• Author / Uploaded
• Carlos Arias

Citation preview

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II

SUSPENSIONES Definición: Formas farmacéuticas de viscosidad variable constituidas por una ó más p.a. insolubles o poco solubles suspendidos y distribuidos de manera homogénea en un vehículo adecuado Desde el punto de vista físico-químico las suspensiones son sistemas más bifásicos formados por un sólido finamente dividido el cual se encuentra disperso en la fase líquida la cual tiene una agente suspensor que evita que el sólido se sedimente o que cuando se sedimente sea fácilmente reconstituído por una simple agitación. CARACTERÍSTICAS Entre las principales características anotamos las siguientes: 1. El tamaño de las partículas debe ser adecuado para mantenerse suspendido en el sistema. Para suspensiones el tamaño varía entre 10 y 40u. 2. La viscosidad de una suspensión no debe ser excesivos pues debe ayudar a que las partículas sólidas se encuentren suspendidas y además debe permitir que el producto fluya fácilmente para la boca del envase. 3. La fase dispersa (Sólida) debe encontrarse uniformemente distribuida para facilitar la administración en dosis exactas. 4. Deben tener una buena estabilidad por lo que deben tener una adecuado balance de agentes conservadores. 5. Deben tener un buen sabor y olor. Para lograr que se cumplan las características de una suspensión se debe tomar en cuenta los siguientes aspectos: 1. Carácter iónico del p.a. (recomendándose que en lo posible el p.a. debe ser un compuesto no iónico y esto también se exige para el agente suspensor) 2. El tamaño de las partículas, el tamaño es importante para poder seleccionar al agente suspensor más adecuado como el fin de estabilizar el sistema. 3. Interacción entre partículas, en una suspensión las partículas pueden permanecer manteniendo su individualidad o pueden asociarse entre sí formando aglomerados, formando lo que se conoce como suspensión floculada cuando hay la existencia de partículas juntas o floculos, en cambio cuando las partículas permanecen separadas manteniendo su individualidad hablamos de un suspensión defloculada. Ambos tipos de suspensiones tienen diferente forma de sedimentado por lo tanto tiene características diferentes. En las suspensiones Floculadas el proceso de sedimentación es rápido dejando en la parte superior un Ing. Tatiana Mosquera

Página 1

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II líquido sobrenadante claro su sedimento es esponjoso, ocupa un volumen considerable y se resuspende con agitación suave. En cambio en las suspensiones Deflaculadas la sedimentación es lenta. El líquido sobrenadante no es claro, el sedimento ocupa un pequeño volumen y las partículas se compactan entre sí dando un sedimento claro muy difícil resuspenderlo. El hecho de que una suspensión sedimente en una u otra forma depende de la interacción de las fuerzas de atracción y repulsión que tienen las partículas estas fuerzas están en la capa superficial de las partículas y se puede originar por ionización de las moléculas superficiales, por absorción de iones del medio que las rodea, o también por fricción de las partículas con el medio líquido. Conociendo toda esta información se formula la suspensión preparando un pequeño lote piloto en el cual se determina la densidad y viscosidad del polvo y viscosidad del medio y luego la velocidad de sedimentación y con estos datos proceder a realizar los ajustes en la formulación, ya que la velocidad de sedimentación está relacionada directamente con la densidad y tamaño de partícula y está regido por la ley de Stokes, pues a mayor densidad la velocidad de sedimentación es mayor por lo que es recomendable trabajar con polvos de baja densidad para obtener suspensiones estables. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTAS FORMAS FARMACÉUTICAS Entre las ventajas anotemos las siguientes: 1. Ciertos p.a. insolubles en agua son estables por períodos largos 2. La insolubilidad a poca solubilidad de la droga en agua permite obtener una prolongación del tiempo de acción en el organismo. 3. Se puede observar la absorción de p.a. en el organismo sube la suspensión de partículas mediante la obtención de polvos finos. Entre las desventajas tenemos: 1. En su formulación y manufactura presenta una serie de problemas como son eliminación de la sedimentación, encuentro de la viscosidad adecuada, ajuste de pH, etc. 2. Al reducir demasiado el tamaño de las partículas se forman suspensiones con sedimentos duros y difíciles de resuspenderlos. 3. Son menos estables que las formas farmacéuticas sólidas.

Ing. Tatiana Mosquera

Página 2

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II COMPONENTES BÁSICOS DE UNA SUSPENSIÓN 1. p.a. cuyas dosis y concentraciones están en la Farmacopeas y entre las características que debe tener un p.a. para la obtención de una suspensión de buena calidad son las siguientes:     

Concentración de la formula y densidad Dimensión y distribución del tamaño de la partícula Grado de Floculación el que depende de las condiciones eléctricas de las partículas Caracteres organolépticos (sabor y un olor aceptable) Facilidad de humectación

2. Vehículos: es el elemento imprescindible de estas formulaciones como vehículo principal se utiliza agua destilada ionizada preferentemente recién obtenida también se puede utilizar como vehículo principal soluciones hidrolizadas y rara vez aceite mineral como vehículo. Como vehículo secundario o auxiliar que actúan como humectantes para mejorar la estabilidad de las suspensiones se utiliza la glicerina el sorbitol el 70% el jarabe simple, el propilenglicol es poco utilizado por su sabor amargo y también el etanol especialmente para incorporar los parabenos.

3. Suspensores o Agentes modificadores de la viscosidad.

A

ORIGEN VEGETAL

G.

EXUDADOS VEGETALES EXTRAÍDOS ALGAS EXTRAÍDOS VEGETALES

DE DE

ORIGEN NATURAL S U GOMAS S P E ORIGEN SINTÉTICO N S O COMPUESTOS R INORGÁNICOS E S

Ing. Tatiana Mosquera

ORIGEN VEGETAL

DERIVADOS DE LA CÉLULA

TERROSOS O DE ORIGEN MINERAL

Página 3

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Entre las sustancias espesantes de mayor empleo y mayor disponibilidad en el mercado se encuentran las gomas y los compuestos inorgánicos terrosos. Las gomas a la vez son de origen natural y de origen sintético, las de origen natural a la vez son de origen vegetal y animal entre las gomas de origen vegetal tenemos los Exudados vegetales entre estos los principales la goma acacia o arábiga se la puede utilizar en concentraciones de hasta el 10% aunque su concentración ideal entre 1al 3% para incorporar está goma a una suspensión se requiere de un vehículo auxiliar que generalmente es la Glicerina la cual actúa como humectante de la goma, cuando una suspensión tiene goma en su formulación es indispensable la utilización de antimicrobianos, otro exudado de origen vegetal la goma tragacanto su utilización se la hace en concentraciones del 2% por su sabor desagradable se lo utiliza más para suspensiones de uso externo, también necesita de vehículo auxiliar y agentes microbianos. Dentro del origen vegetal además -

-

Extraídos de algas: entre estos los alginatos, el más utilizado el alginato sódico a la formulación se le incorpora en forma de mucilago en concentraciones de hasta el 2% el pH óptimo que trabajan este alginato esta entre 6 y 8 si el pH está bajo 4 se produce eliminación del ác. Algínico que propiamente es el agente suspensor a concentraciones del 5% ó más se produce los geles. El Agar es otro extraído de algas que propiamente es un hidroalcaloide obtenido de numerosas especies de algas, como agente suspensor se lo utiliza a bajas concentraciones, ya que a altas concentraciones produce también los geles. Extraídos de vegetales: están la pectina que es un hidrato de carbono coloidal se lo extrae de la corteza blanca de los cítricos, su utilización en farmacia es más para suspensiones extemporáneas y en alimentos se la utiliza como agente de viscosidad especialmente para jaleas. También se utiliza el almidón en forma de mucílago, los más utilizados el de maíz el de trigo o el de papa.

Entre los de origen Animal tenemos: -

Los más utilizados son la gelatina y la caseína, estos forman geles y tienen una gran capacidad como coloides protectores.

Entre las gomas de origen sintético: Se utilizan los derivados de la celulosa como MC comercialmente se la conoce como Metocel, en el mercado existen de varios tipos de acuerdo a su viscosidad, es muy estable no requiere de agentes antimicrobianos y las Ing. Tatiana Mosquera

Página 4

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II concentraciones utilizadas en la formulación dependen del tipo de metil celulosa que se utilice por lo que se hace necesario hacer lotes piloto. -

-

-

Otra goma sintética es CMC sódica en el mercado existen tres tipos de CMC de acuerdo a su viscosidad, la más utilizada es la de viscosidad media que es la de 4000 a 6000 cPs y se la utiliza en concentraciones de hasta el 2% Celulosa microcristalina o fluicel, posee también excelentes propiedades gelificantes, la concentración utilizada generalmente es del 3% Carbopol (es el ác. Poliacrílico) es una goma hidrofílico sintética el pH óptimo como agente suspensor está entre 3 5 y a pH mayor se produce la gelificación, para su estabilidad no necesita de agentes antimicrobianos estos se incorporan más por seguridad; las concentraciones más utilizadas están hasta el 2%.

Entre los componentes inorgánicos terrosos Estas son sustancias que pertenecen al grupo de las arcillas naturales las cuales en presencia en presencia de agua forman mucílagos químicamente son los silicatos de Aluminio y Magnesio, los más utilizados en suspensiones están la: -

-

-

Bentonita químicamente es el silicato de Al y Mg su concentración más utilizado es la del 2% para preparar el mucílago con la bentonita se la debe hacer 24 horas antes dejándola hidratar en agua a 15º. Aerosil ó Dioxido de Silicio está sustancia tiene gran capacidad de absorber agua y funciona muy bien como agente espesante la concentración en la cual se utiliza está entre 1-2% Caolin se utiliza en concentraciones del 1 al 3%

4. Agentes Tensioactivos: Estos componentes modifican la tensión superficial los más utilizados son los polisorbatos de la serie del spam y del Tween especialmente los 60 y los 80 en concentración del 0,3 al 0,5% 5. Reguladores del pH: los más utilizados son los fosfatos y cuando no varían el pH se puede utilizar el ác. Cítrico. 6. Agentes Conservadores: los más utilizados los parabenos y el benzoato de sodio 7. Agentes edulcorantes: los más utilizados la sacarina sódica, los ciclamatos y el xilitol en concentraciones del 0,1% 8. Agentes de sabor y olor se utilizan los aprobados por FDA. EQUIPO BÁSICO DE MANUFACTURA Ing. Tatiana Mosquera

Página 5

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Para la fabricación de suspensiones el equipo está compuesto de un tanque auxiliar que se la utiliza para preparar soluciones de los conservadores, colorantes saborizantes y edulcorantes. -

Tanque de manufactura en el cual se prepara el mucílago y se mezcla el p.a. estos tanques están provistos de agitadores de alta velocidad. Molino coloidal este es un equipo indispensable para la fabricación de suspensiones ya que uniforma el tamaño de las partículas hace desaparecer los granos de la suspensión y le dan al producto homogeneidad. Todo este proceso se lo realiza en el tanque para suspensiones, luego se toma un 30% del vehículo se adiciona el p.a. previamente tamizado y se procede a agitar hasta la formación de una suspensión homogénea una vez formada la suspensión se adiciona los demás componentes de la formulación como son: conservadores disueltos en etanol, edulcorante disuelto en agua , agentes de sabor y el colorante, esta incorporación se la hace siempre manteniendo la agitación constante para lograr que se incorporen todos los componentes a la suspensión, todo este proceso se lo realiza en el tanque para soluciones. Continuando pasar la mezcla del tanque de soluciones al tanque de suspensión llevar el tamaño del tanque hasta un 95% de total, agitar hasta homogenizar el sistema y realizar controles en procesos, especialmente ensayos organolépticos, ph y viscosidad; luego aforar al volumen formulando con el vehículo principal y proceder a la mezcla final por espacio de 30 segundos a una hora al final de este pasar a la suspensión por un molino coloidal o un homogenizador y así el producto está listo para ser envasado.

ENVASE – EMPAQUE: Para envasar suspensiones se sigue la misma línea de empaque que se utiliza para las formas farmacéuticas líquidas esta es: 1. Lavado de frascos 2. Llenado de frascos no se puede utilizar llenadoras al vació debido a que producen espuma, se llenan por gravedad o volumen constante, también debe mantenerse una agitación constante en el tanque para conseguir una dosificación uniforme. 3. Sellado de frascos 4. Etiquetado 5. Empaque y Embalaje CONTROL DE CALIDAD Durante el proceso se realiza los siguientes controles: -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO Color Olor Sabor

Ing. Tatiana Mosquera

Página 6

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Aspecto.- para determinar si la suspensión es homogénea o heterogenea para esto se coloca un gota de la suspensión en un porta objetos y se observa al microscopio, cuando las partículas están uniformemente repartidos sin formar granos, al sistema se lo reporta como homogéneo pero en el caso de las partículas sean de tamaño alto en granos irregulares el sistema es heterogéneo esto nos indica la suspensión necesita más agitación y pasarla nuevamente por el molino coloidal. -

ENSAYO FÍSICO a. Medición del pH b. Viscosidad c. Peso especificado Residuo sobre el tamiz.-se utiliza dos tipos de tamices, un tamiz de 40 uma de abertura y otro de 100 uma para realizar la prueba se hace pasar un volumen determinado de suspensión otra vez de los tamices y luego se determina los % de residuo que haya quedado sobre ellos, el residuo máximo que debe quedar sobre el tamiz de 40 uma es del 15% con respecto al contenido declarado de p.a. en la etiqueta, para este ensayo cada laboratorio puede establecer sus especificaciones de acuerdo al producto. d. Volumen de sedimentación Se lo realiza a una temperatura de 20º para esto se utiliza una probeta graduada de 10ml es se coloca la suspensión y se deja en reposo por un tiempo de 12 a 24 horas, esto depende de de la norma que tenga cada laboratorio, al cabo de este tiempo se mide la altura del sedimento y se determina el porcentaje del volumen de sedimentación, el volumen de sedimentación ideal debe de ser cero pero se acepta volumen de sedimentación de hasta el 5%. e. Volumen de llenado (Máximo 2%) del volumen declarado . f. Se realiza control de sellado de los frascos. g. control de etiquetado también se debe hacer en procesos determinados. h. Tamaño de partículas: utilizando el método de sedimentación según la ley de Stokes.

PRODUCTO TERMINADO -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO Color Olor Sabor Aspecto

-

ENSAYO FÍSICO pH

Ing. Tatiana Mosquera

Página 7

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Viscosidad Peso específico Volumen de sedimentación Control de volumen de llenado -

ENSAYO QUÍMICO Identificación y valoración de p.a. Identificación y valoración del conservador

-

ENSAYO MICROBIOLÓGICO Ausencia total de microorganismos, patógenos

CLASES DE SUSPENSIONES Dentro de la desigualdad genérica de suspensiones existen diferentes formas farmacéuticas que tienen diferentes características que diferencias entre ellas. Entre estas tenemos lociones, geles, magmas, mixturas. 1. LOCIONES Son soluciones o dispersiones liquidas destinadas al tratamiento de infecciones tópicas producidas por heridas y laceraciones, en lociones el p.a. el cual se encuentra en suspensiones a más de su acción curativa cumple con una función de recubrimiento y humectación de la piel, existen tres clases o tipo de lociones que son: -

Lociones emulsionadas. Lociones emolientes Lociones medicamentosas Lociones alcohólicas Fuertemente alcohólicas

Los componentes básicos de este tipo de lociones son los siguientes: 1. p.a.: entre estas las más utilizadas son: los corticosteroides, los escabisados. 2. Vehículo: como vehículo se utiliza los hidrocarburos, entre estas el aceite mineral, la parafina y el petrolato blanco, entre las ceras se utilizan: la de abejas, la lanolina y el espermaceti, entre los esteroles: se puede utilizar el esterol. 3. Emulsificante: se utiliza los derivados de alcoholes grasos como alcohol cetílico, ác. Esteárico como también se utiliza los esteres del sorbitano y los esteres del polioxietilen sorbitano. (Tween). Aunque también como emulsificantes se puede utilizar los derivados de la celulosa. 4. Conservadores: como antimicrobianos se utiliza los parabenos, el ác. Ascórbico y también el benzoato de sodio, como conservadores antioxidantes se utilizan el ác. Cítrico los tocoferoles y el BHA y BHT. 5. Agentes aromatizantes y colorantes. Ing. Tatiana Mosquera

Página 8

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II LOCIONES MEDICAMENTOSAS Se consideran a las lociones cuyo contenido de alcohol es de 35% como máximo, entre este tipo de lociones se encuentran las que se utilizan antes y después de afeitarse que generalmente contienen mentol, alcanfor para dar frescura a la piel. (Tercer tipo de lociones mayor de alcohol). CONTROL DE CALIDAD Producto Terminado -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO Aspecto Color Olor

-

ENSAYO FÍSICO pH Viscosidad Peso específico Tipo de emulsión (especialmente en lociones emulsionadas)

-

ENSAYO QUÍMICO Identificación y valoración de p.a.

-

ENSAYO MICROBIOLÓGICO

2. GELES Los geles son sistemas dispersos formados por lo menos de dos fases, que pueden ser una sólida y una liquida o bien puede estar formado por una fase sólida y gaseosa, la fase sólida constituye o forma el esqueleto de un gel que se le conoce con el nombre de matriz en donde queda inmovilizado el liquido. Los elementos estructurales de la fase que forman el esqueleto son de diversa naturaleza y forma depende del agente gelificante que utiliza. Para fines farmacéuticos son importantes los siguientes tipos estructurales:  Esqueleto Coloidal lineal (CELULOSA)  Esqueleto Coloidal laminar (BENTONITA)  Esqueleto Coloidal esférico (AEROSIL) CLASES DE GELES Entre las más principales tenemos:

Ing. Tatiana Mosquera

Página 9

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 1. LIPOGELES: están formados por grasas naturales sean estos vegetales o animales, la fase inmovilizadora o atrapada, la forma los triglicéridos líquidos y la estructura está formada por los triglicéridos sólidos. 2. GELES DE EMULSIÓN: estos geles están formados por dos fases una fase oleosa y fase hidrofílica, este tipo de geles se utilizan en agentes emulsificantes para estabilizar el sistema, el más utilizado son los alcoholes de cera de lana que se les obtiene por saponificaciones o hidrogenación de la cera de lana. 3. GELES DE POLIETILENGLICOLES: estos geles son hidrofílicos para obtener este tipo de geles se utilizan los polientilenglicol de diferente PM siempre mezclando, polientilenglicol, líquido con un polietilenglicol sólido, la base para la estructura del gel, la más utilizada es el “Carbowase”. 4. HIDROGELES: este tipo de geles se obtiene por esponjamiento de sustancia orgánicas macromoleculares, los hidrogeles se les considera como los geles propiamente dichos y estos tienen los siguientes componentes: 1. p.a. 2. Agente gelificante existen de diferentes clases y así tenemos los hidrogelificantes inorgánicos como son el dióxido de silicio en concentraciones del 5 al 15%; la bentonita en concentraciones del 15 al 20%. Entre las hidrogelificantes orgánicas tenemos los siguientes: la goma tragacanto en 2 al 5%; gelatina en 2 all 15%, la etil celulosa en 5 al 10%, la metil celulosa y carboxi metil celulosa en 2 al 10%. Formadores sintéticos de hidrogeles: el más utilizando es el ác. Poliacrílico, conocido como Carbopol en concentraciones del 2%, otro es el ác. Polivinilico del 12-15% y el PVP (Poldon) forman geles en el 10-15% 3. Conservadores Antimicrobianos, Parabenos benzoato de sodio, ác. Benzarico. 4. Colorantes y aromatizantes VENTAJAS Los geles tienen una liberación rápida de la droga en comparación con cremas y ungüentos. PROCEDIMIENTOS DE MANUFACTURAS En forma general para fabricar un gel el procedimiento es el siguiente: CONTROL DE CALIDAD Producto Terminado Ing. Tatiana Mosquera

Página 10

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO Color Olor Aspecto

-

ENSAYO FÍSICO pH (6-7) Viscosidad Peso específico

-

ENSAYO QUÍMICO Identificación y valoración de p.a. y conservadores

-

ENSAYO MICROBIOLÓGICO Ausencia total de microorganismos

3. MAGMAS Y LECHES Estas son suspensiones acuosas de drogas inorgánicas insolubles, cuyo tamaño de gránulos es más grande que en los geles, estas formulas una vez preparados tienen un aspecto homogéneo pero de una consistencia densa y vistosa, los magmas o leches se pueden preparar por dos procedimientos.

A: Por hidratación simple como magma de bentonita B: Por Reacción Química; como la leche de Mg(OH)2 que se prepara mediante hidratación del MgO.

EMULSIONES Son formas farmacéuticas líquidas que básicamente están formadas por tres elementos, una fase oleosa, fase acuosa y el tercer elemento que lo forma el agente emulsificante, desde el punto de vista Físico-Químico una emulsión es un sistema disperso constituido por dos fases inmiscibles entre sí unas de ellas disperso en forma de pequeñas gotas en el interior de la otra fase, el tamaño de partículas de la fase dispersa está entre 01 y 100 uma, las emulsiones son termodinámicamente inestables por cuanto existen un exceso de energía libre que está energía libre las emulsiones tienen dos fenómenos típicos que son la floculación y la coalescencia. 1. FLOCULACIÓN O AGREGACIÓN: La floculación es el fenómeno reversible, por el cual las partículas de la fase dispersa se une pero sin llegar a fusionarse, permaneciendo intacto, la partícula interfacial, para que ocurra el fenómeno de la floculación depende de dos tipos de fuerzas que son las fuerzas de atracción de Van der Waals y las fuerzas de repulsión electroestática, estas dos fuerzas son independientes una de otra y varían en función de la distancia que existe entre partículas. Ing. Tatiana Mosquera

Página 11

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II La floculación se la puede controlar tomando en cuenta los siguientes aspectos: -

Controlando el tamaño de las partículas ya que a mayor tamaño mayor floculación. Controlando la concentración de las partículas dispersas Utilizando el tipo correcto de tensioactivo con limitación de su concentración. Controlando la viscosidad adecuada del medio dispersante ya que a mayor viscosidad disminuye la velocidad de floculación.

2. COALESCENCIA: Es la unión irreversible de las gotas o partículas floculadas, en este proceso, las gotas de la fase dispersa se unen formando gotas más grandes disminuyendo su número que finalmente produce la separación de dos fases distintas, la coalescencia no depende de los fenómenos eléctricos entre las partículas sino más bien depende de la ruptura de la película interfacial. ESTABILIDAD CINÉTICA DE UNA EMULSIÓN Para alcanzar una emulsión estable se debe tener en cuenta dos fenómenos que son la tensión interfacial y la adsorción interfacial, cuando se pone en contacto dos líquidos miscibles entre sí se forman una superficie de separación entre ellos forman lo que se llama la tensión interfacial de manera que entre más inmiscibles, mayor es la tensión interfacial o tensión superficial Para disminuir esta tensión interfacial se podría utilizar energía mecánica pero esto sólo serviría para estabilizar de momento a la emulsión, por lo tanto para obtener una emulsión estable por un tiempo mayor es necesario adicionar una sustancia tensioactiva que se la conoce como emulsionante o emulsificante, está sustancia es absorbida y destruye la tensión interfacial, produciéndose el fenómeno de la absorción interfacial. ELEMENTOS DE LA EMULSIÓN Una emulsión se forma de tres elementos básicos que son: 1. Fase interna llamada también fase dispersa o discontinua 2. Fase externa también conocida como fase continua o medio de dispersión 3. Agente emulsificante llamado también dispersante o estabilizante. La naturaleza de las dos fases pueden ser hidrofílico que casi siempre son el agua y los líquidos miscibles en ella o también puede ser lipofílica que generalmente son los aceites minerales y vegetales como también solventes lipofílicos como cloroformo y benceno. TIPOS DE EMULSIONES

Ing. Tatiana Mosquera

Página 12

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Dependiendo de la fase en la que están formadas las emulsiones se clasifican en los siguientes tipos: 1. Tipo aceite-agua Aceite/Agua ó O/W en la cual la fase interna aceite externa agua. 2. Emulsión agua-aceite Aceite/Agua ó O/W en la cual la fase interna es el agua y externa es el aceite. Estos dos tipos de emulsiones son de tipo simple ya que existen sistemas de emulsiones dobles que se forman cuando en las partículas emulsionadas se encuentran partículas de la otra fase, esto forman emulsionan que se denominan de agua-aceite-agua ó también emulsiones de aceite-agua-aceite Agua/Aceite/Agua ó Aceite/Agua/Aceite. Cuando en una emulsión las dos fases se encuentran en iguales proporciones a la emulsión se la considera del tipo aceite-agua. MÉTODOS PARA DETERMINAR EL TIPO DE EMULSIONES 1. MÉTODO DEL COLORANTE: para esto utilizamos dos tipos de colorantes uno soluble en el agua generalmente el azul de metileno y otro colorante debe ser soluble en el aceite y generalmente se utiliza el color rojo Sudán 3 PROCEDIMIENTO En un porta objetos se coloca una gota de la emulsión y una gota del colorante seleccionado y se mezcla se observa al microscopio y determinamos el tipo de emulsión de acuerdo al aspecto que tenga la mezcla y al tipo de colorante que se utilizó, por ejemplo si se utilizo el colorante rojo Sudán 3 y a al campo se le observa en una forma heterogénea el tipo de emulsión será aceite-agua. 2. MÉTODO DE LA CONDUCTIVIDAD ELÉCTRICA: para realizar este método se hacer pasar la corriente eléctrica a través de un recipiente apropiado que contiene la emulsión y se determina cuando la conductividad eléctrica es continua más indica que el tipo de emulsión es aceite-agua y cuando es intermitente el W/O. 3. MÉTODO DE LA DISOLUCIÓN: en este método se utilizan como diluyentes el agua y el aceite para esto se toman volúmenes iguales de la disolución y el disminuyentes se mezclan y se observan al microscopio, si hemos utilizado agua y la mezcla es homogénea la emulsión es del tipo O/W si la muestra indica separación en dos fases la emulsión es del tipo W/O.

Ing. Tatiana Mosquera

Página 13

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II AGENTES EMULSIFICANTES La actividad fundamental es la de reducir la tensión superficial entre dos fases inmiscibles reduciendo así la posibilidad de floculación y coalescencia. Las propiedades que debe tener un emulsificante son los siguientes: 1. Que pueda ser absorbida rápidamente sobre la superficie externa de las partículas dispersas para formar una película pero que esta no debe ser adherible para evitar que se pegue las partículas entre si. 2. Debe reducir la tensión superficial y esta reducción no debe sobrepasar los 10 dinas/cm. 3. Que la emulsificante tenga capacidad para generar un adecuado potencial eléctrico a las partículas dispersas para que produzcan repulsiones entre ellas. 4. Debe tener capacidad para inventar la viscosidad del sistema 5. Que su actividad emulsificante se la consiga a concentraciones lo más bajo posibles para evitar interacciones e incompatibilidades entre los demás componentes de la formulación. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS EMULSIFICANTES Se lo ha determinado en función del tipo de película que forma alrededor de las partículas de la fase interna. Bajo estas consideraciones se ha establecido la siguiente clasificación: 1. PELÍCULAS MONOMOLÉCULARES: la forman los esteres de polietileno sorbitano TWEEN, también el Laureato de potasio. Estas películas son flexibles y coherentes. Estos se los utiliza tanto para emulsiones tipo aceite-agua como para el tipo agua-aceite 2. PELÍCULA MULTIMOLÉCULARES: la forman la goma acacia y la gelatina estas sustancias al hidratarse. Forman películas de varias capas que se van superponiendo entre sí. Estos son específicos para emulsiones tipo O/W 3. PELÍCULAS CON PRESENCIA DE PARTES SÓLIDAS: (Finalmente diluidas ) lo forman bentonita y Veegum estas sustancias tienen gran capacidad de absorción de agua, favorecen que se hinchen y suba la viscosidad del medio y con esto estabilizan el sistema básicamente se utiliza para emulsiones tipo aceite-agua, pero si para la emulsión existe un tipo de partículas que tengan naturaleza lipofílica también sirve porcentaje estabilizar emulsiones de tipo W/O.

Ing. Tatiana Mosquera

Página 14

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II CLASIFICACIONES DE LAS EMULSIONES (SEGÚN LA ESTRUCTURA QUÍMICA) Bajo este punto de vista se los clasifica en: 1. 2. 3. 4.

Sintéticos Naturales Sólidos Finalmente Diluidos Emulsificantes Secundarios 1. EMULSIFICANTES SINTÉTICOS: tenemos los de carácter aniónico como jabones como laureato de potasio y el esteareato de trietanolamina, los sulfatos como el lauril sulfato de sodio. Entre los emulsificantes de carácter catiónico se utiliza los derivados cuaternarios de Amonio y también el Bromuro de etildietil amonio. Entre los de carácter no iónico que son los más utilizados están los esteres del sorbinato de la serie Spam, y los esteres del polioxietil sorbitano que son los Tween. 2. EMULSIFICANTES NATURALES: que son los que forman las películas monomoléculares estre estos están la goma arábiga o acacia, la gelatina, lecitina y colesterol. 3. SÓLIDOS FINALMENTE DILUIDOS: los más utilizados el Veegum y bentonito. 4. EMULSIFICANTE SECUNDARIO Ó AUXILIARES: estos componentes ayudan a la acción del emulsificante principal, entre los más utilizados están el alcohol cetílico, agente lipofílico se lo utiliza para estabilizar lociones o ungüentos del tipo O/W. Otro emulsificante es la metil celulosa es un emulsificante hidrofílico el monoestereato de glicerilo, emulsificante lipofílico también utilizando para estabilizar cremas, lociones y ungüentos. El ácido esteárico es un emulsificante lipofilico se utiliza como estabilizante y espesante para cremas del tipo aceite-agua; el alcohol esteárico también es un emulsificante lipofílico utilizando para emulsiones del tipo aceite-agua. También se puede utilizar la CMC, como también el Dioxido de silicio o aerosil, que también son de naturaleza hidrofílica.

Ing. Tatiana Mosquera

Página 15

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II ÍNDICE BHL (Balance Hidrofílico Lipofílico) Para que una sustancia actúe como emulsificante debe tener afinidad en la interfase entre el medio de dispersión y la fase interna del sistema para determinar el uso adecuado del agente emulsificante se requiere del manejo del índice de BHL el cual es una expresión del equilibrio hidrófilo lipofilo que establece la magnitud y potencia d los grupos lipofilos e hidrofilos que están presentes en la sustancia. El BHL corresponde al porcentaje de la porción hidrofílica de la estructura molecular de un agente emulsificante no iónico, esto significa que de la estructura molecular es totalmente hidrofílica, el valor de BHL debería ser 100% para poder facilitar el manejo de estos valores se ha establecido una escala de BHL que va del 1 al 20, esta escala mide la parte hidrofílica de la estructura y se la conoce como escala de Griffin. CALCULO DE BHL Este cálculo se la puede realizar por métodos teóricos o también por métodos experimentales lo importante es determinar con exactitud el valor de BHL que tiene un agente emulsificante. I.

MÉTODO TEÓRICO

Para calcular el BHL por este método se toman en cuenta las unidades estructurales existentes en la molécula y luego se calcula el porcentaje de la porción hidrofílica como base o como modelo para realizar estos cálculos se tomaron los polisorbatos (Spam y Tween) y los pasos a seguirse son los siguientes: 1. Determinar los compuestos que integran está molécula determinar el peso molecular de cada unidad estructural pero debiéndose tomar en cuenta que el sobitano pierde una molécula de agua al esteficarse. 2. Determinar que unidades estructurales son hidrofilicas 3. Determinar el PM de la parte hidrofílica 4. Calcular el % o proporción que representa la parte hidrofílica en el total de la molécula. Ácido Oxido de Sorbitano --------------- Spam --------------- Polietilen Sorbitano - H2O Etileno ESTER DEL SORBIOTANO TWEEN II.

MÉTODO TEÓRICO

Ing. Tatiana Mosquera

Página 16

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Por este método se calcula el BHL a partir del peso molecular de la parte lipofílica y el proceso molecular del total del emulsificante aplicando la siguiente formula: BHL = 20 ( 1-Mo/M) Donde: 20= índice máximo de BHL 1 = índice mínimo Mo= PM de la parte lipofílica M = PM total III.

MÉTODO EXPERIMENTAL

Para determinar el índice BHL por este método se utiliza los índices de saponificación y el índice de acidez de la sustancia que va a ejercer las funciones de emulsionante, para esto se aplica la siguiente fórmula:

BHL = 20 (1-S/A) Donde: S= Índice de saponificación A= Índice de acidez IV. MÉTODO VALOR REFERENCIAL DEL BHL Cuando no se tienen posibilidades de conocer la estructura química de un emulsionante se puede utilizar la denominada escala de dispensabilidad o solubilidad del emulsificante en agua y así podemos establecer el valor referencial del índice de BHL.

ASPECTO OBTENIDO - Emulsificante no se dispersa en agua - Emulsificante se dispersa en forma de pequeñas gotas -Cuando la dispersión es lechosa luego de agitaciones vigorosa pero es inestable - Cuando la dispersión es lechosa pero estable -Cuando la dispersión es clara y translúcida -Cuando la solución es totalmente Ing. Tatiana Mosquera

BHL REFERENCIAL 1-4 (lipofílico) 4-6 (lipofílico) 6-8 (lipofílico)

8-10 (lipo-hidrofílica) 10-13 (hidrofílica) 13-18 (hidrofílica) Página 17

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II clara -Soluble con el agua

V.

18-20 (hidrofílica)

MÉTODO BHL REQUERIDO

Al formular una emulsión a veces no se disponen de agentes emulsificantes de un valor de BHL determinado. Para la aplicación práctica del BHL requerido se procede a hacer la suma de los de los índices de dos emulsificantes diferentes. VI. MÉTODO BHL FUNCIONAL Por estudios posteriores y analizados los valores empíricos y experimentales del índice de BHL permitió establecer el denominado BHL funcional que es la contribución de cada grupo funcional de la molécula en consideración al valor total del BHL de dicha molécula mediante estos valores es posible determinar con bastante exactitud el índice de BHL siempre y cuando se conozca la estructura química, para determinar este índice se realiza la suma del valor de BHL de los grupos hidrofílicos se resta el número de BHL de los grupos lipofílicos y a este resultado se le adiciona 7 unidades aplicando la siguiente fórmula: BHL=[E(BHL de grupo hidrofílico)-N(BHL de grupos lipofílicos)] Donde: E= Sumatoria N= Número A los grupos funcionales se les há dado diferentes valores: GRUPOS HIDROFÍLICOS SO4- Na+ (especialmente lauril sulfato de sódio) CÔO- Na+ Ester de Sorbitano OH (Libre) COOH GRUPOS LIPOFÍLICOS CH CH2 CH3 CH

BHL FUNCIONAL 38.7 14.1 6.8 1.9 2.1 BHL FUNCIONAL

0.475

APLICACIÓN DE LOS VALORES DE BHL EN FORMULACIÓN

Para utilizar estos valores de índice de BHL se debe tomar en cuenta las sustancias grasas oleosas que integran la formulación y para estas sustancias Ing. Tatiana Mosquera

Página 18

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II se han determinado experimentalmente el BHL requerido que sería el valor BHL que estas sustancias grasas necesitan para estabilizar el sistema como si estuviera únicamente ellas en la formulación. Los valores de BHL requeridos son:

-

Ác. Esteárico

EMULSIÓN Ac/Ag 15

EMULSIÓN AG/AC 6

-

Alcohol Cetílico

15

-

-

Alcohol Estearílico

14

-

-

Lanolina anhidra

10

8

-

Aceite mineral.

12

5

-

Petrolato blanco

12

5

-

Cera de abejas

12

4

-

Parafina

11

4

-

Aceite de algodón

10

5

Para aplicar estos valores en la formulación se procede de la siguiente manera: 1. 2. 3. 4.

Identificar la fase oleosa y sumar sus porcentajes Identificar la fase acuosa determinar el tipo de emulsión calcular el índice BHL del emulsificante para esto se determina el porcentaje de cada componente grasa que forma la fase oleosa 5. determinar a que BHL corresponde dicho porcentaje relacionándole con el valor de la tabla y considerando a este valor como 100% 6. se suman los valores de BHL personales y s determina el BHL total FORMULACIÓN DE EMULSIÓN Para formular emulsiones son muy variados las pautas que se deben manejar para lograr el producto deseado en su forma más perfecta ellos abarcan como en otros productos consideraciones económicas y tecnológicas. Entre las consideraciones tecnológicas tenemos los siguientes: 1. Naturaleza física de las fases.- la fase oleosa pueden ser aceites líquidos o sólidos como en el caso de las ceras. En cambio la fase acuosa puede ser solución o tener consistencia de gel 2. Fracción en volumen o peso de las fases esto es de gran importancia tomar en cuenta por razones de viscosidad o estabilidad de la emulsión. Ing. Tatiana Mosquera

Página 19

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 3. Tipo de emulsionante: determinar exactamente el índice de BHL del emulsionante es básico porque esta influye esencialmente en la estabilidad del sistema 4. Tamaño de partículas, el tamaño y la concentración de la fase dispersa confiere el color y opacidad de una emulsión, ya que al aumentar la concentración de la fase dispersa para un tamaño de partículas la opacidad aumenta hasta llegar a un límite a punto de saturación 5. Propiedades eléctricas: este aspecto se debe tomar en cuenta especialmente cuando la fase dispersante es acuosa se debe tomar precauciones en no utilizar recipientes mecánicos. 6. pH y Electrolitos: se debe tomar en cuenta por su influencia sobre la estabilidad tipo de emulsionante a utilizarse y viscosidad del sistema. CONSTITUYENTES BÁSICOS DE UNA EMULSIÓN 1. p.a.: este puede ser de naturaleza hidrofílica ó lipofílica y de acuerdo a está característica se le incorpora ya sea en la fase acuosa o oloeosa. 2. Vehículos: como vehículos principales en la fase oleosa se utilizan aceites vegetales entre estos el de algodón, oliva, el de bacalao y entre los aceites minerales generalmente se utilizan aceite mineral o aceite de vaselina. Como vehículo auxiliar también se utiliza la parafinas, el petróleo blanco, ác. Estearilico o el alcohol cetílico. Entre las ceras de origen animal se utiliza la cera de abeja y lanolina estos especialmente para emulsiones de tipo tópico. Para la fase acuosa, H2O ó desionizada, como vehículos auxiliares se utiliza el sorbitol, glicerina, etanol o propilenglicol. 3. Agente emulsionante este agente se lo determina de acuerdo con la formación y tipo de emulsión a fabricarse, se lo utiliza en una proporción de hasta el 8% 4. Conservadores, entre los antimicrobianos se utilizan los parabenos en concentraciones conocidas MP 0.18% y PP 0.02% aunque también puede haber variación del MP 0.12-0.18 y PP 0.02- además también se puede utilizar benzoato de sodio en concentraciones del 0.2% a 0.1% el ác. Sórbico en concentraciones del 0.2% y glicerina en concentraciones del 10%. Entre los antioxidantes el uso de estos agentes es imprescindible cuando se trabaja con aceites vegetales, entre los más utilizados están el ác. Cítrico en concentraciones de hasta el 0.1% los tocoferoles en concentraciones de hasta 0.075% el BHA y BHT generalmente en concentraciones de hasta el 0.02% a 0.1% el EDTA también se utiliza en 0.075% 5. Edulcorantes los más utilizados sacarina sódica, xilitol y ciclamatos generalmente en concentraciones de hasta 0.1% Ing. Tatiana Mosquera

Página 20

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 6. Agentes de sabor se utilizan agentes esenciales o esencias artificiales generalmente en concentraciones de hasta 0.1% 7. Colorantes se utilizan los certificados MÉTODO DE MANUFACTURA DE EMULSIONES La selección de un método de preparación dependerá esencialmente de la composición de la emulsión, del tipo del sistema (Ag/Ac-Ac/Ag) de emulsificante empleado y de las características finales que se le quieren dar e producto. Se conocen diferentes métodos en atención a distintos factores como puede ser la forma de incorporación de los componentes o del grado de consumo de Emulsificante. En relación a la forma de incorporar a los componentes puede existir métodos que adicionen los emulsificantes a la fase acuosa o también a la fase oleosa o los reporten entre las dos fases. Otros métodos recomiendan adicionar la fase oleosa sobre la acuosa aunque también exista métodos alternativos. En relación al grado de consumo de E se pueden clasificar los procedimientos de emulsión como métodos. Se deben tomar en cuenta ciertos factores como son el tipo y velocidad de agitación Entre los métodos en relación a la forma de incorporar los componentes tenemos los siguientes: 1. Método de suspensión o método continental o método de la goma seca: Este método se basa en que la goma o agente emulsificante es incompatible con la fase oleosa y para que pueda ser incorporado al sistema se procede a triturarlas a la goma o agente emulsificante y forma un sistema heterogéneo de esta manera las partículas de la goma se incorporan en el seno de la fase oleosa luego se va adicionando lentamente la fase acuosa y de está manera la goma se va incorporando y disolviéndose en la fase acuosa que a la vez va arrastrando porciones de la fase oleosa la cual va incorporándose lentamente hasta llegar al punto de equilibrio que es cuando la fase oleosa se ha incorporado a la acuosa. En resumen este método sigue los siguientes pasos: a. Se forma el núcleo con la goma y el aceite llamado emulsión primaria. b. Al núcleo se le agrega dos partes en volumen de la fase acuosa y se agita para formar la emulsión. c. Formado la emulsión se adiciona todos los demás componentes de la formula y se continua la agitación hasta la homogenización total del sistema. Ing. Tatiana Mosquera

Página 21

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2. Método de disolución o Método Ingles o Método de la Goma Húmeda: en este método se prepara un mucílago con la goma y el agua se facilita esta operación humectando previamente a la goma con glicerina para evitar que se formen granos que sean difíciles de hidratarlos una vez conseguido el mucílago se adiciona la fase oleosa lentamente siempre utilizando agitaciones constantes hasta obtener la emulsificación total del sistema y luego se adiciona las demás componentes de la formulación En los métodos las proporciones para formar el núcleo es de 4:2:1 esto significa 4 aceite, 2 agua y 1 goma. MÉTODO EN CUANTO AL GRADO DE CONSUMO DE ENERGÍA: (Método en Caliente) Para este método se utilizan tres recipientes los cuales deben tener agitadores incorporados y deben poseer termóstatos para calentar el sistema el procedimiento es el siguiente: 



En un recipiente se ponen todos los componentes de la fase oleosa recordándose que está fase se incorpore el agente emulsificante, se procede a agitar vigorosamente y se empieza el calentamiento hasta una temperatura que corresponda al punto de fusión más alto de los componentes de la fase oleosa pudiéndose sobrepasar esta temperatura máximo en 10º. En el segundo recipiente se ponen todos los componentes de la fase acuosa y se procede a calentar está fase hasta la temperatura de la fase oleosa con un exceso de 2º, una vez que están listas las dos fases se procede a incorporar la fase acuosa sobre la fase oleosa, siempre manteniendo la agitación constante hasta que se produzca la emulsificación del sistema, unas vez incorporadas las dos fases se procede al enfriamiento y cuando la temperatura ha bajado unos 10º con respecto a la inicial se cambia la agitación rápida por una agitación de menos velocidad se continua agitando hasta una temperatura de 40º a la cual se pueden adicionar los agentes de sabor y cuando la emulsión esta a una temperatura de 25-30º se debe pasar el producto por un molino coloidal o un homogenizador de esta manera el producto queda listo para el proceso de envase –empaque.

CONTROL DE CALIDAD En Proceso -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO Color Olor Sabor Aspecto

-

ENSAYO FÍSICO pH

Ing. Tatiana Mosquera

Página 22

TECNOLOGIA FARMACEUTICA II Peso específico En Envase -

Control de volumen de llenado Control de sellado Control de etiquetado

En Producto Terminado -

ENSAYO ORGANOLÉPTICO

-

ENSAYO FÍSICO pH Viscosidad Peso específico Control de volumen

-

ENSAYO QUÍMICO Identificación y valoración de p.a. Identificación y valoración del conservador

-

ENSAYO MICROBIOLÓGICO Para bacterias, hongos y levaduras

Ing. Tatiana Mosquera

Página 23