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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA CURSO DF FARMACOLOGÍA QFR-228 Taller práctico analgésicos, antipiréticos, AINEs y esteroides Elaborado por Omar Correa Cano, con fines docentes 1. Indique los pasos fundamentales para la biosíntesis de prostaglandinas. Estímulo

Alteración de Membranas celulares

Fosfolípidos

Fosfolipasa

Inhibidores de Fosfolipasa A*

Esteroides

Ácido araquidónico Zileuton Diclofenac Indometazina

Inhibidores lipooigenasa

Via lipooxigenasa

Leucotrienos (LT)

Alteración de permeabilidad vascular Broncoconstricción Aumento de secreción

Vía ciclo- Inhibidores oxigenasa Ciclooigenasa

Prostaglandinas PG

Tromboxanos (TX)

Inflamación

Broncoespasmo Congestión Tapón mucoso

Se sintetizan a partir de los ácidos grasos esenciales por la acción de diferentes enzimas como ciclooxigenasas, lipooxigenasas, el citocromo P-450, peroxidasas. La ciclooxigenasa da lugar a prostaglandinas, tromboxano A-II y prostaciclina (PGI2); la lipooxigenasa da lugar a los ácidos HPETEs, HETE y leucotrienos; el citocromo P-450 genera HETEs y hepóxidos (EETs). La vía por la cual el ácido araquidónico se metaboliza a eicosanoides depende del tejido, del estímulo, de la presencia de inductores o inhibidores endógenos y farmacológicos.

2. Determine el rol de las prostaglandinas en los mecanismos de la inflamación, la fiebre y el dolor. EFECTO ANALGÉSICO Son como analgésicos, más efectivos los grados pero también tienen más reacciones adversas y más graves. El efecto analgésico se debe sobre todo a la reducción de la síntesis de prostaglandinas porque estos estimulan las terminaciones nerviosas nociceptivas provocando la sensación del dolor. EFECTO ANTITÉRMICO Disminuyen la temperatura corporal, son antipiréticos por inhibición de la síntesis de las prostaglandinas E (a nivel del hipotálamo) que están implicadas en la regulación de la temperatura corporal. La elevación de la temperatura no debería de ser siempre objeto de tratamiento. Cuando aumenta la temperatura corporal por una infección, esto sirve de aviso al Sistema Inmunitario para que actúe frene al agente infeccioso. Si lo reducimos con un antipirético la infección durará más tiempo. EFECTO ANTIINFLAMATORIO El efecto antiinflamatorio se debe a la inhibición de las prostaglandinas, pero también interfieren diversas funciones de los neutrófilos (inhiben la adhesión de los neutrófilos y la quimiotaxis). Sólo bloqueamos la inflamación provocada por las prostaglandinas. EFECTO ANTIAGREGAMTE PLAQUETARIO Por inhibición de la síntesis de tromboxanos. Si se bloquea la COX1, se inhibe la síntesis de tromboxanos y la coagulación sanguínea. Mediadoras de la inflamación la fiebre se activa

3. Analice el rol de la COX-1 y de la COX-2 en relación a los

AINEs.

La cicloxigenasa 1 (COX-1), o isoforma constitutiva, está presente en casi todos los tejidos, aunque su expresión está aumentada en tracto gastrointestinal, riñón, células endoteliales y plaquetas. En 1971, Vane demostró que la aspirina, los salicilatos y la indometacina producían una inhibición dosis-dependiente de la producción de prostaglandinas en una preparación cruda de prostaglandina-sintetasa (actualmente cicloxigenasa o COX). Vane propuso que estos medicamentos inhiben la conversión del ácido araquidónico al intermediario endoperóxido inestable, prostaglandina G2 (PGG2), una reacción que es catalizada por la enzima cicloxigenasa, aportando así una explicación capaz de englobar tanto sus acciones terapéuticas como sus efectos secundarios.

Por otra parte, la COX-2, que es indetectable basalmente en la mayoría de los tejidos, es una isoforma inducida que puede ser expresada prácticamente por cualquier célula o tejido como respuesta a citocinas proinflamatorias, promotores tumorales o factores de crecimiento. Se especuló entonces que dado que la COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios, los efectos antinflamatorios de los AINEs provendrían de la inhibición de COX-2, mientras que sus efectos indeseables, como el gastroerosivo, tendrían su origen en la inhibición de la enzima constitutiva COX-1. 4. Clasifique cada uno de los grupos de AINEs y determine un fármaco prototipo. Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados

del ácido salicílico: ácido acetilsalicílico (ASA o aspirina) del ácido fenilacético: diclofenac del ácido indolacético: indometacina del ácido propiónico: ibuprofeno de ácido antranílico: ácido mefenámico de la pirazolona: fenilbutazona del oxicam: piroxicam

5. Diligencie el siguiente cuadro, Fármaco Actúa Efecto de estudio sobre en sangre COX1y CO COX- X-2 2 Diclofenac (POS) X Tienen efecto Ibuprofen (POS) X Celecoxib X antiagre Meloxicam X gante plaqueta Indometazina X rio al ASA(Aspirina) X inhibir la (POS) formació Acetaminofén X n de (POS) trombox Naproxeno (POS) X ano A2 Ketorolaco X (excepto los inhibidor es COX-2 selectivo s). Los coxib inhiben producci

con respecto a los AINEs: Efecto Efecto Efecto en en en dolor Riñón estómago e inflamación Reducen el flujo sanguín eo renal y la tasa de filtración glomerul arestimu lan retenció n de agua y sal, por lo que pueden origina edemas y disminui

Gastropatía debido a que al inhibir la COX-1, se inhibe la síntesis de PG gastroprote ctoras (inhiben secreción ácida, mejoran la perfusión sanguínea de la mucosa y estimulan secreción

Administrados a dosis más altas, los AINEs pueden interactuar con proteínas G, lo que modifica la activación de las células que intervienen en los estados iniciales de la inflamación (como son los neutrófilos) y la producción de citoquinas. Estos efectos se traducen en

ón de PGI2 que es antiagre gante, por lo que se debe tener precauci ón en paciente s con riesgo elevado de tromboe mbolism o.

r la eficacia de algunos antihipe rtensivo s.

de moco protector).

la reducción de la quimotaxis, disminución de liberación de superóxidos y estabilización de las membranas.

6. Analice los mecanismos de acción de los inhibidores de la COX-2 y sus acciones farmacológicas. Las prostaglandinas, especialmente la PGE2, producen vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, eritema, dolor y fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis, justifica la eficacia de este grupo de fármacos como antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Los coxib se unen selectivamente al sitio activo de la enzima ciclooxigenasa 2 con mucha más especificidad que por la ciclooxigenasa 1. Estos inhibidores cumplen sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos con una alta efectividad y con mejor perfil de seguridad que los AINEs tradicionales. Acciones farmacológicas: • • • •

Antiinflamatorios Antipiréticos Analgésicos efecto antiagregante plaquetario

7. Determine los efectos adversos de los COX-1 y COX-2 y de los inhibidores selectivos de la COX-2 y establezca una comparación entre los mismos. Ambas enzimas poseen características y funciones diferentes, por ello al ser bloqueadas, el resultado es distinto en cada una: Bloqueo de la COX-1: efectos secundarios gastrointestinales, renales, plaquetarios (potencian la fibrinólisis). 

Bloqueo de la COX-2: Bloquea mecanismos de la inflamación, reduciendo así la respuesta inflamatoria, dolorosa y febril. 

La COX-1 tiene efecto citoprotector, por ello al inhibirse perdemos esa protección, lo cual es perjudicial. Al inhibir la COX-2 sin inhibir la COX-1 se logra la permanencia de sus funciones protectoras, lo que NO evita los efectos adversos.

COX-2 • COX‐2 se rompe el balance entre el efecto anti‐trombótico y el pro‐trombótico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis cardiovascular. 8. Mencione las acciones de los fármacos tipo aspirina sobre: a. Agregación plaquetaria Inhibición de la agregación plaquetaria: Otro efecto importante del ácido acetilsalicílico es el resultante de su capacidad para inhibir la agregación de las plaquetas. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio dinámico entre prostaciclina y tromboxano. El tromboxano se forma en las plaquetas y favorece la agregación plaquetaria. La prostaciclina, por el contrario, se forma en la células endoteliales de la pared vascular y su acción es opuesta a la del tromboxano, es decir, inhibe la agregación plaquetaria. El exceso de tromboxano potencia el proceso de la agregación plaquetaria. En estas circunstancias el ácido acetilsalicílico bloquea la enzima ciclooxigenasa en la pared vascular y en los trombocitos. b. Respiración (dosis altas). RESPIRACIÓN: Los efectos de los salicilatos sobre la respiración son importantes porque ellos contribuyen a las perturbaciones graves del equilibrio acido-base que caracteriza a la intoxicación por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración en forma directa e indirecta.- Dosis terapéuticas completas de salicilatos aumentan el consumo de oxigeno y la producción de CO2( en especial en el músculo esquelético); estos efectos son un resultado del desacople de la fosforilación oxidativa inducido por el salicilato. El aumento de la producción de CO2 estimula la respiración. La ventilación alveolar aumentada equilibra la producción aumentada de CO2; por lo que la tensión citoplasmática de CO2( Pco2) no cambia. 9. ¿Qué medidas terapéuticas se indican para facilitar la excreción de salicilatos en un cuadro de intoxicación salicílica? Se puede mejorar la excreción dando un purgante salino tipo sorbitol. 10. Diligencie el siguiente cuadro: Fármaco Usos

RAM más

Interacciones

Acetaminofén Dipirona Ibuprofeno Indometacina Beclometasona Diflunisal Indometacina Salicilatos

importantes dolor Hepatotóxico. a

importantes Fiebre y o El uso leves concomitante con moderados. vancomicina u Dolor Agranulocitosis. otros ototóxicos posquirúrgico puede aumentar el riesgo de sordera InflamacionesAlteraciones irreversible dolor gastrointestinales. (ASA). o Pueden disminuir Artritis Hemorragia los efectos reumatoide. digestiva. antihipertensivos Inflamaciones en inflamación de la de los iECA, asmáticos cara, piernas o bloqueadores, tobillos antagonistas alfaHiperuricemias Pérdida del apetito y 1, de peso calcioantagonista Cierre conducto Anemia aplásica. s, al aumentar la arterioso. retención de sodio y sal. Profilaxis Síndrome de Reye tromboembólica.

11. ¿Qué agentes utilizaría para el tratamiento de cuadros de hipertermia en el adulto? • enfriamiento físico con esponjas, ventiladores, mantas de frio o incluso baños de hielo de manera inmediata • Administración de liquidos intravenosos • Los fármacos como dantroleno, lidocaína o un betabloqueador pueden ayudar con los problemas del ritmo cardíaco. 12. ¿Por qué razón, los AINE pueden exacerbar un ataque de asma en un paciente asmático? • La intolerancia a los AINE puede llegar a afectar a la población asmática, la causa es la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico con producción de leucotrienos. 13. ¿Cuáles AINEs son menos riesgosos de utilizar en pacientes asmáticos o anticoagulados? • Celecoxib • Robecoxib Son inhibidores únicamente de COX-2 Como las plaquetas contienen únicamente la enzima COX-1, con la administración de los nuevos agentes como el rofecoxib y el celecoxib, no se esperan efectos adversos en cuanto a la función

plaquetaria, tanto in vitro como in vivo, razón por la que no impiden la agregación plaquetaria. La primera comunicación que descarta la implicación de la inhibición selectiva de COX-2 en los síntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizadapor Yoshida en el año 2000. Evaluaron a un total de 17 pacientes con asma inducida por aspirina, confirmada mediante provocación con aspirina, acetilsalicilato de lisina y/o sulpirina, mediante un estudio a doble ciego controlado con placebo con 200 mg de celecoxib. Todos los pacientes estudiados presentaron buena tolerancia a este medicamento, sin producirse ningún descenso significativo en el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) durante la provocación. 14. Mencione dos contraindicaciones del ácido acetilsalicílico. • En pacientes con hemofilia por la acción antiplaquetaria • En pacientes con enfermedad renal, úlceras pépticas, diabetes, gota o gastritis, Por motivo de su acción sobre la mucosa estomacal. 15. ¿Qué diferencias presentan el acetaminofén y la dipirona con los AINEs? La diferencia que existe entre el acetaminofén y la dipirona con los AINEs es que estos dos fármacos solo tienen efectos antipiréticos y analgésicos siendo sus efectos antiinflamatorios despreciables desde el punto de vista clínico. 16. ¿Qué riesgo puede generarse con el uso de los coxib? ¿qué diferencia existe entre este efecto y el que producen los inhibidores COX no selectivos en ese mismo tejido?, ¿en qué tipo de pacientes es peligroso usar los coxib? Los COXIBS presentan un mayor riesgo aterotrombótico, principalmente de infarto agudo de miocardio, ictus y problemas vasculares arteriales periféricos. Los coxib rompen el balance anti-trombótico incrementando la posibilidad de trombosis vascular. Mientras que los no selectivos pueden usarse en la prevención de eventos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio (prevención primaria y secundaria) y ataque isquémico, este efecto se atribuye a la inhibición de la agregación plaquetaria que se prolonga por la vida de las plaquetas afectadas que es aproximadamente de 3 a 7 días. A su vez en la isquemia se observa una reducción de la inflamación que desestabiliza la placa arteriostática con lo que la respuesta inflamatoria se ve reducida. • Pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva (úlcera y hemorragia digestiva) • Pacientes con riesgo cardiovascular

17. ¿Por qué los AINEs se contraindican en personas con úlcera digestiva? Los AINEs se contraindican en personas con ulcera digestiva ya que una de sus principales RAM es la alteraciones gastrointestinales y úlceras principalmente con tratamientos largos; y una de sus precauciones y contraindicaciones es que Los AINEs deben utilizarse con mucha precaución en pacientes con gastritis o úlcera gástrica. 18. ¿por qué razón puede ser riesgoso utilizar cefamandol con aspirina de manera concomitante? Porque al usarse concomitamente producen hipoprotrombinemia e inhiben agregación plaquetaria lo que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. 19. ¿Paciente estudiante, con gastritis crónica H. pylori (+), quien sufrió un esguince de tobillo posterior a un partido de fútbol, asmático con crisis a repetición quien recibe salbutamol inhalado, prendisona y teofilina orales a quien le prescriben ibuprofén para el esguince. ¿Qué opina untes del tratamiento?; ¿tiene algún riesgo?; ¿cuál? El paciente tiene si tiene riesgos ya que Los AINEs deben utilizarse con mucha precaución en pacientes con gastritis o úlcera gástrica. Además los AINEs interaccionan con corticoides como la prednisona lo que aumenta el riesgo de ulceraciones y en este caso no sería conveniente ya que el paciente sufre de gastritis, también hay que tener cuidado con el salbutamol ya que los AINEs también interaccionan con bbloqueadores disminuyendo los efectos antihipertensivos 20. ¿Cómo se clasifican los corticoides? Los corticoides son una familia de fármacos de estructura de esteroide (hormona) cuyo origen endógeno proviene del colesterol. Desde un punto de vista fisiológico estos se clasifican en: 1. Mineralocorticoide: Aldoesterona ADH. Regula el equilibrio hidroelectrolítico. Mecanismo de acción: Sureceptor se encuentra en el túbulo colector y su papel fisiológico es oponerse a la diuresis. • RAMs: Edema. 2. Glucacorticoides: Cortisol. Regula el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas. 3. Hormonas sexuales: Andrógenos.

21. ¿Qué diferencia existe entre un glucocorticoide y un mineralocorticoide? La diferencia que existe entre los mineralocorticoides (aldosterona) y los glucocorticoides (cortisol) es la presencia de un grupo hidroxilo en C-17, el cual es parte de la molécula de glucocorticoide. Así que las células de la zona fasciculada y de la reticular poseen la enzima hidroxilante para C-17 , mientras que las células de la zona glomerular carecen de ella. 22. Explique con sus propias palabras el mecanismo de acción de los esteroides. Los glucocorticoides interaccionan con receptores de glucocorticoides (GR) y con receptores de mineralocorticoides (MR). El receptor GR se encuentra en el citoplasma celular unido a proteínas de choque térmico; al momento de entrar un glucocorticoide al citoplasma, GR se disocia de estas proteínas y se une al glucocorticoide formando el complejo glucocorticoide-GR que entra al núcleo y allí modula la transcripción de genes. Esta regulación puede ser positiva (si fomenta la síntesis de alguna proteína) o negativa (si la inhibe). 23. Describa los principales efectos que se generan como consecuencia de la acción de los esteroides. Glucocorticoides o Acciones metabólicas: aumentan la glicemia, aumentan síntesis y almacenamiento de glucógeno en hígado y músculo esquelético, estimulan la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de aminoácidos), reducen la penetración de glucosa en la célula. Con la acción crónica, entran a participar otras hormonas como el glucagón que estimula la gluconeogénesis y la insulina que en parte contrarresta la acción catabólica de los glucocorticoides y en parte incrementa la formación de glucógeno. A nivel del tejido graso, favorecen la acción de las catecolaminas que al actuar sobre receptores  producen lipólisis; además redistribuyen la grasa corporal aumentándola en la mitad superior del cuerpo y disminuyéndola en la parte inferior. o Acciones hidroelectrolíticas: aumentan la Tasa de Filtración Glomerular (TFG), lo que aumenta la excreción de agua libre. o Acciones antiinflamatorias: ejercen un poderoso efecto antiinflamatorio, independientemente de su origen, al inhibir la dilatación vascular, la transudación líquida y la formación de edema. o Acciones inmunosupresoras: inhiben el acceso de leucocitos al lugar de la inflamación, afectando poco su función, por lo que afectan más la inmunidad celular que la humoral. Facilitan además la síntesis de sustancias antagonistas de las interleucinas (IL-1 e IL-10) como la lipocortina I y disminuyen la producción de IL-2, IL-3, IL-4 e IL6, que son sustancias que activan linfocitos T. Todo esto trae como consecuencia disminuye la fagocitosis, razón por la cual promueven

infecciones por virus, hongos y bacterias y son útiles en el transplante de órganos. o Acciones cardiovasculares: su actividad exagerada puede conllevar a la hipertensión probablemente por la inhibición de la síntesis de NO vasodilatador. o Acciones musculoesqueléticas: a dosis excesivas aumentan catabolismo proteico del músculo, disminuyen la captación y utilización de la glucosa y la síntesis de proteínas, lo que baja la masa muscular y ocasionan debilidad y fatiga muscular. A nivel del hueso inhiben su formación, reducen absorción de calcio en el intestino y facilitan su eliminación por el riñón, inducen muerte celular programada de osteoblastos y osteocitos (apoptosis) e inhiben la liberación de hormona del crecimiento que interviene en la homeostasia del hueso. o Acciones sobre otras hormonas: en altas cantidades durante el crecimiento bloquean las acciones de la hormona del crecimiento; además facilitan la síntesis de adrenalina a partir de noradrenalina en la médula adrenal. o Acciones en SNC: mejoran el humor, producen euforia, insomnio e hiperactividad motora. Mineralocorticoides: en el túbulo contorneado distal, la aldosterona facilita la reabsorción de sodio y la eliminación de K+, NH4+, Mg++ y Ca++, lo que implica que durante el hiperaldosteronismo se presente hipernatremia, hipopotasemia, alcalosis y aumento del agua intracelular.

24. Desde el punto de vista clínico, ¿para qué son útiles los esteroides? Terapia de sustitución: • En insuficiencia suprarrenal crónica y aguda. • Hiperplasia suprarrenal congénita En enfermedades no endocrinas: • Alergias: edema angioneurítico, asma bronquial, rinitis alérgica, picaduras de insectos, dermatitis por contacto, etc. • Enfermedades del colágeno: lupus eritematoso, artritis reumatoidea • Miastenia grave • Alteraciones hemáticas: anemia hemolítica adquirida, leucemia. • Enfermedades oculares: uveítis aguda, conjuntivitis alérgica. • Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria. • Enfermedades hepáticas: necrosis hepática subaguda, hepatitis activa crónica, hepatitis alcohólica, cirrosis no alcohólica. • Hipercalcemia aguda. • Enfermedades neurológicas: lesión traumática de médula espinal, edema cerebral asociado a tumores y metástasis.

• Enfermedades pulmonares: asma bronquial, maduración pulmonar en fetos. • Dermatología: dermatitis atópica, dermatitis seborreica, psoriasis. • Enfermedades renales: síndrome nefrótico. • Artritis reumatoide: cuando fracasan los AINE, o las sales de oro. • Reacciones de rechazo: trasplantes de órganos. • En vómitos causados por antineoplásicos, • Infiltraciones: en artritis reumatoidea, en sinovitis. • Hipoaldosteronismos selectivos. 25. ¿A nivel de qué órganos pueden presentarse con el uso de esteroides? 26.¿En qué esteroides?

tipo

de

pacientes

no

pueden

utilizarse

los

En pacientes con úlcera péptica, cardiópatas o hipertensos, infecciones, sicosis, diabetes, osteoporosis o glaucoma, deben utilizarse con sumo cuidado. 27. ¿Qué formas farmacéuticas de los corticoides resultan más eficaces y seguras y por qué? Los corticoides pueden utilizarse por vía oral, parenteral, dérmica, inhalatoria y rectal, según el propósito terapéutico. Las más eficaces y seguras son la parenteral y la inhalatoria, ya que hacen el efecto más rápido y con menos dosis.