, por lo tanto con remuneración diferente  Iniciativa y criterio Hábitos del personal  No uso de cosméticos  No uso de adornos (anillos, medallas, etc.)  Baño, limpieza diaria  No personal enfermo  Puertas cerradas. Método de evaluación de la limpieza Para evaluar la limpieza del área se lleva a cabo por la exposición de cajas Petri abiertas con medios de cultivo ricos para microorganismos anaerobios y aerobios en puntos estratégicos del área como sistema de aire, a un lado del operador, tomando muestras de paredes y techos, evitar que el medio se seque.

Métodos de esterilización (solo parenterales)      

Calor seco Calor húmedo Filtración por membrana Luz UV Gases, óxido de etileno Radiación

Calor seco   

Los microorganismo se destruyen por oxidación en un horno por calor seco se puede esterilizar a 140°C durante 30 min. hasta 200 °C. Se validan los hornos cada 3 a 6 meses dependiendo del equipo Horno debe tener registrador de temperatura, se debe estandarizar la carga

Calor húmedo 

Se produce por la coagulación de las proteínas en las células bacterianas, se introduce vapor saturado bajo presión de 120-12°C lo que equivale a una presión de 15 Lb (o 2 atm) durante 30 min

Filtración por membrana     

Filtros con diámetro de poro de 0.22 micras Material de las membranas: celulosa, nitratos-acetato-celulosa, cloruro de polivinilo. Sartorius y millipore 0.22 micras, 0.45 micras y utilizar prefiltros de 0.8, se utiliza para eliminar partículas grandes Para termolábiles

Radiación de cobalto CO 

Consiste en irradiar y exponer el producto ya empacado a la radiación de partículas gama del CO60. El poder ionizante de este tipo de radiación, reduce e inhibe totalmente la reproducción de microorganismos, puede estar presente en el producto. Planta de Salazar.

Radiación con Óxido de etileno 

Interacción química que depende de la distribución de gas a través de la pared celular y de la disponibilidad de 1 o 2 grupos químicos para reaccionar con el óxido de etileno.

Desventajas:  No puede ser usado de inmediato  La esterilización depende de la concentración o carga, de la humedad, este puede variar de 6 a 16 semanas.  Controlar carga, humedad, tiempo

Luz UV    

Debe tener una radiación con una longitud de onda de 2300 a 2800 A. distancia máxima de 170 Los rayos UV no atraviesan el vidrio, producen conjuntivitis por exposición directa Se utiliza para es esterilizar áreas de trabajo, mesas, aparatos quirúrgicos, no se pueden esterilizar líquidos La vida de las lámparas puede ser de 6 a 18 meses existen, lámparas de… a. Cátodo frio. Son de vida media más larga y más resistentes b. Cátodo caliente. Su vida media es de 250 horas de uso continuo

Papel envoltura para esterilizar  Debe ser permeable al calor  Soportar temperaturas de 140°C  Peso de 1 Kg/cm Uniformes de área estéril  Se esterilizan por calor húmedo  Overol. Con cierre al frente sin cuello  Botas  Guantes  Escafandra  Googles Materiales para corroborar la esterilización  Tinta  Cinta testigo  Papel  Tiras reactivas  Tubos con sustancias químicas que cambian de color  Indicadores biológicos por medio de microorganismos como bacillus subtilis Control del medio ambiente  Placas por sedimentación  Placas por contacto  Método del hisopo

Prueba de esterilidad   

Dilución en tubo Filtración por membrana. Es la más utilizada Radiometría

Potencia microbiológica. En la evaluación de las sustancias antibióticas el efecto medido es la inhibición del crecimiento de una cepa apropiada de microorganismos, o sea, la prevención de la multiplicación de los microorganismos de pruebas. Es exclusiva para antibióticos. Se puede realizar por los siguientes métodos:

a) Dispersión en agar b) Cuadrado latino c) Turbidimetria

Prueba de pirógenos. Polisacáridos Pirógenos. Polisacáridos fosforados, producto del metabolismo de los microorganismos

Prueba en conejo. El día de la prueba no se alimentan, se inyecta en la oreja la dosis, y se toma la temperatura rectal, se evalúa si tiene respuesta pirogénica Se utilizan 3 conejos del mismo sexo, peso de 1.5 a 2 Kg. Controlar temperatura, dosis y vía de administración. Pirógenos Método de LAL. Lisado de amebocitos de Limulus. Consiste en una reacción enzimática de …. producido por la presencia de endotoxinas, se manifiesta por la presencia de endotoxinas, se manifiesta por la presencia de ….. Reactivos LAL Ajustar pH (6-7.5) y temperatura

Productos parenterales Las farmacopeas exigen en su monografía la aplicación del método de lisado de amebocitos de Limulus (LAL) para la liberación de pirógenos en productos terminados parenterales. Pirógenos. Son sustancias que administradas por vía parenteral y dependiendo de la dosis son capaces de provocar una respuesta febril, shock y la muerte. El LAL es un método in vitro que detecta con alta sensibilidad la presencia de endotoxinas bacterianas El reactivo LAL es un extracto acuoso de los amebocitos compuesto por una cascada de enzimas séricas proteasas tipo tripsina capaz de reaccionar frente a pequeñas cantidades de endotoxinas Detección de endotoxinas por el ensayo de LAL  El ensayo de pirógenos en conejos es capaz de detectar cualquier sustancia pirogénica  El ensayo de LAL solo detecta endotoxinas Las endotoxinas son compuestos químicos complejos que se encuentran exclusivamente en la membrana externa de la pared celular de las bacterias gram negativas

Este aspecto es una desventaja para la implementación del ensayo en la liberación del producto terminado La industria farmacéutica planteo que las endotoxinas eran el pirógeno más relevante, y que más estaba presente en los productos, debido a: 1. Las bacterias gram negativas son capaces incluso de colonizar el agua destilada. Ellas o sus endotoxinas contaminan comúnmente materias primas y equipo empleado para la producción 2. Son los pirógenos que más se han encontrado y tienen una alta resistencia a la destrucción térmica y química y sobreviven a los métodos ordinarios de esterilización 3. Las endotoxinas se caracterizan por su potente actividad biológica. Una dosis de 1-10 mg/Kg de endotoxina puede provocar una respuesta… Por su efecto farmacológico ciertos citostaticos, algunos sedantes y anestésicos corticosteroides, derivados de la fenotiazina y antipiréticos, no es posible evaluar por el método en conejos puesto que enmascaran el potencial pirogénico de las muestras.

Método LAL Existen 3 variaciones básicas en el mercado 1. Método de gelificación agel-clot 2. Método turbidimetrico 3. Método cromogénico 1 UI = 1 UE Se ha logrado la armonización de los distintos estándares de endotoxinas entre la USP, OMS, FDA. Oftálmicos  Estéril  Fecha de caducidad  Factores físico-químicos del fármaco: pH, tonicidad, viscosidad, tensoactivos

Describa la prueba de pirógenos en conejos y diga cuando se considera negativa.    

Usar conejos del mismo sexo y con una dieta balanceada, previamente todos deben pesar menos de 1.5 Kg. Los animales se meten en jaulas individuales con temperatura uniforme de 20 a 23°C con variación de ± 3°C Sin ruido que los excite. La prueba se realiza en paralelo, se debe tomar la temperatura de los conejos, no permitiendo una variación mayor de 0.2°C.

  



No usar animales con temperaturas mayores a 39.8°C y no menor a 38.5°C. se coloca la muestra caliente a 37°C ± 2 °C. En la vena marginal a 3 conejos. Se toma la temperatura a 1, 2 y 3 horas después de inyectar. Si en 1 o 2 animales la temperatura excede 0.6°C y la suma de los 3 conejos excede de 1.4°C repetir la prueba con 5 conejos o más. Si no son más de 3 conejos los que exceden su temperatura 0.6°C y la suma de sus temperaturas no excede de 3-7°C cumple con la ausencia de pirógenos. La prueba se considera negativa cuando la temperatura de un conejo no excede 0.6°C o más y la muestra no contiene pirógenos.

Mencione 6 factores que afecten la prueba de pirógenos en conejos.     

Que cumplan con peso de 1.5Kg Que sean del mismo sexo Que la temperatura de resguardo no sea mayor 28°C y no menor a 20°C El ruido puede alterar a los conejos Que el agua se encuentra estéril y libre de pirógenos así como los instrumentos

Diga el objetivo y la forma de realizar. Esterilidad. Obtener productos libres de microorganismos y de pirógenos Forma de realizar pro calor seco, húmedo, gases U.V. irradiación por cobalto60 filtración por membranas Pirógenos. Subproducto metabólico de or Menciona las 2 pruebas de pirógenos que existen y características de cada una El ensayo de piógenos y el de endotoxina bacteriana. Tonicidad. ¿Qué es? Componentes de la formulación Fármaco Vehículo Conservador Antioxidante Agente viscosante Sustancia amortiguadora

Solución

Suspensión

Ungüento base

Sustancia para dar tonicidad tensoactivos

Productos parenterales Vías de administración. Subcutánea, intraperitoneal, cutánea, etc.

intravenosa,

intramuscular,

intrarraquídea,

Ventajas:  Cuando el fármaco se descompone por vía oral se utiliza por vía parenteral  Fácil administración aun a pacientes inconscientes  Son de acción rápida Desventajas:  Se necesita una técnica aséptica  Son de rápida acción pero no de fácil eliminación  Deben ser administrados por personal capacitado

Presentación de productos parenterales      

Soluciones. Acuosas, no acuosas, oleosas Suspensiones. Acuosas y oleosas Emulsiones. Aceite en agua, agua en aceite Polvos Granulados Liofilizados Dosis simple (1-50 mL. Ampolletas), múltiple (5-10 mL frascos ámpula) y gran volumen (100 a 2000 mL)

Liofilización o secado por congelación . Es un proceso de secado, en el cual el agua es sublimada directamente de un material previamente congelado; esta técnica se aplica cuando el producto en solución es químico, biológico y térmicamente inestable en las condiciones normales de almacenaje Ventajas:  Relativa mejorada de un polvo seco  Estabilidad mejorada de un polvo seco  Rápida disolución después de la reconstitución (rehidratación) del producto liofilizado Soluciones Fármaco Vehiculo

Suspensiones

Emulsiones

Polvos

Granulados

Liofilizados

Conservador Antioxidante Solución amortiguadora Tensoactivos Agentes para dar isotonicidad Diluentes Gases inertes Empaque Cosolvente. Propilenglicol Antioxidante. Bisulfito de sodio, EDTA, Diluentes. Sosa, manitol, celulosa, solución de almidón Bases inertes. N2, CO2 Empaque. Depende de la forma farmacéutica Amortiguador. Ácido bórico Isotonicidad. Dextrosa (depende de la vía de administración) La solución que se liofilizara debe ser formulada de manera que el liofilizado (pastilla) obtenido después de secar tenga las siguientes características:    

Que su actividad biológica no varié al ser reconstituida Disolución rápida al ser reconstituida Color uniforme Que no varié con respecto a su forma y tamaño comparada con la masa congelada de la cual provino

Las propiedades coligativas pueden afectar las características de:  Morfología  Cristalinidad  Actividad biológica  Reconstitución Se pueden liofilizar: hormonas, péptidos, enzimas, esteroides, ácidos nucleicos, antibióticos, vacunas, bacterias, virus, tejidos biológicos entre otros. Una de las grandes ventajas de los liofilizados es la alta estabilidad, por un largo tiempo de almacenaje, la liofilización previene: 

Descomposición de la sustancia en solución acuosa

 

Disminución de la actividad de los componentes activos Reacción química entre dos o más de los componentes activos

Método de liofilización Se prepara una solución concentrada que contenga el principio activo, si procede un sistema regulador de pH, un conservador, un vehículo. Posteriormente se lleva a cabo una filtración por membrana de 0.22 µ, la solución se llena en envases primarios estériles, se congela y se liofiliza.

Proceso. El proceso de liofilización: se divide en tres partes: 1. Congelación del producto en solución Congelación. Durante la congelación de una solución binaria diluida el agua y el soluto solidifican La temperatura a la cual ocurre la solidificación final se le llama temperatura eutéctica y es la temperatura más baja en la cual el material no congelado existe en equilibrio con el material congelado. La congelación se puede efectuar de diferentes maneras:  Congelación lenta. Cristales grandes  Enfriamiento muy rápido. Cristales pequeños  Introducción del tratamiento termal durante la congelación. Se tienen estructuras amorfas no deseables, realizar un calentamiento precedido a la sublimación  Congelación seriada (en capas)  Congelación en esferas. Se gotea la solución en un recipiente con nitrógeno líquido (-170°C) 2. Secado primario  Durante el secado primario (sublimación) el solvente (vapor) se extrae directamente del material (congelado).  Se debe considerar la velocidad de sublimación 3. Secado secundario Después del secado primario, la remoción de la humedad residual de la pastilla porosa, depende de la naturaleza del material, la temperatura del producto y de la presión de vapor. Técnicas de soporte del proceso de liofilización    

Analizador de congelación (conductométrico) Método DTA (análisis de temperatura diferencial) Método DSC (calorimétrica espectral diferencial) Microscopio. El criomicroscopio

Lo problemas más comunes en la liofilización: Degradación de las propiedades del producto esperado, fusión eutéctica, colapso y reconstitución defectuosa. Propiedades. Degradación de las propiedades como pérdida de la actividad, mala experiencia, baja solubilidad están asociadas con la fusión de la parte congelada del producto durante el secado primario. Formación de espuma. Ocurre cuando el material a liofilizar no existe el secado bajo presión disminuida. Fusión eutéctica. Ocurre cuando los productos tienen una temperatura de sublimación crítica y esta no puede ser excedida. Colapso. Es el ablandamiento del soluto dentro de la matriz amorfa Mala reconstitución……temperatura inadecuada de congelación, velocidad de congelación muy rápida, inadecuada temperatura y presión de sublimación, intenso secado secundario, capa muy gruesa del producto a liofilizar.

Explique que es la liofilización y 3 ventajas Método de desecación el que se elimina el agua por congelación del producto húmedo y posterior sublimación del hielo en condiciones de vacío. Al suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por la fase liquida. Ventajas:      

Se obtienen productos de redisolución rápida La forma y características del producto final son esencialmente las originales Proceso idóneo para sustancia termolábiles Los constituyentes oxidables están protegidos Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboración en medio aséptico.

Controles para productos estériles.

MGA 0261. Desintegración Este método se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para desintegrarse en un fluido de prueba, en un tiempo determinado y bajo condiciones de operación preestablecidas. Este ensayo aplica a cápsulas y tabletas con o sin recubrimiento, así como a granulados efervescentes. No se lleva a cabo en tabletas o granulados que requieren el cumplimiento del MGA 0291 Disolución, ni en tabletas masticables, trociscos y tabletas de liberación controlada (MGA

0521, Liberación controlada). Tampoco es aplicable a tabletas con dimensiones mayores que 20.0 mm. La desintegración no implica la solubilización total de la gelatina o del contenido de la cápsula, ni de la tableta. La desintegración completa se define como la condición en la que sólo quedan sobre la malla del aparato, fragmentos insolubles de la tableta, residuos del recubrimiento de ésta o de gelatina de la cápsula o bien una masa suave sin núcleo palpable; pudiendo observarse eventualmente residuos insolubles adheridos a la cara inferior del disco en caso de utilizar éste. La prueba de desintegración se efectúa empleando el aparato y los aditamentos (discos auxiliares), que se describen a continuación, según se indique en la monografía respectiva. APARATO En la Figura 0261.1 se describen las características y dimensiones de la canastilla utilizada en la prueba, la cual se habrá de introducir en un vaso de fondo plano que contendrá el fluido de prueba. El vaso debe tener de 138 mm a 155 mm de altura y un diámetro interior de 97 mm a 110 mm. La canastilla (Figura 0261.1) es la parte principal del aparato y está constituida por un ensamblaje rígido que soporta 6 tubos cilíndricos de vidrio. Cada tubo tiene una longitud de 77.5 mm ± 2.5 mm y un diámetro interior de 21.5 mm; la pared tiene un espesor de 2 mm, aproximadamente. Los tubos se mantienen verticales mediante su acoplamiento a dos placas, separadas y superpuestas, de material plástico transparente, de 88 mm a 92 mm de diámetro y de 5 mm a 7 mm de espesor, atravesadas cada una por 6 orificios que darán soporte a igual número de tubos. Los orificios son equidistantes del centro de la placa e igualmente espaciados entre ellos. En cada uno de los seis orificios de la placa inferior (rejilla), se fija un tamiz de acero inoxidable con hilo de diámetro de 0.600 mm a 0.655 mm y No. de malla 10 (con una apertura de malla de 1.8 mm a 2.2 mm). Para que los tubos de vidrio estén en posición vertical, las placas de plástico se mantienen en posición paralela a una distancia de 77.5 mm por medio de un eje central de acero inoxidable de cerca de 180 mm de largo, cuyo extremo superior termina en una ranura que permite ensamblar la canastilla a un dispositivo mecánico, destinado a asegurar un movimiento vertical alternativo y regular sin desviación horizontal apreciable, cuya amplitud es de 53 mm a 57 mm. El número de desplazamientos completos de la canastilla, de descenso y ascenso, es de 28 a 32 ciclos por minuto. El volumen de líquido que se vierte en el vaso debe ser tal que, cuando la canastilla está en la posición más elevada, la rejilla se encuentra por lo menos a 25 mm por debajo de la superficie del líquido, y cuando está en la posición más baja, la rejilla está por lo menos a 25 mm del fondo del recipiente, manteniendo los extremos superiores de los tubos abiertos por debajo de la superficie del líquido. Por otra parte, un dispositivo adecuado mantiene la temperatura del sistema que contiene el fluido de prueba, entre 35°C y 39° C. Los elementos metálicos y plásticos descritos pueden presentar modificaciones de detalle, pero las dimensiones de los tubos y de la tela metálica de la rejilla de la canastilla deben estar conforme a las indicaciones descritas anteriormente.

De conformidad a lo indicado en la monografía respectiva, se utilizará un disco auxiliar (Figura 0261.2), el cual se introducirá en cada uno de los 6 tubos de la canastilla. Disco auxiliar. (Figura 0261.2). Cada disco consiste en un cilindro hecho de material plástico transparente de una densidad relativa de 1.18 a 1.20 a una temperatura de 37°C ± 2°C. El disco tiene un diámetro 20.7 mm ± 0.15 mm y un espesor de 9.5 mm ± 0.15 mm. Cada disco está atravesado de parte a parte por 5 orificios de 2 mm ± 0.1 mm de diámetro: un orificio central y otros cuatro equidistantes entre ellos a una distancia radial de 6 mm ± 0.2 mm; la cara lateral del disco está provista de cuatro muescas, equidistantes entre ellas, de 9.4 mm ± 0.2 mm de longitud en la parte superior y de 1.6 mm ± 0.1 mm en la parte inferior. PROCEDIMIENTO Tabletas. En cada uno de los seis tubos de la canastilla, depositar una tableta. Colocar en cada tubo un disco (omitir el uso de disco en caso de que la monografía individual así lo indique). Poner el aparato en operación utilizando como líquido de inmersión agua a 37°C ± 2°C, o bien, el líquido de inmersión especificado en la monografía respectiva. Cuando haya transcurrido el tiempo indicado, elevar la canastilla para separarla del líquido de inmersión y observar las tabletas. Tabletas con capa ácido resistente. En cada uno de los seis tubos de la canastilla colocar una tableta. Si las tabletas están cubiertas con una capa de sustancias solubles, sumergir la canastilla en agua a temperatura ambiente, durante 5 min. Poner en movimiento el aparato sin discos, usando como líquido de inmersión, SR fluido gástrico simulado a 37°C± 2°C. Transcurrida 1 h, elevar la canastilla para separarla del líquido de inmersión y observar las tabletas. No debe haber evidencia alguna de desintegración, rompimiento o ablandamiento. Enseguida, poner el aparato en movimiento, usando SR fluido intestinal simulado a 37°C ± 2°C, durante el tiempo especificado en la monografía. Elevar la canastilla para separarla del líquido de inmersión y observar las tabletas. Pastillas o tabletas bucales. Proceder como se indica para tabletas omitiendo usar los discos. Transcurridas cuatro horas elevar la canastilla para separarla del líquido y observar las pastillas. Tabletas sublinguales. Proceder como se indica para tabletas omitiendo el uso de discos. Transcurrido el tiempo límite especificado en la monografía respectiva, elevar la canastilla para separarla del líquido y observar las tabletas sublinguales. Cápsulas de gelatina dura o blanda. Proceder como se indica para tabletas omitiendo usar los discos. Colocar un tamiz de alambre removible (malla No. 10) en la parte superior de la canastilla. Observar las cápsulas cuando ha transcurrido el tiempo especificado en la monografía respectiva.

Granulados y tabletas efervescentes. Colocar una tableta o una unidad de dosis de granulado efervescente en un vaso de precipitados que contenga 200 mL de agua a temperatura ambiente .. La tableta o el granulado se desintegran cuando cesa la emisión de burbujas alrededor de los fragmentos de muestra. Repetir la operación con otras 5 unidades de dosificación. La muestra satisface la prueba si cada uno de los seis ensayos se desintegra de la manera descrita dentro de un tiempo de 5 mino INTERPRETACIÓN. Transcurrido el tiempo especificado en la monografía del producto, todas las unidades dosis deben haberse desintegrado completamente. Si no ha sucedido así con una o dos unidades, repetir la prueba con otras 12; de un total de 18 unidades ensayadas, cuando menos 16 deben desintegrarse completamente.

MGA 0515. IRRITABILIDAD EN PIEL Esta prueba pone de manifiesto las reacciones innamla[()flC!,s. locales que se presentan sobre piel intacta y piel erosio de conejos albinos previamente rasurados después de aplicación de una sustancia. Animales. Utilizar seis conejos albinos sanos, adupeso de 2 kg a 3.5 kg. Procedimiento. Un día antes de la prueba; firmemente en cepos y rasurar el área dorsal de cada a uno y otro lado de la columna vertebral, de la, escapular a la lumbar. Evitar la irritación mecánica y el pelo suelto. El día de la prueba delimitar cuatro áreas de 4 cm por en dos de ellas, intercaladas, hacer una incisión cu· no lesionar la dennis o causar sangrado. Aplicar en las cuatro áreas 0.5 mL o 0.5 g del Cuando se trate de polvos, éstos pueden humedecerse formar una pasta; cubrir cada área de aplicación parche de gasa cuadrado de 2.5 cm de lado y un dos monocapas. Asegurar los parches con tela proteger los bordes para evitar fugas del producto. tronco de cada animal con material impermeab mantener los parches en su lugar y retardar la evaporad Transcurridas 24 h de exposición, retirar los parches y • las reacciones resultantes de acuerdo con la Tabla 051

MGA 0299. UNIFORMIDAD DE DOSIS Para los fines de este método, los términos "unidad" y "unidad de dosis" se consideran como sinónimos y se definen como formas farmacéuticas que contienen una única dosis o parte de una dosis de un fármaco en cada unidad. La uniformidad de dosis se puede demostrar por los métodos de Variación de masa o el de Uniformidad de contenido. Los requisitos se aplican individualmente para cada ingrediente activo del producto tanto en unidades de dosis que contengan un solo ingrediente activo como en aquellas que contengan dos o más ingredientes activos, a menos que se especifique otra cosa en la monografía individual. El método de Variación de masa se basa en la medición de la masa individual de las unidades de dosis en prueba y el cálculo de la variación entre ellas, relacionada al contenido del principio activo, y suponiendo una distribución homogénea.

Se aplica para las siguientes formas farmacéuticas: Cápsulas duras y tabletas que contengan 25 mg o más de un principio activo y si éste constituye el 25 por ciento o más de la masa total de la unidad de dosis o del contenido de la cápsula en el caso de cápsulas duras. Nota: en el caso de que en una forma farmacéutica existan dos o más principios activos y alguno de ellos no cumple los requerimientos para variación de masa, para dicho principio activo deberá realizarse la prueba de uniformidad de contenido. Soluciones para inhalación, envasadas en frasco ámpula de vidrio o de plástico, que van a ser utilizadas en nebulizadores, soluciones orales en envases de dosis única y en cápsulas blandas. Sólidos y sólidos estériles en envases de dosis única sin sustancias agregadas, ya sean activas o inactivas. Sólidos y sólidos estériles en envases de dosis única con o sin sustancias agregadas, ya sean activas o inactivas, que hayan sido preparados a partir de soluciones verdaderas y liofilizados en el envase final y cuyas etiquetas indiquen este método de preparación. El método de Uniformidad de contenido se basa en la determinación cuantitativa del contenido individual del principio activo en un cierto número de unidades de formas farmacéuticas de dosis única, para determinar si la variación de los contenidos individuales está dentro de los límites establecidos. Se puede aplicar a todas las formas farmacéuticas y es necesaria en los casos que se describen a continuación: Tabletas recubiertas, con excepción de las tabletas recubiertas con una película y que contengan 25 mg o más de un principio activo que constituya el 25 por ciento o más de la masa total de la tableta. Suspensiones, emulsiones o geles en envases de dosis única o en cápsulas blandas, destinadas exclusivamente para administración sistémica y no para los fármacos destinados para administración externa, cutánea.