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• Sofia Sims

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Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son sustancias químicas con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre respectivamente. El término no-esteroideo se refiere a que los efectos clínicos son similares a los de los corticoides pero no las acompañan las consecuencias secundarias que caracterizan a los esteroides. Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcóticos y actúan bloqueando la síntesis de prostaglandinas. Los miembros más prolíficos de esta clase de medicinas son la aspirina, ibuprofeno y el naproxeno. EFECTOS TERAPÉUTICOS o o o o o

ANTIINFLAMATORIO ANTIPIRÉTICO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO ANALGÉSICO ANTIREUMÁTICO

MECANISMO DE ACCIÓN. Antiinflamatorio Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa o COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. o COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamación. Adicionalmente: o RL y superóxido o Inhiben las moléculas de adherencia, quimiotáxis y síntesis de citoquinas. o Producción citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) o Interfiere eventos cell mediados por Ca++ o Modifican actividad fagocitaria MECANISMO ANTIPIRÉTICO o Citocinas: IL-1, IL-6, interferones α y β , TNF- α - sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales- AMPc - Estimula el hipotálamo para aumentar temperatura corporal – FIEBRE MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA

CARDIOPROTECTOR: Aspirina →unión irreversible a las plaquetas. Inhibe la formación de TxA2. o Efecto acumulativo con dosis repetida.8– 12 días en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas). MECANISMO DE ACCIÓN ANALGÉSICA DOLOR→ TNF- α , IL-1, IL-8 → Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P→ aumenta el umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C A nivel celular ( Periférico): o Interfieren con la activación de neutrófilos ( quimiotaxis y agregación) o Estimulación de la vía Oxido Nitrico- GMPc: desensibilización de nociceptores o Bloqueo de citoquinas o Disminución de la expresión de canales iónicos sensibles al Ph A nivel Central: o Inhibición de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes nociceptivos o Interfiere receptores sustancia P ( medular) o

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o Activa vías supraespinales inhibitorias MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico Disminución o prevencion de la actividad sensibilizadora de mediadores inflamatorios. Inhibición de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores→ Prevención de la sensibilización periférica de receptores nociceptivos → Mantenimiento del umbral fisiológico→ Acción antiálgica/ anti- hiperalgésica periférica→ Acción antinociceptiva central→ Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crónicos MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico FARMACOCINÉTICA. FARMACODINAMIA o Ácidos orgánicos débiles. o Buena absorción VO. o Alta unión a Proteínas plasmáticas (80–90%) o Concentración máxima en plasma 1 – 4 h. o Metabolismo hepático CITp450. o Excreción renal: Filtración y secreción tubular. o IR, hepatopatías, coagulopatías.IMPORTANTE: Ajuste de dosis INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS o Uso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI . o Warfarina ( Potencian sus efectos ) o desplazan drogas como : Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos tóxicosCompiten por UPP o Antagonizan efectos natriuréticos y antihipertensivos de : diuréticos tiazídicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros. EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales o EFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI o Desacoplan fosforilación oxidativa, disminuye la síntesis de ATP, alteración de la permeabilidad, retrodifusión de protones o EFECTO SISTÉMICO INDIRECTO vasoconstricción, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina. disminuye PGI2, PGE2 : inhibición de COX-1 o HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/a ULCERAS  daño a la mucosa, GASTRITIS AMBOS norexia, Diarrea. o INCIDENCIA: o Pirosis 15-25 % o Ulceras gástricas y duodenales 5-15% o Riesgo de complicaciones (II, perfonación) es bajo 1-5%/año o Prevención: o AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos) o Protección omeprazol y misoprostol. EFECTOS ADVERSOS Renales o Edema, Hiperpotasemia1. Retención de Na y agua o 2. Reducción de la función renal o IR: agravan función renal en pacientes con nefropatías. o - Estados de perfusión renal disminuida: ICC; hipotensión, CH con ascitis o Glomerulonefritis o Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminución eficacia de los diuréticos y antihipertensores) o 3. Nefropatía analgésica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular. o Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina,

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o Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco –diclofenaco, oxicam o Riesgo alto: paracetamol. SNC Cefalalgia, Vértigo / mareo, Confusión Disminución umbral de convulsiones Depresión Hiperventilación ( salicilatos) EFECTOS ADVERSOS Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria Aumento del riesgo de hematomas y hemorragias Utero Prolongación de la gestación, Riesgo de hemorragias Vasos Cierre de conducto arterioso Hipersensibilidad o Alérgicas: (raras) o Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema laríngeo, asma bronquial y shock anafliáctico. o Pseudoalérgicas (>frec) o Rinorrea, vasodilatación arterial y asma bronquial o Cualquier AINES, sensibilidad individual especial o Dérmicas leves (hasta 10%) o Prurito, erupciones cutáneas o Dérmicas graves: SSJ, púrpura, fotodermatitis. anemia hemolíticaHematológicas Frecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplásica, Agranulocitosis En Px con déficit de G6PD Síndrome de Stevens-Johnson USOS TERAPÉUTICOS o Antipiresis (acetaminofén, dipirona, aspirina.) o Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumático. o Anti-inflamatorio y antirreumático . o Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isquémico. o Dismenorrea primaria. o Ductus arterioso persistente .(Indometacina) o Tocolítico ( Indometacina ) o Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2 o Síndrome de Batter: Alcalosis metabólica hipoclorémica o Quimioprevención del cáncer (salicilatos) SELECCIÓN ADECUADA o Edad del paciente. o Ingesta previa de AINES. o Costo. Terapia prolongada. o NO combinar AINES. o Antipirético: Acción rápida y breve. o Analgésico: Acción prolongada y potente. o Inhibidores selectivos de COX2: Mínima dosis, breve tiempo. No utilizar en pacientes con riesgo CV. CLASIFICACIÓN 1. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5 –15 horas > 15 horas o Ácido acetil salicílico o Acetaminofen o Ibuprofen o Diclofenac o Ácido Mefenámico o Ketoprofeno o Indometacina

o Nimesulide o Diflunisal o Flurbiprofen o Naproxeno o Sulindac o Calecoxib o Metamizol o Piroxicam o Tenoxicam o Nuevos AINES o Oxicanos o Rofecoxib 2. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgésicos pero insignificante antiinflamatorio Analgésicos y antiinflamatorios moderados Analgésicos y antiinflamatorios potentes o Paracetamol  Derivados de ác propiónico: ibuprofeno  Derivados de ác antranílico: mefenámico  Derivados de ác arilacético: diclofenac  Salicilatos  Derivados de pirazolonas: dipirona  Derivados indólicos: etodolac  Indometacina 3. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU ACCIÓN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 – Nuevos AINES  Derivados de ácido salicílico  Paracetamol  Derivados áceticos  Derivados de ácido propiónico  Derivados de ácido antranílico (fenamatos)  Derivados enólicos  Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib  Nimesulide  Meloxicam / Diclofenaco  Etodolac  Selectividad exclusiva : Celecoxib, Rofecoxib  Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco 12. 4. Según su composición. A-Derivados de ácidos carboxílicos 2-Acéticos (fenilacético) Diclofenac (Carbo y heterocíclicos) Indometacina Sulindac Tolmetin Ketorolac 3-Propiónicos Derivados del ac propiónico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flubiprofeno 1-Salicílicos Aspirina Diflunisal Salicilato de sodio 4-Fenámicos (fenamatos) Derivados del ác. antranílico Ácido Mefenámico Ácido Meclofenámico Ácido Flufenámico Acido Tolfenámico B-Derivados de ácidos enólicos 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam 1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona 13. o Acetaminofén (no anti-inflamatorio) o P aracetamol

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C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles) Sulfonanilida: Nimesulide Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Ácido indolacético: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2 4. Según su composición. A.1. SALICILATOS o DROGA PROTOTIPO : ASPIRINA o Inhibidor irreversible, no selectivo de la COX o Enlaces covalentes a la enzima. o Sus efectos se deben a la capacidad de acetilación. o Ácido salicílico es extremadamente tóxico para uso externo (tto de verrugas, callos, dermatitis). o Existe relación entre su concentración en plasma y efectos tóxicos. o Pueden medirse los niveles plasmáticos. A.1. SALICILATOS o FARMACOCINÉTICA  Absorción : VO. Estómago e intestino delgado. Tópico: Tóxico, origina descamación y turgencia de la célula.  Distribución : Todos los líquidos corporales. Cruza BHE y placentaria. Alta unión a proteínas plasmáticas 80-90%  Metabolismo hepático : Ácido salicilúrico (75%), glucuronido fenólico, glucuronido arilo, Ac. gentísico. Metabolismo saturable. A.1. SALICILATOS o FARMACOCINÉTICA  Vida Media : Depende de la dosis. Antiplaquetaria 2 – 3h. Antiinflamatoria 12h. Dosis tóxicas 15 – 30h.  Eliminación : Excreción renal. Si se alcaliniza la orina aumenta la velocidad de excreción.  Dosis: Hasta 300ugr/cc  Dosis tóxica: >300ugr/cc. Signo tinnitus. A.1. SALICILATOS o EFECTOS  Analgesia : Dolor leve. No visceral. Cefalalgia, mialgia, artralgia.  aumentan la temperatura.Antipiresis : Disminuyen la fiebre. Efecto leve y rápido. A dosis tóxica  Equilibrio AB/ Riñón : Alcalosis respiratoria: compensada con excreción de HCO3 por el riñón. Retención de H2O y Na. Uso prolongado nefritis intersticial y necrosis papilar.  Cardiovascular: < IC y edema pulmonar. retención de agua y Na, aumenta VCE 100mg/día dosis cardioprotectora. Personas con fiebre reumática 3gr/dia A.1. SALICILATOS o EFECTOS  anemia ferropénica. hemorragia Gastrointestinal: Producen náuseas, vómitos, diarrea, úlceras  Sx de Reye.Hígado: Aumento de las transaminasas. Lesión reversible. Imp  Uricosúricas : Disminuyen la excreción de Ac. Úrico.  Hematológico : Prolonga el tiempo de sangría. Imp. vigilar a pacientes con hepatopatías, deficiencia de vitamina k. interrumpirlo 1 semana antes de procedimientos quirúrgicos. A.1. SALICILATOS o EFECTOS

Antireumático : Suprimen los síntomas, no corrigen el trastorno histológico.  taquipnea.Respiración : Desacoplan la fosforilación oxidativa. Aumenta la producción de CO2  Endocrin o: Aumenta la eliminación de t3 y t4.  Embarazo : Riesgo de hemorragia. Prolongación de la gestación. A.1. SALICILATOS o TERAPÉUTICA  Antipiresis: OJO infección vírica. Sx de Reye.  Analgesia: Dolor leve a moderado.  Artritis reumatoidea  Enteropatía inflamatoria: Existen preparaciones especiales que no se absorben. A.1. SALICILATOS o INTOXICACIÓN AGUDA  Excitación del SNC seguida por depresión: mareo, tinnitus, sordera, delirio, convulsiones, estupor, coma.  Hiperpnea intensa  Hiperpirexia  Muerte Insuficiencia respiratoria Depresión del centro respiratorio. Acumula CO2  Acidosis respiratoria + metabólica.  4.7gr. 10 - 30gr. Niños Dosis letal : Adultos A.1. SALICILATOS o TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN  No existe antídoto  Soporte cardiorespiratorio  Descontaminación: Carbón vegetal activado  Alcalinizar la orina : Aumenta X4 la eliminación  Lavado Gástrico  Normalizar el pH plasmático con HCO3  Hemodiálisis  Control de electrolitos, glicemia, niveles de salicilatos, Ph. A.1. SALICILATOS o INTOXICACIÓN CRÓNICA. SALICILISMO  Tinnitus, sordera  Visión borrosa  Confusión mental  Hiperhidrosis  Sed  Hiperpnea  Náuseas, vómito, diarrea. A.1. SALICILATOS o DIFLUNISAL  Derivado difluorofenilo del ácido salicílico.  VO. Concentraciones máximas 2-3h.  UPP 99%.  Antiinflamatorio y analgésico más potente. No antipirético. Poca penetración en el SNC. Se excreta por la leche materna.  No tiene efectos en el aparato auditivo. Efectos adversos GI y hematológicos. 

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 USO: Osteoartritis, esguinces, artritis reumatoidea. A.2. DERIVADOS DEL AC. ACÉTICO o FENILACÉTICO  DICLOFENAC  ACECLOFENAC o CARBO Y HETEROCÍCLICOS  INDOMETACINA  SULINDAC  TOLMETIN  KETOROLAC FENILACÉTICOS o DICLOFENAC  Analgésico, antipirético, antiinflamatorio.  USO: Tratamiento de AR, OA.  Administración: VI, IM, colirio.  UPP: 99%  Se acumula en el líquido sinovial.  Metabolismo hepático CITp450  Excreción renal (65%) y biliar (35%)  Alto efecto gastrolesivo.  Presentación: Sal sódica y potásica. FENILACÉTICOS o DICLOFENAC  Más potente que la Indometacina y Naproxeno  Trastorno GI  Aumento de las transaminasas hepáticas  Reacciones alérgicas  Aumento de los fenómenos trombóticos por su selectividad por la COX2 FENILACÉTICOS o ACECLOFENAC  Mayor selectividad por la COX2.  USO: Igual que el diclofenac.  VO, tópico, parenteral. Concentración máxima 1 - 3h.  Se acumula en el líquido sinovial.  Alta unión a proteínas plasmáticas.  Metabolismo hepático, excreción renal.  Adversos: GI, erupciones, urticaria, fotosensibilidad. CARBO Y HETEROCÍCLICOS o INDOMETACINA  Inhibidor no selectivo de la COX  Potente antiinflamatorio (x2 de la aspirina)  Analgésico limitado por sus frecuentes efectos adversos. Utilizado en lapsos leves de tiempo.  Actúa en el sistema nervioso central y periférico.  Efecto vasoconstrictor directo. Agrava el IM, ACV. INDOMETACINA o FARMACOCINÉTICA  VO, rápida absorción  UPP 90%  Se acumula en el líquido sinovial

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 Metabolismo hepático  Excreción renal, heces o INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS  Antagoniza los efectos de la furosemida y diuréticos tiazídicos.  Disminuye el efecto de los receptores B y de IECA. INDOMETACINA o TERAPÉUTICA  Espondilitis anquilosante.  Osteoartrosis.  Gota.  Sx. Bartter.  Suprimir el conducto arterioso en neonatos. BPN: 500 – 1750 g. Disminuye las hemorragias intraventriculares.  Tocolítico (suprime las contracciones uterinas) INDOMETACINA o EFECTOS ADVERSOS  50% de las personas tienen efectos adversos. 25% debe dejar el tratamiento.  Hemorragias GI. Contraindica en la enfermedad ulceropéptica primaria.  Trombocitopenia, anemia aplásica, leucopenia. Alteración de la función plaquetaria.  Cefalea frontal intensa en pacientes que reciben tratamiento por 1 mes. Depresión, psicosis, convulsiones, alucinaciones. SULINDAC o Prodroga inactiva, por un metabolito sulfuro. o Menos potencia que la indometacina. o Inhibidor NO selectivo de la COX. o Menos efectos adversos GI, ya que se encuentra en la forma inactiva en el tubo digestivo. o IMP: No altera la síntesis de PG a nivel renal, por lo que no se vincula a la HTA. SULINDAC o FARMACOCINÉTICA  VO, pero el metabolito activo aparece 8 h después de la ingestión.  UPP elevada.  El metabolito activo tiene una vida media mayor que el fármaco como tal.  Excreción hepática y renal. o USOS TERAPÉUTICOS  Artritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante.  evita la poliposis intestinal.En prueba: Anticanceroso SULINDAC o EFECTOS ADVERSOS  20% pacientes efectos GI.  10% pacientes efectos SNC (como indometacina).  5% pacientes erupciones y prurito. ETODOLAC o Mediana selectividad por la COX 2, por lo tanto, menos efectos GI. o FARMACOCINÉTICA

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 VO. Cuenta preparado liberación sostenida. Durar todo el día.  UPP elevada.  Metabolismo hepático.  Excreción renal. ETODOLAC o TERAPÉUTICA  Analgesia postoperatoria de 6 – 8 h.  Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. o EFECTOS ADVERSOS  5% padece: GI, SNC y erupciones. KETOROLAC o Potente analgésico, moderada actividad antiinflamatoria. Antipirético o USO: Sustituye a los opiodes en la analgesia postoperatoria. Sin tolerancia ni Sx de abstinencia. Uso oftálmico: Conjuntivitis estacional e inflamación postquirúgica. o FARMACOCINÉTICA  Parenteral o VO. Inicio de acción breve.  UPP elevada.  Metabolismo hepático.  Excreción renal. o EFECTOS ADVERSOS:  SNC: Somnolencia, mareo, cefalea  GI A.3. DERIVADOS PROPIÓNICOS o IBUPROFENO o NAPROXENO o KETOPROFENO o FLUBIPROFENO o OXAPROZIN A.3. DERIVADOS PROPIÓNICOS o GENERALIDADES  Inhibidores no selectivos de la COX.  hemorragia.Alteran la actividad plaquetaria  Mejor tolerados que los otros AINES.  USOS CLÍNICOS:  Dismenorrea primaria (Ibuprofeno).  Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.  Bursitis y tendinitis.  Cefalea.  Dolor postoperatorio (Ketoprofeno). IBUPROFENO o USO : Dismenorrea, artritis, osteoartritis. o FARMACOCINÉTICA  VO  Alta UPP  Metabolismo hepático  Excreción renal  Uso en embarazadas y mujeres que amamanten. o EFECTOS ADVERSOS:  5 – 15% efectos GI  Trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, visión borrosa

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NAPROXENO o Buena eficacia como analgésico. Vida media larga, 1 vez al día como el oxaprozín (Vm 40 - 60h). o FARMACOCINÉTICA : VO, rectal. Vida media: 14 h. excreción renal. Alta UPP o Cruza la placenta y aparece en la leche materna. o ADVERSOS: GI, SNC: somnolencia, cefalea, mareo, ototóxico, prurito. A.4. DERIVADOS FENÁMICOS o ÁCIDO MEFENÁMICO o ÁCIDO MECLOFENÁMICO o ÁCIDO FLUFENÁMICO o ÁCIDO TOLFENÁMICO FENAMATOS o No ofrecen ventajas respecto a los otros AINES. Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios. o 25% pacientes adversos GI. o USO: Dolor en partes blandas, dismenorrea (Mefenámico), artritis reumatoide, osteoartritis (Meclofenámico). o FARMACOCINÉTICA: VO, metabolismo hepático. Excreción renal y hepática. o ADVERSOS: 25% TGI, anemia hemolítica, elevan transaminasas. o No en niños ni embarazadas. B. DERIVADOS ENÓLICOS 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam 1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona DIPIRONA o Antipirina en gotas óticas.Retirado del mercado en EEUU agranulocitosis irreversible. Sólo o Acción analgésica potente. o Metabolito activo. o FARMACOCINÉTICA: VO y parenteral. Metabolismo hepático. Excreción renal. o ADVERSOS: Anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis, TGI. OXICANOS o Inhiben COX 1 y COX 2. no selectivos. Menos el Meloxicam COX-2 o Antiinflamatorio, analgésico, antipirético. o Larga semivida. Se administran 1 vez al día. o TTO: AR, OA. o FARMACOCINÉTICA: Alta BDO. Alta UPP. o V ½ variables: larga duración de acción excepto Lornoxicam. o Piroxicam: 45-50 h Meloxicam/Tenoxicam/Sudoxicam: 15-20h o Lornoxicam: 4-5 h o Metabolismo Hepático y excreción renal 48. o Acetaminofén (no anti-inflamatorio) o P aracetamol C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles) Sulfonanilida: Nimesulide Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Ácido indolacético: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2 ACETAMINOFEN o Inhibición parcial de la COX.

Poco antiinflamatorio debido a la alta concentración de peroxidos en las lesiones inflamatorias, lo cual disminuye su acción inhibitoria sobre COX . o Analgésico, antipirético. o Intoxicación: Daño intenso hepático. o Pocos efectos GI. ACETAMINOFEN o FARMACOCINÉTICA  VO  UPP 50%  Metabolismo hepático  Excreción renal.  Metabolismo hepático : Sufre glucuronidación por CPY y forma NAPQI producto intermediario reactivo que reacciona con GSH y lo torna inocuo. Si las dosis son excesivas se agota el GSH dañino a los hepatocitos. Necrosis hepática. ACETAMINOFEN o Toxicidad: No exceder de 4gr/día.  Alergia  Pancitopenia  Necrosis hepática  Necrosis tubular aguda o TTO toxicidad :  Carbón vegetal activado  Antídoto: N-acetil-cisteína.  Controlar la glicemia y electrolitos. D. INHIBIDORES DE LA COX-2 o SULFONALIDA  NIMESULIDE o ÁCIDO INDOLACÉTICO  ETODOLAC o COXÍBICOS  ROFECOXIB  CELECOXIB  VALDECOXIB  PARECOXIB  LUMIRACOXIB NIMESULIDE (Aulin) o Moderada selectividad COX-2 o Potente antiinflamatorio: Inhibición de la activación de los neutrófilos, disminución de la producción de citoquinas. o Útil en pacientes hipersensibles a la aspirina o Analgésico, antipirético o FARMACOCINÉTICA: o Alta unión a proteínas plasmáticas ( > 95%) o T1/2 3h o Excreción renal ( > 80%) o EFECTOS ADVERSOS: o Menor efectos GI o Aumenta el riesgo CV y de ACV. o Hepatotóxico en menores de 12 años, Osteoartritis y dismenorrea en mayores. o

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COXÍBICOS o Selectividad por la COX2: o Lumiracoxib > Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib > Celecoxib. o FARMACOCINÉTICA: o VO (la BDO es incierta), o Atraviesan BHE (analgésicos centrales por alta lipofilia), o Alta UPP ( 90% Etoricoxib, 97-99% los demás) . o Metabolismo hepático. o Excreción renal. o Uso: Analgésicos, antipiréticos. o No se debe exceder de 4gr/día. COXÍBICOS o ADVERSOS  Aumento del riesgo de HTA y edema  Aterogénesis acelerada  Trombosis  No tiene eficacia respecto a otros AINES  Menos trastornos GI  Muchas interacciones farmacológicas que dependen del fármaco por metabolismo hepático CITp450 COXÍBICOS o USO  Paciente con intolerancia a AINES convencionales sin riesgo de IM, ACV.  No son fármacos de primera línea  Dismenorrea  Enfermedades articulares  Dolor odontológico o postoperatorio  Uso: Mínima dosis, poco tiempo OPIOIDES Terminología  Opioides: es cualquier agente que se une a receptores opioides , son compuestos naturales o sintéticos con efectos similares a la morfina.  actual al unirse a receptores opioides.Opiaceos: se refiere a los alcaloides presentes en el opio , un extracto de la exudación lechosa y blanca obtenida de la incisión de la cápsula de la amapola o adormidera ( Papaver somniferum L. ). Los principales opiáceos provenientes del opio son la morfina , codeína y tebaína  Opiopeptinas o péptidos opioides endógenos

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59. Alcaloides del opio  Fenantrenos  MORFINA  CODEINA  TEBAINA  Bencilisoquinolinas  PAPAVERINA  NOSCAPINA Origen Papaver somniferum 60. SEMISINTETICOS o

SINTÉTICOS MORFINANOS BENZOMORFANOS FENILPIPERIDINAS Derivados de Difenilpropilamina Derivados de Diaminas  Levorfanol  Dextrometorfano  Butorfanol  Pentazocina  Ciclazocina  Meperidina  Profadol  Loperamida  Difenoxilato  Metadona  Propoxifeno Etilmorfina Heroína Nalorfina Oxicodona Naloxona Naltrexona Apomorfina  Fentanil  Sufentanil  Alfentanil 61. PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS o ENCEFALINAS  Met-encefalina  Leu-encefalina o ENDORFINAS  B encefalina o DINORFINAS  Dinorfina A  Dinorfina B  Neoendorfina alfa y beta o ENDOMORFINAS 62. PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS o Tienen precursores diferentes. De mayor tamaño. o Comparten una secuencia aminoterminal que se denomina motivo opioide. o Del precursor POMC deriva el principal péptido opioide. Endorfina B. Así como ACTH, alfa-MSH, B-LPH. Otro precursor N/OFQ. o Ocupan selectivamente receptores opioides. o Sus efectos son similares a la morfina. o Distribución: SNC, SNA, SNE (sistema neuroendocrino) o Funcionan como neurotransmisores y neurohormonas. o Responsables del segundo aire de los deportistas. 63. 64. GENERALIDADES o Piedra angular en el tratamiento del dolor. o ALGUNAS FUNCIONES:  Originan respuestas inhibitorias a estímulos dolorosos.  Regulan funciones GI, endocrinas y del SNA.  Participación emocional: Recompensa y adicción.  Participación cognitiva: Aprendizaje y memoria. o o o o o o o

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o Sistema complejo. Consta de 4 receptores. RECEPTORES DE OPIOIDES o )Las propiedades analgésicas vienen dadas mas por los mu ( o ) (en el cuerLos kappa ( no dorsal de la medula también participan) o )a nivel periférico preferiblemente.Las encefalinas se unen a los Delta ( o Los Sigma son meno (ojo con los efectos alucinóges específicos nos y disforicos de otros fármacosno opioides como la Fenciclidina) o Mayor parte de los opioides que se utilizan en clínica, selectivos para el receptor MU. (similar a la morfina). Pero en dosis altas, interactúan con otro tipo de receptores. DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES:  )Asta dorsal de la médula espinal (  Núcleos del rafe magnus  Locus ceruleus  Área gris periacueductal  )Núcleos talámicos (  ) , Núcleos hipotalámicos (  Diencéfalo  )) ), II y III ( Corteza frontal (Capa I y IV ( DOP KOP Delta,   MOP Kappa, Receptores Opioides Receptor Mu, NOP ORL (opioid receptor like) Ligando Morfina DAGO Morficeptina Funaltrezamina Naloxonaxina Ketociclazocina Dinorfina No Encefalinas Natrindol Orfaninarbinaltrofinina Nociceptina Efectos *Analgesia espinal y supraespinal *Depresión respiratoria * Euforia o Sedación ++, *Dep. física * Miosis, * Bradicardia * Estreñimiento, nauseas,vomitos * Inhibicion diuresis, * Indiferencia al ambiente *Analgesia espinal ++ y supraespinal * Sedación ++++, * Dependencia física * Miosis * Nauseas y vómitos * Efectos disfóricos * Analgesia espinal y supraespinal * Depresión respiratoria * Nauseas y vómitos, * Efectos de refuerzo positivo * Analgesia espinal * Hiperalgesia supraespinal. ) ,  , Mecanismos de acción ( o Acoplamiento de receptores a segundos mensajeros ( AMPc, proteína G dependiente de toxina pertusis) o Hiperpolarización)Apertura de canales de K (aumenta conductancia al K + o Cierre de canales de calcio (supresion de la corriente de Ca) o Modificación de la Actividad Nuclear y expresión de genes. o Bloquea la liberación de neurotransmisores y transmisión del dolor. o Tolerancia:  Aguda o inmediata: Fosforilación de receptores por la PKC.  Crónica o clásica : Internalización y secuestro del receptor, el cual se inactiva o se degrada. OPIOIDES EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA o ANALGESIA:  A dosis terapéuticas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia.  Náusea, vómitos, apatía, dificultad para pensar y depresión respiratoria.  Mecanismo de Acción: Inhibición directa de la transmisión de información nociceptiva. o ALTERACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO  Euforia, tranquilidad.  Propiedades gratificantes o de recompensa.

Mecanismo de acción: Participan vías DOPA que incluyen el núcleo auditivo. o OTROS EFECTOS SNC  Hipotálamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye.  Neuroendocrino: Inhibe la liberación GnRH y CRH. Disminuye LH, FSH. Inhibe la liberación de ACTH, disminuye la testosterona y cortisol en plasma. Incrementa la prolactina (disminuye la inhibición DOPA) EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA o Miosis: Acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila. o Convulsiones: Excitan grupos neuronales (hipocampo) inhiben la liberación de GABA. o Respiración: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresión de la respiración. o Tos: Deprimen el reflejo de la tos en el centro bulbar. o Náusea y emesis: Estimulación directa en el área emetógena del bulbo. o Cardiovascular: Hipotensión ortostática: Vasodilatación e inhibición del reflejo barorreceptor. (liberación de histamina) EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA o Estómago: Disminuye la secreción de HCL. Disminución de la motilidad gástrica y aumento del tonoantral del estómago. o Intestino Delgado: Disminución de las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales. Incrementa el tono y espásmos periódicos. o Colon: Disminuyen las ondas peristálticas, aumenta el tono, puede llegar a espasmo. o Vías biliares: Contracción del esfínter de Oddi. Síntomas de malestar epigástrico y cólico biliar. o Piel: Vasodilatación, se enrojece la piel. Prurito. o Músculo liso: Aumenta el tono del uréter y vejiga urinaria. OPIOIDES o USO CLÍNICO  Dolor de agudo a crónico: Enfermedad terminal, postoperatorio, analgesia obstétrica  Edema agudo de pulmón  Tos  Síndrome diarréico  Anestesia: Hay que optimizar la vía de administración e individualizar la dosis. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA o Característico de los opioides. o TOLERANCIA: Medicamento pierde su eficacia con el tiempo. o DEPENDENCIA: Altera la homeostasia del organismo si se suspende el fármaco. o SX DE ABSTINENCIA: Alteración si se interrumpe el fármaco de manera repentina. o ADICCIÓN: Consumo compulsivo de un fármaco e implicación abrumadora en su obtención y consumo. Analgésicos opioides o Agonistas o Agonistas – antagonistas 

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o Agonistas parciales o Antagonistas Morfina Meperidina Metadona Heroína Fentanilo Codeína Propoxifeno Pentazocina Butorfalol Nalorfina Naloxona Naltrexona Buprenorfina Fuertes Moderados 76. MORFINA o Se obtiene de la semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum. o FARMACOCINÉTICA:  Absorción: VO, IM, EV, epidural, intratecal, SC.  Distribución: Atraviesa BHE, placenta, y se acumula en los tejidos. UPP 30%  Metabolismo hepático: Conjugación. Uno de sus metabolitos tiene acción farmacológica casi igual al fármaco original.  Excreción renal. o INTERACCIONES:  Sedantes hipnóticos  Antipsicóticos  Inhibidores de la MAO: Prolongan los efectos depresivos de la morfina. 77. MORFINA o REACCIONES ADVERSAS  Náuseas, vómitos.  Depresión respiratoria.  Miosis.  Estreñimiento.  Disforia.  Retención urinaria.  Hipertensión endocraneana.  Hipotensión ortostática.  Prurito, urticaria.  Tolerancia. o PRECAUCIONES  Hepatopatías.  Enfermedad renal.  Trastornos de la función respiratoria: EPOC, ASMA 78. Morfina Dependencia física Síndrome de abstinencia o Fase aguda o Inicio y duración varía de acuerdo al opioide o (heroína inicio 8 h ... máximo 36-72h y dura 5-10 d) o Ansiedad, inquietud, irritabilidad o Dolores y calambres musculares o Deseo intenso de consumir (craving) o Disforia o Nauseas, vómitos o Lagrimeo, rinorrea, midriasis o Sudoración, diarrea, bostezos, insomnio o Fase de abstinencia retardada o Puede durar varios meses o Ansiedad, insomnio o Intolerancia al estrés o Deseo intenso de consumir (craving)

o o o o o o o o

Sentimientos de baja autoestima Etapa de gran vulnerabilidad para la recaída Tratamiento Sintomático y se denomina desintoxicación - Es una fase previa al tratamiento de la adicción - Se establecen esquemas de sustitución de la heroína por otros opioides de semivida larga)Metadona (agonistas hiperactividad simpática)Clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico

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Intoxicación aguda .... Sobredosis Sobredosificación. Dosis de morfina: VO 120mg, EV 30mg. Inicialmente: euforia, hablar farullante, no atención al entorno Signos de gravedad: coma, miosis, depresión respiratoria  Diagnóstico : sintomático y respuesta a naloxona  Tratamiento : Permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Fármaco: NALOXONA EV. Intoxicación crónica .... Dependencia  Larga duración  reinserción social)Enfoque multidisciplinario ( apoyo psicioterapéutico  Esquemas de deshabituación o mantenimiento  Naltrexona  Metadona

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MORFINA ) (Droga sintética con estructura diferente a la Morfina y con propiedades anticolinérgicas) Receptor Especialmente los Mu y Kappa Acción Fármaco Meperidina (Demerol  Analgesia (10 v menos potente que morfina)  A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria  Efectos cardiovasculares (hipotensión, i.v. taquicardia)  Menos espasmógeno del músculo liso  Menos estreñimiento Usos Clínicos  Analgesia obstétrica DOLOR AGUDO  Cólico biliar  Antidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida)  Metabolismo de 1er paso. Distribución: Unión a PP 50%, LCR 50% de conc. plasmática Metabolismo hepático FC Biodisponibilidad vo baja Normeperidina (convulsivante, t 1/2 :20h) Excreción renal. Meperidina t 1/2 :20h RAMs  Efecto excitatorio de la normeperidina : crisis convulsivas  Efectos anticolinérgicos (sequedad bucal, taquicardia, arritmias) o Farmacodependencia: Tolerancia más lente, o Síndrome de abstinencia (Rápido inicio y menor duración, Menos efectos autonómicos), Potencial de abuso = a la morfina Contraind y precauc  Recién nacidos, ancianos, Disfunción renal o hepática, Uso crónico Interac  Inductores del metabolismo hepático 81. Fármaco Metadona Receptor Mu (de acción prolongada (suprimir síntomas del Sx de abstinencia). Acción 80.

   

Analgesia, Depresión respiratoria, Miosis morfina pero de mayor duraciónEfectos sobre músculo liso

Usos Clínicos  Analgesia (Tto del dolor cronico)  Tto del síndrome de abstinencia (heroína y morfina)  Tto de consumidores de heroína N-desmetilación t 1/2 : 24-36 h.FC Buena biodisponibilidad vo y absorción subcutánea Distribucion: Unión a proteínas 90%, Se acumula en tejidos, incluso en cerebro Metabolismo: hepático No relación entre niveles plasmáticos y efecto analgésico Excreción renal. RAMs  Similares a la morfina o Farmacodependencia: Tolerancia de desarrollo lento, o Síndrome de abstinencia o Potencial de abuso = a la morfina Contraind  No usar durante el parto Interaccion  Rifampicina y Fenilhidantoína. Sx abstinencia 82. HEROÍNA o Se hidroliza a morfina. o Es más liposoluble que la morfina, entra más rápido al encéfalo. o Se excreta por la orina. 83. Morfina Meperidina Metadona Fentanilo Potencia 10 veces menor Levemente > 50 – 100 veces > Inicio de Acción Variable Rapido Rapida Duración del efecto Variable Menor Mayor (deposito) Menor Usos o Dolor agudo y crónico o Anestesia o Dolor agudo, tipo cólico, o Postoperatorio, politraumatizado o Dolor crónico, o Sd de abstinencia o Dolor agudo y crónico (parches) o Anestesia en Cirugia CV y UCI Efectos: + + + + (Nivel plasmático) Analgésico Dep Resp + + + + Fármaco dependencia + + + + Efectos CV Bradicardia Hipotensión Taquicardia Hipotensión Escasa Cardiotoxicidad Efectos adversos u otros o Estreñimiento, o Euforia o Aumento de la presión intrac. o Retención Urinaria o SNC: convulsiones, delirio, alucinaciones,, agitación, rigidez, Norpetidina o CV: a > arritmias ventriculares dosis  RESUMEN DE AGONISTAS FUERTES 84. AGONISTAS MODERADOS Fármaco Propoxifeno (derivado de Metadona) Codeína Acción  Analgesia mas menos potente que la Codeína y requiere el doble de la dosis para alcanzar equipararla.  Analgesia mucho menos potente que la morfina pero eficaz por vía oral.  Efecto antitusígeno a dosis que no producen analgesia

Usos Clínicos Analgesia para el dolor leve o moderado Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsalicílico para conseguir mayor efecto analgésico  Antitusigeno.  Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsalicílico para conseguir mayor efecto analgésico FC Absorción: buena V.O Metabolismo : hepático Absorción : byuena V.O Metabolismo : hepático menor. 10% forma morfina. Efectos analgésicos. Polimorfismo de las enzimas hepáticas que transforman la morfina. RAMs  Nauseas, Vómitos, anorexia y estreñimiento.  Produce menos euforia que la morfina  Menor riesgo de abuso que la morfina  Rara vez produce dependencia. Contraind y precauc  depresión respiratoria, convulsiones, alucinaciones y confusión, alguA dosis toxicas nos cardiotoxicidad y edema pulmonar. Interacciones o Alcohol o sedantes no muerte por paro respiratorio y cardiotoxicidad. Tto: Naloxonatoria depresión del SNC 85. ) Receptor Agonista Kappa , Antagonista parcial d Mu u Delta Acción ), Nalbufina (Nubain  AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Fármaco Pentazocina Butorfalol (Stadol  Efecto techo para analgesia y depresión respiratoria  A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria  Efectos cardiovasculares (hipertensión, taquicardia)  Reacciones disfóricas Usos Clínicos  Dolor crónico moderado  Dolor con riesgo de dependencia elevado FC Absorción: Buena vo. Se administra vo, iv o sc Biodisponibilidad vo (20%),Metabolismo de primer paso. t 1/2 :2-3 h Excreción: renal RAMs  Disforia  Taquicardia hipertensión, aumento del consumo de O 2 .  Acciones propias de los opiaceos: Bloqueadas por naloxona o Farmacodependencia : Tolerancia, Sd de abstinencia. o Potencial de abuso < a la morfina o Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina Precauc  limita incremento de dosisDisforia Interaccs  Hipertensos, cardiópatas 86. AGONISTAS PARCIALES Fármaco Buprenorfina Receptor Agonista parcial Mu Acción  morfina ... pero de inicio lento y mayor duraciónAnalgesia  Potencia 25 – 30 veces mayor a esta.  Depresión respiratoria no revertida por naloxona.  Menos estreñimiento y efectos vasculares Usos Clínicos  Analgesia:  Dolor crónico moderado  Dolor postoperatorio  Mantenimiento de sujetos dependientes  

FC Se administra vo, im, iv o sublingual Biodisponibilidad vo (16%), Unión a PP 96%, t max :3 h Duración de la analgesia: 8 h Metabolismo: hepático Excreción: biliar (70% activa), renal (Dx. Activa + metabolito N-dealquilado) RAMs  aparición retardada ySimilares a la morfina no revierten con naloxona (sedación, miosis, contracción vías biliares, nauseas, vómitos, dep respiratoria) o Efectos disfóricos ocasionales o Farmacodependencia : Tolerancia, Sd de abstinencia (Aparición tardía, Intensidad leve a moderada y Nose desencadena por naloxona) o Potencial de abuso < a la morfina o Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina 87. ANTAGONISTAS Fármaco Naloxona Naltrexona Mecanismo de acción Desplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas a los receptores al cabo de 30 segundos. (Antagonista competitivo) Afinidad Mu (10veces mayor)>  > explica porque revierte rapido la depresion respiratoria pero la analgesia perdura (Kappa en Med espinal) Acción )   De inicio rápido  Sobre péptidos endógenos:  Disminuye tolerancia al dolor (si el umbral es alto)  Antagoniza: efecto analgésico del placebo  Analgesia por acupuntura  Analgesia por estrés  Corrige hipotensión asociada al shock  Similares con inicio lento y Duración y potencia Mayor Usos Clínicos  Intoxicación aguda por opioides porque es capaz de REVERTIR los efectos de sobredosis de opiáceos como:  Analgesia, depresión respiratoria, sedación, miosis, coma, hipotensión, prurito, contracción vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención urinaria  Tratamiento del usuario compulsivo  Igual a Naloxona.  En los programas de mantenimiento de individuos dependientes a opioides.  Puede ser útil para tratar alcoholismo crónico. Adicción RAMs vía enteral Metabolismo de primer paso t 1/2 : 10 h  Sobredosis Buena absorción vo FC Buena absorción vo pero se Administra IV Metabolismo de primer paso t 1/2 : 1h  Puede precipitar Sd de abstinencia en adictos a la morfina o heroína. 88. Principios para inducir analgesia  Seleccionar el fármaco adecuado  tipo de dolor  características del fármaco  Optimizar la vía de administración  Oral  Intramuscular  Intravenosa  Analgesia controlada por el paciente  Epidural o intratecal  Individualizar la dosis 89. RECOMENDACIONES EN LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO

Uso concomitante de AINES para añadir efectos analgésicos y minimizar la dosis de opioides. o Importante: Tomar en cuenta la FC, potencia y vías de administración. o OPIOIDE POTENTE: Útil cuando se requieren dosis altas, administre un volúmen menor. o MENOR RIESGO A LA ADICCIÓN: Agonista parcial, antagonista – agonista. o PROCEDIMIENTOS DOLOROSOS BREVES: Opioide de acción corta y rápida. 90. USO DE OPIODES EN EL DOLOR POSTOPERATORIO o VENTAJAS  Paciente respira con profundidad, al mejorar el dolor  Colabora con la rehabilitación respiratoria  Caminar o DESVENTAJAS  Enmascara complicaciones  Disminuye la tos  Disminuye la ventilación respiratoria  Disminuye la motilidad intestinal  Presencia de retención urinaria.  Moderado : Codeina + AINES VO  Intenso : Opioides EV En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales). o

Clasificación SEGÚN SU ESTRUCTURA QUÍMICA • Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno yNimesulida. • Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam,Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. • Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac.Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina,Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac,Ibuprofeno,Naproxeno,Flurbiprofeno,Ketoprofeno. CLASIFICACIÓN POR GRUPO QUÍMICO SALICILATOS • ÁCIDO ACETILSALICÍLICO • ACETILSALICILATO DE LISINA • SALICILATO DE SODIO • PARAMINOFENOL • ACETAMINOFENO O PARACETAMOL

• PIRAZOLONAS • DIPIRONA • FENILBUTAZONA (RETIRADA) • AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero NO antiinflamatorios AINEs- Clasificación s/grupo químico INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS DICLOFENAC SÓDICO ACECLOFENAC AINEs- Clasificación s/grupo químico FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENÁMICO PIRROLACÉTICO KETOROLAC PIRANOACÉTICO ETODOLAC AINEs- Clasificación s/grupo químico Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2) AINEs- Clasificación s/grupo químico Derivados del ácido propiónico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2)

Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCÍCLICOS OXAPROZIN

Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX • Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis • Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. • Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. • Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs • Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. • Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel. Interacciones de importancia Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación. Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación. TAZA MEDIA DE ELIMINACIÓN

Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación. ELIMINACIÓN El principal mecanismo de eliminación de los AINEs ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. Pero tanto estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes INTERACCIONES EN LA EXCRECIÓN Hiperuricemia. Se produce por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, además, inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos. Metotrexato. Además de aumentar la fracción libre de metotrexato en plasma, los AINEs ácidos compiten por la eliminación del antineoplásico. La combinación de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs ácidos pueden llegar a usarse simultáneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cáncer requiere analgésicos mientras está recibiendo el metotrexato o los días siguientes, no debe recibir AINEs ácidos: el paracetamol, los opiáceos y los glucocorticoides son alternativas válidas y eficaces (según la indicación del AINEs). Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AINES • Mecanismos periféricos • Mecanismos centrales MECANISMOS DE ACCIÓN A NIVEL PERIFÉRICO 1. Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica. 2. Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos. 3. Estimulación de la vía del óxido nítrico- GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor. 4. Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5. Estimulación de encefalinas endógenas. EFECTOS CENTRALES Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula.

Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión. Down-regulation de los receptores NMDA. Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios. La COX2 es constitutiva en el SNC, por lo tanto genera prostaglandinas que son bloqueadas por inhibidores de la cox2. Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC. Así como las PGs están involucradas en el proceso doloroso, tienen también otros numerosos roles fisiológicos.