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Capítulo I GENERALIDADES DEL DESARROLLO Y LA ELABORACIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Autores: Gustavo Barzola, Daniela Calandri, Agustín Freydier, Alejandro Luna, María Laura Maurizio, Fernando Montini, Pablo Vargas, Ariel Waisman. Objetivos: Que el alumno: -

Comprenda el objetivo de las formas farmacéuticas y cómo éste impacta en su desarrollo y fabricación.

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Se interiorice sobre cuáles son las etapas para el diseño de un producto farmacéutico, y de qué actividades consta cada una.

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Conozca la importancia de las formas farmacéuticas sólidas en el mercado farmacéutico.

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Conozca los diferentes métodos de elaboración de comprimidos.

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Conozca las características que debe cumplir la circulación de personas, materiales y documentación en una planta farmacéutica.

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Adquiera los conceptos de producto semielaborado, producto a granel y producto terminado.

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Revise los conceptos de principio activo, excipiente y forma farmacéutica desde el punto de vista de la elaboración de medicamentos.

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Revise los conceptos de biodisponibilidad y estabilidad desde el punto de vista de la elaboración de medicamentos.

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Adquiera los conceptos de operación unitaria, y de proceso.

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Adquiera el concepto de controles en proceso.

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Adquiera el concepto de transferencia de tecnología.

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Adquiera el concepto de validación de proceso.

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Contenidos 1. Definiciones y conceptos básicos 2. Diseño de una forma farmacéutica 2.1. Preformulación 2.2. Formulación 2.3. Transferencia de Tecnología 2.4. Validación de Proceso 2.5. Producción 3. Bibliografía 4. Preguntas Orientativas

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1. Definiciones y conceptos básicos Las FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS, constituyen una de las divisiones más importantes de la producción farmacéutica. En función de la importancia que merece, les dedicaremos una parte importante de la cursada tratando de introducir los conceptos básicos para la elaboración de éstos en escala industrial (aunque los mismos conceptos, debidamente extrapolados, se aplican en menor escala). Estas formas farmacéuticas evolucionaron vertiginosamente en las últimas décadas, con lo que se logró mejorar sensiblemente la terapéutica, logrando verdaderos sistemas posológicos que facilitan los tratamientos de una manera que no se podía prever varias décadas atrás. Los avances en el campo de la estabilidad y biodisponibilidad de fármacos ayudaron significativamente a desarrollar sistemas que permiten alcanzar su adecuado nivel terapéutico evitando, o por lo menos disminuyendo, la toxicidad de determinadas drogas; sistemas muchas veces de liberación sostenida que simplifican la posología, con amplios márgenes de seguridad en el paciente. El objetivo principal de toda forma farmacéutica es vehiculizar un principio activo, de manera de garantizar su estabilidad y su biodisponibilidad. 

Garantizar la estabilidad del principio activo, implica que la forma farmacéutica en su

envase o acondicionamiento final, deberá asegurar que el principio activo vehiculizado no sufra ningún tipo de degradación, durante un período de tiempo perfectamente estipulado, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas en el rótulo. 

Garantizar la biodisponibilidad del principio activo, implica que el mismo deberá poder

ser absorbido y alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas para ejercer la acción terapéutica esperada. Siendo posible modular esta propiedad de la droga desde la forma farmacéutica, principalmente controlando la liberación del principio activo. Además de los objetivos mencionados anteriormente, la forma farmacéutica deberá cumplir especificaciones preestablecidas con respecto a: - CONTENIDO (peso, uniformidad de peso, uniformidad de contenido). - LIBERACIÓN del activo de determinada manera preestablecida. - SEGURIDAD (no debe generar sustancias tóxicas, la dosis de activo debe ser exacta, etc.) -RESISTENCIA MECÁNICA al manipuleo (por procesos posteriores, transporte,

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almacenamiento, manipulación por parte del paciente), es decir, DUREZA y FRIABILIDAD por ejemplo en comprimidos. - ACEPTACIÓN POR PARTE DEL PACIENTE (tenemos distintas herramientas para enmascarar sabor, aspecto, etc., así como facilitar su identificación). Todo lo anterior debe cumplirse en forma REPRODUCIBLE LOTE A LOTE. Y cumplirse durante toda la vida útil del producto. La forma farmacéutica podrá estar constituida por principio activo solamente (muy raramente) o el principio activo combinado con excipiente/s. Principio activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de un efecto farmacológico especifico o que adquieren actividad al ser administrados en el organismo (Profármacos). Excipiente: Sustancias farmacéuticas auxiliares farmacológicamente inactivas que le permiten al principio activo adoptar una determinada forma farmacéutica. Esta “inactividad farmacológica” es relativa, ya que recientes estudios en biodisponibilidad demuestran el impacto de excipientes en la absorción y metabolismo de fármacos, pero no deberían tener actividad farmacológica per se. Existen distintos tipos de formas farmacéuticas sólidas que se pueden dispensar como tales o que serán productos intermedios en la elaboración de otras formas farmacéuticas. Polvos: Conjunto de partículas sólidas, de forma irregular, con dimensiones entre 0,5 y 1500 micrones. Los polvos de uso externo, se utilizan para afecciones locales: micosis, heridas cortantes (polvos cicatrizantes), etc. Granulados: Aglomerados de polvos que se utilizan para dosificar en cápsulas y comprimidos. También se dispensan como tal y se administran por medidas, para ser ingeridos en solución o suspensión. Papeles o Sobres: Polvo o granulado contenido en un envase primario de papel. Se utilizan muy poco, se los ve en algunos hospitales para dosificar determinados principios activos, en dosis diferentes a las comercializadas (Ej. Dosis pediátricas) Sellos, obleas o discos: Cubiertas formadas por dos obleas redondas entre las cuales se encierra una dosis de principio activo, de manera de disimular sus características organolépticas. Al igual que los papeles son de uso hospitalario y su utilización también decrece. I- 4

Suspensión extemporánea: Mezcla de polvos o granulados conteniendo principios activos y excipientes, dispensados en un envase apropiado que permita su reconstitución inequívoca previa al inicio del tratamiento. Una vez reconstituido debe ser utilizado en un tiempo determinado. Comprimidos: Forma farmacéutica sólida de consistencia firme contornos variables obtenidos por compresión mediante aparatos especiales constituidos por sustancias medicamentosas diversas, mezcladas o no con sustancias que faciliten su preparación, conservación o empleo. Cápsulas rígidas: Preparación que consiste en un cuerpo y una tapa de gelatina que permite contener polvos, granulados o microgránulos. Cápsulas blandas: Preparación de gelatina ovoide o esférica que permiten contener soluciones, suspensiones y emulsiones. Los comprimidos son la forma farmacéutica sólida más utilizada y no es casualidad que así sea, sino porque ofrecen ciertas ventajas que les confieren un rol predominante en el mercado. VENTAJAS: -Cada unidad terapéutica equivale a la unidad posológica. Es decir, cada comprimido es una dosis. Esto permite una administración inequívoca da fármaco por toma; con la ventaja adicional de poder recurrir a fracciones de la misma. El.: 1/4; 1/3; 1/2 de la dosis. En caso de comprimidos bisectados (o con más divisiones), se debería demostrar la uniformidad de contenido de las fracciones una vez partido el comprimido en condiciones de uso por el paciente. -Caracteres organolépticos: Mediante la administración de comprimidos es posible enmascarar sabores y olores desagradables, ya sea por incorporación de esencias y edulcorantes o bien por procesos complementarios como la cubierta filmógena o el confitado. -Administración: Debido e su pequeño tamaño, por tratarse de una forma compacta, se ve facilitada su administración, la cual solo requiere un sorbo de agua. En caso de que su deglución se vea dificultada como tal, y se tratara de un comprimido de liberación inmediata, se puede transformar en otra forma farmacéutica como suspensión o solución (comprimidos efervescentes, etc.), sin requerirse ninguna medida ya que el comprimido es la dosis.

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-Mayor estabilidad y conservación: Debido a que estamos hablando de una forma compacta, de bajo contenido acuoso y con un mínimo de superficie expuesto al medio ambiente que le rodea, podemos decir que es una forma farmacéutica estable y por lo tanto el tiempo de vida útil de la misma será mayor. -Fácil identificación y aspecto agradable al consumidor: La gran diversidad en formato, tamaño, color, la posibilidad de incorporar logos, letras o palabras hacen que los comprimidos sean fácilmente identificables entre sí como asimismo se les da un aspecto agradable que atrae al consumidor. -Acondicionamiento: Si Debido a su forma compacta ocupa muy poco lugar, lo cual facilita su acondicionamiento y almacenaje. -Difícil de adulterar o imitar: Debido a la gran variedad en formas y posibilidad de identificación, su adulteración e imitación son más complejas. Esto también se aplica al envasado primario (blíster). -Otras ventajas: Elaboración rápida aunque compleja, controles higiénicos menos rigurosos, posibilidad de programar la liberación de fármacos. DESVENTAJAS: -Manifestación de acción farmacológica tardía: Debido a que se trata de una forma compacta, debe desintegrarse y una vez liberado el principio activo disolverse y absorberse; lo cual retarda la acción farmacológica. (Excepción: comprimidos que se disuelven previamente antes de ingerirlos). Esto, sumado al metabolismo del primer paso hepático que sufren muchas drogas, es que la biodisponibilidad, por ser la vía de administración oral, nunca será del 100%. -Poca aceptabilidad en niños e imposibilidad de ser administrada en personas con pérdida del conocimiento. -Problemas de irritación a nivel de la mucosa gástrica. -Manufactura compleja: Su elaboración requiere una serie de operaciones unitarias, equipos especiales y por esta complejidad, es más susceptible del error humano. El control de la elaboración debe ser estricto como en todo medicamento, pero puede ser más complicado.

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2. Diseño de una forma farmacéutica Desde el punto de vista industrial, el diseño de una forma farmacéutica es un proceso complejo, que comprende varias etapas e implica la participación de varios sectores dentro de un laboratorio de especialidades medicinales. La duración total de este período suele comprender varios meses, incluso años, dependiendo de la complejidad del proyecto. Es un proceso integral donde se busca generar un volumen de información suficiente como para desarrollar un producto robusto que garantice reproducibilidad lote a lote y lograr satisfacer los altos requerimientos de calidad que exige nuestra industria. El siguiente esquema muestra las etapas involucradas en el diseño de una forma farmacéutica incluyendo su producción a escala industrial y la validación del proceso productivo.

2.1. Preformulación Los estudios de preformulación son la etapa inicial de todo diseño o desarrollo de un producto farmacéutico. Es la etapa en la cual nos centramos en obtener la mayor cantidad de información posible sobre el principio activo con el cual debemos trabajar, lo que nos permitirá a futuro mayor certeza y precisión en las etapas posteriores por partir de un conocimiento detallado de diversas características de la droga que incluiremos en la forma farmacéutica a diseñar. La etapa de preformulación varía mucho entre una droga que ya existe en el mercado y una nueva molécula que dará un medicamento innovador.

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Para principios activos que ya se encuentran comercializados o cuyo descubrimiento lleva ya varios años los estudios de preformulación pueden reducirse considerablemente con una buena búsqueda bibliográfica, ya que al tratarse de una entidad química “conocida” muchos de los parámetros o propiedades que necesitamos conocer se encuentran determinados y volcados en material bibliográfico. Muchas veces la información bibliográfica no es suficiente y es donde debemos realizar distintos estudios que nos permitirán obtener la información necesaria de la droga para atravesar con mayor probabilidad de éxito y en el menor tiempo posible las etapas posteriores. El siguiente esquema muestra que tipo de propiedades de nuestro principio activo nos interesará conocer y algunos parámetros como ejemplo de cada tipo de propiedades.

2.1.1. Búsqueda Bibliográfica: Farmacopeas, Index Merck, Papers Científicos, Patentes, Drug Master File, etc. 2.1.2. Evaluación de propiedades fisicoquímicas: Nos concentramos en la molécula del principio activo, de modo de lograr obtener información de la droga como sustancia química. Muchos de estos parámetros son los que suelen encontrarse en la bibliografía si se trata de moléculas “conocidas”. Algunos de estos parámetros deben ser suministrados por el fabricante de la droga ya que I- 8

dependerán del proceso de elaboración farmoquímico (Ruta de síntesis, Productos relacionados, etc.) Otras características como las formas cristalinas pueden incidir en las propiedades físicas de la droga como hasta en su biodisponibilidad y será imprescindible tener conocimiento de estas variables para la etapa siguiente de formulación. 2.1.3. Evaluación de las propiedades fisicomecánicas: El estudio de las propiedades fisicomecánicas del principio activo requiere apartar el foco sobre la droga como molécula química y concentrarse en la droga como elemento físico, tangible, que se encuentra frente a nosotros, es decir como el polvo que recibimos en la mayoría de los casos sin importar el tipo de forma farmacéutica a diseñar. Estas características físicas del polvo serán esenciales para definir posteriormente que forma farmacéutica es la más adecuada para administrar dicho fármaco y que método de elaboración utilizaré para la fabricación de esta forma farmacéutica. En el esquema de arriba vemos cuatro parámetros fundamentales para la elaboración de formas farmacéuticas sólidas y posteriormente veremos que también serán objeto de evaluación no solo para la droga sola como en este caso, sino también para la droga en combinación con los excipientes que formarán parte de la formulación. Es por eso que a continuación se hará un breve comentario sobre cada uno, ya que se profundizará sobre estos conceptos más adelante. La fluidez del polvo es la capacidad del mismo de deslizarse por efecto de la gravedad, y dependerá de otros factores como tamaño de partícula, superficie específica, forma y rugosidad de las partículas de polvo. Entendemos por compresibilidad del polvo la habilidad del mismo de disminuir su volumen cuando se lo somete a determinada presión, como veremos luego es una característica fundamental para una droga que se administrará bajo la forma de comprimidos. La densidad aparente es la relación entre una determinada masa de polvo y el volumen que ocupa incluyendo espacios intra e interparticulares.

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2.1.4. Estudios de estabilidad del principio activo: Los estudios de estabilidad del principio activo deben ser llevados cabo por el fabricante y es información que debe incluirse al ingresar la materia prima. Nos brinda información sobre la sensibilidad del activo a diferentes factores ambientales, como la luz, la humedad, la temperatura, etc. Es de gran importancia conocer cómo pueden repercutir estos factores en la droga ya que será de consideración en la etapa de formulación, tanto en la selección de excipientes para la fórmula como en la elección del método de elaboración y el material de empaque a emplear. 2.1.5. Estudios de compatibilidad: Por último, los estudios de compatibilidad, son aquellos que se realizan sobre mezclas binarias de principio activo y posibles excipientes a utilizar en la formulación, buscando evidenciar algún tipo de incompatibilidad que impida su combinación en la futura formulación a desarrollar. 2.2. Estudios de Formulación Con toda la información obtenida durante la fase de preformulación, comenzamos la etapa de formulación donde ya sabremos qué forma farmacéutica será la más adecuada para el principio activo (basándonos en vía de administración, comienzo de acción, biodisponibilidad de la droga, etc.). En principio se elige el método de elaboración más adecuado, en base a distintos factores. La dosis de principio activo va a tener gran incidencia en el porcentaje que ocupe en la formulación, dosis grandes como 500 o 750 mg, determinarán que la proporción de activo de la fórmula sea alta. En segundo lugar consideraremos las propiedades fisicomecánicas del principio activo, estudiadas en la etapa de preformulación, que tendrán mayor impacto en el total de la formulación en base a la proporción de principio activo que tengamos en la misma. Por último debemos considerar aquellos factores ambientales que puedan llegar a alterar de alguna manera al principio activo. Considerando estos parámetros podremos elegir el método de elaboración más adecuado para la forma farmacéutica en desarrollo. Una vez elegido el método de elaboración comenzaremos con la formulación propiamente dicha, al elegir distintos excipientes en distintas proporciones que se combinarán con el principio activo. Los excipientes son elegidos a partir de los estudios de compatibilidad

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llevados a cabo durante la preformulación y en base al método de elaboración seleccionado, ya que existen distintos excipientes o con distintas propiedades físicas, según cuál sea el método de elaboración que se aplicará. Se realizarán ensayos a escala piloto donde el activo se combinará con distintas proporciones de excipientes y se someterá a dicha formulación al método de elaboración elegido, utilizando equipos de escala menor a la industrial pero manteniendo los mismos principios de funcionamiento. En una estadío avanzado de esta etapa se selecciona la formulación definitiva que será aquella que permita elaborar la forma farmacéutica deseada que cumpla con todas las especificaciones analíticas que serán evaluadas en la etapa de control de calidad de nuestro futuro producto farmacéutico. 2.2.1 Elección del método de elaboración El método de elaboración se elige en función de la dosis y las características del principio activo, de acuerdo a la información obtenida en los ensayos de preformulación. Métodos para la obtención de comprimidos: - Compresión directa - Granulación vía húmeda - Granulación vía seca Cada uno de los métodos de elaboración mencionados será desarrollado en detalle en los capítulos correspondientes de la presente guía. En el marco de la elección del método de elaboración, se deberán seleccionar las operaciones unitarias que conformarán el proceso de producción, y los controles en proceso necesarios para realizar el seguimiento de la calidad del producto paso a paso. Operación unitaria: Es la expresión más sencilla e indivisible de un proceso de transformación de un producto en la industria, puede ser físico, químico, biológico o mecánico. Las operaciones unitarias se clasifican de acuerdo con la propiedad materia, energía o cantidad de movimiento a que estén referidas o que se transfiera en la operación y sea la más relevante en la misma. Por ej.: tamizado, molienda, mezclado, secado, filtración. Controles en proceso (según las BPF): Controles realizados durante la producción para

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monitorear y, si es necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto cumple con sus especificaciones. El control del ambiente y equipamiento pueden también ser contemplados como parte del control en proceso. 2.2.2 Elección de Excipientes Las funciones de los excipientes en la elaboración de comprimidos pueden ser: -Facilitar la administración de la unidad posológica (Ej: Aumentar el peso de la forma farmacéutica, elaboración de comprimidos con comportamiento “flash”). -Mejorar la fluidez de la mezcla conteniendo el P.A. -Mejorar la capacidad de formar uniones de la mezcla de polvos conteniendo el P.A. -Mejorar la desintegración del comprimido formado -Mejorar el sabor -Mejorar el aspecto de la forma farmacéutica -Conferir estabilidad a la forma farmacéutica -Mejorar la velocidad de disolución de P.A. Se elegirán los excipientes de acuerdo a la preselección llevada a cabo en la preformulación, teniendo en cuenta la dosis, las características del activo y el método de elaboración seleccionado. Los tipos de excipientes a utilizar en el diseño de formas farmacéuticas sólidas pueden ser: Diluyentes, Diluyentes Ligantes, Aglutinantes, Lubricantes, Desintegrantes, Colorantes, Saborizantes. La funcionalidad de cada uno se estudiará en el capítulo 4 de la presente guía. 2.2.3. Estudios de Estabilidad Una vez obtenida la formulación deseada es necesario someterla a un estudio de estabilidad para determinar la fecha de vencimiento del producto. Estos estudios son llevados a cabo en cámaras de estabilidad que mantienen en forma constante condiciones de humedad y temperatura.

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Deben ser realizados sobre el “producto terminado” (es decir la forma farmacéutica en su envase final). Las condiciones de humedad y temperatura a los cuales se someterá dependerán de los países en donde se comercializarán. En el siguiente cuadro se muestra el criterio propuesto de estabilidad de productos farmacéuticos según la guía ICH Q1R2 y el criterio de estabilidad larga duración según la quía ICH Q1F, actualmente reemplazada por la guía de la OMS de estabilidad de IFAs (ingredientes farmacéuticos activos) y productos farmacéuticos.

Zona Climática Definición

Criterio

Condiciones de testeo

Temperatura media anual medida al aire libre / media anual de presión parcial de vapor de agua

Larga Intermedia Acelerada duración (al menos (al menos 6 (al menos 6 meses) 12 meses) meses)

I

Clima Templado

≤ 15 °C / ≤ 11 hPa

21 °C / 45% RH

II

Clima subtropical y mediterráneo

> 15 a 22 °C / > 11 to 18 hPa

25 °C / 60% RH

III

Clima cálido y seco

> 22 °C / ≤ 15 hPa

30 °C / 35% RH

> 22 °C / > 15 a 27 hPa

30 °C / 65% RH

N/A

IVA

Clima cálido y húmedo

> 22 °C / > 27 hPa

30 °C / 75% RH

N/A

IVB

Clima cálido y muy húmedo

30 °C ± 2 °C/ 65% RH 40 °C ± 2 °C/ ± 5% RH 75% RH ± 5% RH

Si se llevan a cabo estudios a largo plazo a 25 ° C ± 2 ° C/60% HR ± 5% HR y se produce un "cambio significativo" en cualquier momento durante la prueba de seis meses en las condiciones aceleradas de almacenamiento, se deben llevar a cabo pruebas adicionales con almacenamiento en condiciones intermedias y evaluar contra el criterio de cambio significativo. En este caso, se deben informar los datos de un mínimo de seis meses en condiciones aceleradas, y 12 meses en las condiciones de almacenamiento intermedio. En general "cambio significativo" para un producto farmacéutico se define como: • Un cambio desde el contenido inicial del IFA(s) de 5% o más detectada por valoración, o por no cumplir con los criterios de aceptación para la potencia cuando se utiliza procedimientos biológicos o inmunológicos. (Nota: Otros valores pueden ser aplicados, si se justifica, en ciertos productos, tales como multivitamínicos y preparaciones herbales.)

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• Cualquier producto de degradación superior a su criterio de aceptación. • Si no se cumplen los criterios de aceptación para la apariencia, atributos físicos y prueba de funcionalidad (por ejemplo, color, separación de fases, resuspensión, apelmazamiento (Caking), la dureza, la administración de la dosis por actuación). Sin embargo, algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo, el ablandamiento de supositorios, fusión de cremas, pérdida parcial de la adhesión de productos transdérmicos) puede esperarse bajo condiciones aceleradas. También, según corresponda a la forma de dosificación: • Incumplimiento del criterio de aceptación para el pH; o • Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de dosificación. 2.3 Transferencia de Tecnología (Scaling Up) Una vez obtenida la formulación estable y biodisponible, en escala de desarrollo, se debe transferir la tecnología a una escala industrial. El objetivo del escalado es obtener, a escala productiva, un producto de la misma calidad, funcionalidad y estabilidad que el conseguido en escala de desarrollo. Se debe optimizar el proceso teniendo en cuenta variables operativas y de diseño propias de los equipamientos industriales. Con los estudios de trasferencia de tecnología, se elabora la fórmula maestra. Fórmula maestra (según las BPF): Documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas con sus cantidades y los materiales de acondicionamiento, junto con una descripción de los procedimientos y precauciones requeridos para producir una cantidad específica de un producto terminado, tanto como también las instrucciones de elaboración, incluyendo los controles en proceso. 2.4 Validación de Proceso Una vez obtenida la formulación estable y biodisponible, con su respectiva fórmula maestra, se debe validar este proceso de manera de asegurar su reproducibilidad lote a lote. Esto consiste en la determinación de los puntos críticos involucrados en el proceso, y su impacto I- 14

en el producto final. Una vez determinados los mismos, se deben encontrar los límites dentro de los cuales se asegure que el producto mantenga sus características de calidad, estabilidad y funcionalidad. Estos límites se deben desafiar de manera de corroborar la robustez del proceso. Validación (Según las BPF): Acción documentada, en concordancia con los principios de las Buenas Prácticas de fabricación, que demuestra que los procedimientos, procesos, equipamientos, materiales, actividades o sistemas conducen realmente a los resultados previstos. La validación de procesos normalmente se debe completar antes de la distribución y venta del medicamento (validación prospectiva). En circunstancias excepcionales que impidan dicha validación, será necesario validar los procesos durante la producción sistemática (validación concurrente). Asimismo deberán validarse los procesos de aquellos productos que ya se han comercializado, basada en datos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control (validación retrospectiva). Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar deben estar calificados previamente y las técnicas analíticas estar validadas. Además, el personal que participe en las tareas de validación debe haber recibido la capacitación apropiada, la cual debe estar debidamente documentada. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos deben ser evaluados periódicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo válido. 2.5 Producción Una vez obtenida la autorización de comercialización del producto ante la autoridad sanitaria, el producto farmacéutico formará parte de los productos de línea que son elaborados habitualmente en una planta de producción. El circuito productivo es el motor de toda empresa farmacéutica, integrando el trabajo de diversos sectores que participan en el proceso que originará el producto terminado que llegará a las farmacias, partiendo de un conjunto de materias primas.

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La elaboración de productos farmacéuticos a nivel industrial se encuentra enmarcada bajo las normas de buenas prácticas de manufactura según la disposición 2819/04 del ANMAT. En las consideraciones generales de la disposición se expresa: “Los productos farmacéuticos autorizados para la comercialización, deben ser fabricados sólo por las industrias autorizadas por la A.N.M.A.T, cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por la Autoridad Sanitaria Nacional competente. Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) son aplicables a las operaciones de fabricación de medicamentos en sus formas farmacéuticas definitivas, incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para el uso de ensayos clínicos. Las Buenas Prácticas detalladas a continuación serán consideradas lineamientos generales, y ellas son adoptadas para cumplir las necesidades individuales. Las BPF como un todo, no cubren los aspectos de seguridad para el personal comprometido en la fabricación, ni para la protección ambiental; éstos están normalmente regulados por la Autoridad Nacional competente. Está también incorporado un nuevo concepto de análisis de peligros relacionados a la producción y seguridad del personal (Anexo I). El elaborador deberá garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para prevenir la contaminación del medio ambiente.” A continuación se establece el glosario de los términos utilizados en la norma. Entre los mismos destacamos: Acondicionamiento: Todas las operaciones, incluyendo el llenado y el rotulado, que un

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producto a granel tiene que pasar para convertirse en producto final. El llenado de un producto estéril bajo condiciones asépticas o un producto que va a ser esterilizado en forma terminal, normalmente no se considera como parte del acondicionamiento. Área dedicada: Área que provee una separación completa y total de todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del personal y equipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles y monitoreo. Esto incluye barreras físicas como también sistemas de manejo de aire separados, pero no necesariamente implica que deba encontrarse en un edificio distinto y separado. Área limpia: Área con control ambiental definido de partículas y contaminación microbiana, construida y usada tal que se reduzca la introducción, generación, y retención de contaminantes dentro del área. Autorización de comercialización: Documento legal emitido por la Autoridad Sanitaria Nacional competente, que establece la composición y formulación detallada del producto y las especificaciones de farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, e incluye detalles de materiales de acondicionamiento, rótulos y vida útil. Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición o los valores representados por una medida de un material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de referencia, todos registrados y controlados. Los límites de aceptación del resultado de medición deben estar establecidos. Calificación: Acción para evidenciar que las áreas, sistemas y equipos trabajan correctamente y que finalmente conducen a los resultados esperados. El sentido de la palabra "validación" a veces se extiende para incorporar el concepto de calificación. Conciliación: Comparación entre la cantidad teórica de producto o materiales y la cantidad real producida o usada, permitiendo una variación normal previamente asignada. Contaminación: Introducción indeseada de impurezas de naturaleza química o microbiológica, o de sustancias extrañas, dentro o sobre la materia prima o productos intermedios durante la producción, muestreo, acondicionamiento, almacenamiento o distribución. Contaminación cruzada: Contaminación de una materia prima, producto intermedio, o producto terminado con otra materia prima o producto durante la producción. I- 17

Cuarentena: Estado de las materias primas o materiales de acondicionamiento, productos intermedios, a granel o terminados aislados físicamente o por otros medios efectivos, mientras se espera una decisión para su liberación o rechazo. Elaboración/Fabricación: Todas las operaciones de transformación de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación, almacenamiento, transporte y distribución de productos farmacéuticos, y los controles relacionados. Especificación: Lista de requerimientos detallados con los cuales los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la elaboración deben cumplir. Estos sirven como una base para la evaluación de calidad. Ingrediente farmacéutico activo (IFA) (también conocido como API, de la sigla en inglés de “Active Pharmaceutical Ingredient”): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias que serán utilizadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que una vez utilizada, se transforma en un ingrediente activo de dicha forma farmacéutica. Tales sustancias son utilizadas para proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecte la estructura y función del cuerpo. Lote: Cantidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborado en un proceso o serie de procesos de forma tal que sea homogénea. "A fines de control del producto terminado, un lote de un producto farmacéutico comprende todas las unidades de una forma farmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial de materiales, y que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un período de tiempo determinado". Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista. Materia prima: Toda sustancia de calidad definida utilizada en la producción de un producto farmacéutico, pero excluyendo materiales de acondicionamiento. Material de acondicionamiento: Todo material, incluyendo material impreso, empleado en el acondicionamiento de un producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier otro envase exterior usado en el transporte. Los materiales de acondicionamiento pueden ser primarios o

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secundarios de acuerdo a si están o no destinados a estar en contacto directo con el producto. Operación crítica: Operación en el proceso de fabricación que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico. Procedimiento operativo normatizado (PON): Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para llevar a cabo operaciones no necesariamente específicas para un dado producto o material (operación de equipos, mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de áreas y control ambiental, muestreo e inspección). Ciertos PON pueden ser usados para complementar las especificaciones maestras del producto y la documentación de producción del lote. Producción: Todas las operaciones involucradas en la preparación de un producto farmacéutico desde la recepción de materiales, a través del procesado y acondicionamiento hasta la obtención del producto terminado. Producto a granel: Todo producto que ha completado todas las etapas del proceso, pero sin incluir el acondicionamiento final. Producto intermedio: Producto procesado parcialmente que debe atravesar aún más etapas de fabricación, previo a convertirse en producto a granel. Producto farmacéutico (medicinal): Todo material o producto destinado al uso humano presentado en su forma farmacéutica definitiva o como materia prima para el uso en tal forma farmacéutica, que está sujeto al control de la legislación farmacéutica en cuanto a la elaboración, exportación y/o importación. Producto terminado: Forma farmacéutica final que paso por todos los estadios de fabricación incluyendo el acondicionamiento en el envase final. Registro de lote: Todos los documentos asociados con la fabricación de un lote tanto del producto a granel como del producto terminado. Estos proveen la historia de cada lote del producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. Registro Maestro: Documento o conjunto de documentos que sirven de base para la documentación del lote. Reprocesado: El retrabajo de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable proveniente de una etapa definida de producción, con el fin de que su calidad pueda ser aceptada.

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El desarrollo de la norma continua con el apartado “gestión de la calidad en la industria farmacéutica: filosofía y elementos esenciales”: “En la industria de medicamentos la gestión de calidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función de la gerencia que determina e implementa la política de calidad, por ejemplo la intención global y dirección de una organización en referencia a la calidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia superior. Los elementos básicos de la gestión de calidad son: • Una infraestructura apropiada o sistema de calidad, abarcando la estructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos. • Las acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza adecuada de que un producto o servicio satisfará los requerimientos de calidad. La totalidad de estas acciones son denominadas garantía de la calidad. Dentro de una organización, la garantía de la calidad sirve como una herramienta gerencial. En situaciones contractuales, la garantía de la calidad también sirve para generar confianza en el proveedor. El concepto de Garantía de la Calidad, Buenas Prácticas de Fabricación y Control de Calidad son aspectos interrelacionados de la gestión de calidad. Ellos están descriptos aquí para enfatizar su relación y su importancia fundamental en la producción y control de productos farmacéuticos.” Y a continuación desarrolla los diferentes apartados: 1. Garantía de la calidad; 2. Buenas prácticas de fabricación para productos farmacéuticos (BPF); 3. Sanitización e higiene; 4. Calificación y validación; 5. Reclamos; 6. Retiro de productos; 7. Contrato de producción y análisis; 8. Autoinspección y auditorias de calidad; 10. Entrenamiento; 11. Higiene personal; 12. Locales; 13. Equipamiento; 14. Materiales; 15. Documentación; 16. Buenas prácticas de producción; 18. Productos farmacéuticos estériles. “2. Buenas prácticas de fabricación para productos farmacéuticos (BPF) 2.1 Dentro del concepto de Garantía de Calidad, las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. Las

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reglamentaciones que rigen las BPF, tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos: Contaminación (en particular de contaminantes inesperados) y mezclas (confusión), causada, por ejemplo, por rótulos falsos colocados en envases. El texto de las BPF exige: (a) que todos los procesos de fabricación se definan claramente, se revisen sistemáticamente a la luz de la experiencia, y se compruebe que son el medio de fabricar productos farmacéuticos que tengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones; (b) que se lleven a cabo calificaciones y validaciones; (c) todos los recursos necesarios son provistos, incluyendo: I. Personal entrenado y apropiadamente calificado, II. Instalaciones y espacios adecuados, III. Servicios y equipamientos apropiados, IV. Rótulos, envases y materiales apropiados, V. Instrucciones y procedimientos aprobados, VI. Transporte y depósito apropiados, VII. Personal, laboratorios y equipamiento adecuado para controles en proceso; (d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequívoco, que sean específicamente aplicables a los medios de producción disponibles; (e) que los operadores estén entrenados para efectuar correctamente los procedimientos; (f) que se mantengan registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro) durante la fabricación, para demostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos e instrucciones definidos han sido en realidad efectuados y que la cantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviación significativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente; (g) que los registros referentes a la fabricación y distribución, los cuales permiten conocer la I- 21

historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles; (h) que el almacenamiento y distribución de los productos sean adecuados para reducir al mínimo cualquier riesgo de disminución de la calidad; (i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de distribución o de venta; (j) que se estudie todo reclamo contra un producto ya comercializado, como también que se investiguen las causas de los defectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan” 3. Bibliografía: Disposición 2819/2004 ANMAT 4. Preguntas Orientativas 4.1 ¿Cuáles son los objetivos de una forma farmacéutica? 4.2 ¿Qué especificaciones deben cumplir las formas farmacéuticas? 4.3 ¿Qué información se obtiene durante la preformulación, útil para el diseño del producto? 4.4 ¿Es imprescindible llevar a cabo estudios de preformulación al momento de iniciar el desarrollo de una forma farmacéutica sólida de un principio activo conocido y comercializado en el mercado? (por ejemplo, ibuprofeno) 4.5 ¿Cuál es la función de los excipientes en las formulaciones farmacéuticas? 4.6 La fecha de vencimiento de un producto farmacéutico, ¿tiene relación con los estudios de estabilidad que se deben realizar durante el desarrollo de un producto farmacéutico? 4.7 Defina semielaborado, producto a granel y producto terminado. 4.8 Defina Controles en proceso. 4.9 Explique la importancia de la validación de procesos. 4.10 Explique la importancia de la reproducibilidad lote a lote en una producción farmacéutica.

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