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• Ricardo Gutierrez Santana

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PRIMER EXAMEN PARCIAL. Unidad Uno Endocrino

CONCEPTOS Endocrinología: Rama de la Biología y la Medicina que estudia las glándulas de secreción interna, el Dx y el Tx de los Diferentes trastornos del sistema endocrino y se ocupa de los mediadores químicos. Sistema Endocrino: Es el conjunto de glándulas de secreción interna que junto con el sistema nervioso mantienen la homeostasis.

GLÁNDULA CARACTERÍSTICAS: Una glándula es una célula o conjunto de células que forman tejido especializado en la síntesis y secreción de hormonas. Tienen su origen de tipo ectodérmico atravesó de la proliferación del epitelio de revestimiento. Se les puede clasificar de cuatro maneras diferentes (A-Nu-Fo-Se-Co): Anatomía Endocrina: glándula cerrada, o de secreción interna, productora de hormonas, liberándolas al torrente sanguíneo. No tiene conductos y está altamente vascularizado. Ejemplo: Adenohipófisis, Suprarrenales, Hipotálamo, etc. Exocrina: Glándula que vierte sus secreción a través de conductos para llegar a la superficie corporal. Su comunicación puede ser local o por conductos. Ejemplo: caliciformes, sudoríparas, salivales, etc. Mixta: glándulas de secreción interna y externa a la vez. Ejemplo: Hígado, Gónadas, Páncreas, Riñón, Placenta, Pulmón, Endotelio, Corazón, Próstata. Número de Células Unicelular: caliciformes Pluricelular: Forma (Tu-Tu-Ac-Glo-Al) Tubulares: Sudoríparas Ecrínas, Lieberkühn, de Brunner. Acinosas: Sebáceas, mamarias. Tubuloacinares: Salivales, glándulas exocrinas del páncreas. Glomerulares: pertenecen a las acinares. Alveolares: Tipo de secreción Merócrina: la secreción es por excitases, no hay perdida celular. Glándulas Mucosas y serosas, mamarias, tiroides, etc. Apócrina: parte de las células se pierden durante la secreción. sudoríparas Holócrina: toda la célula se desintegra para secretar sustancias. Glándulas sebáceas. Naturaleza de la Secreción Mucosa: caliciformes Serosa: salivales, páncreas. Acuosa: Mixta: glándula submaxilar.

Tipo de comunicación. Local: se dividen en Autocrina: Secreción de una sustancia que va a tener efecto sobre la célula que lo produjo. Glándula tiroides. Yuxtacrina: Se caracteriza por ser una comunicación de célula a célula sin pasar por el intersticio, se da por desmosomas. Intracrina: Comunicación que establece una célula consigo misma sin pasar por el intersticio. Somatostatina, glucagón, insulina. Paracrina: se caracteriza por darse entre células cercanas y afines. Prostaglandinas. Citocinas, factores de crecimiento. Distancia Endocrinas: Se necesitan glándulas que secreten hormonas a través del torrente sanguíneo para así llevarlas a las células blanco. Se de la adenohipófisis a la gandula (tiroides HET, riñón ACTH, gónadas FSH/LH, etc.) Neuroendocrinas: Comunicación de una Neurona con una Glándula produciendo una neurohormona. Se da del hipotálamo a la adenohipófisis. Nerviosas: Se lleva a cabo con las neuronas a través de los neurotransmisores y tiene efectos rápidos y acción corta, se da del hipotálamo a la Neurohipófisis.

1.3 TIPOS DE COMUNICACIÓN CELULAR EJEMPLIFICANDO CADA UNO Nervioso (catecolaminas) Las catecolaminas se forman en el interior del cerebro Hipotálamo, en la glándula suprarrenal y en los nervios y ganglios del sistema simpático. Se almacenan en vesículas en la Neurohipófisis. La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presináptica. Endocrino (tiroideas) La TSH Producida en la adenohipófisis Estimula la síntesis de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) y liberación desde la glándula tiroides. Estimula la absorción de yodo por parte de la glándula tiroides La TRH es producida por neuronas neurosecretoras parvocelulares del hipotálamo. Estimula la liberación de TSH de la adenohipófisis principalmente. Estimula la liberación de prolactina de la adenohipófisis. Neuroendocrino (antidiurética) Se sintetiza en el hipotálamo en el núcleo supraóptico y paraventricular, se almacena en la Neurohipófisis. Paracrino ( prostaglandinas ) Autocrino (tiroideas) T3, sintetizada en la glándula tiroides. Estimula el consumo de oxígeno y energía, mediante el incremento del metabolismo basal. Estimula el ARN polimerasa I y II, de este modo promoviendo la síntesis proteica T4, sintetizada en la glándula tiroides. Actúa como una prohormona para originar triyodotironina. Estimula el consumo de oxígeno y energía, mediante el incremento del metabolismo basal. Estimula la ARN polimerasa I y II, de este modo promoviendo la síntesis proteica

1.4 HORMONA Sustancia bioquímica que activa a otra célula, un órgano efector, es un mediador que estimula o inhibe. Clasificación de acuerdo Estructura química Péptidos y Proteínas Glucoproteínas: LH FSH TSH HCG Péptidos TRH ADH OT Polipéptido ACTH Angiotensina Calcitonina Colecistosinina Eritropoyetina Gastrina GH Insulina Somatomedina Somatostatina Hn. Paratiroidea. MSH Relaxina Secretina ADH EPO Glucagón IL PRL Factor de Crecimiento de los nervios. Aminas Adrenalina Noradrenalina T3 T4 Incorporación de iones. T3 T4

Lípidos Colesterol Aldosterona Cortisol Estradiol Progesterona Testosterona Vit. D3 Ac. Grasos. Eicosanoides Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Prostaciclinas. Solubilidad Hidrosolubles Hn proteicas CCK PYH Insulina ACTH FSH LH ADH OT GH Liposolubles Hn Lipídicas. Glucocorticoides T3 y T4 (no provienen del colesterol, vienen de tirosina) Tipo de Receptor Extracelular o de membrana. Utilizan segundos mensajeros. Hormonas proteicas excepto T3 y T4.que tienen receptor intracelular. Intracelular Hormonas Lipídicas. Excepto prostaglandinas que tienen receptor extracelular. Mecanismo de Acción Las hormonas proteicas utilizan mecanismo de acción de segundos mensajeros: AMPc ADH ACTH Glucagón Somatostatina Epinefrina

GMPc PNA Tirosincinasa Insulina FGF IGPI EGF Cinasas EPO GH Prolactina Citocinas Somatotropina Coriónica. Calcio, fosfatidil-inositol, diacilglicerol. VP CCN Epinefrina Angiotensina. Las hormonas lipídicas utilizan mecanismo de acción de tipo: Intracelular T3 T4 Todas las hormonas lipídicas excepto prostaglandinas. Características de las hormonas Tiene peso molecular Conocida como primer mensajero Va a través del torrente sanguíneo (albumina o globulina) Generan cambios intracelulares Se metabolizan Se liberan en forma pulsátil Son reguladoras Tienen solubilidad (liposolubles o hidrosolubles) Tienen especificidad de la acción Tienen un receptor altamente especifico Se establece un enlace iónico Todas tienen un mecanismo de acción Todas necesitan un estímulo para secretarse Tienen acciones genómicas y no genómicas Mantienen la homeostasis. Biosíntesis de las hormonas (de manera general) Esteroideas Sustrato común: colesterol plasmático o intracelular No se almacenan en el citosol (excepto Vit. D) Conjunto Enzimático (P450) dependientes de calcio iónico.

Secreción por Difusión de Gradientes. En la composición química de la membrana entran a formar parte lípidos (40%), colesterol, proteínas (50 %), y glúcidos (10%) Organelos que participan en la síntesis de Hormonas lipídicas Mitocondria: Produce ATP Se presentan enzimas como: P450 o desmolasa. Se forma la pregnenolona. REL peptídicas Organelos que forman hormonas proteicas Núcleo Ribosomas RER Ap. De Golgi Microtúbulos Membranas. Pasos para su síntesis: Transcripción del DNA a RNAm Maduración del RNAm Traducción del RNA a proteína Transferencia por el RNA t al ribosoma Formación del NAC y SRP Unión de SRP al Receptor del RE Translocación en el RE Trasporte proteico al aparato de Golgi y lisosomas Transporte proteico a los gránulos secretorios a través de los microtúbulos Secreción pro exocitosis. Mecanismo de acción hormonal Superficie celular o receptor de membrana y segundos mensajeros (AMPc, GMPc)Calcio e Inositoles Tirocinasa Los receptores hormonales de membrana pueden dividirse en varios grupos principales: 1) siete receptores transmeinbranarios acoplados a la proteína G (GPCR), 2) receptores de cinasa de tirosina, 3) receptores de citocina 4) receptores de cinasa de serina. La familia de los siete transmembranarios GPCR se une a un nutrido conjunto de hormonas, entre las que se encuentran proteínas de gran tamaño (p. ej., LH, P FH). péptidos pequeños (p. ej.,TRH, somatostatina), catecolamillas (adrenalina, dopamina) e incluso minerales (p. ej., calcio). Los dominios

extracelulares de los GPCR tienen un tamaño muy variable y constituyen el lugar principal para la unión de las hormonas de gran tamaño. Las regiones que se expanden a través de la membrana están formadas por dominios helicoidales alfa que atraviesan la bicapa lipídica. Como otros canales, estos dominios parecen circulares y forman una bolsa hidrófoba a la que se adaptan determinados ligandos pequeños. La unión con las hormonas producen cambios en la conformación de estos dominios y los consiguientes cambios estructurales en el do-minio intracelular, que es el lugar donde se fijan las proteínas G. La gran familia de proteínas G, así llamadas porque se unen a nudeótidos guanina (GTP, GDP), proporciona una mayor diversidad para el acoplamiento a distintos receptores. Las proteínas G forman un complejo heterotrimérico compuesto por varias su- bunidades alfa y By. La subunidad alfa contiene un lugar de unión para el nucleótido guanina e hidroliza el GTP —> GDP. La subunidad By se encuentra firmemente relacionada y regula la actividad de la subunidad alfa, además de intervenir en sus propias vías de señalización del efector. La actividad de la pro- teína G está regulada por un ciclo que implica la hidrólisis de GTP e interacdones dinámicas entre las subunidades alfa y By- La unión de la hormona al receptor hace que el GDP se disocie, permitiendo que Ga se una al GTP y se disocie del complejo By. En estas condiciones, la subunidad Ga se activa e interviene en la transducción de la señal a través de varias enzimas como la adenilciclasa o la fosfolipasa C. La hidrólisis del GTP a GDP permite que pueda vincularse de nuevo a las subunidades By, restableciéndose al estado de inactividad. Como se describirá más adelante, las mutaciones de la proteína G o las de los receptores que modifican sus interacciones con las proteínas G pueden dar lugar a diversas endocrinopatías. Existen más de una docena de isoformas de la subunidad Ga. La Gsa estimula y la G¡a inhibe a la adenilciclasa, enzima generadora del segundo mensajero, el monofosfato de adenosi- na (adenosine monophosphate, AMP) cíclico, inductor de la activación de la proteína A de cinasa. Las subunidades Gq se unen a la fosfolipasa C para generar diacilglicerol y fato de inositol, con la consiguiente activación de la pro de cinasa y liberación de calcio intracelular. Los receptores de cinasa de tirosina trasladan las señales de la insulina y de distintos factores de crecimiento como IGF-1factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento…; contienen lugares de unión para los factores de crecimiento. Tras su unión con el ligando, este tipo de receptores se autofos-forila, induciendo interacciones con las proteínas adaptadoras intracelulares del tipo de Shc y los sustratos del receptor de insulina 1 a 4. En cuanto al receptor de la insulina, se produce una activación de varias cinasas entre las que se encuentran las vías Raf-Ras-MAPK y Akt/proteína B de cinasa. Las tirosincinasas receptoras desempeñan un papel destacado en el crecimiento y la diferenciación celular y en el metabolismo intermediario. Los receptores GH y PRL pertenecen a la familia de citocinas receptoras. Al igual que sucede con las tirosincinasas receptoras, la unión al ligando induce la interacción del receptor con las cinasas intracelulares (las cinasas Janus [Janus kinases, JAK] que fosforilan a miembros de las familias de transducción de la señal y de activadores de la transcripción [STAT], así como a otras vías de señalización (Ras, PI3-K, MAPK). Las proteínas STAT activadas pasan al núcleo y estimulan la expresión de sus genes diana Los receptores de cinasa de serina intervienen en las acciones de las activinas, del factor transformador del crecimiento beta, de la sustancia inhibidora mülleriana, ([müllerian-inhibiting substance,

MIS], también conocida como hormona antimülleriana [anti- müllerian hormone, AMH]) y las proteínas morfogenéticas del hueso (bone morphogenicproteins, BMP). Esta familia de recepto-res (formados por subunidades de tipo I y II) envían la señal a, través de proteínas llamadas smad, (fusión de los términos Caenorhabditis elegans sma + mammalian mad). Al igual que las proteínas STAT, las smad ejercen una función doble, interviniendo en la transducción de la señal del receptor y actuando como factores de transcripción. Las acciones diversas de estos factores de crecimiento indican que actúan sobre todo en el nivel local (actividad paracrina o autocrina). Las proteínas de unión, como la folistatina (que se une a la activina y a otros miembros de esta familia), actúan inactivando a los factores de crecimiento y limitando su distribución. Intracelular o receptor intracitoplasmatico o de síntesis proteica Tras la unión con el ligando, los receptores citoplásmicos pasan al núcleo. Cada vez son más las pruebas de que ciertos receptores nucleares (p. ej., de glucocorticoides, de estrógenos) pueden también activar o reprimir las vías de transducción de señales, proporcionando un mecanismo para la comunicación cruzada entre los receptores de la membrana y los nucleares.

1.5 TEJIDO BLANCO O TEJIDO DIANA Un receptor es una proteína específica de alto peso molecular que capta las señales del primer mensajero, que almacena y traduce el mensaje. Características de los receptores Características Generales: Se localizan en el org. Blanco En la membrana o en el interior de la célula. Especificas Saturables Fijación rápida y reversible (fuerzas de Vander Walls) Proteínas o glucoproteínas Autorregulables Sufre cambios alostericos Son tridimensionales Tienen dominios de reconocimiento: transmembrana y de, traducción y amplificación. Tienen vida media Se metabolizan Están en movimiento vertical y horizontal Por célula blanco hay aprox. 1000 receptores. de las hormonas de tipo proteicas Formado por dominios de reconocimiento y de traducción. Receptor de 1 dominio Insulina IGF EGF PDGF Receptor de 7 dominio

B-Adrenérgicos Glucagón Somatostatina Catecolaminas Angiotensina Dopamina FSH LH TSH ACTH TRH Receptor de citocinas EPO GH PRL Prolactina Receptor ligado a Guanilatociclasa. Hn natriuretica. ANP de las hormonas de tipo esteroideas las hormonas liposolubles al entrar a la célula se pegan a una proteína de choque térmico que alarga su vida media. son de tipo DNA con un grupo amino en un extremo y en el otro la hn esteroidea.

1.6 MECANISMOS DE AUTOCONTROL. Feed-Back Mantiene el equilibrio entre la producción y la disminución de una hormona conforme a los requerimientos de una célula buscando siempre la homeostasis. La insulina, glucagón y Somatostatina NO obedecen a un Feed-Back, pero si a las concentración de Glucosa y de ellas mismas, tomando el mando la Somatostatina. Retroalimentación positiva (Oxitocina, prolactina) La Oxitocina y la prolactina participan en el embarazo, el parto y la lactopoyesis. La OT producida en el núcleo supraóptico y paraventricular del hipotálamo se alacena en la Neurohipófisis, cuando hay trabajo de parto, salen de las neurofisinas en la Neurohipófisis y viajan por el torrente sanguíneo para estimular al útero y producir contracciones, a nivel de T10. En la lactancia a nivel de T5 en las células mioepiteliales producen contracciones para la eyección de la leche producida en las glándulas mamarias. La prolactina, tiene receptor de 1 domino, se sintetiza en adenohipófisis, su órgano blanco van a ser las glándulas mamarias y van a promover la lactopoyesis y el crecimiento de las mamas, este último fenómeno se lleva a cabo juntamente con la hormona de crecimiento. La prolactina produce leche y la Oxitocina la eyecta, se necesita el estímulo de la succión. Retroalimentación negativa (Todas las demás Hormonas, ejemplo: tiroideas) Las hormonas tiroideas se producen cuando baja la temperatura, tiene que ver con la producción de calor, producción de ATP, CO2 Y H2O.

La TRH proveniente del hipotálamo estimula a las células tirotropas y libera TSH que viajan a la glándula tiroides, específicamente al tirocito donde se lleva a cabo la síntesis de T3 y T4. La producción excesiva de T3 y T4 ocasiona un Feed-Back negativo en el hipotalamo para bajar la producción de TRH. El control por retroalimentación, tanto positiva como negativa, es una característica fundamental de los sistemas endocrinos. Cada uno de los principales ejes hipotalámicoshipofisarios-hor-monales depende de una retroalimentación negativa, proceso que mantiene los niveles hormonales dentro de límites relativamente estrechos. Los mecanismos de retroalimentación negativa hipotálamo-hipofisarios son: 1) las hormonas tiroideas sobre el ejeTRH-TSH, 2) el cortisol sobre el eje CRH-ACTH, 3) los esteroides gonadales sobre el eje GnRH-LH/FSH y 4) el IGF-I sobre el eje de la hormona liberadora de hormona del crecimiento {growth hormone-releasing hormone, GHRH)-GH Fig. 1-3 Estas asas de regulación tienen componentes tanto positivos (p. ej.,TRH,TSH) como negativos (p. ej.,T4,T3), lo que permite un estrecho control de los niveles hormonales. Por ejemplo, una pequeña reducción de la concentración de hormona tiroidea desencadena un aumento rápido de la secreción deTRH y deTSH, con la consiguiente estimulación de la glándula tiroides e incremento de la producción de hormona tiroidea. Cuando ésta alcanza un nivel normal, actúa de nuevo inhibiendo la secreción deTRH y de TSH para alcanzar así un nuevo estado de equilibrio. La regulación por retroalimentación también actúa sobre sistemas endocrinos en los que no interviene la hipófisis, como sucede con la retroalimentación ejercida por el calcio sobre la PTH, la inhibición de la secreción de insulina por la glucosa o la acción de la lepdna sobre el hipotá-lamo. El conocimiento de la regulación por retroalimentación proporciona información importante sobre los modelos de las pruebas endocrinas (véase más adelante en este capítulo). También hay un control de retroalimentación positiva, pero éste no se ha dilucidado del todo. El ejemplo principal es la estimulación mediada por estrógenos de la tase rápida de secreción de LH de la mitad del ciclo. Los niveles bajos sostenidos de estrógenos ejercen un efecto inhibidor, pero el aumento gradual de su concentración estimula la secreción de LH. Este efecto, que es ilustrativo de un ritmo endocrino (véase más adelante en este capítulo), abarca activación del generador de pulsos de la GnRH hipotalámica. Además, los gonadotropos cebados por estrógenos son extraordinariamente sensibles a la GnRH, lo que tiene como consecuencia una amplificación de 10 a 20 veces de la liberación de hormona luteinizante.