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Pérdida de memoria, Alzheimer y demencia Una guía práctica para médicos 2.ª EDICIÓN

Andrew E. Budson, M.D. Neurology Service, Section of Cognitive & Behavioral Neurology, Veterans Affairs Boston Healthcare System , Boston, MA Alzheim er’s Disease Center and Departm ent of Neurology, Boston University School of Medicine, Boston, MA Harvard Medical School, Boston, MA Division of Cognitive & Behavioral Neurology, Departm ent of Neurology, Brigham and Wom en’s Hospital, Boston, MA The Boston Center for Mem ory, Newton, MA The Mem ory Clinic, Bennington, VT

Paul R. Solomon, Ph.D. Departm ent of Psychology, Program in Neuroscience, William s College, William stown, MA The Boston Center for Mem ory, Newton, MA The Mem ory Clinic, Bennington, VT

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Índice de capítulos Instrucciones para el acceso en línea Cubierta Portada Página de créditos Revisiones de la primera edición Vídeos Prólogo Prefacio Agradecimientos Acerca de los autores

Sección I: Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia Capítulo 1: ¿Por qué diagnosticar y tratar la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia? Ayudar a la paciente Ayudar a la familia y a otros cuidadores

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Reducción de costes Planificación del futuro Mejorar la calidad de vida

Capítulo 2: Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia Entrevista con la familia En la consulta A la cabecera del paciente Anamnesis Revisión de sistemas y aparatos Antecedentes médicos Alergias medicamentosas Antecedentes sociales Antecedentes familiares Exploración física (cuadro 2-3) Pruebas y cuestionarios cognitivos Cribado en la clínica Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural Estudios de imagen funcional Pruebas que sugieren una enfermedad de Alzheimer Resumen

Capítulo 3: Estrategia de actuación en el paciente con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve o demencia Una estrategia de dos pasos Espectro de los cambios cognitivos ¿Existe demencia? ¿Existe un deterioro cognitivo leve (DCL)? ¿Cuál es la causa de la demencia o del deterioro cognitivo leve? Diagnóstico fisiopatológico: una tendencia emergente

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Sección II: Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia Capítulo 4: Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer Prevalencia, pronóstico y definición (figs. 4-1 a 4-3) Anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer Neuroquímica Criterios diagnósticos Factores de riesgo y fisiopatología Apolipoproteína E (APOE) Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural Estudios de imagen funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 5: Demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia de la enfermedad de Parkinson) Prevalencia, pronóstico y definición Criterios y diagnóstico Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio

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Estudios de imagen estructural Estudios de imagen funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos (tabla 5-2)

Capítulo 6: Demencia vascular y deterioro cognitivo vascular Prevalencia, pronóstico y definición Criterios Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural Estudios de imagen funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos (v. también tabla 6-1)

Capítulo 7: Afasia primaria progresiva y apraxia del habla Prevalencia, definición y anatomía patológica Criterios Signos, síntomas y etapas frecuentes (tabla 7-2) Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón del deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de imagen estructural y funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 8: Demencia frontotemporal

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Prevalencia, pronóstico y definición Criterios Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes (vídeo 8-1) Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural y funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 9: Parálisis supranuclear progresiva Prevalencia, pronóstico y definición Terminología Criterios y diagnóstico Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas (vídeos 9-6, 9-7 y 9-8 Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructurales Estudios de imagen funcionales Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 10: Degeneración corticobasal Prevalencia, pronóstico y definición Criterios

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica (vídeos 10-6 y 10-7) Patrón del deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural Estudios de imagen funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 11: Hidrocefalia normotensiva Prevalencia, pronóstico y definición Criterios Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de laboratorio Estudios de imagen estructural Punción lumbar Otros estudios Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 12: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Prevalencia, pronóstico y definición Criterios Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Presentación clínica

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Estudios de laboratorio y de electroencefalografía Estudios de imagen estructural Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 13: Encefalopatía traumática crónica Prevalencia, definición, anatomía patológica y fisiopatología Criterios Signos, síntomas y etapas frecuentes Temas que deben investigarse en la anamnesis Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Estudios de imagen estructural y funcional Diagnóstico diferencial Tratamientos

Capítulo 14: Otros trastornos que provocan pérdida de memoria o demencia Depresión y ansiedad Efectos secundarios farmacológicos Sueño alterado ¿Hormonas? Trastornos metabólicos Diabetes Alcoholismo y síndrome de Korsakoff Enfermedad de Lyme Esclerosis del hipocampo Hematomas subdurales y epidurales Déficit de vitamina B12 Crisis epilépticas Trastorno neurocognitivo asociado al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Encefalopatía de Hashimoto (encefalopatía sensible a esteroides asociada a tiroiditis autoinmunitaria)

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Sección III: Tratamiento de la pérdida de memoria, la enfermedad de alzheimer y la demencia Capítulo 15: Objetivos para el tratamiento de la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Debate sobre los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer Estrategias para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer Tratamiento de las funciones cognitivas y conductuales

Capítulo 16: Inhibidores de la colinesterasa Inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer ¿Debería recetar un inhibidor de la colinesterasa? ¿Está funcionando la medicación? ¿Qué inhibidor de la colinesterasa debería recetarse? ¿Cuál es la mejor dosis? ¿Cuándo debería tomarse la medicación? ¿Ayuda el cambio de medicación? ¿Cómo se comenta con el paciente si está funcionando el inhibidor de la colinesterasa? Inhibidores de la colinesterasa en las fases tardías de la enfermedad Huperzina A Inhibidores de la colinesterasa en otros trastornos

Capítulo 17: Memantina Mecanismo de acción ¿Qué pacientes deberían tomar memantina? Eficacia de la memantina Seguridad y tolerancia de la memantina ¿Debería prescribirse memantina convencional o de liberación prolongada? Ajuste de la dosis de memantina Combinación de memantina e inhibidores de la colinesterasa Memantina en estadios leves de la enfermedad de Alzheimer

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Memantina en otras demencias

Capítulo 18: Vitaminas, fitoterapia, suplementos y antiinflamatorios para la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Vitamina D Vitamina E Vitaminas del complejo B: ácido fólico, B6, B12 Gink go biloba DHA (aceite de pescado) Antiinflamatorios

Capítulo 19: Tratamientos futuros para la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Estrategias para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer Tratamientos modificadores de la enfermedad El futuro de la terapia de la enfermedad de Alzheimer

Capítulo 20: Tratamiento no farmacológico de la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Hábitos útiles Ayudas externas de memoria Poder de las imágenes Magia de la música ¿Dietas específicas? Actividades estimulantes desde el punto de vista social y cognitivo Ejercicio aeróbico

Sección IV: Síntomas conductuales y psicológicos de la demencia Capítulo 21: Evaluación de los síntomas conductuales y psicológicos de la

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demencia ¿Cuáles son los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia? Beneficios del tratamiento de los síntomas conductuales y psicológicos Cuantificación de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia Evaluación de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia: normas prácticas para el médico Formulación de un plan terapéutico para los síntomas conductuales y psicológicos: normas prácticas para el médico

Capítulo 22: Cuidados y educación del cuidador Asistencia al cuidador Tres puntos de transición predecibles en los que los cuidadores necesitan ayuda

Capítulo 23: Tratamiento no farmacológico de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia Algunos principios generales para el tratamiento de los síntomas conductuales y psicológicos en la demencia: las 3 «R» Afrontamiento de síntomas conductuales y psicológicos específicos de la demencia: técnicas conductuales

Capítulo 24: Tratamiento farmacológico de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia Principios generales de la farmacoterapia para los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia Farmacoterapia para la depresión Farmacoterapia para la ansiedad Farmacoterapia para la labilidad emocional Farmacoterapia para el insomnio Farmacoterapia para las psicosis Farmacoterapia para la agitación Crisis conductuales y psiquiátricas

Sección V: Otros temas

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Capítulo 25: Ajustes vitales para la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Deterioro cognitivo leve y estadios de demencia muy leve y leve de la enfermedad de Alzheimer Estadios de demencia de moderada a grave de la enfermedad de Alzheimer

Capítulo 26: Aspectos legales y financieros en la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Planificación legal Planificación financiera

Capítulo 27: Temas especiales en la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia El paciente que no quiere acudir a la cita El paciente que no quiere que hablemos con su familia Hablar con los hijos adultos del paciente acerca de sus riesgos para desarrollar enfermedad de Alzheimer y qué pueden hacer sobre este punto

Apéndice A: Pruebas cognitivas y cuestionarios, instrucciones y datos normativos para evaluar la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Apéndice B: Cribado para la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia Apéndice C: Disfunción de la memoria en la enfermedad de Alzheimer y otras causas de deterioro cognitivo leve y demencia Índice alfabético

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Página de créditos Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España Memory Loss, Alzheimer’s Disease, and Dementia: A Practical Guide for Clinicians Copyright © 2016 Elsevier, Inc. All rights reserved. Copyright © 2011 Elsevier, Inc. All rights reserved 978-0-323-28661-9 This translation of Mem ory Loss, Alzheim er’s Disease, and Dem entia: A Practical Guide for Clinicians, 2e by Andrew E. Budson and Paul R. Solomon was undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier Inc. Esta traducción de Pérdida de m em oria, Alzheim er y dem encia: una guía práctica para m édicos, 2.ª ed de Andrew E. Budson y Paul R. Solomon, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. y se publica con el permiso de Elsevier Inc. Pérdida de m em oria, Alzheim er y dem encia: una guía práctica para m édicos, 2.ª ed, de Andrew E. Budson y Paul R. Solomon. Copyright © 2017 Elsevier España, S.L.U. ISBN: 978-84-9113-116-8 eISBN: 978-84-9113-130-4 Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.

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La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor Imágenes de cubierta Las imágenes muestran una tomografía por emisión de positrones (PET) 18F-AV1451 superpuesta a una RM en T1 en tres pacientes con un proceso fisiopatológico de la enfermedad de Alzheimer. La fila superior corresponde a un paciente con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer con una puntuación de 26 en el Mini-Mental State Examination (MMSE). La segunda fila corresponde a un paciente con demencia leve de enfermedad de Alzheimer con una puntuación de 23 en el MMSE. La tercera fila corresponde a un paciente con demencia moderada de enfermedad de Alzheimer con una puntuación de 15 en el MMSE. Las columnas de izquierda a derecha muestran tres cortes axiales diferentes del cerebro: porción inferior de los lóbulos temporales (izquierda); porción inferior de los lóbulos frontales y superior de los lóbulos temporales y occipitales (centro), y porción superior de los lóbulos frontales y parietales (derecha). Puede observarse claramente la progresión de la patología de la proteína tau respecto a la gravedad clínica del paciente. Las imágenes son cortesía de Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Revisión científica: Dr. Pedro Villanueva Hernández Facultativo adjunto del Servicio de Neurología del Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona Área de epilepsia y patología del sueño Miembro del Grupo de estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología Miembro del Grupo de estudio de Trastornos de la Vigilia y del Sueño de la Sociedad Española de Neurología Dr. Jaume Campdelacreu Fumadó Facultativo adjunto del Servicio de Neurología del Hospital Universitario de

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Bellvitge. Barcelona Unidad de Demencias Miembro del Grupo de estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología Miembro del Grupo de estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología Miembro del Grupo de estudio de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología Servicios editoriales: DRK Edición Depósito legal: B. 21.505-2016 Impreso en Polonia

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Revisiones de la primera edición El texto presenta una atractiva combinación de experiencia personal y anécdotas clínicas, y está avalado por una sólida selección de la bibliografía clínica más actualizada. La redacción es clara, lúcida y, sobre todo, orientada a la práctica... Budson y Solomon son especialmente hábiles en la identificación de controversias, lagunas de conocimiento y áreas en las que los criterios diagnósticos están mal definidos o son difíciles de aplicar (p. ej., la fluctuación cognitiva en la demencia con cuerpos de Lewy). Los lectores disponen de referencias constantes y las ambigüedades se resuelven con acertadas descripciones de estrategias de actuación personales ante situaciones concretas... El libro es un excepcional compendio de consejos prácticos. Lancet Neurology, marzo de 2012 Desde el punto de vista del atareado médico que trabaja en primera línea de combate y que busca una guía práctica y vanguardista, Doraiswamy aseguró que no podía concebir una obra más adecuada y señaló que «esta es la guía clínica del año en nuestro campo». Alzheimer’s Research Forum review, diciembre de 2011 Pocos libros proporcionan a la vez una revisión integral y una guía paso a paso. Recomiendo fervientemente esta obra a todos aquellos profesionales que tratan con pacientes con pérdida de memoria —médicos, trabajadores sociales, psicólogos y personal de enfermería—, cualquiera que sea su nivel de formación y de experiencia. P. Murali Doraiswamy, MD, Professor & Head, Division of Biological Psychiatry, Duke University, y coautor de The Alzheimer’s Action Plan Pérdida de m em oria: una guía práctica para m édicos proporciona las pautas de valoración, diagnóstico y tratamiento que necesitan los médicos para prestar una asistencia idónea a los pacientes con deterioro de la memoria. No acuda a la consulta sin él. Jeffrey L. Cummings, MD, Director, Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health Diseñado para facilitar su lectura y satisfacer en tiempo real las necesidades de los médicos en entornos clínicos sobrecargados, estoy seguro de que este libro pasará a ser en poco tiempo de los más consultados dado su estilo claro y sin concesiones. Neil W. Kowall, MD, Professor of Neurology and Pathology, Boston

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University School of Medicine, Director, Boston University Alzheimer ’s Disease Center, Chief, Neurology Service, Boston VA Healthcare System Esta obra resume una materia compleja de tal manera que podrá beneficiarse de su contenido el personal clínico de todos los niveles. Es un texto excelente para añadir a la biblioteca de los profesionales que tratan a pacientes de edad avanzada. Maureen K. O’Connor, Psy.D., ABCN, Chief, Neuropsychology Service, Edith Nourse Rogers Memorial Veterans Hospital, Bedford, MA Es un complemento excelente a los libros sobre demencias. Con esta obra, los autores proporcionan una fuente de información al personal clínico encargado del tratamiento de más de 5 millones de personas con pérdida de memoria, ya sean médicos, psicólogos, personal de enfermería, trabajadores sociales o terapeutas. Los médicos de atención primaria, el personal de enfermería, los psicólogos y los estudiantes comprobarán que se trata de una guía sumamente práctica orientada a la clínica que les ayudará a saber qué hacer cuando se sienten en la consulta delante de un paciente que refiere pérdida de memoria. Los especialistas encontrarán en este libro un caudal de información actualizada relativa a las herramientas diagnósticas y terapéuticas más vanguardistas para los pacientes aquejados de este trastorno. Eric Gausche, MD, University of Illinois at Chicago College of Medicine 4 Star Doody Rating, marzo de 2013

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Vídeos Para ver los vídeos visite expertconsult.com Vídeo 2-1: Examen neurológico, ejemplo 1 (selección de elementos) en un paciente con parálisis supranuclear progresiva Vídeo 2-2: Examen neurológico, ejemplo 2 (selección de elementos) en un paciente con degeneración corticobasal Vídeo 2-3: Movimientos extraoculares Vídeo 2-4: Temblor parkinsoniano de reposo leve Vídeo 2-5: Temblor de acción leve Vídeo 2-6: Signos de liberación frontal Vídeo 2-7: Reflejo palmomentoniano Vídeo 2-8: Montreal Cognitive Assessment, paciente 1, parte 1 Vídeo 2-9: Montreal Cognitive Assessment, paciente 1, parte 2 Vídeo 2-10: Montreal Cognitive Assessment, paciente 1, parte 3 Vídeo 2-11: Montreal Cognitive Assessment, paciente 2, parte 1 Vídeo 2-12: Montreal Cognitive Assessment, paciente 2, parte 2 Vídeo 2-13: Montreal Cognitive Assessment, paciente 2, parte 3 Vídeo 2-14: Prueba de fluidez verbal Vídeo 7-1: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, el paciente describe su principal problema Vídeo 7-2: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, discurso espontáneo, parte 1 Vídeo 7-3: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, discurso espontáneo, parte 2 Vídeo 7-4: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, MoCA, parte 1 Vídeo 7-5: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, MoCA, parte 2 Vídeo 7-6: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, pruebas de lenguaje adicionales Vídeo 7-7: Afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, escritura de una frase Vídeo 7-8: Paciente con afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, Boston Naming Test Vídeo 7-9: Paciente con afasia primaria progresiva, variante no fluente/agramática, prueba de las Pirámides y las Palmeras Vídeo 7-10: Apraxia primaria progresiva del habla, ejemplos de MoCA Vídeo 7-11: Apraxia primaria progresiva del habla, discurso espontáneo y examen del discurso

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Vídeo 7-12: Prueba Controlled Oral Word Fluency Vídeo 7-13: Prueba de fluidez verbal Vídeo 8-1: Variante conductual de la demencia frontotemporal Vídeo 9-1: Movimientos extraoculares en la parálisis supranuclear progresiva (PSP) Vídeo 9-2: Parálisis supranuclear progresiva con apraxia del habla, discurso espontáneo y examen del discurso Vídeo 9-3: Marcha en la parálisis supranuclear progresiva Vídeo 9-4: Prueba de tracción en la parálisis supranuclear progresiva Vídeo 9-5: Apraxias en la parálisis supranuclear progresiva Vídeo 9-6: Pruebas cognitivas en la parálisis supranuclear progresiva, parte 1 Vídeo 9-7: Pruebas cognitivas en la parálisis supranuclear progresiva, parte 2 Vídeo 9-8: Pruebas cognitivas en la parálisis supranuclear progresiva, parte 3 Vídeo 10-1: Exploración de praxias en un paciente con degeneración corticobasal, parte 1 Vídeo 10-2: Exploración de praxias en un paciente con degeneración corticobasal, parte 2 Vídeo 10-3: Exploración de praxias en un paciente con degeneración corticobasal, parte 3 Vídeo 10-4: Exploración de estereognosia en un paciente con degeneración corticobasal Vídeo 10-5: Exploración de grafestesia en un paciente con degeneración corticobasal Vídeo 10-6: Elementos de la exploración neurológica en un paciente con degeneración corticobasal Vídeo 10-7: Paciente con degeneración corticobasal quitándose el jersey, los zapatos y los calcetines Vídeo 13-1: Encefalopatía traumática crónica

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Prólogo La prevalencia de la demencia y de la enfermedad de Alzheimer (EA) aumenta por minutos. Cada 68 segundos, alguien en Estados Unidos pasa de presentar un deterioro cognitivo leve a tener una demencia de tipo EA. La enfermedad de Alzheimer cuesta actualmente a las arcas estadounidenses más que el cáncer o las enfermedades cardiovasculares. Según las cifras de las autopsias, la EA es la tercera causa más frecuente de demencia en Estados Unidos. Los costes previstos para los pacientes con EA y demencia para el año 2050 serán de 3 billones de dólares anuales si no se encuentran tratamientos. Existen tratamientos sintomáticos para la EA y la demencia asociadas a la enfermedad de Parkinson. Actualmente se están probando en ensayos clínicos nuevas terapias modificadoras de la enfermedad que retrasan o ralentizan el ritmo de progresión de la enfermedad. Ningún fármaco modificador de la enfermedad ha demostrado resultados satisfactorios en ninguna enfermedad neurodegenerativa y el desarrollo de terapias potenciales novedosas tiene un futuro incierto. La correcta atención a los pacientes con demencia o EA depende de la adecuada implementación de las herramientas disponibles en la actualidad; el texto Pérdida de m em oria, Alzheim er y dem encia: una guía práctica para m édicos constituye un formidable manual para intervenir en este proceso. Partiendo de la necesidad de diagnosticar y tratar los trastornos con pérdida de memoria, los Dres. Budson y Solomon justifican la necesidad de desarrollar buenas prácticas clínicas y una adecuada gestión en términos de reducción de la morbilidad del paciente y del sufrimiento del cuidador. A continuación nos guían a través del proceso de evaluación del paciente con pérdida de memoria mediante «consejos prácticos» que permiten valorar la atención, la memoria, el lenguaje, las habilidades visoespaciales y la función ejecutiva. Un práctico apéndice proporciona información sobre pruebas cognitivas, cuestionarios, pautas de actuación y normativa. No todas las pérdidas de memoria o las demencias se deben a la EA. El tratamiento correcto dependerá de un complejo diagnóstico diferencial. Los Dres. Budson y Solomon nos adentran en el proceso del diagnóstico diferencial valorando el deterioro cognitivo leve, la EA, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la afasia primaria progresiva, la demencia frontotemporal, la hidrocefalia normotensiva, la enfermedad de Jakob-Creutzfeldt y la encefalopatía traumática crónica. Las concisas descripciones clínicas, así como las pruebas de laboratorio y de imagen, resultan extremadamente útiles al aportar perlas clínicas y al compartir el conocimiento de médicos experimentados en el proceso, en ocasiones desafiante, del diagnóstico diferencial de las causas del deterioro de la

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memoria. Los tratamientos farmacológico y no farmacológico de la pérdida de memoria son de suma importancia para los pacientes que acuden a consulta. Los pacientes y sus familias necesitan médicos que puedan pautarles tratamientos y técnicas que optimicen los recursos cognitivos propios o de sus seres queridos. En este texto se definen claramente los objetivos del tratamiento, se describe el uso de los inhibidores de la colinesterasa y de la memantina, se aborda el uso informado de vitaminas y suplementos, y se proporciona una perspectiva de las estrategias de tratamiento no farmacológicas que pueden resultar de ayuda para los cuidadores. Un capítulo sobre los futuros tratamientos permite vislumbrar la aparición de terapias sintomáticas y modificadoras de la enfermedad. Entre los rasgos más invalidantes de la EA y de otros trastornos demenciales están los síntomas conductuales y psicológicos que manifiestan muchos de estos pacientes. Más del 90% de los pacientes con EA padecen a la larga trastornos de conducta de algún tipo. Son particularmente frecuentes la apatía, la depresión, la agitación, las psicosis, la irritabilidad y los trastornos del sueño. Los Dres. Budson y Solomon proporcionan sabios consejos para educar al cuidador y para poner en práctica estrategias terapéuticas no farmacológicas. A esto le sigue una descripción del tratamiento farmacológico adecuado y del uso de psicotrópicos cuando sea preciso aliviar los efectos, en ocasiones devastadores, de los cambios de conducta en los pacientes con deterioro cognitivo. El paciente con deterioro progresivo de la memoria, sus cuidadores y sus médicos se enfrentan a una plétora de desafíos. En la última sección del texto, los Dres. Budson y Solomon abordan algunos de los cambios vitales relacionados con la pérdida de memoria, aspectos legales y financieros que surgen inevitablemente, y aspectos relacionados con cuidados especiales, como la conducción y la custodia, que suponen retos difíciles en la travesía del paciente con EA. El manual Pérdida de m em oria, Alzheim er y dem encia proporciona una visión de conjunto excelente del diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con EA y otras formas de deterioro de la memoria. A lo largo de todo el libro se hace hincapié en la inclusión del cuidador, una figura crucial para el éxito de cualquier plan terapéutico. Los consejos que se aportan son prácticos, integrales e intuitivos. Los médicos lo encontrarán una fuente de información extremadamente útil; no se vaya a la consulta sin él. Jeffrey L. Cummings M.D., Sc.D. Director, Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health Cam ille and Larry Ruvo Chair for Brain Health Professor of Medicine, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University Las Vegas, Nevada

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Prefacio Si bien representa un desafío, esta es una buena época para dedicarse al tratamiento de personas con pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y demencia. En los pocos años que han transcurrido desde la publicación de la primera edición de este libro se ha producido una explosión de nuevos avances en este campo. Se han publicado nuevos criterios diagnósticos para: • La demencia de cualquier causa. • La demencia de la enfermedad de Alzheimer. • El deterioro cognitivo leve de cualquier causa. • El deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer. • La demencia vascular y el deterioro cognitivo vascular. • La afasia primaria progresiva (incluidas las variantes logopénica, semántica y no fluente/agramática). • La variante conductual de la demencia frontotemporal. • La degeneración corticobasal. • El síndrome de encefalopatía traumática. Se ha publicado la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos m entales (DSM-5®), con nuevos criterios descritos para muchos de estos trastornos y también para otros. Se han desarrollado nuevas técnicas diagnósticas que han sido aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, como la tomografía por emisión de positrones (PET) que puede, por primera vez, detectar las placas de β-amiloide que provocan la enfermedad de Alzheimer en el cerebro vivo. Finalmente, se están desarrollando muchos tratamientos novedosos para la enfermedad de Alzheimer, incluyendo terapias inmunológicas encaminadas a ralentizar la pérdida neuronal y la progresión de la enfermedad, y que probablemente podrán aplicarse en la clínica en los próximos años. La segunda edición de este libro se ha redactado en este dinámico contexto. Con la explosión de nuevos criterios y técnicas diagnósticas, creemos que es ahora, más que nunca, cuando el médico situado en primera línea de combate necesita una guía práctica. Hemos trabajado para asegurarnos de que, a pesar de la complejidad añadida sobre el terreno, nuestro libro siga siendo accesible para todos los médicos que cuidan y que cuidarán a más de 44 millones de personas en todo el mundo con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve, o demencia secundaria a la enfermedad de Alzheimer o a otros trastornos. Se dirige a médicos generales y a especialistas, a estudiantes y a médicos experimentados, ya sean licenciados en medicina, psicología, enfermería, trabajos sociales o terapeutas. Los médicos de atención primaria, el personal de enfermería, los psicólogos y los

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estudiantes encontrarán que se trata de una guía sumamente práctica orientada a la clínica que les ayudará a saber qué hacer cuando se sienten en la consulta delante de un paciente que se queja de pérdida de memoria. Los especialistas, incluyendo a psiquiatras, neurólogos, neuropsicólogos, geriatras y otros, encontrarán en este libro un caudal de información actualizada relativa a los criterios diagnósticos, las herramientas y los tratamientos más recientes para sus pacientes con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve y demencia. En esta segunda edición, cada capítulo está impreso a todo color y se ha actualizado para incluir la información clínica relevante más actualizada. En la Sección I, «Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia», hemos incluido un nuevo capítulo titulado «Estrategia de actuación en el paciente con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve o demencia», que puede ayudar a los médicos a determinar mejor si el paciente de su consulta padece demencia, un deterioro cognitivo leve o cambios de memoria asociados a la edad y, en caso de que exista un deterioro, qué enfermedad probablemente sea la responsable y qué otros trastornos deben considerarse para un diagnóstico diferencial relevante. En la Sección II, «Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia», hemos redactado dos capítulos nuevos: uno sobre la afasia primaria progresiva y la apraxia del lenguaje, y uno sobre un tema en desarrollo como es la encefalopatía traumática crónica. También hemos incorporado en esta sección un caso clínico al comienzo de cada capítulo para aportar un ejemplo de cómo podría presentarse un paciente con cada uno de estos trastornos. En varios apartados de las secciones I y II hemos aprovechado las actuales posibilidades tecnológicas para incluir vídeos en los que se ilustran diversos aspectos de los trastornos que no pueden explicarse fácilmente con palabras, como los temblores, las dificultades del habla y del lenguaje, y los problemas de la marcha. Estos vídeos pueden visualizarse en las versiones online del libro mediante tabletas y teléfonos inteligentes. Al igual que la primera edición, esta obra se basa en los más recientes estudios publicados y evaluados por expertos junto con nuestras opiniones que reflejan nuestra experiencia en el tratamiento de más de 4.000 pacientes con pérdida de memoria y demencia a lo largo de aproximadamente 30.000 visitas de pacientes. En los casos en los que nuestras opiniones han estado respaldadas por la bibliografía hemos aportado las referencias correspondientes, y en los casos en los que nuestras opiniones han disentido de la bibliografía hemos intentado señalar dicha discrepancia. Por supuesto, hay amplias áreas de la práctica clínica para las cuales no existen estudios aleatorizados doble ciego y controlados por placebo que nos sirvan de guía. Es en estos casos cuando nuestra formación y experiencia es más valiosa.

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Cómo usar este libro Todo el mundo debería leer los capítulos 1-4. Otros capítulos pueden leerse cuando haya aspectos relevantes, como la sospecha de otros diagnósticos aparte de la enfermedad de Alzheimer (Sección II, caps. 5-14), preguntas relativas a la medicación para la pérdida de memoria (Sección III, caps. 15-20), y aspectos relativos a los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia, así como de la atención del cuidador (Sección IV, caps. 21-24). Finalmente, en la Sección V (caps. 25-27) se mencionan ajustes vitales, como la conducción, y aspectos legales, financieros y otros relacionados. Los apéndices proporcionan información adicional en la que se incluyen pruebas cognitivas y cuestionarios que pueden usarse inmediatamente (Apéndice A), una descripción ampliada sobre el cribado de la pérdida de memoria (Apéndice B), y otra información de utilidad.

Nota acerca de las abreviaturas Como queremos que este libro sea accesible a una amplia variedad de audiencias procedentes de diferentes campos, cada uno de ellos con sus abreviaturas estándar propias, nos hemos esforzado por eliminarlas. Esto condiciona que a menudo las frases sean más largas, pero esperamos que, en conjunto, resulten más comprensibles. Andrew E. Budson M.D. Paul R. Solomon Ph.D.

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Agradecimientos Este libro está dedicado, en primer lugar, a nuestros pacientes y a sus cuidadores; estamos en deuda con ellos por todo lo que nos han enseñado. También dedicamos esta segunda edición a aquellos que nos han apoyado, animado e inspirado de muchas maneras y que pasamos a citar: Jessica y Todd Solomon; Danny, Leah, Sandra y Richard Budson, y por supuesto, a Elizabeth Vassey y Amy Null. Gracias a todos. Un agradecimiento especial a Ann C. McKee, M.D., por proporcionarnos las figuras de neuropatología.

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Conflicto de intereses Financiación (presente y/o durante los últimos 5 años): el Dr. Budson recibe subvenciones del National Institute on Aging, del National Institutes of Health (NIH) y del Veterans Affairs Research & Development Service. También recibe o ha recibido financiación de las siguientes compañías farmacéuticas: AstraZeneca, Avid Radiopharmaceuticals, Eli Lilly and Company, FORUM Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche, Neuronetrix y Onnit Labs. El Dr. Solomon recibe o ha recibido subvenciones de Abbott, Alzheimer ’s Disease Cooperative Study, Astellas, AstraZeneca, Avid Radiopharmaceuticals, Eisai, Elan, EnVivo EPIX, Forrest, Genentech, Glaxo-SmithKline, Eli Lilly and Company, Janssen, Novartis, Memory Pharmaceuticals Neurochem, Pfizer, Merck, Myriad, Sanofi, Sonexa, Voyager, FORUM Pharmaceuticals, HoffmannLa Roche, Neuronetrix, Onnit Labs y Wyeth. Trabaja o ha trabajado de consultor para Abbott, Astellas, Avid, Eisai, EPIX, Pfizer y Toyoma. Nota: el contenido de este libro procede de pacientes que los Dres. Budson y Solomon han visto juntos o por separado en el Boston Center for Memory, Newton, Massachusetts, y en The Memory Clinic, Bennington, Vermont, junto con revisiones bibliográficas realizadas exclusivamente para la finalidad de este libro. Estas revisiones y la redacción de este libro se han llevado a cabo a primeras horas de la mañana, al final de la tarde, durante los fines de semana y en vacaciones. La contribución del Dr. Budson a este libro se realizó fuera de su labor diaria en el VA y de su tiempo de investigación en el Boston University/NIH.

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Acerca de los autores El Dr. Budson se licenció en el Haverford College, donde realizó un máster en Química y Filosofía. Tras graduarse cum laude en la Facultad de Medicina de Harvard, trabajó como residente de Medicina Interna en el Brigham and Women’s Hospital. Posteriormente asistió al Harvard-Longwood Neurology Residency Program, para el cual fue elegido como jefe de residentes en su último año. Posteriormente obtuvo una beca de investigación en neurología conductual y demencia en el Brigham and Women’s Hospital, tras la cual se unió al Departamento de Neurología de ese hospital. Participó en numerosos ensayos clínicos sobre fármacos nuevos para tratar la enfermedad de Alzheimer en su papel de Director Médico Asociado para ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer en el Brigham and Women’s Hospital. Tras su formación clínica pasó tres años estudiando la memoria con una beca posdoctoral en psicología experimental y neurociencia cognitiva en la Universidad de Harvard con el Profesor Daniel Schacter. Aunque continuó en el Departamento de Neurología del Brigham and Women’s Hospital, en el año 2000 comenzó a trabajar como Neurólogo consultor para The Memory Clinic, Bennington, Vermont. Tras cinco años como Profesor ayudante de Neurología en la Facultad de Medicina de Harvard, se unió al Boston University Alzheimer ’s Disease Center y al Geriatric Research Education Clinical Center (GRECC) en el Bedford Veterans Affairs Hospital. Durante sus cinco años en el Bedford GRECC ocupó varios puestos como Director of Outpatient Services, Associate Clinical Director y finalmente como Director general del GRECC. Desde marzo de 2009 hasta febrero de 2010 desempeñó el cargo de Bedford’s Acting Chief of Staff. En marzo de 2010 se trasladó a Boston como Deputy Chief of Staff of the Veterans Affairs Boston Healthcare System, donde en la actualidad es el Associate Chief of Staff for Education, Chief of the Section of Cognitive & Behavioral Neurology y Director of the Center for Translational Cognitive Neuroscience. También es el Director of Outreach, Recruitment, and Education en el Boston University Alzheimer ’s Disease Center, Profesor de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Lecturer in Neurology en la Facultad de Medicina de Harvard y Consultant Neurologist en la Division of Cognitive and Behavioral Neurology, Department of Neurology, en el Brigham and Women’s Hospital. La investigación del Dr. Budson ha sido financiada por el NIH desde 1998 y ha recibido un National Research Service Award y un Career Development Award, aparte de una subvención para el Research Project (R01). Ha ofrecido más de 325 conferencias y charlas académicas a nivel local, nacional e internacional, como las del Institute of Cognitive Neuroscience, Queen Square, Londres, Berlín Alemania y Cambridge University, Inglaterra. Ha publicado más

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de 100 artículos en revistas revisadas por expertos como The New England Journal of Medicine, Brain, y Cortex, y es revisor de más de 50 revistas. Ha sido galardonado con el Norman Geschwind Prize in Behavioral Neurology en 2008 y con el Research Award in Geriatric Neurology en 2009, ambos de la American Academy of Neurology. En su investigación actual utiliza técnicas de psicología experimental y neurociencia cognitiva para comprender la memoria y sus distorsiones en la enfermedad de Alzheimer y en otros trastornos neurológicos. En su Memory Disorders Clinic en el Veterans Affairs Boston Healthcare System trata a pacientes mientras forma a estudiantes de medicina, residentes y becarios, aparte de ver a pacientes en el Boston Center for Memory en Newton, Massachusetts, y en The Memory Clinic, Bennington, Vermont. El Dr. Solomon se licenció en Psicología en la University of Massachusetts Amherst. Hizo un posdoctorado en el Laboratory of Richard F. Thompson in Department of Psychobiology en la University of California en Irvine. En la actualidad es Professor of Psychology and founding Chairman del Neuroscience Program Williams College. Enseña en áreas de la neuropsicología y la neurociencia conductual, e investiga sobre la neurobiología de los trastornos de la memoria. Está particularmente interesado en los déficits de memoria asociados a la enfermedad de Alzheimer. Es autor de 10 libros, ha participado en 20 volúmenes editados y es coautor y ha presentado más de 200 artículos de investigación. Su trabajo ha sido publicado en Science, Scientific Am erican, Journal of the Am erican Medical Association, y en Lancet. Ha asistido como ponente a más de 400 coloquios, simposios, conferencias, lecturas y presentaciones. Ha recibido subvenciones de investigación del National Science Foundation, The National Institute on Aging, The National Institute of Mental Health, The United States Environmental Protection Agency, así como de fundaciones privadas y divisiones de investigación farmacéuticas. Ha recibido numerosos galardones como el Distinguished Teaching Award de la University of Massachusetts, un National Research Service Award del National Institutes of Health, y un National Needs Postdoctoral Fellowship de la National Science Foundation, así como un premio de investigación clínica de la American Association of Family Physicians. Ha sido elegido como Fellow of the American Association for the Advancement of Science, the American Psychological Association and the American Psychological Society. Está en la lista Who’s Who in America, American Men and Women of Science, Who’s Who in Education y Who’s Who in Frontier Science and Technology. Ha participado en el Consejo Editorial de varias revistas y como revisor externo de numerosas revistas y organizaciones que conceden subvenciones para la investigación. Ha dado numerosas conferencias en universidades sobre trastornos de la memoria relacionados con la edad y en centros médicos y hospitales sobre el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También ha aparecido con frecuencia para comentar la farmacoterapia de la enfermedad de Alzheimer en programas de la televisión estadounidense como The Today Show,

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Good Morning Am erica, The CBS Morning Show y en las noticias de la noche de la CBS, la ABC y la NBC. Su trabajo sobre el cribado de la enfermedad de Alzheimer ha sido destacado en el Dateline NBC. Aparte de sus cometidos académicos, es licenciado en psicología en Massachusetts y Vermont. También es fundador y Director Clínico en la Memory Clinic, Bennington, Vermont, del Boston Center for Memory y President of Clinical Neuroscience Research Associates. Ha servido como primer Director of Training for the Southwestern Vermont Psychology Consortium. También sirve en el consejo asesor de The Massachusetts Alzheimer ’s Association y la Northeastern New York Alzheimer ’s Association.

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SECCIÓN I

Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia Capítulo 1: ¿Por qué diagnosticar y tratar la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia? Capítulo 2: Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia Capítulo 3: Estrategia de actuación en el paciente con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve o demencia

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CAPÍTULO 1

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¿Por qué diagnosticar y tratar la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y la demencia? G uía r ápida: ¿ por qué diagnos t ic ar y t r at ar la pér dida de m em or ia, la enf er m edad de A lzheim er y la dem enc ia? • Los tratamientos actuales pueden ayudar a mejorar o mantener el estado cognitivo y funcional «atrasando el reloj» de la pérdida de memoria • Los tratamientos que mantienen o mejoran el estado funcional y los síntomas neuropsiquiátricos son de gran ayuda para las familias y otros cuidadores • La aplicación de los tratamientos actuales ahorra dinero, tal y como lo demuestran los estudios farmacoeconómicos • Están desarrollándose novedosos tratamientos modificadores de la enfermedad que pronto estarán disponibles • La precisión diagnóstica ayuda a definir el pronóstico, facilitando la planificación futura • La meta es mejorar la calidad de vida Una mujer de 72 años acude a la consulta a instancias de su hijo. Durante los últimos 6 meses ha notado ciertas dificultades para encontrar algunas palabras, pero niega padecer problemas de memoria o de otros aspectos del pensamiento. Su hijo refiere que su madre ha tenido problemas de memoria que empezaron hace unos 5 años y que han ido empeorando gradualmente. Ha observado que su madre solía tener una memoria excelente y que tenía en su cabeza fechas del calendario, listas de la compra y similares. Sin embargo, ahora necesita escribirlo todo porque si no se siente perdida. Solía enviar tarjetas de cumpleaños a sus nietos todos los años, pero en los dos últimos ha olvidado hacerlo o lo ha hecho en fechas equivocadas. Además de los problemas de memoria, observa que le cuesta encontrar algunas palabras y que a menudo le cuesta acabar las frases. También está teniendo dificultades desde el punto de vista funcional. Vive con su marido, que ha tenido que hacerse cargo de ciertas tareas del hogar que ella solía hacer, como ir a la tienda de comestibles. Sigue cocinando, pero ahora solo prepara unos pocos platos y los ha simplificado mucho respecto a cómo los solía preparar. La primera cuestión que hay que abordar en este libro es: ¿qué debería hacerse con esta mujer de 72 años? ¿Es importante diagnosticar y tratar la pérdida de memoria? Aunque la respuesta a esta pregunta puede parecer obvia, en el entorno asistencial actual es una pregunta sumamente razonable. Existen cuatro respuestas básicas: 1) permite ayudar a la paciente, 2) facilita la ayuda a la familia

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y a otros cuidadores, 3) reduce costes y 4) posibilita planificar el futuro.

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Ayudar a la paciente Se ha demostrado que los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzheimer son capaces de «atrasar el reloj» de la pérdida de memoria en unos 6-12 meses (Cummings, 2004). Es decir, aunque la pérdida de memoria no puede detenerse ni revertirse hasta lograr el punto previo al desarrollo de la enfermedad, los tratamientos actuales son capaces de mejorar la memoria de los pacientes hasta alcanzar el punto en el que se encontraban 6-12 meses antes. Aunque a algunos les pueda parecer que no merece la pena, creemos que este grado de mejoría puede suponer una diferencia significativa en las vidas de nuestros pacientes. A los que padecen una pérdida de memoria muy leve les puede capacitar para hacer ese último viaje por Europa, acudir a la boda de uno de sus nietos y reconocerlo, o acabar de escribir sus memorias. A los que padecen una pérdida de memoria leve, los tratamientos les pueden permitir seguir realizando actividades de manera independiente, como ir de compras y pagar facturas. Cuando la pérdida de memoria es de moderada a intensa, los tratamientos pueden aportar mejorías funcionales en actividades básicas de la vida diaria, como vestirse, bañarse o asearse. Quizá lo más importante es que están desarrollándose numerosos tratamientos novedosos para los pacientes con pérdida de memoria y algunos de ellos tienen el potencial de ralentizar de manera espectacular o incluso detener por completo la pérdida de memoria. Estos tratamientos denominados «modificadores de la enfermedad» serán específicos para las diferentes enfermedades que causan demencia, lo cual recalca el valor crucial que tiene la precisión diagnóstica.

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Ayudar a la familia y a otros cuidadores La mayoría de los pacientes diagnosticados de demencia vive en sus casas y son cuidados por uno de sus familiares. Es lógico que si el paciente empieza a mostrar mejoría, también mejorará la vida de los familiares que le rodean y de sus cuidadores (Mossello y Ballini, 2012). Si los pacientes con una pérdida de memoria leve pueden ser autosuficientes para realizar sus compras o para pagar sus facturas, nadie tendrá que perder tiempo ayudándoles con esas tareas. Por supuesto, si mejoran las actividades de la vida diaria, las familias y los cuidadores tendrán más tiempo para sí mismos. En un estudio se comprobó que el tratamiento se asociaba a un promedio de ahorro de 68 minutos al día para los cuidadores (Sano et al., 2003).

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Reducción de costes En la actualidad, varios medicamentos para la pérdida de memoria son genéricos, lo que reduce el coste medio del tratamiento anual en más de 2.000 dólares en el caso de algunas marcas comerciales o hasta 180 dólares para algunos genéricos. ¿Merecen estos costes los efectos beneficiosos que se consiguen tanto en los pacientes como en los cuidadores? Aunque ciertos aspectos de esta cuestión no son fáciles de responder, una pregunta más sencilla de contestar es si el dinero gastado en los medicamentos para tratar la pérdida de memoria y mejorar la calidad de vida acaba reduciendo costes. Este aspecto se ha estudiado y los resultados son hoy día incluso más claros de lo que ya eran: el tratamiento de la pérdida de memoria ahorra dinero (Hyde et al., 2013; Touchon et al., 2014). Cuando los pacientes son tratados por este motivo, se reduce el número de fármacos que se recetan para controlar la conducta, disminuye el uso de ayudas asistenciales domiciliarias, los cuidadores tienen más tiempo para estar en sus lugares de trabajo, lo cual repercute de manera positiva sobre la economía doméstica, y finalmente, se retrasa el traslado a residencias de ancianos (Lyseng-Williamson y Plosker, 2002; Geldmacher et al., 2003).

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Planificación del futuro La planificación del futuro es absolutamente esencial en cualquier paciente con una pérdida de memoria progresiva. Será preciso redactar y firmar documentos, como poderes notariales o aquellos en los que se especifiquen quiénes se convierten en representantes para asuntos sanitarios. También deberán solucionarse temas bancarios, pagos de facturas y asuntos relacionados con la conducción de vehículos. El entorno físico de la casa a menudo necesitará algunos cambios. Lo habitual es que el paciente acabe mudándose a una residencia nueva. Algunos se trasladan a una habitación o a un apartamento en la vivienda de un familiar. Otros se trasladan a residencias para la tercera edad, a comunidades de jubilados o a viviendas con servicios de asistencia. (V. más detalles sobre estos temas en los caps. 25 y 26.) Comprender el pronóstico del paciente con el mayor detalle posible tiene un valor inestimable para ayudar a las familias a anticipar cuándo es probable que tengan lugar dichos cambios y qué opciones pueden barajarse. Por ejemplo, algunas familias nos han contado que han decidido ampliar su casa o que están construyendo una nueva para que el paciente pueda vivir con ellos. La etiología de la pérdida de memoria condicionará que la construcción finalice a tiempo para ser usada por el paciente.

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Mejorar la calidad de vida Unas palabras acerca del objetivo del tratamiento. La meta del tratamiento de la pérdida de memoria no es necesariamente prolongar la vida del paciente, sino mejorar su calidad. Por ejemplo, si un paciente dispone de 10 años desde el diagnóstico de su enfermedad hasta su muerte, la meta no será prolongar su vida, sino mejorar el tiempo que le quede en este mundo. Con el tiempo, la pérdida de memoria progresa según el tipo de demencia, desde grados leves a grados cada vez más severos. Al final de la vida, la meta del tratamiento cambia, fijándose como objetivo que el paciente fallezca con dignidad y cómodamente. En dicho momento, plantearíamos retirar el tratamiento para la pérdida de memoria y, según nuestra experiencia, dicha retirada en ocasiones acelera el momento del fallecimiento.

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Bibliografía Cummings JL. Alzheimer ’s disease. N. Engl. J. Med. 2004;351:56–67. Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, et al. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer ’s disease. J. Am. Geriatr. Soc. 2003;51:937–944. Hyde C, Peters J, Bond M, et al. Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer ’s disease: systematic review and economic model. Age. Ageing. 2013;42:14–20. Lyseng-Williamson KA, Plosker GL. Galantamine: a pharmacoeconomic review of its use in Alzheimer ’s disease. Pharmacoeconomics. 2002;20:919–942. Mossello E, Ballini E. Management of patients with Alzheimer ’s disease: pharmacological treatment and quality of life. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3:183–193. Sano M, Wilcock GK, van Baelen B, et al. The effects of galantamine treatment on caregiver time in Alzheimer ’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2003;18:942–950. Touchon J, Lachaine J, Beauchemin C, et al. The impact of memantine in combination with acetylcholinesterase inhibitors on admission of patients with Alzheimer ’s disease to nursing homes: cost-effectiveness analysis in France. Eur. J. Health Econ. 2014;15:791–800.

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CAPÍTULO 2

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Evaluación del paciente con pérdida de memoria o demencia G uía r ápida: evaluac ión del pac ient e c on pér dida de m em or ia o dem enc ia • Hablar con la familia (u otros cuidadores) es crucial para obtener una anamnesis precisa • Algunos elementos importantes de la anamnesis que deben investigarse son: • Caracterización del inicio y la evolución del trastorno • Pérdida de memoria y distorsiones de la memoria • Problemas para encontrar las palabras • Fluctuaciones de la atención • Perderse en un entorno nuevo o familiar • Problemas de razonamiento y juicio • Cambios de conducta • Depresión y ansiedad • Pérdida de consciencia de enfermedad • Estado funcional actual incluyendo actividades básicas y funcionales de la vida diaria • Revisión de sistemas y aparatos, antecedentes médicos, exploración física, pruebas de laboratorio para el estudio de problemas médicos, neurológicos y psiquiátricos que puedan alterar el conocimiento y la memoria, como ictus, enfermedad de Parkinson y depresión • Las pruebas cognitivas son esenciales, bien en forma de pruebas breves en la consulta o con una evaluación neuropsicológica formal • Interpretación de la función cognitiva y la capacidad funcional con respecto a las habilidades previas del paciente • El cribado sistemático de la pérdida de memoria permitirá un diagnóstico y un tratamiento precoz que ayudará a los pacientes a prevenir un deterioro funcional y a mantener su calidad de vida • Una TC o una RM cerebral es crucial para la evaluación de posibles ictus y de otras lesiones anatómicas • Una gammagrafía funcional (SPECT o PET) puede ser de gran ayuda para diagnosticar una demencia atípica y para aportar información diagnóstica adicional en los pacientes jóvenes • La punción lumbar o la PET amiloide pueden confirmar el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer con un grado de certeza alto • ¡Cuidado a la hora de diagnosticar un cuadro de demencia en un paciente hospitalizado por un problema médico!

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En este capítulo describiremos cómo evaluar a un paciente con pérdida de memoria y una posible demencia mediante la anamnesis, la exploración física, pruebas cognitivas y pruebas de laboratorio y de imagen. Ilustraremos dicha evaluación centrándonos en la causa más frecuente de la pérdida de memoria, es decir, la enfermedad de Alzheimer. Los elementos de dicha evaluación son parecidos a los de otras valoraciones médicas y son: 1. Historia de la enfermedad actual. 2. Antecedentes médicos. 3. Medicación relevante presente y pasada. 4. Alergias medicamentosas. 5. Antecedentes sociales, educativos, laborales y posibles discapacidades de aprendizaje. 6. Antecedentes familiares, con historial de problemas de memoria al final de la vida, incluso aunque se consideren normales para la edad en dicho momento. 7. Exploración física y neurológica. 8. Exploración cognitiva. 9. Estudios de laboratorio. 10. Estudios de neuroimagen.

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Entrevista con la familia Uno de los aspectos de la evaluación que es de vital importancia y diferente de la mayoría del resto de visitas es la necesidad de hablar con uno de los familiares u otros cuidadores para poder obtener una anamnesis precisa. Normalmente, los pacientes con pérdida de memoria no recuerdan realmente las diferentes ocasiones en las que suelen olvidarse de las cosas o pueden recordar solamente algunas de ellas, pero son reacios a compartirlas con el médico. Esta reticencia puede deberse a varias cuestiones. A menudo les aterra admitir, incluso a ellos mismos, que padecen problemas de memoria, ya que en nuestra sociedad la etiqueta «enfermedad de Alzheimer» se ha convertido en el equivalente al cáncer de hace 25 años, es decir, a un sinónimo de una sentencia de muerte. A veces los pacientes no quieren admitir sus problemas de memoria al médico o a sus familiares por miedo a que, en el mejor de los casos, se vuelvan condescendientes, y en el peor de los casos, les envíen a una residencia de ancianos. Lo ideal sería entrevistar a la familia y otros cuidadores sin el paciente delante. Los familiares a menudo son reacios a detallar la historia completa y con exactitud en presencia del paciente. A veces esta negativa se debe a que hay conductas sexuales inapropiadas, agresiones, dificultades para conducir u otros temas sensibles que la familia prefiere comentar en privado. Lo más frecuente es que esta negativa se deba a que los pacientes negarán a menudo la pérdida de memoria por los motivos mencionados anteriormente. Algunos pacientes pueden molestarse cuando les plantean lo que ellos consideran acusaciones lanzadas contra ellos por sus familiares. Otros pueden deprimirse visiblemente. Incluso aunque los familiares empiecen a relatar la historia precisa delante del paciente, suelen detenerse si ven que su ser querido se enfada o se deprime. Además, los familiares consideran acertadamente que es una descortesía mantener una conversación sobre estos temas delante del paciente como si no estuviese presente. Finalmente, una charla en privado puede generar una atmósfera cómoda para que la familia o el cuidador comenten los problemas del paciente con franqueza.

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En la consulta Establecimiento de una cita Hay muchas maneras diferentes de establecer con éxito una cita en la consulta para evaluar a un paciente con pérdida de memoria. La parte de la evaluación que difiere de muchas otras es la oportunidad de charlar con la familia, y preferiblemente a solas (tabla 2-1). Como esto lleva su tiempo, lo mejor es fraccionar la evaluación en dos o incluso en tres visitas. Tabla 2-1 Comparación entre una evaluación médica típica y una evaluación de demencia Evaluación médica La autoanamne sis e s importante Las obse rvacione s de los familiare s son se cundarias La e xploración de l e stado me ntal pue de dife rirse Los e studios de laboratorio a me nudo son cruciale s para e l diagnóstico Es posible que no se ne ce site n e studios de image n

Evaluación de demencia La autoanamne sis pue de se r poco fiable Las obse rvacione s de los familiare s son cruciale s La e xploración de l e stado me ntal e s crucial La mayor parte de los e studios de laboratorio son e xcluye nte s, no diagnósticos Los e studios de image n son cruciale s

Otra de las razones para dividir la evaluación en visitas separadas es la necesidad de tiempo para entablar una buena relación de armonía con los pacientes y las familias. Cuando los pacientes acuden a la consulta para la primera visita con estudios de laboratorio y de imagen hechos de antemano y con un diagnóstico claro, parecería lógico comunicar el diagnóstico en dicha visita. Sin embargo, nosotros no recomendamos actuar de esta manera. Nuestra experiencia es que muchos pacientes y sus familias sencillamente no están preparados para escuchar un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer o de otro tipo de demencia de un médico al que acaban de conocer. Aunque pueda resultar emocionalmente difícil para los pacientes y las familias, es mejor invitar al paciente para que vuelva a la consulta y comentar el diagnóstico y el plan de tratamiento otro día. En la visita inicial, los pacientes suelen percibir, bastante acertadamente, que están «viendo a un médico nuevo». Al volver a la consulta otro día, muchos sentirán que están viendo a «uno de sus médicos». En nuestras consultas de memoria tenemos la oportunidad de que el paciente realice una prueba cognitiva con un miembro del personal de la consulta y es durante ese tiempo cuando solemos hablar a solas con la familia. En ocasiones, cuando el paciente no se somete a dicha prueba, simplemente le pedimos que tome asiento en la sala de espera durante unos minutos mientras charlamos con la familia. No obstante, hay otras muchas oportunidades para hablar a solas con los familiares. Por ejemplo, en la ajetreada práctica de la medicina interna de uno de nuestros colegas, cuando está preocupado por la posibilidad de que uno de sus pacientes esté sufriendo problemas de memoria, hablará con el familiar durante

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unos minutos en una sala de espera auxiliar mientras el paciente se está cambiando para ponerse la bata. Otra opción es, por supuesto, llamar por teléfono al familiar en otro momento, una actuación que se vuelve imprescindible si no vino a la consulta acompañando al enfermo. Cuando el paciente no tiene un familiar allegado (o uno con el que quieren contactar), podría sustituirse por un amigo íntimo. En el caso de los pacientes que siguen trabajando, en ocasiones es útil hablar con el empresario, sobre todo si las dificultades laborales van suponiendo un problema. Sin embargo, hay que tener la precaución de mantener la confidencialidad del paciente al hablar con cualquiera de estas personas y, sobre todo, en el caso de los amigos o los empresarios.

Establecimiento de la agenda En todos los casos, creemos que es importante empezar por describir al paciente y a la familia en qué va a consistir la cita y cuáles serán los pasos a seguir en las citas siguientes. A continuación mostramos un ejemplo de un preámbulo típico que podría usar un médico, en este caso un neurólogo: Buenos días, Sr. Jones. He oído que hay algunas preocupaciones acerca de su memoria. Permítame empezar explicándole lo que me gusta hacer durante mis evaluaciones sobre la memoria. En primer lugar me gustaría charlar con usted para averiguar los problemas que ha observado, si es que los hay, en sus procesos de pensamiento y de memoria. Después examinaremos sus antecedentes médicos, la medicación que toma, sus antecedentes familiares y otros asuntos. Me gusta mucho que haya venido acompañado de su familia; les voy a pedir su ayuda cuando exploremos sus antecedentes médicos, etc., para no pasar nada por alto. A continuación, haremos una exploración física y un examen neurológico: le auscultaré el corazón y los pulmones, exploraré sus reflejos con un pequeño martillo y cosas por el estilo. Después decidiré qué análisis de sangre y qué pruebas, como una TC o una RM, necesitaremos realizar. Más tarde pasará un rato con mi ayudante, que le hará unas pruebas con lápiz y papel sobre su razonamiento y su memoria. Si le parece bien, mientras las hace estaré un par de minutos charlando con su familia para recabar su punto de vista acerca de sus dificultades de pensamiento y de memoria. Esto es todo lo que nos dará tiempo a hacer hoy y después, cuando vuelva a verle en la siguiente consulta, examinaremos los resultados de todas estas pruebas y elaboraremos un plan de actuación para intentar mejorar su memoria. ¿Le parece bien?

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A continuación describimos otro ejemplo de un paciente que podría ajustarse mejor a la práctica de un internista ajetreado: Buenos días, Sr. Jones. Su mujer está preocupada y piensa que está teniendo algunos problemas de memoria. Aunque es algo habitual al ir envejeciendo, no quiero pasar por alto algunas enfermedades que pudieran tratarse. Para averiguar si hay algo más, aparte del hecho de que usted está haciéndose mayor, me gustaría empezar charlando con usted para averiguar los problemas que ha observado, si es que hay alguno, con su proceso de pensamiento y su memoria. Después revisaremos brevemente sus antecedentes médicos, su medicación, sus antecedentes familiares y otras cosas. Después le haré una exploración física y me gustaría que volviese a mi consulta la próxima semana. Si le parece bien, en esa visita hablaré en privado con su mujer durante unos minutos para comprobar su punto de vista. También haremos unas pruebas con lápiz y papel que duran unos minutos para verificar cómo está su razonamiento y su memoria. Por último, decidiremos los análisis de sangre que habría que pedirle y la necesidad de realizar alguna prueba de imagen, como una TC o una RM, para echar un vistazo a su cerebro. Cuando le vuelva a ver dentro de un mes, revisaremos los resultados de todas estas pruebas y veremos lo que podemos hacer para mejorar su memoria. ¿Le parece bien?

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A la cabecera del paciente En ocasiones, las evaluaciones sobre la pérdida de memoria se realizan en pacientes ingresados en el hospital. Algunas cosas son más sencillas en este entorno, pero otras son más complicadas. Por lo general, resulta más sencillo encontrar tiempo para hablar con la familia y completar los estudios analíticos y de imagen. Sin embargo, es mucho más complicado ver a los pacientes en su mejor estado cognitivo. Normalmente, el mero hecho del entorno hospitalario condiciona que el paciente esté desorientado y confuso, incluso sin que tenga que ver con la enfermedad o el procedimiento por el que ha sido ingresado. Debido a esto, aunque el hospital es un buen lugar para empezar a hacer una evaluación sobre pérdida de memoria, también debería incluir una consulta ambulatoria para que el médico tenga la oportunidad de verlo en su mejor situación cognitiva. ¡Cuidado con diagnosticar a los pacientes de pérdida de memoria o de demencia habiéndoles visto únicamente en un entorno intrahospitalario!

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Anamnesis Localización, localización, localización… Una de las claves para comprender los signos y síntomas en un paciente con enfermedad de Alzheimer es determinar la cronología relativa y la distribución anatomopatológica de dicha enfermedad en el cerebro. La enfermedad de Alzheimer tiene predilección por una serie de regiones concretas del cerebro (fig. 2-1), como son el hipocampo y la amígdala, así como los lóbulos parietal, temporal y frontal. También afecta a los núcleos subcorticales que se proyectan hacia la corteza, como los núcleos colinérgicos prosencefálicos (que producen acetilcolina), el locus cerúleo (que produce noradrenalina), los núcleos del rafe (que producen serotonina) y ciertos núcleos del tálamo. Los daños en estas regiones concretas condicionan la aparición de signos y síntomas concretos (cuadro 2-1 y tabla 2-2).

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FIGURA 2-1 Distribución relativa de la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro (ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Reservados todos los derechos).

C u a d r o 2 - 1 Signos y s ínt om as f r ec uent es en la

enf er m edad de A lzheim er Memoria • Olvidan con rapidez

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• Repiten preguntas e historias • Pierden objetos • Colocan objetos en lugares erróneos • Distorsiones de memoria

Lenguaje • Dificultades para encontrar palabras • Pausas en las frases • Los familiares rellenan automáticamente las palabras que faltan • Sustituciones de palabras, ya sea con una palabra errónea o una palabra más simple para sustituir a otra más compleja

Visoespacial • Dificultades para aprender una ruta nueva • Se confunde o se pierde en lugares con los que está familiarizado

Razonamiento y juicio (función ejecutiva) • Adoptar decisiones erróneas • Dificultades de planificación y/o de llevar a cabo actividades como una reparación sencilla o preparar una comida

Síntomas psicológicos y conductuales • Apatía • Depresión • Ansiedad • Irritabilidad • Delirios, como la presencia de personas en la casa o que le roban dinero Tabla 2-2 Dominios neurocognitivos Dominio cognitivo Ejemplos de síntomas u observaciones Ejemplos de valoraciones Ate nción comple ja (ate nción Mayores: pre se nta una dificultad Atención m antenida: mante nimie nto de la ate nción e n e l tie mpo mante nida, ate nción cre cie nte e n e ntornos con múltiple s (p. e j., pre sionar un botón cada ve z que e scucha un tono y a lo dividida, ate nción se le ctiva, e stímulos (TV, radio, conve rsación); se largo de cie rto tie mpo). ve locidad de proce samie nto) distrae fácilme nte por Atención selectiva: mante nimie nto de la ate nción a pe sar de la aconte cimie ntos compe titivos e n e l pre se ncia de e stímulos compe titivos y/o distraccione s; e ntorno. Es incapaz de pre star e scuchar núme ros y le tras, y e nume rar solame nte las le tras. ate nción, a me nos que la informaciónAtención dividida: ate nde r a dos tare as e n e l mismo pe ríodo de se a re stringida y simplificada. Tie ne tie mpo; dar golpe citos rápidos mie ntras apre nde una historia dificultade s para guardar información que se le e stá contando. Pue de cuantificarse la ve locidad de nue va e n la me nte , como re cordar proce samie nto e n cualquie ra de las tare as cronome trándolas núme ros de te lé fono o dire ccione s (p. e j., tie mpo que se tarda e n juntar un dise ño de bloque s; que se le acaban de dar, o de re pe tir tie mpo para re lacionar símbolos con núme ros; ve locidad de lo que se le acaba de de cir. Es re spue sta, como ve locidad para contar o ve locidad e n se rie s incapaz de re alizar cálculos me ntale s. de 3). Todo su razonamie nto tarda más de lo habitual y los compone nte s que de be n proce sarse de be n simplificarse a uno o unos pocos.

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Leves: las tare as normale s le lle van más tie mpo que ante s. Empie za a e ncontrar e rrore s e n tare as rutinarias; ne ce sita comprobar más de dos ve ce s las ne ce sidade s de trabajo. El razonamie nto e s más se ncillo cuando no compite con otras cosas (radio, TV, otras conve rsacione s, te lé fono móvil, conducción). Función e je cutiva Mayores: abandona proye ctos comple jos.Planificación: capacidad para e ncontrar una salida a un labe rinto; (planificación, toma de Ne ce sita ce ntrarse e n una tare a cada inte rpre tar un cuadro se cue ncial o la disposición de un de cisione s, me moria ve z. Ne ce sita confiar e n otras obje to. ope rativa, re spue sta a pe rsonas para planificar actividade s Tom a de decisiones: re alización de tare as que valoran e l proce so re troalime ntación/corre cción instrume ntale s de la vida diaria o de de cisión a la vista de alte rnativas compe titivas (p. e j., de e rrore s, dominio de los para tomar de cisione s. simulacione s de apue stas de jue go). hábitos/inhibición, Leves: ne ce sita e sforzarse más para Mem oria operativa: capacidad para almace nar información fle xibilidad me ntal) comple tar proye ctos de múltiple s durante un bre ve pe ríodo de tie mpo y manipularla (p. e j., e tapas. Tie ne más dificultade s para sumar una lista de núme ros o re pe tir una se rie de núme ros re alizar varias tare as o para re anudar o de palabras hacia atrás). una tare a inte rrumpida por una visitaRetroalim entación/utilización de errores: capacidad para o una llamada te le fónica. Pue de be ne ficiarse de la re troalime ntación para infe rir normas para que jarse de un aume nto de la fatiga la re solución de un proble ma. por e l e sfue rzo adicional re que rido Dom inio de los hábitos/inhibición: capacidad para e le gir una para organizar, planificar y tomar solución más comple ja y laboriosa para que se a la corre cta de cisione s. Pue de me ncionar que las (p. e j., apartar la mirada de la dire cción indicada por una aglome racione s sociale s le agotan fle cha; e nume rar e l color de la fue nte de una palabra e n lugar más o las e ncue ntra me nos de citar la palabra). agradable s por e l mayor e sfue rzo queFlexibilidad m ental/cognitiva: capacidad para cambiar e ntre dos ne ce sita para se guir distintas conce ptos, tare as o re glas de re spue sta (p. e j., de un núme ro conve rsacione s. a una le tra, de una re spue sta ve rbal a una re spue sta con pre sión de una te cla; de añadir núme ros a orde narlos, de orde nar obje tos por su tamaño a orde narlos por su color). Apre ndizaje y me moria Mayores: se re pite a sí mismo e n Intervalo de m em oria inm ediata: capacidad para re pe tir una lista (me moria inme diata, una conve rsación, a me nudo de ntro de palabras o dígitos. me moria re cie nte [incluido de la misma conve rsación. Es incapazNota: la me moria inme diata a ve ce s e stá incluida e n la e l re cue rdo libre , e l de se guir una lista bre ve de puntos «me moria ope rativa» (v. «Función e je cutiva»). re cue rdo con pistas y la cuando va de compras o de los planeMem s oria reciente: valora e l proce so de codificación de información me moria de para e l día. Ne ce sita re cordatorios nue va (p. e j., listas de palabras, una historia bre ve o re conocimie nto], la me moria fre cue nte s para orie ntar la tare a que diagramas). Los aspe ctos de la me moria re cie nte que pue de n a muy largo plazo tie ne e ntre manos. comprobarse son 1) e l re cue rdo libre (a la pe rsona se le pide [se mántica; autobiográfica],Leves: tie ne dificultade s para re cordar que re cue rde e l mayor núme ro posible de palabras, apre ndizaje implícito) aconte cimie ntos re cie nte s y confía diagramas o e le me ntos de una historia); 2) re cue rdos con cada ve z más e n confe ccionar una pistas (e l e xaminador ayuda a re cordar proporcionando una lista o e n e l cale ndario. Ne ce sita se rie de pistas se mánticas como «e nume re todos los re cordatorios de forma ocasional o alime ntos de la lista» o «e nume re todos los niños de la volve r a le e rlo para se guir los historia»), y 3) me moria de re conocimie nto (e l e xaminador subtítulos de una pe lícula o las frase s pre gunta sobre te mas concre tos, como «¿e staba la palabra de una nove la. En ocasione s pue de «manzana» e n la lista?» o «¿vio uste d e ste diagrama o e sta re pe tir actuacione s durante algunas figura?»). Otros aspe ctos de la me moria que pue de n valorarse se manas con la misma pe rsona. son la me moria se mántica (me moria para he chos), la Pie rde e l hilo de si ha pagado sus me moria autobiográfica (me moria para aconte cimie ntos facturas. pe rsonale s o pe rsonas) y e l apre ndizaje implícito Nota: salvo e n las formas grave s de un (proce dimie ntos) (apre ndizaje inconscie nte de habilidade s). trastorno ne urocognitivo mayor, la me moria se mántica, autobiográfica e implícita e stán re lativame nte conse rvadas comparado con la me moria re cie nte . Le nguaje (le nguaje Mayores: pre se nta dificultade s Lenguaje expresivo: citar nombre s antagónicos (ide ntificación de e xpre sivo [citar nombre s, significativas con e l le nguaje obje tos o fotografías); fluide z (p. e j., nombrar e l mayor núme ro e ncontrar palabras, fluide z y e xpre sivo o re ce ptivo. A me nudo de e le me ntos posible s e n una cate goría se mántica [p. e j., gramática y sintaxis] y utiliza frase s de uso ge ne ral como animale s] o foné mica [p. e j., palabras que e mpie za por «f»] e n le nguaje re ce ptivo) «e sa cosa» y «ya sabe s lo que quie ro 1 minuto). de cir», y pre fie re los pronombre s Gram ática y sintaxis (p. ej., om isión o uso incorrecto de artículos, ge ne rale s e n lugar de los nombre s. En preposiciones, verbos auxiliares): los e rrore s obse rvados al citar e l de te rioro grave , pue de incluso no nombre s y e n las prue bas de fluide z se comparan con las re cordar nombre s de familiare s o normas para e valuar la fre cue ncia de los e rrore s y amigos íntimos. Uso de palabras compararlo con los de slice s habituale s de la le ngua. idiosincrásicas, e rrore s gramaticale s Lenguaje y receptivo: compre nsión (de finición de palabras y tare as e spontane idad e n la e xpre sión y de se ñalización de obje tos con e stímulos animados e e conomía de las de claracione s. El inanimados); re alización de accione s/actividade s se gún discurso se vue lve e ste re otipado; la órde ne s ve rbale s. e colalia y e l discurso automático sue le n pre ce de r al mutismo.

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Leves: pre se nta dificultade s apre ciable s para e ncontrar palabras. Pue de sustituir té rminos e spe cíficos por ge ne rale s. Pue de e vitar e l uso de nombre s y nocione s concre tas. Los e rrore s gramaticale s consiste n e n omisione s sutile s o e l uso incorre cto de artículos, pre posicione s, ve rbos auxiliare s, e tc. Pe rce pción motora (abarca Mayores: pre se nta dificultade s Percepción visual: pue de n usarse tare as con líne as de bise cción las habilidade s e nglobadas significativas con actividade s con las para de te ctar de fe ctos visuale s básicos o de scuidos de bajo los té rminos percepción que e staba familiarizado pre viame nte ate nción. Las tare as de pe rce pción sin ne ce sidad motora visual, construcción visual, (usar he rramie ntas, conducir (como e l re conocimie nto facial) re quie re n una me jor percepción m otora, praxis ve hículos a motor), nave gar e n ide ntificación y/o e mpare jamie nto de las figuras cuando las y gnosis) e ntornos familiare s; sue le volve rse tare as no pue de n te ne r una me diación ve rbal (p. e j., las más confuso al atarde ce r cuando las figuras no son obje tos); algunos ne ce sitan de cidir si la figura sombras y la me nor luminosidad pue de se r «re al» o si no tie ne una base dime nsional. cambian las pe rce pcione s. Construcción visual: e nsamblaje de e le me ntos que re quie re n una Leves: pue de ne ce sitar confiar más e n coordinación óculo-manual, como dibujar, copiar y acoplar mapas y e n otras pe rsonas para bloque s. e ncontrar las dire ccione s. Utiliza Percepción m otora: inte gración de la pe rce pción con una finalidad notas y sigue a otras pe rsonas para de movimie nto (p. e j., inse rtar bloque s e n un table ro sin lle gar a un sitio nue vo. Pue de pistas visuale s; inse rtar rápidame nte clavijas e n un table ro pe rde rse é l solo o darse la vue lta con mue scas). cuando no se conce ntra e n la tare a. Praxias: inte gridad de los movimie ntos apre ndidos, como la Tie ne me nos pre cisión para aparcar. capacidad para imitar ge stos (de cir adiós con la mano) o Ne ce sita e sforzarse más e n tare as hace r una pantomima sobre e l uso concre to de de te rminados e spaciale s como carpinte ría, obje tos cuando se le orde na («mué stre me como usaría un e nsamblaje , ase rrado o labore s de martillo»). punto. Gnosias: inte gridad pe rce ptiva de la conscie ncia y e l re conocimie nto, como e l re conocimie nto de caras y colore s. Cognición social Mayores: conducta clarame nte fue ra de l Reconocim iento de em ociones: ide ntificación de e mocione s e n (re conocimie nto de rango social ace ptable ; mue stra imáge ne s de caras que re pre se ntan una amplia gama de e mocione s, te oría de la inse nsibilidad a los e stándare s e mocione s positivas y ne gativas. me nte ) sociale s de mode stia e n la ve stime ntaTeoría de la m ente: capacidad para te ne r e n cue nta la situación o e n te mas de conve rsación políticos, me ntal de otra pe rsona (pe nsamie ntos, de se os, inte ncione s) o re ligiosos y se xuale s. Se ce ntra para e xpe rime ntar tarje tas de historias con pre guntas para e xce sivame nte e n un te ma, a pe sar de scubrir información ace rca de l e stado me ntal de los de l de sinte ré s de l grupo o de la individuos re tratados, como «¿dónde buscará la chica e l bolso re troalime ntación dire cta. Conducta que ha pe rdido?» o «¿por qué e stá triste e l chico?». inte ncionada sin te ne r e n cue nta a los familiare s o los amigos. Toma de cisione s sin te ne r e n cue nta la se guridad (p. e j., ve stime nta inapropiada para e l clima o para e l e ntorno social). Normalme nte tie ne una e scasa pe rce pción de e stos cambios. Leves: pre se nta cambios sutile s e n la conducta o la actitud, de scritos a me nudo como cambios de la pe rsonalidad, como una me nor capacidad para re conoce r las pistas sociale s o para le e r las e xpre sione s faciale s, disminución de la e mpatía, aume nto de la e xtrove rsión o la introve rsión, disminución de la inhibición, o apatía o intranquilidad sutil o e pisódica.

Reproducida de American Psychiatric Association, 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth ed. APA, Washington, DC, pp. 593-595.

Pérdida de memoria El hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial son las primeras regiones cerebrales en afectarse y las que lo hacen con mayor gravedad. El hipocampo es la estructura cerebral directamente responsable del aprendizaje de

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nuevas experiencias personales, como el recuerdo de una historia breve o de lo que se ha cenado la noche anterior. Este tipo de memoria suele denominarse m em oria episódica, ya que es la memoria para un episodio específico de nuestra vida (v. Apéndice C). Así pues, el deterioro de la memoria episódica suele ser uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer. Algunos síntomas frecuentes de esta pérdida de memoria pueden ser preguntar repetidamente las mismas cuestiones, repetir las mismas historias, olvidar citas importantes y dejar encendido el horno. El trastorno de memoria de la enfermedad de Alzheimer, al igual que otros trastornos de la memoria episódica, sigue un patrón concreto conocido como ley de Ribot (Ribot, 1881). Según la ley de Ribot, los pacientes muestran am nesia anterógrada, o dificultades para aprender información nueva. También muestran am nesia retrógrada, o dificultades para recuperar información aprendida previamente. Sin embargo, muestran normalmente una memoria preservada para la información remota. Así pues, el paciente puede referir «tengo problemas de memoria a corto plazo; no puedo recordar lo que hice ayer, pero soy capaz de acordarme de cosas que sucedieron hace más de 30 años». Al no entender que este patrón es sugestivo de un deterioro de memoria frecuente en la enfermedad de Alzheimer, los familiares pueden referir que se sienten confiados al pensar que, sea cual sea el problema de su familiar, «no es una enfermedad de Alzheimer», ya que puede recordar cosas que sucedieron hace muchos años. Los déficits de memoria experimentados por los pacientes con enfermedad de Alzheimer a menudo se denominan olvidos rápidos de información que se ha aprendido recientemente.

Distorsiones de la memoria Además de olvidar rápido, los pacientes con enfermedad de Alzheimer también experimentan distorsiones de la memoria y falsos recuerdos. Estas distorsiones pueden consistir en recordar falsamente que han apagado el horno o que se han tomado su medicación, provocando que el paciente descuide la realización de estas acciones. Las distorsiones de la memoria pueden ser más espectaculares cuando sustituyen a una persona por otra en su memoria, cuando combinan dos recuerdos conjuntamente o cuando piensan que un acontecimiento que sucedió hace tiempo ha ocurrido recientemente. En ocasiones se confunde un recuerdo falso con un delirio psicótico o una alucinación. Por ejemplo, es posible que un paciente afirme haber visto o hablado recientemente con un familiar que lleva muerto mucho tiempo. Es mucho más probable que este paciente esté padeciendo una distorsión de la memoria o un recuerdo falso que una alucinación verdadera. Lo mismo puede suceder en el caso del paciente que afirme que hay gente que está intentando forzar la entrada de su casa y moviendo las cosas de sitio. Que estos síntomas probablemente representen distorsiones de la memoria en lugar de alucinaciones verdaderas o delirios tiene implicaciones cuando llega el momento de instaurar un tratamiento, ya que las primeras se tratan mejor con medicación

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que potencie la memoria (como inhibidores de la colinesterasa) en lugar de medicación antipsicótica. (Una alucinación verdadera, por otro lado, puede sugerir demencia con cuerpos de Lewy más que una enfermedad de Alzheimer; v. cap. 5.)

Dificultad para encontrar palabras Tras la pérdida de memoria, la dificultad para encontrar palabras (denominada a menudo como anomia) es uno de los síntomas más frecuentes de la enfermedad de Alzheimer. En el cerebro hay varias áreas críticas para encontrar las palabras y la mayoría se ven afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Hay indicios para sugerir que la porción inferolateral de los lóbulos temporales está implicada en las representaciones de las palabras y de sus significados (Damasio et al., 1996; Perani et al., 1999). Esta parte del cerebro participa en el almacenamiento general del conocimiento conceptual y factual, como el color de un león o el primer presidente de Estados Unidos, lo cual no está relacionado con ninguna memoria específica (v. la sección de memoria semántica en el Apéndice C). Los lóbulos frontales, por el contrario, parecen participar en la selección o elección de la palabra concreta que se está buscando (Balota et al., 1999). Tanto los lóbulos temporales inferolaterales como los lóbulos frontales se ven afectados por la patología de la enfermedad de Alzheimer (Price y Morris, 1999) (fig. 2-1). Las dificultades para encontrar palabras se manifiestan de varias formas en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Con frecuencia, los pacientes sustituirán una palabra compleja por otra más simple; más tarde se verán incapaces de completar frases. A veces habrá circunloquios, en los que los pacientes describirán la palabra porque son incapaces de acordarse de ella. Por ejemplo, el paciente puede decir, «fue a ese lugar donde se venden alimentos», refiriéndose a la tienda de ultramarinos. Algunos se referirán a las palabras que faltan usando términos genéricos, como «acércame el artilugio» o «usa la cosa si vas a hacerlo». Los familiares se acostumbran a rellenar las palabras que faltan. A medida que avanza la enfermedad van sustituyendo determinadas palabras (lo que se denomina a menudo como errores parafásicos). Estas sustituciones de palabras normalmente no son aleatorias, sino que suelen guardar relación con la palabra por su significado (denominado a menudo errores parafásicos semánticos) o por su sonido (denominado errores parafásicos fonémicos). Por ejemplo, el paciente que pretende decir «¿vamos a ir en el barco», puede decir «¿vamos a ir en coche?» o «¿vamos a ir en marco?». A veces el discurso es fluido, aunque por lo general es relativamente poco informativo (lo que se denomina a menudo «discurso vacío»). Por ejemplo, cuando se le pregunta qué hacía antes de jubilarse, puede responder: «trabajaba en mi empleo», en lugar de mencionar una compañía o un puesto específico. A medida que progresa la enfermedad, el discurso puede seguir siendo fluido, pero prácticamente está exento de contenido. Por ejemplo, un paciente que

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intenta describir lo que hizo ayer podría afirmar: «me fui con mis amigos a una cosa por allá».

Perderse El lóbulo parietal es otra región del cerebro que se afecta muy precozmente en la enfermedad de Alzheimer. Este lóbulo está implicado en la función espacial y es particularmente importante para la navegación espacial en tiempo real, como caminar o conducir (Nitz, 2009). Este es el motivo, al menos en parte, por el que los pacientes con afectación parietal en la enfermedad de Alzheimer a menudo hacen cambios de dirección erróneos, se pierden o se confunden. Estas dificultades ocurren al viajar por rutas con las que están familiarizadas y los que padecen enfermedad de Alzheimer tienen grandes dificultades para planear rutas nuevas. Las familias mencionan a menudo que sospechan que algo andaba mal cuando el paciente se perdió en el aeropuerto, cuando no pudo encontrar el camino hasta un lugar nuevo o que tuvo que buscar el restaurante o la mesa correcta después de haber ido al baño. Más adelante, puede perderse al ir a un lugar con el que estaba familiarizado. Por ejemplo, una paciente a la que estábamos atendiendo estaba intentando llegar a la consulta de su médico a la que llevaba acudiendo con bastante frecuencia desde hacía bastantes años. Aunque estaba situada escasamente a 20 minutos en el pueblo de al lado, tardó más de 7 horas en encontrarla conduciendo a través de numerosos pueblos que estaban bastante alejados de la consulta. Finalmente desistió de su intento y volvió a su casa.

Razonamiento y juicio La enfermedad de Alzheimer afecta a los lóbulos frontales y específicamente a la corteza prefrontal. Esta parte de los lóbulos frontales está implicada en muchos aspectos del funcionamiento cerebral, como la resolución de problemas, la capacidad de abstracción, el razonamiento y el juicio. Estas habilidades cognitivas reciben a veces el nombre de función ejecutiva. Los lóbulos frontales también tienen un cometido crucial en la atención, la concentración y para la memoria operativa, es decir, para la capacidad de mantener y manipular temporalmente la información (v. detalles en el Apéndice C). Los pacientes con enfermedad de Alzheimer manifiestan dificultades en estas áreas de varias formas diferentes. Son frecuentes las dificultades con tareas complejas, como pagar facturas y gestionar las cuentas. Pueden ser incapaces de realizar tareas que requieren un razonamiento simple que antes les había resultado sumamente sencillo. Por ejemplo, un ingeniero eléctrico puede ser incapaz de conectar un reproductor de DVD al televisor y a un cocinero experimentado le puede resultar imposible cocinar algo que no sea un plato de lo más sencillo. También pueden presentar dificultades para planificar y organizar

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una tarea, como una reparación sencilla en el hogar o preparar la cena de Navidad.

Aspectos de la conducta Los lóbulos frontales, aparte de estar implicados en el razonamiento, el juicio y la atención, también desempeñan cometidos en el control de la conducta, en la personalidad y en el afecto. La amígdala, una pequeña estructura que se ve afectada en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, también está implicada en la regulación de la conducta y el afecto. Más del 80% de los individuos diagnosticados de enfermedad de Alzheimer experimenta un cambio en la conducta y el afecto en algún momento de su enfermedad; estos cambios suelen ocurrir pronto en el transcurso de la enfermedad y progresan con ella. Aunque la manifestación de dichos cambios es variable, el cambio de conducta más habitual en las primeras fases de la enfermedad suele ser la apatía, seguida de irritabilidad. Conforme progresa la enfermedad, muchos pacientes muestran una exacerbación de sus rasgos de personalidad previos. Una persona que siempre había sido competitiva puede volverse agresiva, mientras que una persona tímida puede dejar de iniciar una conversación por completo. En ocasiones, los pacientes muestran cambios de la personalidad mucho más notorios, como cuando una persona que previamente era agresiva se convierte en pasiva y viceversa. Sin embargo, en general los cambios de la personalidad en la enfermedad de Alzheimer suelen ser relativamente leves. Aunque el paciente puede actuar de un modo más agresivo o más pasivo de lo habitual, sus familiares siguen viéndole como su «padre» o su «marido», pero actuando de un modo distinto, en lugar de verlo como una persona completamente diferente (al contrario que muchos pacientes con una variante conductual de la demencia frontotemporal; v. cap. 8). A menudo, estos cambios leves en la personalidad no se manifestarán abiertamente durante la evaluación formal en la consulta o incluso durante reuniones sociales breves. Una norma general es que el paciente con enfermedad de Alzheimer leve puede parecer una persona normal en un cóctel durante 5 minutos y puede «cooperar» en la consulta del médico y comportarse normalmente durante una evaluación. Debido a esto, es de suma importancia comentar los cambios en la conducta y la personalidad durante la entrevista con el familiar o el amigo del paciente. Varios síntomas se deben a menudo a la combinación de la disfunción del lóbulo frontal junto con una pérdida cognitiva. La apatía y el desinterés son dos de estos síntomas. Por ejemplo, es posible que un lector ávido no sea capaz de recordar lo suficiente acerca del libro como para poder disfrutarlo. Un aficionado al modelismo puede perder su capacidad de atención, su capacidad espacial y la de resolución de problemas necesaria para ensamblar los cientos de piezas de las que consta la miniatura. La suspicacia y la paranoia son otros dos síntomas frecuentes

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que pueden aparecer tras la disfunción del lóbulo frontal en combinación con la disfunción cognitiva. El escenario habitual es que el paciente oculta sus objetos de valor en un lugar seguro para que no se los puedan robar, olvida dónde los ha colocado y entonces piensa que se los han robado, para encontrarlos más adelante.

Depresión y ansiedad La depresión y la ansiedad son sumamente habituales en los estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer (Li et al., 2001; Zankd y Leipold, 2001). Estos síntomas son comprensibles, ya que hay pocas cosas que generen tanta depresión y ansiedad como el hecho de pensar que se ha perdido memoria o la preocupación ante la posibilidad de padecer una enfermedad de Alzheimer. Durante mucho tiempo se ha pensado que la depresión es una causa frecuente de problemas de memoria. Aunque es cierto que las personas con depresión se quejarán a menudo de problemas de memoria, nuestra experiencia es que resulta más probable que aquellos con quejas de memoria, junto con depresión o ansiedad, padezcan un trastorno de memoria primario subyacente como la enfermedad de Alzheimer. En el capítulo 14 comentamos la relación entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer.

Percepción Una norma general antigua que algunos médicos han usado es que si un paciente se queja de problemas de memoria no padece un trastorno de ésta; es el paciente que niega presentar problemas de memoria el que padece en realidad una enfermedad de Alzheimer u otro tipo de demencia. Esta norma general trae a colación el tema de la percepción. Con suma frecuencia, los pacientes en los primeros estadios de la demencia por enfermedad de Alzheimer y aquellos con un estadio predemencia o de deterioro cognitivo leve (DCL) (véanse los detalles en los capítulos 3 y 8), manifiestan darse cuenta de sus problemas de memoria (Orfei et al., 2010). En ocasiones, incluso los pacientes con demencia moderada por enfermedad de Alzheimer muestran una percepción conservada. Según nuestra experiencia, los pacientes más jóvenes, con independencia del estadio de su enfermedad, tienen más probabilidades de percibir sus dificultades que las personas de edades más avanzadas. Presumiblemente, esto puede achacarse a que las personas jóvenes tienen más conservada la función del lóbulo frontal que los ancianos. Así pues, muchos pacientes en los estadios más precoces de la enfermedad de Alzheimer son conscientes de sus dificultades de memoria y se quejan de ellas.

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Uno de los elementos cruciales durante la evaluación de una pérdida de memoria o de un caso de demencia es comprender la capacidad funcional del paciente. Parte de la definición de la demencia es que un paciente ha tenido un declive apreciable con respecto a su grado de funcionalidad previo. En las personas con afectación leve solemos preguntar acerca de su capacidad para organizar y preparar comidas (tanto las simples como las más complicadas en reuniones familiares en días festivos), hacer voluntariado u otras tareas, pagar las facturas, cuadrar los talonarios de cheques o ir a la tienda de ultramarinos a hacer la compra. Cuando el deterioro es mayor, solemos averiguar si son capaces de tomar su medicación por si solos, si salen de casa sin un rumbo fijo y si presentan dificultades para bañarse, vestirse o asearse. Un buen método para evaluar el grado de funcionalidad de los pacientes consiste en determinar cómo llevan a cabo sus actividades básicas e instrumentales de la vida diaria (cuadro 2-2). C u a d r o 2 - 2 A c t ividades bás ic as de la vida diar ia y

ac t ividades ins t r um ent ales de la vida diar ia Saber si un paciente tiene dificultades con actividades de la vida diaria instrumentales y/o básicas es una forma de comprender rápidamente su capacidad funcional y lo que hace y no hace. (V. información adicional en la sección, Evaluación de la función, más adelante en este capítulo)

Actividades básicas de la vida diaria • Bañarse • Vestirse y desvestirse • Comer • Moverse de la cama a la silla y viceversa • Caminar • Control de esfínteres (intestinal y vesical) • Uso del aseo

Actividades instrumentales de la vida diaria • Tareas del hogar sencillas • Preparar la comida • Tomar la medicación • Ir de compras a la tienda de comestibles o a comprar ropa • Usar el teléfono • Gestionar el dinero y pagar las facturas

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Revisión de sistemas y aparatos Como en cualquier otro trastorno, es importante que el médico realice una revisión de sistemas que abarque la presencia de signos y síntomas de trastornos en el diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria. Hay que averiguar si se ha producido alguna vez cualquiera de lo siguiente: • Una infección cerebral importante, como meningitis o encefalitis. • Un traumatismo craneal importante en el que el paciente haya perdido la consciencia. • Traumatismos craneales leves repetitivos por practicar fútbol americano, por otros deportes o por cualquier otra causa. • Un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT). • Una convulsión. • Niveles de alerta fluctuantes o períodos de arreactividad relativa. • Alucinaciones visuales de personas o animales • Trastornos de la marcha. • Caídas. • Temblores. • Rigidez y otros signos de parkinsonismo. • Un cambio notable en la personalidad, como el hecho de que el paciente parezca una persona distinta. • Cualquier problema psiquiátrico mayor en los primeros años de vida, como una depresión mayor o un trastorno bipolar. • Cualquier debilidad o entumecimiento en la cara, un brazo o una pierna. • Fiebre, escalofríos o sudores nocturnos. • Náuseas, vómitos o diarrea. • Dolor torácico o disnea. • Cualquier incontinencia intestinal o vesical. • Problemas para conciliar el sueño (insomnio), para mantenerse dormidos, o de despertar pronto por las mañanas; ¿necesidad de siestas? • Sueños vívidos u otros movimientos anormales durante el sueño. • Dificultades para distinguir los sueños de la realidad durante la transición del estado de vigilia al sueño y viceversa. La relevancia de estos signos y síntomas se aclarará en la Sección II: Diagnóstico diferencial de la pérdida de m em oria y la dem encia.

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Antecedentes médicos Aparte de obtener los antecedentes médicos generales, merece la pena preguntar específicamente acerca de trastornos que puedan predisponer al individuo a una pérdida de memoria. Entre ellos están algunos de los siguientes, que por lo general guardan relación con enfermedades cerebrovasculares (obsérvese que no se han repetido los trastornos mencionados en la revisión de sistemas): • Hipertensión. • Hipercolesterolemia. • Arteriopatía coronaria. • Fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas. • Apnea obstructiva del sueño.

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Alergias medicamentosas Al recabar los antecedentes de alergias merece la pena acordarse de dos clases concretas de reacciones a medicamentos. En primer lugar, ¿hay algún medicamento que le haya ocasionado confusión o una agitación importante después de tomarlo? La susceptibilidad a la confusión secundaria a medicamentos puede preceder al inicio clínico de la enfermedad de Alzheimer u otras demencias. Entre estos fármacos están, por ejemplo, narcóticos como oxicodona o propoxifeno, benzodiazepinas como diazepam y lorazepam, antihistamínicos como difenhidramina y fármacos anticolinérgicos como escopolamina y meclizina. En segundo lugar, ¿tiene reacciones a medicamentos que se usan para tratar la enfermedad de Alzheimer? En caso afirmativo, ¿son reacciones alérgicas verdaderas a los medicamentos, efectos secundarios habituales o problemas infrecuentes e inusuales? En caso de que haya efectos secundarios a la medicación terapéutica potencial (como náuseas secundarias a un inhibidor de la colinesterasa), deberían anotarse cuidadosamente. Los comentarios sobre la mejor forma de tratar estos efectos secundarios a la medicación se detallan en la Sección III: Tratam iento de la pérdida de m em oria, la enferm edad de Alzheim er y la dem encia.

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Antecedentes sociales Durante el diagnóstico de la pérdida de memoria hay varios elementos importantes en los antecedentes sociales.

Hábitos El tabaquismo, ya sea presente o pasado, es por supuesto un factor de riesgo para enfermedad cerebrovascular. Un tabaquismo activo plantea además un riesgo notable de incendios, ya que el paciente con pérdida de memoria puede olvidarse un cigarrillo o un puro encendido en lugares en los que puede provocar un incendio. Es importante dilucidar el consumo de alcohol por dos motivos. En primer lugar, cuando el alcoholismo es grave, puede ocasionar pérdida de memoria secundaria al síndrome de Wernicke-Korsakoff (v. cap. 14) e incluso un consumo de alcohol crónico más moderado puede ocasionar disfunción frontal/ejecutiva. En segundo lugar, muchos pacientes con pérdida de memoria leve experimentan un agravamiento de sus dificultades de memoria mientras beben y se acuerdan de muy pocas cosas durante el tiempo en el que el alcohol estuvo en su sistema. Algunos pueden volverse completamente confusos, incluso con solo dos vasos de vino. Pueden tener también dificultades para acordarse del número de copas que han bebido y al final beben en exceso. Por último, los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden estar automedicándose para la ansiedad, la depresión o ambas. También debe dilucidarse el consumo, en cantidades normales o excesivas, de medicamentos recetados y de otras sustancias. Es sumamente frecuente que se abuse de las benzodiazepinas y los narcóticos, lo que podría explicar una demencia aparente, en particular cuando hay fluctuaciones en el estado de ánimo, la conducta y el estado cognitivo.

Educación y ocupación Durante el diagnóstico de la pérdida de memoria, de otros deterioros cognitivos o de la demencia, sobre todo cuando los síntomas son sumamente leves, resulta crucial tener en consideración el grado de educación del paciente y su ocupación previa. Por descontado, sería de esperar que un profesor de universidad lograse una puntuación más alta en la mayoría de las pruebas cognitivas estándar que una persona con un grado educativo inferior. El nivel educativo y la ocupación laboral son particularmente importantes para interpretar correctamente las pruebas cognitivas estándar. Por ejemplo, una puntuación de 28 sobre 30 en el Mini-Mental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975) o de 26 sobre 30 en el MoCA (the Montreal Cognitive Assessment; www.mocatest.org) podría ser

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normal para un trabajador de una fábrica de 65 años que haya completado la educación secundaria, pero podría resultar preocupante para un médico jubilado de la misma edad con 20 años de formación educativa. ¿Presenta el paciente problemas previos duraderos de atención, memoria o de otras funciones cognitivas, como dislexia, alguna otra discapacidad para el aprendizaje o un trastorno de déficit de atención e hiperactividad? ¿Ha tenido siempre mala memoria para los nombres? ¿Se ha perdido siempre al tratar de encontrar una dirección nueva? Comprender la memoria de base del paciente y otras capacidades cognitivas puede ayudarnos a interpretar correctamente los síntomas actuales y los resultados de las pruebas cognitivas.

Apoyos sociales Los pacientes con pérdida de memoria necesitan el apoyo de otras personas. Dicho apoyo puede ser en el campo emocional, financiero o para las actividades diarias a muchos niveles. Saber el grado de apoyo del paciente nos ayudará a guiar las opciones terapéuticas, bien en forma de una medicación simple o más compleja, o si existe la posibilidad de programas de día, de mudarse con un familiar o de mudarse a centros con asistencia.

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Antecedentes familiares Los estudios sugieren que el 25-40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene un familiar de primer grado con dicho trastorno (Jayadev et al., 2008). Por supuesto, de estas estadísticas se infiere que hay más pacientes con enfermedad de Alzheimer sin familiares de primer grado con este tipo de trastorno. Este hecho probablemente pueda achacarse a diversos factores, como que la genética de la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío es compleja y que, en muchas ocasiones, los padres de los pacientes fallecieron relativamente jóvenes de otras causas antes de haber alcanzado la edad a la que podrían haber empezado a manifestarse los síntomas. No obstante, un antecedente de enfermedad de Alzheimer puede ser una pista en un paciente con pérdida de memoria. Además, un antecedente familiar puede apuntar a un trastorno distinto al de la enfermedad de Alzheimer, como una vasculopatía, la enfermedad de Parkinson o una demencia frontotemporal. Hemos observado que lo mejor no es preguntar solamente por la enfermedad de Alzheimer, sino averiguar también si hay antecedentes de pérdida de memoria, senilidad o demencia en los últimos años de la vida. La mayoría de las veces, el diagnóstico correcto de estos familiares es una enfermedad de Alzheimer, basándonos en lo que puede inferirse de los antecedentes. Incluso un presunto diagnóstico de demencia vascular o multiinfarto o de «endurecimiento de las arterias» en la era previa a la TC y la RM era a menudo en realidad una enfermedad de Alzheimer. Del mismo modo, el antecedente de psicosis de comienzo tardío en uno de los progenitores o uno de los abuelos es mucho más probable que sea una demencia (en la mayoría de los casos debida a enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal o demencia con cuerpos de Lewy) que un trastorno psicótico primario verdadero que se presente por primera vez a una edad avanzada.

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Exploración física (cuadro 2-3) Exploración física general Durante la evaluación de la pérdida de memoria es importante realizar una exploración física general detallada. Numerosos problemas médicos pueden contribuir a la aparición de dificultades de memoria, como la insuficiencia cardíaca congestiva, neumonías y otros procesos. La auscultación cervical es de utilidad en caso de soplos carotídeos ya que, en caso de haberlos, pueden sugerir una enfermedad cerebrovascular. C u a d r o 2 - 3 Elem ent os r elevant es de la explor ac ión

neur ológic a Signos focales que sugieren una posible enfermedad cerebrovascular y otras causas de lesión cerebral • Auscultación del cuello (¿presencia de soplo carotídeo?) • Debilidad focal • Reflejos asimétricos • Extensión plantar (signo de Babinski) • Pérdida sensitiva focal • Déficit del campo visual • Incoordinación

Signos de una posible enfermedad extrapiramidal • Temblor • Rigidez • Trastorno de la marcha

Signos de una posible demencia • Hociqueo • Reflejo de prensión • Reflejo palmomentoniano • Apraxia (v. cap. 10)

Signos infrecuentes • Miembro ajeno o extraño (v. cap. 10) • Anomalías de movimientos oculares (v. cap. 9)

Exploración neurológica Hay tres tipos de anomalías que deben descartarse en una exploración

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neurológica: signos de lesiones cerebrales focales, signos de otros trastornos neurodegenerativos y signos de liberación frontal. Aunque una lesión cerebral anatómica debería detectarse en una prueba de imagen, sigue mereciendo la pena buscar signos de patología cerebral, como debilidad focal, reflejos exaltados o asimétricos, y el signo de Babinski. Estos signos focales pueden apuntar hacia un ictus, un tumor, una lesión de esclerosis múltiple u otras enfermedades. En los vídeos 2-1 y 2-2 hay ejemplos de determinados elementos del examen neurológico. Un aspecto más importante consiste en indagar la presencia de signos sugestivos de otras enfermedades neurodegenerativas, ya que normalmente no se evidenciarán en los estudios de imagen o de laboratorio. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson puede manifestarse con temblor, rigidez de las extremidades, marcha festinante (apresurada), tendencia a caerse hacia atrás o todos estos signos. La parálisis supranuclear progresiva, un síndrome parkinsoniano atípico, a menudo se manifiesta con caídas frecuentes, rigidez del cuello y la columna, dificultades de deglución y deterioro de la mirada voluntaria (es decir, dificultad para mover los ojos voluntariamente, en especial hacia arriba y hacia abajo; v. vídeo 2-3 ). Todos estos trastornos los comentaremos con más detalle en la Sección II: Diagnóstico diferencial de la pérdida de m em oria y la dem encia. Según nuestra experiencia, los denominados signos de liberación frontal a menudo son más sensibles al grado global de patología cerebral bilateral y no son específicos de una disfunción del lóbulo frontal. Estos signos los comentaremos más adelante.

Temblor Una causa frecuente de temblor es el denominado temblor «esencial», un temblor hereditario de aproximadamente 6-8 Hz sin relación con otras patologías (recuérdense los últimos años de la vida de Katharine Hepburn). Otra causa frecuente es el temblor fisiológico potenciado. Todo el mundo tiene un temblor fisiológico rápido, de pequeña amplitud, de unos 8-9 Hz, que puede apreciarse cuando está nervioso o cuando acarrea algo pesado. El temblor fisiológico también puede potenciarse con medicamentos, como los estimulantes. El temblor parkinsoniano es lento, de unos 4-6 Hz, a menudo se presenta en reposo (aunque también puede aparecer con la acción) y normalmente se describe como la acción de «rodar píldoras entre los dedos». Algunos pacientes presentan lo que se ha descrito como un movimiento tosco de las manos, pero en realidad es una combinación de asterixis y mioclonías, frecuente en la degeneración corticobasal (v. cap. 10), pero apreciable también en otros trastornos. En los vídeos 2-4 y 2-5 pueden verse algunos ejemplos de los diferentes temblores.

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Rigidez Hay dos tipos fundamentales de rigidez: una que afecta sobre todo a las extremidades (rigidez apendicular) y otra que afecta sobre todo al cuello y el tronco (rigidez axial). La rigidez apendicular puede manifestarse a menudo en una de las extremidades superiores utilizando técnicas de potenciación/distracción, como pedir al paciente que dibuje un círculo en el aire con la mano contraria. La rigidez parkinsoniana suele describirse como una «rueda dentada» cuando el temblor está presente, o como una «tubería de plomo» en su ausencia. La rigidez axial suele comprobarse flexionando suavemente el cuello del paciente.

Marcha Los trastornos de la marcha son sumamente frecuentes en los ancianos, a menudo tienen un origen multifactorial y a veces son inescrutables. Dos trastornos de la marcha frecuentes que adquieren relevancia en el caso de los trastornos de la memoria son los trastornos de la marcha parkinsonianos y los trastornos de la marcha frontales. En el primer caso consisten en pasos lentos y festinantes, que aumentan de velocidad tras iniciarse la marcha. Hay tendencia a la retropulsión y a las caídas hacia atrás. La marcha frontal se describe a veces como una «marcha con imantación al suelo» o una «marcha a pequeños pasos». En un trastorno de la marcha frontal, parece que los pies están pegados al suelo, lo cual suele deberse a una patología bilateral de la sustancia blanca subcortical del lóbulo frontal. Esta afectación bilateral de la sustancia blanca subcortical frontal puede deberse, a su vez, a una vasculopatía isquémica de vasos de pequeño calibre (como sucede en la demencia vascular), hidrocefalia normotensiva, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática u otras causas.

Signos de liberación frontal Los signos de liberación frontal reciben ese nombre por la teoría de que son reflejos presentes en los lactantes que son inhibidos una vez que se mielinizan los lóbulos frontales; cuando los lóbulos frontales degeneran, estos reflejos infantiles se «liberan». Según nuestra experiencia, es más probable que estos signos estén presentes cuando la disfunción cerebral bilateral es significativa y no necesariamente confinada a los lóbulos frontales. Los signos de liberación frontal tienen poca importancia clínica por separado, pero pueden ser indicios útiles de demencia cuando acompañan a una pérdida de memoria. Tres de los signos de liberación frontal más fiables son los reflejos de hociqueo, prensión y palmomentoniano (v. vídeo 2-6

).

Reflejo de hociqueo El reflejo de hociqueo o de búsqueda normalmente se desencadena golpeando

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suavemente los labios con la parte ancha del martillo de reflejos. Es una buena idea advertir al paciente de que se va a realizar esta maniobra y asegurarse de que mantiene la boca cerrada. Si los labios sobresalen hacia afuera al ser golpeados, la respuesta es anormal (v. vídeo 2-6 ). Parece que el reflejo de hociqueo está relacionado con la respuesta de búsqueda observada en los lactantes. En ocasiones, la boca y los labios se abren a medida que va acercándose el martillo; esto puede indicar una respuesta de succión visual, es decir, otro signo de liberación frontal que normalmente está presente en la demencia más avanzada.

Reflejo de prensión La respuesta de prensión puede desencadenarse de varias formas diferentes. Una de ellas consiste en pedirle al paciente que coloque las manos en posición declive, con las palmas hacia abajo, relajadas y con nuestras yemas de los dedos golpeamos suavemente hacia arriba desde la palma hacia las yemas de los dedos del paciente. Una respuesta anormal sería que el paciente cerrase la palma y agarrase nuestros dedos (v. vídeo 2-6 ). En ocasiones, un paciente normal no tiene claro lo que estamos haciendo o lo que pretendemos de ellos y también puede agarrar nuestra mano. Por dicho motivo, si agarra nuestra mano, habrá que repetir la prueba explicándole previamente que no lo haga. Cuando está presente un reflejo de prensión obvio, se evidenciará incluso aunque se le explique al paciente que no debe agarrar nuestra mano y también con diferentes tipos de contacto a través de la palma. Parece que la prensión está relacionada con un reflejo frecuente en los lactantes cuando agarran con fuerza uno de nuestros dedos en sus manos.

Reflejo palmomentoniano Cuando el reflejo palmomentoniano está presente, el músculo mentoniano de la barbilla situado por debajo del labio se contrae cuando se golpea la palma (v. vídeo 2-7 ). El golpecito en la palma puede realizarse desplazando con suavidad la uña del pulgar desde la superficie cubital inferior de la palma, hacia arriba y a través de la palma hasta la base del dedo índice. Al hacerlo, hay que mirar al músculo mentoniano ya que, en caso de que el reflejo sea positivo, el movimiento será sumamente rápido. El reflejo tarda muy poco en habituarse, de manera que puede que sólo se vea la primera vez que se realiza la comprobación en un intervalo de varios minutos. Hay un reflejo palmomentoniano en cada lado (izquierda y derecha).

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Pruebas y cuestionarios cognitivos Aunque la entrevista con el paciente y los informadores proporciona un caudal de información, y de hecho puede ser suficiente por si sola para establecer un diagnóstico preliminar, es crucial complementar la anamnesis con los resultados de una serie de pruebas y cuestionarios cognitivos. Nuestro enfoque habitual consiste en combinar la entrevista con una serie de pruebas cognitivas. Estas últimas las puede llevar a cabo el médico o uno de los ayudantes de la consulta, o bien como parte de una evaluación neuropsicológica realizada por un neuropsicólogo. Los instrumentos cognitivos pueden usarse con fines diferentes. En primer lugar pueden usarse para detectar selectivamente la presencia de disfunciones cognitivas sutiles. Por ejemplo, algunos médicos de atención primaria usan actualmente pruebas y cuestionarios cognitivos para realizar un cribado de pérdida de memoria leve que pudiera deberse a una enfermedad de Alzheimer. Otra de las finalidades es determinar el grado de deterioro cognitivo. Por ejemplo, podríamos usar una prueba para clasificar la demencia de un paciente con enfermedad de Alzheimer como leve, moderada o grave. El tercer propósito de las pruebas cognitivas es facilitar el diagnóstico, ya que los patrones de algunos resultados de estas pruebas son sugestivos de diferentes causas de demencia. Por ejemplo, la evaluación neuropsicológica puede ser de gran ayuda para distinguir entre la demencia causada por una enfermedad de Alzheimer y la provocada por una demencia vascular o frontotemporal. En general, las pruebas cognitivas no suelen llevarse a cabo en las consultas de los médicos de atención primaria, sino más bien en el contexto de las interconsultas a especialistas, como neurólogos, psiquiatras geriátricos y neuropsicólogos. Existen diversos test cognitivos breves que pueden serle de ayuda al médico. A continuación comentamos brevemente algunos de ellos; véanse más detalles en el Apéndice B. Una de las primeras pruebas, y que aún sigue usándose ampliamente, es el miniexamen del estado mental o Mini-Mental State Examination (Folstein et al., 1975; denominado a menudo MMSE o «prueba de Folstein» en honor a quien la diseñó). El MMSE suele usarse para el cribado inicial de una disfunción cognitiva y también para la estadificación de los pacientes (demencia leve, moderada o grave) en función de la puntuación. La prueba Blessed Information-Memory-Concentration (Blessed et al., 1968; BIMC) es parecida y se utiliza fundamentalmente para el cribado en la práctica diaria. Ambos instrumentos evalúan con brevedad y rapidez dominios cognitivos que pueden verse afectados por la demencia, como la orientación, la memoria, la atención y la concentración. Desde la aparición de estos primeros instrumentos se han diseñado y validado muchos otros más actuales que tienen la ventaja de estar basados en los adelantos recientes en la neuropsicología de la demencia y, por tanto, pueden ser mucho

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más precisos. En esta sección revisaremos brevemente estos instrumentos, empezando por las dos pruebas «estándar», el MMSE y la prueba Blessed Information-MemoryConcentration. Normalmente, estas pruebas se usan para valorar el estado mental global y, como ya se ha señalado, se pueden usar para realizar un cribado de disfunción cognitiva. También consideramos una versión más moderna de una prueba del estado mental global, la MoCA (the Montreal Cognitive Assessment; www.mocatest.org), que está convirtiéndose con rapidez en el nuevo estándar. A continuación comentamos pruebas neuropsicológicas individuales que pueden ser sensibles para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Concluiremos considerando un enfoque relativamente nuevo que parece tener una gran precisión: la combinación de varias pruebas cognitivas individuales dentro de una batería de cribado muy breve (5-10 minutos). Por supuesto, hay muchas otras pruebas breves sobre las funciones intelectuales que también se pueden usar. En lugar de aconsejar una prueba en concreto, creemos que es más importante que los médicos se sientan cómodos con una prueba que les ayude a distinguir la normalidad o la anormalidad de las funciones intelectuales en su población de pacientes. En el Apéndice A se enumeran algunos ejemplos de estas pruebas y de los detalles adicionales sobre su uso y su aplicación, así como el de otras pruebas cognitivas.

Pruebas de cribado del estado mental Miniexamen del estado mental (Mini-Mental State Examination) El MMSE, publicado por Folstein, Folstein y McHugh en 1975, es una de las pruebas más ampliamente utilizadas en medicina clínica para valorar la función cognitiva global del paciente (Folstein et al., 1975). Actualmente está disponible una versión revisada publicada por Psychological Assessment Resources, Inc. (Lutz, Florida); puede obtenerse más información en línea sobre esta prueba en la página www.minimental.com. El MMSE evalúa la orientación temporal y espacial, la memoria reciente, la atención/concentración, las praxias y el lenguaje. Se puntúa en una escala de 30 puntos, siendo 30 la puntuación perfecta. La norma general es que los pacientes con enfermedad de Alzheimer sin tratamiento muestren una disminución anual de unos dos o tres puntos. Entre las ventajas del MMSE es que es una prueba ampliamente conocida, es sencilla de realizar en unos 5-10 minutos, comprueba una serie de funciones cognitivas y muestra fiabilidad entre una prueba y la siguiente, y con independencia de los evaluadores. Una de sus limitaciones es que solo se recuerdan tres palabras en la prueba de memoria, lo que la convierte en una prueba poco sensible en pacientes con problemas de memoria leves, pero clínicamente relevantes. Otra de sus limitaciones es que el intervalo entre fijación

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y recuerdo diferido no es estándar, sino que depende del tiempo que tarde el paciente en completar la sección sobre atención y cálculo. De este modo, los pacientes que tardan más tiempo en completar estas dos secciones finalizarán con una prueba de memoria más difícil que aquellos que completen las pruebas de atención y cálculo con mayor rapidez. Por último, el MMSE no es sensible para detectar disfunción frontal/ejecutiva. Numerosos estudios han evaluado el MMSE en los últimos 30 años. Cuando se utiliza como instrumento de cribado sobre disfunción cognitiva, estamos a favor de valores de corte flexibles, sabiendo que un resultado por debajo de esta cifra no indica definitivamente demencia o cualquier otro deterioro cognitivo, pero sugiere la justificación de una evaluación más detallada. Las puntuaciones que generan preocupación son aquellas situadas por debajo de 29 en adultos menores de 50 años, por debajo de 28 en personas de 50-79 años, y por debajo de 26 en personas de 80-89 años (Bleecker et al., 1988). Aparte de la edad, las personas con niveles educativos más bajos también consiguen puntuaciones menores en ausencia de deterioro cognitivo. Al comunicar los resultados del MMSE, animamos a los médicos a mencionar los asuntos que no se respondieron junto con la puntuación total. Las implicaciones de una puntuación de 26 sobre 30 pueden ser muy diferentes en función de los puntos que no se respondieron. Por ejemplo, un paciente que no responde a las tres preguntas sobre la memoria y la fecha muestra indicios de una disfunción de memoria episódica, mientras que el paciente que no responde solo a los cuatro puntos de la atención y el cálculo no parece tenerla.

The Blessed Dementia Scale La prueba Blessed Information-Memory-Concentration es parecida al MMSE en el hecho de que mide la orientación en tiempo y espacio, la memoria reciente, la atención y la concentración. También mide la orientación de la persona, aparte de aportar información personal (memoria autobiográfica). A menudo se combina con un cuestionario breve del cuidador. Obsérvese que en el Blessed normalmente se comunica el número de respuestas alteradas (o errores), en lugar del número de respuestas no alteradas (o correctas). De este modo, los pacientes con una demencia más grave lograrían una puntuación de 28 en la escala del cuidador y de 37 en la prueba Blessed. En el caso de la escala del cuidador, una puntuación menor de 4 sugiere que el paciente no está deteriorado; una puntuación de 4 a 9 sugiere un deterioro leve y las puntuaciones mayores de 10 sugieren un deterioro de moderado a grave (Eastwood et al., 1983). En el caso de la prueba Blessed Information-MemoryConcentration, menos de 4 errores sugieren la inexistencia de deterioro, entre 4 y 10 errores sugieren un deterioro leve, entre 11 y 16 errores sugieren un deterioro moderado y más de 16 errores sugieren un deterioro grave (Locascio et al., 1995). Los pacientes no tratados suelen mostrar un declive de 3 o 4 puntos

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cada año.

The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Este instrumento desarrollado más recientemente (Nasreddine et al., 2005) evalúa la orientación, la memoria, la atención, el lenguaje (asignación de nombres), la función ejecutiva y la función visual y espacial. En los estudios comparativos con el MMSE, el MoCA parece ser más sensible para la detección de pacientes con un deterioro cognitivo leve (DCL) (18% para el MMSE frente al 90% para el MoCA) y una demencia leve por enfermedad de Alzheimer (78% para el MMSE frente al 100% para el MoCA). La especificidad era del 100% para el MMSE y del 87% para el MoCA (Nasreddine et al., 2005). En los vídeos 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 y 2-13 pueden verse ejemplos de dos pacientes realizando secciones diferentes del MoCA. El MoCA tiene una serie de ventajas como método de cribado para la pérdida de memoria y la demencia. En primer lugar, la prueba y las instrucciones están disponibles de manera gratuita en la página www.mocatest.org (v. también Apéndice A). En segundo lugar, sus instrucciones y su puntuación son claras. En tercer lugar, se ha traducido a más de 45 idiomas, muchos de ellos con versiones alternativas e incluso con versiones específicas para pacientes ciegos. En cuarto lugar, abarca a una amplia gama de dominios cognitivos. Sus limitaciones más importantes son que es una prueba relativamente nueva y la normativa es limitada. Sin embargo, está convirtiéndose rápidamente en la prueba de cribado estándar sobre el estado mental en numerosas clínicas.

Pruebas neuropsicológicas específicas Test del dibujo del reloj El test del dibujo del reloj (TDR) es una prueba que se realiza rápidamente, por lo que resulta bastante asequible en la consulta de atención primaria. Aunque existen numerosas versiones de esta prueba, en general se le pide al paciente que dibuje la esfera de un reloj y a continuación las manecillas para señalar una hora concreta. Esta prueba aislada puede resultar sensible en los casos de demencia, ya que implica a muchas áreas cognitivas que puedan estar afectadas por la demencia, como la función ejecutiva, las aptitudes visuales y espaciales, la programación motora, la atención y la concentración. Muchos de nuestros pacientes tienen dificultades con los relojes analógicos en las primeras etapas de su demencia (a menudo solventamos este problema sugiriendo que lleven un reloj digital). Existen numerosas versiones del test del dibujo del reloj, tanto en lo referente a los procedimientos para llevarla a cabo como en la puntuación. Nosotros hemos usado y validado un sistema directo, sencillo de realizar y preciso (v. detalles en el

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Apéndice A).

Fluidez verbal En la prueba de fluidez verbal se le pide al paciente que enumere el mayor número de palabras de una determinada categoría en un tiempo concreto, normalmente en 1 minuto. Se ha demostrado que este tipo de prueba es sensible para la enfermedad de Alzheimer. Una versión rápida y sencilla de la prueba de fluidez verbal consiste en enumerar animales (v. vídeo 2-14 ). A los pacientes se les pide sencillamente que enumeren todos los animales que puedan a lo largo de 1 minuto. El número de animales citados genera una puntuación. Una norma general rápida para determinar el rendimiento de la prueba de fluidez verbal es que el individuo debe nombrar aproximadamente el mismo número de animales que años de educación (p. ej., un graduado en educación secundaria tiene 12 años) más 4. (v. los detalles en el Apéndice A).

Recuerdo verbal diferido Esta prueba fue descrita inicialmente por Knopman y Ryberg (1989) y se aprovecha del hecho de que las personas ancianas sanas se benefician de la utilización de estrategias nemotécnicas que les facilitan el almacenamiento y la recuperación de información, mientras que los pacientes con demencia no logran tantos beneficios con estas estrategias. Knopman y cols. mostraban un listado de 10 palabras a pacientes con enfermedad de Alzheimer (y a ancianos sanos que servían como controles) y les pedían que hicieran una frase usando cada una de las palabras. El fundamento de la prueba es que, al pedirles a los individuos que construyeran una frase, se aseguraban de que todos estaban prestando atención a la palabra y que podían relacionarla con otras palabras y conceptos con los que estaban familiarizados. Tras una pausa de 5 minutos se les pedía que recordasen el mayor número de palabras posible en cualquier orden. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recordaban normalmente 4 palabras o menos, mientras que los ancianos sanos recordaban 5 o más.

Pruebas de trazado A y B Esta prueba neuropsicológica sobradamente establecida y desarrollada durante la Segunda Guerra Mundial consta de dos partes. Los «trazos» normalmente son sensibles al daño cerebral y son particularmente sensibles a la disfunción ejecutiva. Consta de dos partes (trazos A y B) y se tarda 5 minutos en completar. En los trazos A, al paciente se le da una hoja de papel que contiene 25 círculos pequeños numerados consecutivamente del 1 al 25. Los círculos se distribuyen al azar por la página y se le pide al paciente que dibuje unas líneas que vayan uniendo los círculos consecutivamente. En los trazos B, la mitad de los círculos contiene cifras y la otra mitad letras, y el trabajo del paciente consiste en conectar

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números y letras alternativamente (p. ej., 1, A, 2, B, 3, C, etc.). La puntuación resulta simplemente del tiempo que se tarda en completar la tarea. Si la persona comete un fallo, el administrador se lo señala y le pide al individuo que corrija el error antes de proseguir (imponiéndole una penalización de tiempo). Para los trazos A se requiere atención, búsqueda visual y velocidad psicomotriz, mientras que en los trazos B se añade secuenciación, memoria operativa y capacidad de flexibilidad, y todas ellas son sensibles a la función ejecutiva y del lóbulo frontal. Hemos observado que esta prueba resulta particularmente útil cuando sospechamos demencias del lóbulo frontal y los pacientes con enfermedad de Alzheimer también suelen mostrar deterioro.

Instrumentos de cribado que combinan pruebas individuales Mini-Cog El Mini-Cog, desarrollado en el año 2000, consta simplemente de tres palabras que deben memorizarse (como en el MMSE) y recordarse más tarde después de dibujar un reloj con las manecillas a las 11 horas y 10 minutos; se proporciona el círculo (Borson et al., 2005). Como instrumento de cribado de demencia, la prueba se considera negativa (es decir, ausencia de demencia) si se recuerdan las tres palabras o se recuerda al menos una palabra con un reloj normal; la prueba se considera positiva (es decir, sugestiva de demencia) si no se recuerda ninguna palabra o si se recuerdan menos de las tres palabras con un reloj anormal. La Mini-Cog es relativamente insensible al nivel de educación y se ha demostrado su precisión en entornos multiculturales, debido fundamentalmente a que confía mínimamente en las habilidades del lenguaje. Estamos de acuerdo en que, cuando el Mini-Cog es positivo (sugiriendo demencia), es probable que el paciente padezca un deterioro cognitivo. Sin embargo, los criterios para una prueba negativa son demasiado insensibles para hacer del Mini-Cog un buen instrumento de cribado. Por dichos motivos, recomendaríamos cautela al usar esta prueba.

Test de los 7 minutos El test de los 7 minutos se desarrolló específicamente para usarlo en la demencia. En el año 1998, Solomon y cols. publicaron el primer artículo acerca de una valoración de cribado que desarrollaron basándose en cuatro subpruebas: orientación (mes, fecha, año, día, hora), memoria (16 componentes, en grupos de cuatro, con indicaciones y sin indicaciones), el dibujo de un reloj y la fluidez verbal (enumerando animales durante 1 minuto) (Solomon et al., 1998). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las pruebas, la interpretación se realiza automáticamente introduciendo los resultados de las cuatro subpruebas dentro de

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una calculadora especial o de una página de internet (www.memorydoc.org), dando lugar a una probabilidad alta o baja de que el paciente padezca una demencia por enfermedad de Alzheimer. (La fórmula calculada está basada en los resultados de una regresión logística en la que se comparan 60 pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer y 60 individuos sanos de control). El cribado de 7 minutos es una prueba con una sensibilidad, especificidad y fiabilidad test-retest e interobservador por encima del 90%. La prueba se ha validado en atención primaria como instrumento de cribado para pacientes mayores de 60 años (Solomon et al., 2000) y también se ha validado en otros idiomas (Tsolaki et al., 2002; Meulen et al., 2004). Entre sus ventajas están su sensibilidad, su fiabilidad, la facilidad con la que se realiza, el hecho de que se tarda poco tiempo en completarla y que la interpretación se realiza automáticamente. La limitación principal es que se necesita una calculadora para su interpretación, aunque ahora que la mayoría de los médicos dispone de acceso a internet, esto rara vez supone un problema. Si en el resultado de la calculadora se lee «HI», el paciente presenta una probabilidad alta de demencia característica de la enfermedad de Alzheimer y en dicho caso se le sugiere someterse a una evaluación más completa. Las instrucciones de la prueba advierten (y nosotros estamos de acuerdo) que no es correcto diagnosticar una demencia por enfermedad de Alzheimer basándose solamente en los resultados del cribado de 7 minutos. Si en la calculadora se lee «LO», el paciente presenta una probabilidad baja de demencia característica de la enfermedad de Alzheimer; en este caso, no está clara la necesidad de que el paciente se someta a una evaluación más detallada y dependerá de su historia y del entorno clínico. En menos del 5% de los casos, la calculadora puede indicar también que los datos son insuficientes para establecer un juicio de valor; en este caso, lo más conveniente sería usar otras medidas de evaluación o volver a realizar el cribado al cabo de 69 meses.

Cuestionarios rellenados por el cuidador Los cuestionarios basados en el informador pueden ser preferibles a otros métodos de cribado porque 1) no les restan tiempo a los profesionales sanitarios, 2) no requieren la colaboración del paciente, 3) pueden rellenarse por teléfono, por correo o por internet, y 4) el informador puede rellenarlo preservando su confidencialidad. Estos motivos condicionan que la tendencia más reciente para el cribado de la disfunción cognitiva sean los cuestionarios rellenados por los cuidadores. Por lo general, en ellos se pide a alguien que conoce al paciente que responda a una serie de cuestiones acerca de la memoria del paciente o de otras funciones cognitivas. Como se suelen rellenar en la sala de espera, el médico puede disponer de los resultados antes de ver al paciente.

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IQCODE El IQCODE, o cuestionario para el informador sobre el declive cognitivo en el anciano (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly), es un cuestionario de 26 puntos en el que se les pide a los informadores que califiquen el grado de cambio en la memoria y la inteligencia del paciente a lo largo de un período de 10 años (Jorm y Jacomb, 1989). Esta clasificación se realiza en una escala de 5 puntos: mucha mejoría, mejoría pequeña, sin cambios, empeoramiento leve, empeoramiento intenso. Los trabajos de investigación posteriores han demostrado que una versión reducida de 16 puntos consigue la misma precisión que el cuestionario de 26 puntos (Jorm, 1994). Los trabajos de investigación han demostrado que el IQCODE es tan sensible como el MMSE para la detección de pacientes con demencia (Jorm, 2004). La exactitud global del IQCODE para la detección de los pacientes con demencia oscilaba entre el 80% y el 85%.

Cuestionario del cuidador de la enfermedad de Alzheimer El cuestionario del cuidador de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer ’s Disease Caregiver Questionnaire [ADCQ]) es un cuestionario de 18 preguntas de sí/no que puede completar el cuidador en 5-10 minutos. Se formulan cuestiones acerca de múltiples aspectos de las funciones intelectuales, como la memoria, el lenguaje, la función ejecutiva, las habilidades visuales y espaciales, y las praxias. También se abordan preguntas sobre habilidades funcionales, el estado de ánimo y la conducta, aparte de la progresión de los síntomas. En los estudios de validación se ha señalado que este instrumento alcanza una precisión del 90% para determinar qué pacientes presentan síntomas de demencia sugestivos de enfermedad de Alzheimer (Solomon et al., 2003; Solomon & Murphy, 2008). El ADCQ puede rellenarse en línea (www.ADCQ.net) o con lápiz y papel (que puede puntuarse más tarde en línea). El programa de puntuación en línea genera un informe que contiene un resumen de las áreas cognitivas que pueden parecer problemáticas y la probabilidad de que el individuo esté experimentando síntomas de enfermedad de Alzheimer. Este informe puede comentarse con el médico durante la visita del paciente (v. información adicional en el Apéndice A).

Entrevista de cribado de demencia AD8 La entrevista de cribado de demencia AD8 (AD8) es un cuestionario de 8 puntos que puede completar el cuidador. Para cada una de las preguntas, el cuidador puede responder «sí» ha habido un cambio en la capacidad del paciente, «no» ha habido un cambio en la capacidad del paciente, o «N/A, no aplicable» si son incapaces de calificar ese punto (Galvin et al., 2005, 2007). La puntuación es simplemente el número de «síes» rubricados. Los autores afirman que lo preferible sería que el cuestionario lo rellenase el informador, aunque sugieren

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que también podría rellenarlo el paciente. Una puntuación de 0 o 1 sugiere que las funciones intelectuales son normales y una puntuación de 2 o superior que probablemente exista un deterioro cognitivo. La sensibilidad de la prueba es mayor del 84% y la especificidad es mayor del 80% cuando la realiza tanto el informador como el paciente (v. información adicional en el Apéndice A).

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Cribado en la clínica ¿Cuándo y a quién se debe hacer el cribado? Como en cualquier otra enfermedad, hay discrepancias acerca de a quién se le debe hacer el cribado y con qué frecuencia. Previamente se han sugerido una serie de directrices (Solomon & Murphy, 2005) que han sido adoptadas por varios grupos. En ellas se sugiere que el cribado debe hacerse de manera sistemática en las personas mayores de 65 años o que presenten quejas de memoria planteadas por el propio paciente o por su familia, y que la frecuencia del cribado debe aumentarse a medida que van envejeciendo y a medida que aumenta la probabilidad de demencia. En la tabla 2-3 se resumen estas directrices. Tabla 2-3 Recomendaciones para el cribado de la enfermedad de Alzheimer en la práctica de la atención primaria Intervalo de edad 65-74 75-84 >85

Prevalencia Recomendación 3% Discre cional, basada e n factore s de rie sgo como ante ce de nte s familiare s y que jas cognitivas por parte de los pacie nte s o de la familia 19% Cada 2 años e n caso de que jas cognitivas por parte de los pacie nte s o de la familia 47% Anual

En Solomon, P.R., Murphy, C.A., 2005. Should we screen for Alzheimer’s disease? A review of the evidence for and against screening Alzheimer’s disease in primary care practice. Geriatrics 60, 26-31.

Recomendaciones para el cribado en la consulta Como ya hemos comentado, existen diversos instrumentos de cribado potencialmente útiles y lo más valioso es usar sistemáticamente uno o dos con los que se sientan cómodos y familiarizados en su administración e interpretación. En términos de sugerencias concretas, por lo general intentamos usar un instrumento administrado por un médico y otro completado por el cuidador. A continuación mostramos dos combinaciones recomendadas que podrían ser de ayuda.

El test de los 7 minutos y el cuestionario para el cuidador de enfermedad de Alzheimer (ADCQ) Utilizamos sistemáticamente estos dos instrumentos que fueron desarrollados en nuestros centros. Nos parece que la información recabada, tanto del paciente como del cuidador, es de suma utilidad. En algunas ocasiones, el paciente viene solo y por supuesto en estos casos usamos el cribado de 7 minutos en la consulta y un miembro de nuestro personal realiza por teléfono el ADCQ. Otra ventaja del

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ADCQ es que este cuestionario puede ser rellenado por un solo individuo para varios miembros de la familia, aunque solamente uno de ellos puede ser el paciente identificado en caso de que surjan preocupaciones sobre la memoria y otros aspectos funcionales o conductuales para otros miembros de la familia (como uno de los cónyuges o algún hijo) que puedan estar presentes o no en la visita.

El Montreal Cognitive Assessment (MoCA) y la entrevista de cribado de demencia AD8 (AD8) Una segunda combinación de instrumentos que está ganando aceptación es la compuesta por el MoCA, un instrumento administrado por un médico, y la AD8. Ambos se realizan fácilmente, son precisos y pueden usarse gratuitamente con fines clínicos. Los datos publicados de cada una de ellos y según nuestra experiencia hasta la fecha señalan que pueden ser apropiados para el cribado en la consulta.

¿Cómo interpretar un cribado? (tabla 2-4) Cribados positivos Como en el caso de los instrumentos de cribado para cualquier enfermedad, un cribado de memoria positivo no debería usarse para establecer el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer o de otra demencia. Más bien, un cribado positivo proporciona la oportunidad de comentar los resultados con el paciente y la familia y fomenta que los pacientes accedan a someterse a una evaluación diagnóstica completa. Siempre hacemos hincapié en que esta medida es meramente un cribado y no implica que la persona padezca enfermedad de Alzheimer u otra demencia. Más bien significa que deberíamos llevar a cabo una evaluación más minuciosa. Hemos observado que la analogía de los falsos positivos de las mamografías en los casos de cáncer de mama a menudo ayuda al paciente y a la familia a comprender el proceso. Según nuestra experiencia, la mayoría de los pacientes y de los cuidadores acepta rápidamente someterse a una evaluación.

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Tabla 2-4 Resumen de las características de varios instrumentos de cribado

Cribados negativos Un cribado negativo proporciona la oportunidad de tranquilizar al paciente y a la familia de que, aunque haya cambios en la memoria normales del envejecimiento, lo más probable es que sean algo fisiológico de dicho proceso. De nuevo, en la mayoría de los casos los pacientes suelen aceptarlo y de hecho suelen sentirse aliviados. En ocasiones un cuidador nos dirá que, a pesar de lo que indica el cribado, el paciente no es la misma persona que un año atrás y que le gustaría someterlo una evaluación más integral. En estos casos casi siempre procedemos a realizar una evaluación diagnóstica completa.

Evaluación neuropsicológica En la mayoría de los casos no es necesaria una evaluación neuropsicológica integral para establecer un diagnóstico de demencia por enfermedad de Alzheimer. Una anamnesis meticulosa junto con un cribado cognitivo en la consulta normalmente proporcionará la información necesaria para llegar al

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diagnóstico. Sin embargo, en algunos casos será necesario apoyarse en una evaluación neuropsicológica, la cual consta de pruebas estandarizadas que evalúan varias áreas cognitivas, como la memoria; la función ejecutiva incluyendo el razonamiento, el juicio y la resolución de problemas; el lenguaje; el funcionamiento visual y espacial; las praxias, y la atención. Además, el neuropsicólogo realizará un cribado del estado de ánimo, incluyendo la ansiedad y la depresión, y la presencia de déficits funcionales (p. ej., actividades de la vida diaria). También se obtendrá una historia completa de las quejas cognitivas. Una evaluación neuropsicológica típica tarda en completarse unas 2-6 horas y por lo general se realiza en un solo día. Según nuestra experiencia, la evaluación neuropsicológica puede ser beneficiosa: • Cuando los familiares siguen preocupados, incluso en presencia de un cribado cognitivo normal realizado en la consulta. • Cuando el paciente presenta un funcionamiento intelectual premórbido con resultados dentro de los parámetros de la «normalidad» en los instrumentos de cribado realizados en la consulta, aunque la familia refiera al mismo tiempo que presenta un declive cognitivo. • En caso de que exista un problema cognitivo previo, como un retraso mental secundario, por ejemplo, a un síndrome de Down o a un traumatismo cerebral. • En caso de que coexista un cuadro psiquiátrico mayor. • Para ayudar al diagnóstico diferencial, por ejemplo, demencia de cuerpos de Lewy frente a enfermedad de Alzheimer o demencia del lóbulo frontal frente a enfermedad de Alzheimer.

Cribado para la depresión La depresión es frecuente en los ancianos e incluso es más habitual en los pacientes con un deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Los trastornos depresivos mayores ocurren en cerca del 1-3% de los ancianos que habitan en la comunidad y en el 10-15% de los inquilinos de residencias para la tercera edad y de los hospitales (Rinaldi et al., 2003). Hasta un 15-27% de los ancianos padece una depresión subclínica que no cumple los criterios de un síndrome depresivo específico (Lebowitz et al., 1997). La prevalencia de la depresión en los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve puede alcanzar el 50%. Como los síntomas de la depresión pueden solaparse con algunos síntomas de la demencia, es posible confundir ambas enfermedades. Para complicar aún más el cuadro, hay pruebas recientes de que el inicio de una depresión en las etapas finales de la vida apunta hacia la presencia de una enfermedad de Alzheimer. Por dicho motivo, los médicos deben ponerse en guardia ante la aparición de un cuadro de demencia en pacientes ancianos que muestren una depresión de inicio reciente.

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En el capítulo 14 comentaremos algunas estrategias para discriminar entre los déficits cognitivos secundarios solamente a depresión y aquellos debidos a enfermedad de Alzheimer, con o sin depresión comórbida. Por ahora nos limitaremos a señalar que cualquier evaluación para pérdida de memoria por enfermedad de Alzheimer o demencia debería incluir un cribado de depresión. Existen diversos instrumentos que pueden ser de utilidad. Hemos observado que la escala de depresión geriátrica (Geriatric Depression Scale [GDS]; ya sea en la versión de 5, 10, 15 o 30 puntos) y el inventario neuropsiquiátrico (NPI) algo más largo son útiles para detectar la depresión y otros síntomas psiquiátricos en el anciano.

Escala de depresión geriátrica La escala de depresión geriátrica (Geriatric Depression Scale [GDS]) se diseñó específicamente para la depresión en las poblaciones de edad avanzada. Por tanto, conecta los síntomas afectivos y conductuales de la depresión y descarta la mayoría de los síntomas que pueden confundirse con una enfermedad somática (p. ej., lentitud, insomnio, hiposexualidad) o la demencia. La GDS original es un cuestionario de autoevaluación de 30 puntos que rellena el propio paciente y que se utiliza ampliamente para el cribado de la depresión en el anciano. Esta herramienta se utiliza con frecuencia en el ámbito de la atención primaria, en las clínicas geriátricas y en los hospitales. La finalidad de la escala se le disfraza en cierto sentido al paciente bajo el título «Escala de valoración del estado de ánimo». Se han diseñado formatos más breves de la GDS y las versiones de 10 y 15 puntos son las que se usan con más frecuencia. La versión de 15 puntos tarda en completarse 5-7 minutos. Se sabe menos acerca de la versión de 5 puntos (tabla 2-5), pero los datos sugieren que su exactitud puede aproximarse a la de la versión de 15 puntos (Rinaldi et al., 2003). Tabla 2-5 Escala de depresión geriátrica de 5 ítems Pregunta: a lo largo de la semana pasada ¿Se ha se ntido básicame nte satisfe cho con su vida? ¿Se ha se ntido aburrido a me nudo? ¿Se ha se ntido inde fe nso a me nudo? ¿Ha pre fe rido que darse e n casa e n lugar de salir y hace r cosas nue vas? ¿Se ha se ntido bastante inútil con su forma de se r actual?

Respuesta positiva para cribado de depresión No Sí Sí Sí Sí

Los pacientes deprimidos probablemente tengan >2 respuestas positivas.

Inventario neuropsiquiátrico (NPI) El inventario neuropsiquiátrico es una entrevista relativamente breve con un familiar o un amigo que conozca bien al paciente y que pueda evaluar 12 áreas de

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la conducta que normalmente se ven afectadas en los pacientes con demencia, como la depresión (cuadro 2-4). También se emplea sistemáticamente para evaluar los efectos del tratamiento de dichos síntomas. La evaluación de cada una de las 12 áreas comienza con preguntas de cribado que se responden con sí/no. En caso de que se responda con un «sí», el entrevistador continúa con la siguiente pregunta. C u a d r o 2 - 4 I nvent ar io neur ops iquiát r ic o ( N PI )

Descripción del NPI El NPI consta de 12 áreas o dominios conductuales: 1. Delirios 2. Alucinaciones 3. Agitación 4. Depresión 5. Ansiedad 6. Euforia 7. Apatía 8. Desinhibición 9. Irritabilidad 10. Comportamiento motor aberrante 11. Comportamientos nocturnos 12. Apetito y trastornos de la alimentación La frecuencia se clasifica como: 1. Ocasional: menos de una vez a la semana 2. A menudo: aproximadamente una vez por semana 3. Frecuente: varias veces a la semana, pero no todos los días 4. Muy frecuente: a diario o prácticamente de manera continua La gravedad se clasifica como: 1. Leve: produce poca angustia en el paciente 2. Moderado: perturba más al paciente, pero el cuidador puede redirigirlo 3. Grave: sumamente perturbador para el paciente y difícil de redirigir La angustia en el cuidador se clasifica como: 0: ausencia de angustia 1: mínima 2: leve 3: moderada 4: moderadamente intensa 5: muy intensa o extrema Para cada dominio hay cuatro puntuaciones: frecuencia, intensidad, total (frecuencia × intensidad) y angustia en el cuidador. La puntuación total posible es

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144 (es decir, un máximo de 4 en la frecuencia × 3 en la intensidad × 12 dominios). La prueba suele realizarla un médico en unos 10 minutos. La puntuación no solo refleja el efecto sobre el paciente, sino también la magnitud con la cual el síntoma genera angustia en el cuidador. También existe una versión breve, el cuestionario de inventario neuropsiquiátrico (Neuropsychiatric Inventory Questionnaire [NPI-Q]), que solamente se tarda 5 minutos en completar y que puede ser más conveniente para el ámbito de la asistencia primaria. En el capítulo 21 se amplía la evaluación de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia.

Evaluación de la función A menudo, uno de los primeros signos de declive cognitivo es la dificultad para realizar actividades del día a día, denominadas habitualmente actividades de la vida diaria (AVD) (fig. 2-2 y cuadro 2-2). Las escalas validadas que clasifican las AVD son de gran utilidad para el diagnóstico inicial y para registrar la progresión y establecer la eficacia del tratamiento. Como estas escalas son completadas por el cuidador, resultan apropiadas para la práctica en atención primaria.

FIGURA 2-2 El rendimiento en las actividades de la vida diaria disminuye a medida que empeora la enfermedad de Alzheimer. (En Galasko, D., 1998. An integrated approach to the management of Alzheimer ’s disease: assessing cognition, function, and behaviour. Eur. J. Neurol. 5, S9-S17.)

Cuestionario de actividades funcionales

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El cuestionario de actividades funcionales (The Functional Activities Questionnaire [FAQ]) evalúa AVD como cocinar, hacer las compras y participar en aficiones (Pfeffer et al., 1982). El FAQ lo rellena un familiar o un amigo que observa rutinariamente al paciente en sus actividades cotidianas. El informador califica al paciente en 11 áreas (cuadro 2-5) del modo siguiente: dependiente (de otros para completar la tarea) (3 puntos); necesita ayuda (2 puntos); presenta dificultades, pero es capaz de realizarla de manera independiente (1 punto), o realiza las tareas de modo independiente sin dificultades (0 puntos). Las puntuaciones van de 0 a 30, de modo que las más altas señalan una mayor dificultad funcional. Las puntuaciones mayores de 10 sugieren una capacidad funcional reducida. C u a d r o 2 - 5 A c t ividades de la vida diar ia c las ific adas en el

c ues t ionar io de valor ac ión f unc ional 1. 2. 3. 4. 5. 6.

¿Maneja y administra su propio dinero? ¿Puede hacer solo/a la compra (alimentos, ropa, cosas de la casa)? ¿Puede hacer solo/a el café o té y luego apagar el fuego? ¿Puede hacerse solo/a la comida? ¿Está al corriente de las noticias de su vecindario, de su comunidad? ¿Puede prestar atención, entender y discutir las noticias de la radio y programas de TV, leer libros y revistas? 7. ¿Se acuerda si queda con alguien, de las fiestas familiares (cumpleaños, aniversarios) o de los días festivos? 8. ¿Es capaz de manejar su propia medicación? 9. ¿Es capaz de salir sólo/a fuera de su barrio y volver a casa? 10. ¿Saluda apropiadamente a sus amistades? 11. ¿Puede salir sólo/a la calle sin peligro?

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Estudios de laboratorio Determinaciones analíticas generales Las alteraciones funcionales de prácticamente cualquier sistema o aparato del cuerpo pueden ocasionar un deterioro de las funciones intelectuales, aunque no causan demencia. Los problemas de tipo médico producen normalmente delirium (denominado también como encefalopatía) que altera las funciones intelectuales al deteriorar la atención. Nosotros recomendamos obtener una analítica de cribado general, con determinaciones de electrolitos como sodio (Na+), potasio (K+), cloro (Cl−) y calcio (Ca++); determinaciones de la función renal, como urea nitrogenada (BUN) y creatinina (Cr); determinaciones de la función hepática, como aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina; determinaciones hematológicas, como el recuento de hematíes; signos posibles de infección, como el recuento de leucocitos, y parámetros generales de inflamación, como la velocidad de sedimentación globular (VSG).

Causas de disfunción cognitiva reversible Las dos determinaciones analíticas que es absolutamente necesario obtener son las concentraciones de vitamina B12 y de la hormona estimulante del tiroides (TSH), ya que las anomalías de ambas son frecuentes en los adultos de edad avanzada y pueden deteriorar las funciones intelectuales. Los valores bajos de vitamina D también se han asociado a deterioro cognitivo, demencia y enfermedad de Alzheimer; por dicho motivo, deben comprobarse las concentraciones de vitamina D o recomendar la administración de suplementos de esta vitamina (Littlejohns et al., 2014; v. cap. 18). Hay otras determinaciones analíticas que merece la pena llevar a cabo cuando haya sospechas clínicas de que pudieran ser de utilidad. El déficit de vitamina B12 es muy frecuente en los adultos de edad avanzada debido fundamentalmente a la pérdida de factor intrínseco, una hormona liberada en el estómago e imprescindible para la absorción de la vitamina B12. Así pues, el déficit de vitamina B12 normalmente no se asocia a la dieta y los suplementos orales de esta vitamina no suelen corregir el déficit. La vitamina B12 se almacena en el hígado y por tanto su concentración puede mantenerse normal durante algunos meses a partir del momento en que el paciente sea incapaz de absorberla. El déficit de esta vitamina puede manifestarse de varias formas, como anemia macrocítica, como hiperreflexia y lesión de los cordones posteriores de la médula espinal (pérdida de sensibilidad vibratoria y de la posición articular) denominada a menudo degeneración combinada subaguda, como neuropatía periférica, y lo que es más relevante para nuestra evaluación, como un síndrome neuropsiquiátrico que afecta al estado de ánimo y a las funciones intelectuales.

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Los síntomas más prevalentes consisten en fatiga, letargo, somnolencia y depresión, pero también se menciona a menudo la pérdida de memoria. El tratamiento del déficit de vitamina B12 consiste en inyecciones parenterales mensuales de esta vitamina (normalmente a una dosis de 1.000 microgramos) o bien con cianocobalamina nasal administrada semanalmente. Es posible que los suplementos orales no sean eficaces por la incapacidad habitual para absorber la vitamina. Una vez que se han rellenado los depósitos hepáticos, la frecuencia de las inyecciones puede reducirse a una cada 2-4 meses. Los trastornos tiroideos también son sumamente frecuentes en los adultos de edad avanzada. En el hipotiroidismo, la causa más frecuente de déficit de hormona tiroidea es la insuficiencia de la glándula tiroidea propiamente dicha y, por tanto, una elevación de la TSH derivada de la hipófisis suele ser el signo habitual del hipotiroidismo. El hipotiroidismo puede ocasionar trastornos de memoria, dificultades de concentración por el enlentecimiento cognitivo, irritabilidad, labilidad emocional y en ocasiones psicosis. El hipertiroidismo también se manifiesta con dificultades de concentración; en este caso se atribuye a un aumento de la capacidad de distracción y a excitabilidad. El hipertiroidismo puede causar dificultades de memoria, así como irritabilidad, apatía, depresión y delirio. El cribado para la enfermedad de Lyme debería considerarse en el contexto clínico apropiado mediante la obtención de un inmunoanálisis enzimático o un análisis inmunofluorescente para IgG, con un seguimiento apropiado en caso de que fuese positivo mediante análisis proteico con electroforesis (Western inmunoblot) para IgG e IgM para confirmarlo. La enfermedad de Lyme es frecuente e incluso epidémica en muchas áreas del país y ha reemplazado a la sífilis como el «gran imitador», presentándose a menudo como otras enfermedades. Desde el punto de vista cognitivo, la enfermedad de Lyme se manifiesta con un deterioro primario de la atención. Los pacientes pueden volverse desorganizados, se distraen con facilidad y muestran somnolencia. Hemos diagnosticado a varios pacientes con enfermedad de Lyme que acudieron a nuestra consulta con pérdida de memoria. Aunque ha dejado de recomendarse de rutina el cribado para la neurosífilis mediante la obtención de reagina plasmática rápida (RPR), sigue mereciendo la pena tenerla en cuenta, sobre todo si el paciente está inmunodeprimido. Por ejemplo, la neurosífilis es ahora más frecuente en los pacientes con infección por VIH. La neurosífilis que provoca demencia (conocida también como «paresia general del demente») es sumamente infrecuente, pero puede manifestarse con cambios de personalidad, pérdida de memoria y deterioro del juicio, y puede progresar a depresión, manía y psicosis.

Prueba de apolipoproteína E 99

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Aconsejamos ser prudentes a la hora de considerar una prueba de apolipoproteína E. En el capítulo 4 se amplía la descripción de este tema.

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Estudios de imagen estructural Un estudio de imagen estructural sin contraste del cerebro es esencial para el diagnóstico de una pérdida de memoria. Los ictus, los tumores, las hemorragias, los hematomas subdurales y otras colecciones de líquidos, la hidrocefalia normotensiva, la demencia vascular y otras muchas patologías pueden ocasionar pérdida de memoria y solamente se pueden diagnosticar con precisión mediante un estudio de imagen estructural. Además, la mayoría de los pacientes por encima de los 70 años muestra cierto grado de enfermedad vascular cerebral isquémica de pequeño vaso. Según nuestra experiencia, aunque es poco probable que esta enfermedad de los vasos de pequeño calibre sea la causa principal de la pérdida de memoria, a menudo es un factor contribuyente, condicionando que la enfermedad de Alzheimer subyacente se manifieste con síntomas y signos más graves que en el caso contrario (Snowdon et al., 1997). Los estudios de imagen cerebral estructurales permiten visualizar cualitativamente la contribución de la enfermedad de los vasos de pequeño calibre. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) son las dos pruebas estándar, cada una con sus ventajas y sus desventajas.

RM frente a TC La RM tiene mayor resolución que la TC y puede utilizar secuencias diferentes para destacar tejidos diferentes en el cerebro vivo (figs. 2-3 y 2-4). Por dicho motivo, la RM proporciona una visión incomparable de la estructura del cerebro y prácticamente cualquier afección. La excepción principal es que la RM no muestra una hemorragia aguda de cualquier tipo con la misma eficacia que la TC. En consecuencia, la TC, y no la RM, es la modalidad de elección en caso de sospecha de una hemorragia aguda. La RM tarda en completarse más tiempo que la TC, es mucho más ruidosa y supone introducirse dentro de un tubo mucho más estrecho. Si el paciente es claustrofóbico o está inquieto (como sucede a menudo en la demencia por enfermedad de Alzheimer tras los estadios iniciales), es más sencillo obtener una TC que una RM. De este modo, el paciente suele tolerar mejor la TC que la RM. Es una prueba más rápida y proporciona una visión completamente adecuada de la estructura del cerebro. Ambas modalidades permiten visualizar la magnitud de la enfermedad isquémica de los vasos de pequeño calibre y también evaluar la posibilidad de ictus, tumores, colecciones subdurales de líquido, hidrocefalias normotensivas y otras muchas enfermedades. Obsérvese que algunos de los hallazgos en la TC, como una masa, impulsarán la realización de una RM subsiguiente para una caracterización más detallada.

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FIGURA 2-3

Cortes seleccionados de una RM de un paciente con enfermedad de Alzheimer leve. Los paneles (A) y (B) muestran (debajo) los mismos seis cortes axiales del cerebro desde secuencias T1 (superior), T2 (intermedio) y FLAIR (inferior). El panel (C)

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muestra (debajo) cinco cortes coronales en T1 y un corte sagital en T1. Las imágenes en T1 son las que proporcionan la mejor resolución anatómica, demostrando una atrofia leve del hipocampo (flechas continuas finas), el lóbulo temporal anterior (flechas de puntos finas) y la corteza parietal (flechas de puntos gruesas). Las imágenes en FLAIR (combinadas con imágenes en T2) son las que mejor muestran la enfermedad vascular (flechas de doble cabeza). Obsérvese que la enfermedad cerebrovascular de vasos de pequeño calibre mostrada aquí es el promedio de un adulto de edad avanzada.

FIGURA 2-4

Cortes seleccionados de una TC de un paciente con enfermedad de Alzheimer leve. Obsérvese la dilatación notable de los cuernos temporales de ambos ventrículos laterales (flechas). Esta dilatación denominada ex vacuo (o aumento de tamaño secundario a pérdida de tejido) de esta parte de los ventrículos se debe a la atrofia subyacente de los hipocampos.

Cuestiones a responder en los estudios de imagen estructural Durante el examen de un estudio de imagen del cerebro en un paciente con pérdida de memoria o demencia deben responderse tres preguntas. En primer lugar, ¿cuál es el patrón de atrofia presente?, ¿hay más atrofia de la esperable por la edad?, ¿es la afectación bilateral, temporal y parietal, respetando relativamente otras regiones cerebrales, compatible con la enfermedad de Alzheimer?, ¿es la afectación predominantemente frontal compatible con una demencia frontotemporal?, ¿es la atrofia del hipocampo compatible con la pérdida de memoria?, ¿no hay una atrofia significativa? Según nuestra experiencia, la

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atrofia casi nunca es «global», es decir, casi nunca muestra una distribución uniforme por todo el cerebro. Obsérvese que, aunque la atrofia en un estudio de imagen estructural pueda ser compatible con una enfermedad neurodegenerativa, nunca es diagnóstica ni exclusiva de dicha enfermedad. En la enfermedad de Alzheimer normalmente hay una atrofia bilateral de los hipocampos, los lóbulos temporales anteriores y los lóbulos parietales. Obsérvese que la atrofia suele ser asimétrica por razones desconocidas. En segundo lugar, ¿qué extensión tiene la enfermedad isquémica de los vasos de pequeño calibre?, ¿es la cantidad de estos infartos de pequeño vaso la normal, mayor o menor para la edad del paciente?, ¿ha afectado la enfermedad de los vasos de pequeño calibre a áreas críticas del cerebro, como el tálamo, donde incluso un ictus pequeño puede ocasionar una pérdida de memoria? Obsérvese de nuevo que la mayoría de los pacientes de 70 años o más tiene cierto grado de enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre. Como ya hemos mencionado, suele ser un factor contribuyente menor y solamente en unos pocos casos es la única causa de la pérdida de memoria. En tercer lugar, ¿hay alguna otra patología?, ¿hay algún ictus cortical antiguo en la corteza frontal derecha?, ¿hay pérdida de tejido cerebral (encefalomalacia) secundaria a un traumatismo craneal antiguo?, ¿hay colecciones de líquido subdurales o epidurales?, ¿hay algún tumor? En resumidas cuentas, ¿hay alguna «sorpresa» evidente en el estudio de imagen que pudiera constituir un factor fundamental o contribuyente de la pérdida de memoria del paciente?

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Estudios de imagen funcional Los estudios de imagen funcional no son necesarios en un caso rutinario de pérdida de memoria, con una anamnesis, una exploración física, pruebas cognitivas y estudios de imagen estructural compatibles con enfermedad de Alzheimer, demencia vascular u otras causas. Sin embargo, en una situación en la que uno o más de los elementos de la evaluación sugieran que el paciente presenta una enfermedad neurodegenerativa atípica, puede ser de utilidad la realización de un estudio de imagen funcional que cuantifique la función cerebral global. También recomendamos fervientemente un estudio de imagen funcional o una prueba que sugiera enfermedad de Alzheimer (v. más adelante) en las personas jóvenes menores de 66 años con demencia, incluso aunque la evaluación parezca ser sencilla. El motivo principal que impulsa a la obtención de un estudio de imagen funcional en un paciente de menos de 66 años es simplemente que la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer causante de pérdida de memoria con respecto a otras causas es mucho menor en los pacientes jóvenes que en los ancianos. Por ejemplo, mientras que el cociente global de la enfermedad de Alzheimer con respecto a la demencia frontotemporal puede ser de 10:1 o incluso de 100:1, este cociente disminuye hasta alcanzar casi una proporción de 1:1 en los individuos menores de 66 años (Brunnstrom et al., 2009). Obsérvese que la sensibilidad y la especificidad de los estudios de imagen funcionales no son terriblemente altas, de modo que sería uno de los motivos para no usarlos de forma sistemática. Por ejemplo, un falso positivo en una prueba que sugiera demencia en el caso de alguien con afectaciones cognitivas leves puede resultar devastador, tanto para el paciente como para la familia. Así pues, estos estudios de imagen funcionales resultan de gran utilidad para distinguir entre los diferentes tipos de demencia en un paciente que claramente padece esta patología. Sin embargo, no son útiles para distinguir, por ejemplo, entre el envejecimiento normal y un deterioro cognitivo leve o entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer leve.

SPECT frente a PET Hay dos modalidades de imágenes funcionales fundamentales en la práctica clínica que miden la función cerebral global, la SPECT (tomografía computarizada de emisión monofotónica) y la PET (tomografía por emisión de positrones). En ambos casos se inyecta una pequeña cantidad de un contraste marcado con un radioisótopo (normalmente tecnecio-99 en el caso de la SPECT y fluorodesoxiglucosa en el caso de la PET) dentro del torrente sanguíneo del paciente mientras que un receptor externo registra la cantidad de radioactividad detectada en diferentes áreas del cerebro. Las áreas metabólicamente más activas muestran niveles de radioactividad más altos que aquellas con un metabolismo

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menos activo. Antes de que una zona cerebral se vuelva atrófica, es probable que primero se vuelva menos activa desde el punto de vista metabólico. Así pues, las modalidades de imagen funcional normalmente son más sensibles a la disfunción cerebral precoz que las modalidades de imagen estructural. La SPECT y la PET pueden variar ampliamente de una institución a otra en función de la disponibilidad del contraste marcado isotópicamente, de la calidad de las cámaras de SPECT y de PET para detectar la radioactividad y de la experiencia del radiólogo para interpretar las imágenes. Por tanto, la elección entre una SPECT y una PET dependerá de la técnica que esté disponible en un área geográfica concreta, y si ambas están disponibles, de la familiaridad del radiólogo con cada una de las pruebas con el fin de distinguir entre diferentes enfermedades neurodegenerativas. Desde un punto de vista práctico, ambas proporcionan una información parecida. Los costes de estos estudios están cubiertos por la mayoría de las compañías de seguros y también por Medicare.

Cuestiones a responder respecto a los estudios de imagen funcional Hay una pregunta que debe responderse respecto a los estudios de imagen funcional. En un paciente con deterioro cognitivo y una probable enfermedad neurodegenerativa, ¿con qué enfermedad neurodegenerativa es más compatible el patrón del metabolismo alterado o conservado? En la enfermedad de Alzheimer el patrón es de hipometabolismo temporal y parietal bilateral (fig. 2-5). Al igual que en los estudios de imagen estructural, el hipometabolismo es a menudo asimétrico por razones desconocidas.

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FIGURA 2-5

PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) de un paciente con enfermedad de Alzheimer leve.

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Cortes seleccionados de un estudio de PET (A) de un paciente con enfermedad de Alzheimer en el que se aprecia una reducción notable del metabolismo cerebral en la región parietal derecha (flecha continua gruesa) y temporal bilateral (flechas de puntos) y una reducción más leve del metabolismo en la región parietal izquierda (flecha continua fina). Obsérvese que tanto la TC (B) como la RM (C) de este paciente de 67 años fueron prácticamente normales.

Obsérvese que estos estudios de imagen funcional tienen más probabilidades de mostrar cambios significativos a lo largo de períodos de tiempo breves, como 612 meses, que los estudios de imagen estructural. Por lo tanto, si la evaluación del paciente no es concluyente en un momento concreto y el paciente continúa deteriorándose, es más probable que la repetición del estudio de imagen funcional en 6-12 meses aporte resultados informativos que repitiendo el estudio de imagen estructural.

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Pruebas que sugieren una enfermedad de Alzheimer En la actualidad se dispone de dos pruebas que pueden sugerir la presencia de un proceso fisiopatológico de una enfermedad de Alzheimer, las pruebas para detección de Aβ y tau en líquido cefalorraquídeo y la PET amiloide, que ayudan a confirmar la existencia de una demencia secundaria a enfermedad de Alzheimer o un deterioro cognitivo leve secundario al proceso fisiopatológico de dicha enfermedad (Sperling et al., 2011). No solemos recomendar estas pruebas de forma sistemática, pero pueden ser de utilidad siempre que sea importante establecer definitivamente (o descartar) que el paciente padece una patología de Alzheimer subyacente. Estas pruebas adicionales no suelen ser necesarias en los casos rutinarios de pérdida de memoria o de demencia en que la edad, la anamnesis, la exploración física, las pruebas cognitivas y los estudios de imagen estructural sean compatibles con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, sí recomendaríamos llevar a cabo al menos una de ellas cuando el paciente pueda tener un cuadro claro de demencia por enfermedad de Alzheimer o un deterioro cognitivo leve debido al proceso fisiopatológico de esta enfermedad pero tenga menos de 66 años, con el fin de confirmar que este trastorno está presente para que pueda detenerse el estudio diagnóstico. Estas pruebas pueden llevarse a cabo también en otras circunstancias en las que la pérdida de memoria o la demencia puedan deberse al proceso patológico de la enfermedad de Alzheimer y sea importante tener una certidumbre diagnóstica adicional. La realización de la prueba del líquido cefalorraquídeo o una PET amiloide dependerán de la disponibilidad, de los costes y la cobertura aseguradora, y de la preferencia del paciente; normalmente no hay una razón para realizar las dos. Finalmente, no recomendaríamos ninguna de las dos pruebas en el paciente asintomático; como no hay actualmente terapias modificadoras de la enfermedad fuera de los protocolos experimentales, no está claro en qué medida un resultado positivo podría ser útil para el tratamiento de un paciente asintomático.

Aβ y tau del líquido cefalorraquídeo (LCR) Hay tres biomarcadores que se miden en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y que pueden ser de utilidad para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer: Aβ42, tau total y tau hiperfosforilada. Los estudios iniciales con una proporción de Aβ42 baja y una tau total alta eran capaces de distinguir entre pacientes con enfermedad de Alzheimer y los controles con valores de sensibilidad y de especificidad altos (85% y 86%, respectivamente), pero no eran capaces de discernir entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y aquellos con otras formas de demencia (especificidad del 58%). La proteína tau puede fosforilarse en varios

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aminoácidos formando diferentes tipos de tau hiperfosforilada o «p-tau». Los tipos de tau hiperfosforilada que se han estudiado son p-tau231P , p-tau181P y ptau199P . Los trabajos de investigación han observado que, cuando se combinan los biomarcadores Aβ42, tau total y p-tau, podría distinguirse la enfermedad de Alzheimer de otras variantes de demencia con una sensibilidad y una especificidad del 85-90%, y en un estudio de 6 años se observó que también era posible predecir qué pacientes con deterioro cognitivo leve desarrollarían enfermedad de Alzheimer con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 85% (Hansson et al., 2006; Hampel et al., 2008). La mayoría de las compañías aseguradoras, así como Medicare, cubren los costes de estos estudios. Athena Diagnostics (www.athenadiagnostics.com) es un laboratorio comercial al que se envían las muestras.

Tomografía por emisión de positrones (PET)amiloide En abril de 2012, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó la utilización del ligando florbetapir para la tomografía por emisión de positrones (PET), constituyendo el primer trazador de amiloide para usar en los pacientes con deterioro cognitivo. Desde entonces se han aprobado otros dos ligandos, flutemetamol y florbetabén. Estas sustancias se unen a las placas de amiloide β en la corteza permitiendo la detección de placas corticales (o su ausencia) (fig. 2-6). Cuando se comparaban los resultados de 59 pacientes con la autopsia como prueba de referencia para la detección de placas de amiloide, la PET con florbetapir presentaba una sensibilidad y una especificidad del 96% y el 100% respectivamente cuando la prueba se realizaba en el año siguiente a la autopsia (Clark et al., 2012). También se ha confirmado que el grado de unión del florbetapir en la corteza guarda relación con el rendimiento cognitivo (SaintAubert et al., 2013). Estas pruebas incruentas pueden modificar radicalmente el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, en el momento de editar este libro, Medicare y la mayoría de las compañías aseguradoras aún no han decidido si cubrirán sus costes.

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FIGURA 2-6 PET con florbetapir de un adulto de edad avanzada sin amiloide (A) y de un paciente con enfermedad de Alzheimer (B). Obsérvese que en el adulto de edad avanzada sin amiloide (A) la sustancia blanca (que capta el trazador) puede distinguirse claramente de la corteza (que no capta el trazador), pero en el paciente con enfermedad de Alzheimer (B) no puede distinguirse la sustancia blanca de la corteza porque ambas captan el trazador.

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Resumen En resumen, los elementos clave de una evaluación de pérdida de memoria son la anamnesis, obtenida tanto del paciente como de los familiares para caracterizar los signos, los síntomas y el grado funcional presente, las exploraciones física y neurológica, las pruebas cognitivas y los estudios analíticos y de imagen cerebral (cuadro 2-6). Otros elementos de la evaluación pueden incluirse cuando sea preciso (cuadro 2-7). C u a d r o 2 - 6 Elem ent os es enc iales del es t udio de la pér dida

de m em or ia • Anamnesis obtenida del paciente • Anamnesis obtenida del cuidador, incluyendo al menos unos pocos minutos en privado • La anamnesis debe incluir si hay problemas de: • Memoria • Encontrar palabras • Perderse • Razonamiento y juicio • Estado de ánimo • Conducta • Delirios, alucinaciones, distorsiones de la memoria • Actividades de la vida diaria • Actividades instrumentales de la vida diaria • Revisión de sistemas y antecedentes médicos que incluyan: • Una infección cerebral significativa, como meningitis o encefalitis • Un traumatismo craneal importante en el que el paciente pierda la consciencia • Traumatismos craneales leves repetitivos por jugar al fútbol americano, a otros deportes o por otras causas • Un ictus o un ataque isquémico transitorio • Una convulsión • Niveles de alerta fluctuantes o período de relativa arreactividad • Alucinaciones visuales de personas o animales • Un trastorno de la marcha • Caídas • Temblor • Rigidez y otros signos de parkinsonismo • Un cambio espectacular en la personalidad, como que el paciente parezca una persona diferente • Cualquier problema psiquiátrico mayor en etapas anteriores de la vida, como

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una depresión mayor o un trastorno bipolar • Cualquier incontinencia intestinal o vesical • Problemas para conciliar el sueño (insomnio), para mantenerse dormidos o porque se despierta pronto por las mañanas. ¿Necesita siestas? • Sueños vívidos durante el sueño nocturno u otros movimientos anormales mientras duerme • Dificultades para distinguir la realidad durante la transición desde la vigilia al sueño • Hábitos, como consumo de alcohol o tabaco • Educación y ocupación laboral previas • Antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria u otros trastornos neurológicos • La exploración física y neurológica incluye: • Búsqueda de signos focales de debilidad, reflejos anormales y signo de Babinski • Búsqueda de parkinsonismo, como temblor, rigidez y trastornos de la marcha • Evaluación detallada de los movimientos oculares • Pruebas cognitivas con instrumentos de cribado breves, como el Mini-Mental State Examination (MMSE) o el Montreal Cognitive Assessment (MoCA) • Estudios de laboratorio incluyendo vitamina B12 y hormona estimulante del tiroides • Estudios de imagen estructurales, bien en forma de RM o de TC (ambas sin contraste) C u a d r o 2 - 7 Elem ent os adic ionales a t ener en c uent a en el

es t udio de la pér dida de m em or ia • Consultas: • Neuropsicología • Neurología • Psiquiatría • Estudios de laboratorio: • Reagina plasmática rápida (RPR) • Serología para la enfermedad de Lyme • Velocidad de sedimentación globular (VSG) • Anticuerpos para detectar encefalitis límbica y/o tiroiditis de Hashimoto (v. cap. 14) • Determinación de glucosa, proteínas totales, células Aβ42, tau total y p-tau en el líquido cefalorraquídeo • Prueba de apolipoproteína E4 (v. cap. 4) • Pruebas genéticas de enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo precoz (v. cap. 4)

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• Estudios de imagen: • RM con susceptibilidad magnética (u otra secuencia en busca de productos sanguíneos) • SPECT • PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) • PET amiloide • EEG (v. cap. 14) • Estudio del sueño

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CAPÍTULO 3

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Estrategia de actuación en el paciente con pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve o demencia G uía r ápida: es t r at egia de ac t uac ión en el pac ient e c on pér dida de m em or ia, det er ior o c ognit ivo leve o dem enc ia • Se sugiere una estrategia de dos pasos para evaluar a los pacientes con declive cognitivo: • Identificar la presencia de deterioro cognitivo leve o demencia • Determinar la enfermedad o enfermedades que sean la causa • Esta estrategia de dos pasos es compatible con las directrices diagnósticas propuestas en la 5.ª edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos m entales (DSM-5®) y por el grupo de trabajo del National Institutes on Aging y la Alzheimer ’s Association • El espectro de cambios en la memoria y las funciones intelectuales durante el envejecimiento comprende: • Cambios de memoria asociados a la edad (envejecimiento normal) • Deterioro cognitivo leve (DCL)/trastorno neurocognitivo leve • Demencia/trastorno neurocognitivo grave • Los trastornos del envejecimiento causantes de demencia se consideran actualmente como un proceso continuo

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En este capítulo proponemos una estrategia para evaluar a los pacientes con preocupaciones acerca de su memoria y/o de otros aspectos de su rendimiento intelectual que debería conducir a un diagnóstico preciso y a un plan de tratamiento.

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Una estrategia de dos pasos Para abordar el diagnóstico de las enfermedades con demencia sugerimos una estrategia de dos pasos: 1) identificar si existe deterioro cognitivo leve o demencia, y 2) determinar la enfermedad o enfermedades que sean su causa. Sin embargo, antes de ahondar en cada una de estas cuestiones, será de utilidad comentar brevemente el espectro de los cambios de memoria, tanto normales como patológicos, que pueden acompañar al proceso de envejecimiento. La estrategia que describimos concuerda con las directrices diagnósticas de mayor difusión para la enfermedad de Alzheimer, las del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association (NIA-AA) (Jack et al., 2011; v. una revisión en Budson y Solomon, 2012,) y la 5.ª edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos m entales (DSM-5®) (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 2013).

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Espectro de los cambios cognitivos Cuando comentamos los resultados de una evaluación sobre la memoria con un paciente y su familia, solemos comenzar describiendo el espectro de los cambios de memoria y cognitivos durante el envejecimiento (fig. 3-1). Durante el envejecimiento observamos que el razonamiento y la memoria cambian del mismo modo que otras aptitudes («¿Puede correr con la misma velocidad que cuando tenía 30 años?, ¿puede seguir cargando cajas pesadas de libros?»). En general, estos cambios de la memoria asociados a la edad, los que forman parte del proceso de envejecimiento normal, se caracterizan por cierta disminución en la capacidad para aprender y recordar material nuevo (es decir, cambios leves en la memoria reciente o a corto plazo), así como dificultades con nombres de personas o lugares. Estos cambios, aunque en ocasiones resultan embarazosos, generalmente no se consideran patológicos, sino que forman parte del proceso de envejecimiento normal («lapsus de memoria o ligados a la edad» es una frase que solemos escuchar a menudo). En el otro extremo del espectro están los déficits de memoria que se deben a trastornos causantes de demencia, como la enfermedad de Alzheimer. Estos cambios no forman parte del envejecimiento normal, sino que se deben a un proceso patológico y como tal, hay una secuencia diferente con una trayectoria distinta (fig. 3-1). En cualquier proceso patológico que conduzca a una demencia existe una fase preclínica en la que no se aprecian cambios, una etapa de demencia franca cuando el deterioro funcional es notorio y una etapa intermedia en la que se observan cambios leves en la memoria que reciben el nombre de deterioro cognitivo leve (DCL). Con este telón de fondo, empezamos la evaluación de cada uno de nuestros pacientes determinando en cuál de las categorías los situamos: cambios de memoria asociados a la edad, deterioro cognitivo leve o demencia.

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FIGURA 3-1 Secuencia de la pérdida cognitiva en el envejecimiento normal y en la enfermedad. (En Sperling, R.A., Aisen, P.S., Beckett, L.A., et al., 2011. Tow ard defining the preclinical stages of Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on AgingAlzheimer ’s Association w orkgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 280-292.)

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¿Existe demencia? La primera distinción que debemos hacer es determinar si el paciente cumple los criterios de demencia. La demencia no es una enfermedad, sino el término que se usa para describir la pérdida de habilidades cognitivas y funcionales. Para establecer su existencia es preciso evaluar 3 áreas: 1) funciones intelectuales (cognición), 2) actividad, y 3) estado de ánimo y comportamiento. Estas áreas se evalúan normalmente mediante una combinación de entrevistas con el paciente, la familia u otros informadores, mediante pruebas y cuestionarios neuropsicológicos (v. cap. 2). Más adelante se enumeran los criterios para la demencia según el DSM-5 (donde la demencia se denomina «Trastorno neurocognitivo grave»; cuadro 3-1; v. los detalles sobre los dominios cognitivos en la tabla 2-2 del cap. 2) y del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association (donde la demencia de cualquier causa se denomina «demencia» en general; cuadro 3-2). C u a d r o 3 - 1 Cr it er ios del D SM- 5 par a el t r as t or no

neur oc ognit ivo gr ave A. Evidencia de un deterioro cognitivo significativo desde un nivel de rendimiento previo en uno o más dominios cognitivos (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, percepción motora, o funciones intelectuales sociales) basada en: 1. Preocupación del individuo, de un informador con conocimientos o del médico de que se ha producido un declive significativo en la función cognitiva; y 2. Deterioro sustancial del rendimiento cognitivo, documentado preferiblemente mediante una prueba neuropsicológica estandarizada o, en su ausencia, otra valoración clínica cuantificada B. Los déficits cognitivos interfieren en las actividades de la vida diaria (es decir, como mínimo requiere ayuda con actividades instrumentales complejas de la vida diaria, como pagar facturas o manejar medicación) C. Los déficits cognitivos no se producen exclusivamente en el contexto de un síndrome confusional D. Los déficits cognitivos no pueden explicarse mejor por otro trastorno mental (p. ej., trastorno depresivo mayor, esquizofrenia) Reproducido con autorización del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, Fifth Edition, (Copyright 2013). American Psychiatric Association.

C u a d r o 3 - 2 Cr it er ios c línic os f undam ent ales de la

dem enc ia de c ualquier c aus a del N at ional I ns t it ut e on

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A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion 1. Interfiere con la capacidad para rendir en el trabajo o con actividades habituales; y 2. Representa un deterioro desde niveles funcionales y de rendimiento previos; y 3. No se explica por un síndrome confusional o un trastorno psiquiátrico grave; 4. El deterioro cognitivo se detecta y se diagnostica mediante una combinación de 1) anamnesis obtenida del paciente y de un informador con conocimientos, y 2) una valoración cognitiva objetiva, ya sea un examen del estado mental «a la cabecera del enfermo» o una prueba neuropsicológica 5. El deterioro cognitivo o de la conducta afecta a un mínimo de dos de los dominios siguientes: a. Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar información nueva; los síntomas consisten en: preguntas o conversaciones repetitivas, olvido de acontecimientos o citas, perderse en una ruta que le sea familiar b. Deterioro del razonamiento y de la gestión de tareas complejas, deterioro del juicio; los síntomas consisten en: escasa comprensión de los riesgos de seguridad, incapacidad para gestionar las finanzas, escasa capacidad para tomar decisiones, incapacidad para planificar actividades complejas o secuenciales c. Deterioro de las capacidades visoespaciales; los síntomas consisten en: incapacidad para reconocer caras u objetos comunes o para encontrar objetos bajo visión directa a pesar de tener una buena agudeza visual, incapacidad para manejar herramientas simples o para orientar la ropa con el cuerpo d. Deterioro de funciones del lenguaje (hablar, leer, escribir); los síntomas consisten en: dificultad para pensar palabras comunes al hablar, dudas; errores del discurso, al deletrear o al escribir e. Cambios en la personalidad, la conducta o el comportamiento; los síntomas consisten en: fluctuaciones poco corrientes del estado de ánimo como agitación, deterioro de la motivación y la iniciativa, apatía, pérdida de impulso, aislamiento social, disminución del interés en actividades previas, pérdida de empatía, conductas compulsivas u obsesivas, conductas socialmente inaceptables Adaptado de McKhann, G.M., Knopman, D.S., Chertkow, H., et al., 2011. The diagnosis of dementia due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 263-269.

Como puede apreciarse, los criterios son bastante parecidos y ambos incluyen: 1) deterioro cognitivo significativo referido por el paciente, un informador fiable o mediante la observación por parte del médico y documentado mediante pruebas neuropsicológicas formales o informales, 2) que el deterioro cognitivo sea suficiente como para interferir en la independencia para las actividades cotidianas, y 3) que el deterioro cognitivo no pueda atribuirse a un síndrome confusional o

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un trastorno psiquiátrico grave.

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¿Existe un deterioro cognitivo leve (DCL)? Aunque no haya demencia, esto no significa que el estado cognitivo del paciente sea normal. Actualmente hay evidencias sustanciales para definir un estado intermedio entre los cambios de memoria normales apropiados para la edad y la demencia. Este estado se denomina deterioro cognitivo leve (DCL). Dado que la demencia puede deberse a numerosas enfermedades, estas también pueden ser la causa del deterioro cognitivo leve. En general, este deterioro es una versión menos grave de la enfermedad o del trastorno concreto que está causando la demencia (fig. 3-1). Actualmente está convirtiéndose en una práctica habitual durante el proceso diagnóstico de un deterioro cognitivo leve especificar la enfermedad o el cuadro patológico que la está causando (p. ej., deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer). Dicha especificación nos conducirá al establecimiento de una estrategia terapéutica apropiada. Volvamos a considerar los criterios del DSM-5 (donde se denomina a la demencia «Trastorno neurocognitivo grave»; cuadro 3-3; v. los detalles sobre los dominios cognitivos en la tabla 2-2 del cap. 2) y del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association; cuadro 3-4. C u a d r o 3 - 3 Cr it er ios del D SM- 5 par a un t r as t or no

neur oc ognit ivo leve A. Evidencia de deterioro cognitivo modesto desde un nivel de rendimiento previo en uno o más dominios cognitivos (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, percepción motora, o funciones intelectuales sociales) basada en: 1. Preocupación del individuo, un informador con conocimientos o del médico de que ha habido un declive leve en la función cognitiva; y 2. Un deterioro modesto en el rendimiento cognitivo, documentado preferiblemente mediante una prueba neuropsicológica estandarizada o, en su ausencia, por otra evaluación clínica cuantificada B. Los déficits cognitivos no interfieren en la independencia para actividades de la vida diaria (es decir, el paciente persevera en la realización de actividades instrumentales complejas de la vida diaria, como pagar facturas o manejar la medicación, pero puede precisar un mayor esfuerzo, estrategias compensadoras o acomodación) C. Los déficits cognitivos no se producen exclusivamente en el contexto de un síndrome confusional D. Los déficits cognitivos no se explican mejor por otro trastorno mental (p. ej., trastorno depresivo mayor, esquizofrenia) Reproducido con permiso del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, Fifth Edition, (Copyright 2013). American Psychiatric Association.

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C u a d r o 3 - 4 Res um en de la evaluac ión c línic a y c ognit iva

del det er ior o c ognit ivo leve del N at ional I ns t it ut e on A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion • La valoración cognitiva refleja un cambio en las funciones intelectuales referida por el paciente, por un informador o por el médico (es decir, evidencia histórica u observada de declive a lo largo del tiempo) • Evidencia objetiva de deterioro en uno o más dominios cognitivos, incluyendo normalmente a la memoria (es decir, pruebas formales o a la cabecera del paciente para establecer el nivel de función cognitiva en múltiples dominios) • Preservación de la independencia en habilidades funcionales • No demente Adaptado de Albert, M.S., DeKosky, S.T., Dickson, D., et al., 2011. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 270-279.

Estos criterios para el deterioro cognitivo leve son bastante parecidos entre sí. Ambos incluyen: 1) deterioro cognitivo referido por el paciente, un informador con conocimientos o bien observado por el médico y documentado mediante pruebas neuropsicológicas formales o informales, y 2) que el deterioro cognitivo no sea suficiente para interferir con la independencia para las actividades del día a día. Estos criterios se parecen a los de la demencia, con la diferencia importante de que en el deterioro cognitivo leve se preserva la independencia. Por tanto, en general la distinción clave es que en la demencia los déficits cognitivos interfieren en las actividades del día a día, mientras que en el deterioro cognitivo leve los pacientes pueden realizar dichas actividades con más esfuerzo y laboriosidad, pero pueden completarlas satisfactoriamente con independencia. Una vez aclarada la presencia de demencia o de un deterioro cognitivo leve, el paso siguiente es determinar la causa.

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¿Cuál es la causa de la demencia o del deterioro cognitivo leve? Cuando un paciente acude a una de nuestras consultas para alteraciones de memoria, incluso antes de que verlo y explorarlo, podemos tener una idea aproximada de su diagnóstico. Podemos estar seguros de forma razonable de que el paciente está experimentando problemas de memoria y que en la mayoría de los casos tendrá algún tipo de demencia. Sabemos que hasta en un 75% de todas las enfermedades que cursan con demencia en el anciano (a partir de los 65 años) se deben en su totalidad o en parte a una enfermedad de Alzheimer (fig. 3-2). Según estas estadísticas, iniciamos nuestro trabajo clínico con la hipótesis de trabajo de que la enfermedad de Alzheimer es la causa más probable del deterioro cognitivo de nuestro paciente, si bien también debemos estar atentos a los signos y síntomas de otras causas frecuentes de deterioro cognitivo. Como se sugiere en la figura 3-2, si se tienen en cuenta solamente otras tres causas de demencias progresivas, aparte de la enfermedad de Alzheimer (demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia del lóbulo frontal), podremos justificar cerca del 95% de todas las demencias en el anciano. La figura 3-3 sugiere algunas reglas generales para considerar causas de deterioro cognitivo leve y de demencia que no sean la enfermedad de Alzheimer y en la tabla 3-1 se proporciona un diagnóstico diferencial más exhaustivo. En el resto del libro se aporta información adicional sobre el diagnóstico y el tratamiento de las causas más comunes de enfermedades con demencia, así como la consideración de otras causas menos frecuentes.

FIGURA 3-2 Representación visual de la prevalencia y el solapamiento de las causas frecuentes de pérdida de memoria y de otros deterioros cognitivos (TDM = trastorno depresivo mayor).

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FIGURA 3-3

Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de otras disfunciones cognitivas.

Tabla 3-1 Diagnóstico diferencial por la historia, los síntomas o los signos

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Sabemos que el tipo de pacientes que solemos ver en entornos asistenciales sumamente especializados no son los mismos que los que se valoran en los centros de atención primaria o incluso en las consultas de psiquiatría y neurología general. No obstante, en cualquiera de estos entornos, una vez que se conoce la edad del paciente y se ha establecido su estado cognitivo, se puede seguir esta misma estrategia diagnóstica.

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Diagnóstico fisiopatológico: una tendencia emergente El último punto que nos gustaría discutir en este capítulo es acerca del cambio conceptual sobre lo que significa padecer una enfermedad como la de Alzheimer. Hace unos años hubiéramos establecido solamente un diagnóstico de «enfermedad de Alzheimer» si el paciente presentaba una pérdida de función significativa de tal magnitud que fuese apropiado el diagnóstico clínico de demencia y, a partir del estudio diagnóstico, que la demencia se debería probablemente a los cambios anatomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer. Si el paciente no cumplía los criterios de demencia pero sí de deterioro cognitivo leve y con el estudio diagnóstico podíamos concluir que la causa más probable de dicho deterioro era una enfermedad de Alzheimer, diagnosticaríamos al paciente de «deterioro cognitivo leve» y le explicaríamos que presenta una probabilidad mayor de desarrollar en el futuro una «enfermedad de Alzheimer». Actualmente nos sentimos más cómodos diagnosticando una enfermedad de Alzheimer, lo cual implica que pensamos que el paciente presenta los cambios anatomopatológicos de dicha enfermedad, con independencia del estadio (fig. 3-1). Modificamos el diagnóstico a «demencia por enfermedad de Alzheimer» (si el paciente cumple los criterios clínicos de demencia) o a «deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer» (si el paciente cumple los criterios clínicos de deterioro cognitivo leve). Gracias a la existencia de biomarcadores para detectar los procesos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer (como el líquido cefalorraquídeo y los estudios de PET amiloide; v. cap. 2), podemos confirmar nuestro supuesto diagnóstico patológico o incluso establecer un diagnóstico preclínico antes de que se desarrollen los síntomas. Desde nuestro punto de vista, debatir si un paciente padece un deterioro cognitivo leve en fase tardía secundario a una enfermedad de Alzheimer o una demencia por una enfermedad de Alzheimer ya declarada solamente tiene interés académico (ya que padecen el mismo proceso patológico subyacente), si bien sigue siendo de utilidad porque los ensayos clínicos de los medicamentos para estas patologías se han llevado a cabo empleando dichos términos. Vemos que esta tendencia emergente de establecer diagnósticos fisiopatológicos de trastornos que cursan con demencia continuará en el futuro. Cuando se demuestre el éxito de alguno de los tratamientos experimentales actuales para la enfermedad de Alzheimer dirigido a erradicar la patología del cerebro o para prevenir su desarrollo, será esencial establecer un diagnóstico fisiopatológico preciso usando líquido cefalorraquídeo o estudios de PET amiloide antes de administrar dicho tratamiento (v. cap. 19). Finalmente, como los cambios anatomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer pueden comenzar 15 años o más antes del inicio de los síntomas (Bateman et al., 2012), querremos iniciar el

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tratamiento modificador de la enfermedad lo antes posible y lo ideal sería hacerlo mucho antes de que se desarrollase cualquier síntoma. A medida que vayamos disponiendo de biomarcadores para otros trastornos de demencia, también adquirirán importancia estrategias diagnósticas y terapéuticas similares en estos trastornos.

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Bibliografía American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Arlington VA: American Psychiatric Association; 2013. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer ’s disease. N. Engl. J. Med. 2012;367:792–804. Budson AE, Solomon PR. New diagnostic criteria for Alzheimer ’s disease and mild cognitive impairment: implications for the practicing clinician. Neurologist. 2012;18:356–363. Jack CR, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association working group on the guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7:257–262.

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SECCIÓN II

Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia Capítulo 4: Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer Capítulo 5: Demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia de la enfermedad de Parkinson) Capítulo 6: Demencia vascular y deterioro cognitivo vascular Capítulo 7: Afasia primaria progresiva y apraxia del habla Capítulo 8: Demencia frontotemporal Capítulo 9: Parálisis supranuclear progresiva Capítulo 10: Degeneración corticobasal Capítulo 11: Hidrocefalia normotensiva Capítulo 12: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Capítulo 13: Encefalopatía traumática crónica Capítulo 14: Otros trastornos que provocan pérdida de memoria o demencia

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CAPÍTULO 4

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Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer (V. información adicional en caps. 2 y 3)

G uía r ápida 1: enf er m edad de A lzheim er

Una mujer de 84 años fue traída por su hija por un deterioro lento del razonamiento y la memoria a lo largo de 5 años. Su teléfono estaba desconectado

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porque olvidó pagar las facturas y tenía comida en mal estado en la nevera. Durante la entrevista mostraba pausas en su discurso y su hija rellenaba por ella a menudo las palabras que faltaban. No estaba orientada en el día, la fecha, el mes ni el año, ni podía enumerar varios elementos comunes ni recordarlos unos pocos minutos más tarde. La TC craneal demostró enfermedad isquémica de pequeño vaso proporcional a la edad de la paciente (v. cap. 6) y atrofia de los hipocampos, los lóbulos temporales laterales y los lóbulos parietales. Un varón de 78 años y su mujer estaban preocupados por que su memoria no era tan buena como hacía un año. Él solía recordar una lista de la compra breve, pero ahora necesitaba escribirla o, en caso contrario, volvería a casa con artículos equivocados. Seguía pagando las facturas, cuadraba los talonarios y realizaba algunos proyectos en la casa, aunque estas tareas le llevaban ahora más tiempo para poderlas completar. La evaluación de la prueba de memoria en la consulta demostró que su puntuación estaba por debajo de lo normal cuando se le pedía repetir una historia breve que contuviese 10 detalles. Sus resultados analíticos eran normales y en la RM se apreciaba atrofia bilateral en los hipocampos, los lóbulos temporales laterales y los lóbulos parietales. Ambos pacientes muestran un patrón de síntomas característico, pruebas cognitivas e imágenes cerebrales estructurales sugestivas de enfermedad de Alzheimer, en el primero de los casos compatible con demencia de la enfermedad de Alzheimer y en el segundo compatible con un deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer.

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Prevalencia, pronóstico y definición (figs. 4-1 a 4-3) La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro que se caracteriza normalmente por un deterioro prominente de la memoria y que presenta una anatomía patológica específica con placas seniles y ovillos neurofibrilares. Con el tiempo, la enfermedad de Alzheimer produce alteraciones neuroquímicas y una atrofia cerebral notoria. La enfermedad de Alzheimer es, con mucho, la forma más frecuente de demencia, siendo la causa de cerca del 75% de los casos de demencia, ya sea por sí sola o combinada con otros trastornos. La prevalencia global de la enfermedad de Alzheimer en la comunidad se cifra aproximadamente en el 10% en estudios de población. La prevalencia aumenta con la edad y la mayoría de los casos se diagnostican a partir de los 65 años. De hecho, la incidencia casi se duplica cada 5 años entre los 65 y los 85 años, empezando por una incidencia próxima al 2,5% en el intervalo de 65 a 70 años, y alcanzando una incidencia máxima del 50% a partir de los 85 años. Un paciente típico con demencia por enfermedad de Alzheimer vive aproximadamente 10 años tras el diagnóstico, situándose el intervalo entre 4 y 12 años. Por término medio, las puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) y la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) disminuyen aproximadamente 2-3 puntos cada año. La enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas suponen también algunas de las enfermedades más costosas para las arcas estadounidenses, con unos costes totales anuales en el año 2013 de unos 203.000 millones de dólares para la asistencia sanitaria y el tratamiento a largo plazo, sin incluir la contribución de los cuidadores no remunerados (Alzheimer ’s Association, 2014).

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FIGURA 4-1

La enfermedad de Alzheimer es la causa de demencia más prevalente en el anciano.

FIGURA 4-2 Cifra extrapolada de personas de 65 años o más (total y por grupos de edad) en la población estadounidense con enfermedad de Alzheimer entre 2010 y 2050 (de la Alzheimer ’s Association, 2014).

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FIGURA 4-3

Cambios porcentuales en causas seleccionadas de muerte entre 2000 y 2010. (De la Alzheimer ’s Association, 2014.)

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Anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer El peso del cerebro normalmente está reducido en 100-200 gramos en la enfermedad de Alzheimer. El examen de la superficie del cerebro revela la presencia de atrofia cortical de los lóbulos temporal, parietal y frontal, así como del hipocampo (fig. 4-4). El sistema ventricular aumenta de tamaño (fig. 4-5). Los lóbulos occipitales, junto con las cortezas sensitiva y motora primaria, suelen estar conservados. Desde el punto de vista microscópico, la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos elementos fundamentales: placas seniles y ovillos neurofibrilares (figs. 4-6 y 4-7). Otros rasgos microscópicos son la pérdida selectiva de neuronas y sinapsis y un aumento en el número y la activación de los astrocitos. Las hebras de neuropilo (fibras cortas, en ocasiones rizadas y teñidas de color plata) también se acumulan en la neocorteza. La relación exacta entre la Aβ, las placas, los ovillos, el deterioro cognitivo y la progresión de la enfermedad constituye un área de investigación activa.

FIGURA 4-4

Visión externa de la anatomía patológica macroscópica en la enfermedad de Alzheimer. Comparación de un cerebro con enfermedad de Alzheimer (derecha) con un cerebro sano (izquierda). Obsérvese que los vasos meníngeos son más prominentes en el cerebro con enfermedad de Alzheimer porque las circunvoluciones cerebrales se han encogido, revelando los vasos.

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FIGURA 4-5

Visión coronal de la anatomía patológica macroscópica en la enfermedad de Alzheimer. Visión coronal de un cerebro con enfermedad de Alzheimer (B) comparado con un cerebro sano (A). Obsérvese el hipocampo (flechas), intacto en el cerebro sano y atrófico en el cerebro con enfermedad de Alzheimer (obsérvese también el aumento de tamaño de los ventrículos).

FIGURA 4-6

Propagación de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro.

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FIGURA 4-7 Algunas de las características anatomopatológicas en la enfermedad de Alzheimer. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.)

Las placas seniles contienen un tipo específico de amiloide, denominado a veces amiloide β o «Aβ». (Obsérvese que el amiloide en la enfermedad de Alzheimer no guarda relación con el amiloide en las amiloidosis sistémicas). La Aβ es un péptido de 40-42 aminoácidos que es un fragmento de una glucoproteína transmembrana más grande conocida como proteína precursora de amiloide o APP. No está clara la función normal de la Aβ. Hasta el 50% de la Aβ observada en las placas es Aβ42. Las placas seniles son estructuras extracelulares compuestas de Aβ, neuritas distróficas (axones y dendritas), astrocitos y sus procesos, y células de la microglía (fig. 4-7). Cuando los axones y las dendritas se desestructuran, se altera la comunicación entre ellos. Cuando las células de la microglía tratan de eliminar el amiloide y los restos de los axones y las dendritas, puede comenzar una reacción inflamatoria que ocasiona más daño. Las placas seniles se ven en el microscopio óptico como un núcleo mullido rodeado de procesos irregulares más gruesos (fig. 4-8). Se han propuesto diferentes clasificaciones de las placas seniles, como los tipos difuso y neurítico. Las placas neuríticas se asocian a destrucción de los axones y las dendritas neuronales. Las placas difusas no desorganizan dichos procesos neuronales, pero parece que son las precursoras de las placas neuríticas.

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FIGURA 4-8

Visión al microscopio óptico de la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer. Placas (flechas gruesas), ovillos (flechas de puntos) y hebras de neuropilo (flechas delgadas) en la enfermedad de Alzheimer.

Los ovillos neurofibrilares son estructuras citoplásmicas intraneuronales compuestas por parejas de filamentos con una periodicidad helicoidal regular (fig. 4-7). Parece que estos ovillos están compuestos fundamentalmente por una forma de la proteína tau hiperfosforilada asociada a los microtúbulos. Los microtúbulos son uno de los tres constituyentes principales del citoesqueleto neuronal, un elemento infraestructural de las neuronas que participa en funciones como el transporte axonal y el mantenimiento de la integridad estructural de la célula. Entre otros cometidos, las proteínas tau y otras proteínas asociadas a microtúbulos estabilizan el acoplamiento de los microtúbulos (pensar en la tau como en las vigas y los remaches de soporte del sistema). Aunque los ovillos neurofibrilares comienzan como estructuras intracitoplásmicas, pueden perdurar incluso después de la muerte de las neuronas formando ovillos «fantasma» o «sepulcrales» en el neuropilo. Los ovillos neurofibrilares aparecen en el microscopio como madejas de hilo (fig. 4-8).

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Neuroquímica La alteración bioquímica cerebral más frecuente en la enfermedad de Alzheimer es un déficit de acetilcolina. En las primeras etapas de la enfermedad se produce una pérdida de colina acetiltransferasa y una disminución de la captación de colina de alta afinidad y de la síntesis de acetilcolina (Mesulam et al., 2004). Los estudios han demostrado una correlación entre la pérdida de colina acetiltransferasa y el deterioro cognitivo (Mesulam, 2004). Estos datos han conducido a la hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer, que a su vez ha dado lugar al desarrollo de terapias con inhibidores de la acetilcolinesterasa para tratar este trastorno (v. cap. 16). En otros estudios se ha demostrado que, aparte de la acetilcolina, otros muchos neurotransmisores también pueden alterarse a medida que progresa la enfermedad, como noradrenalina, serotonina, glutamato y dopamina (v. fig. 4-9).

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FIGURA 4-9 Hipótesis de la cascada de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.)

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Criterios diagnósticos Hay varios criterios diagnósticos diferentes que se usan en la enfermedad de Alzheimer. Los dos más frecuentes son los del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos m entales (DSM-5®), 5.ª ed. y los del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association (Albert et al., 2011; McKhann et al., 2011) (cuadros 4-1–4-5). Cada uno ha aportado sus criterios para la demencia de la enfermedad de Alzheimer (a la que denomina trastorno neurocognitivo grave secundario a la enfermedad en el DSM-5) y el deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer (al que se denomina trastorno neurocognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer en el DSM-5). C u a d r o 4 - 1 Cr it er ios del D SM- 5 par a un t r as t or no

neur oc ognit ivo gr ave o leve s ec undar io a enf er m edad de A lzheim er A. Se cumplen los criterios para un trastorno neurocognitivo grave o leve B. Hay un inicio insidioso y una progresión gradual del deterioro en uno o más dominios cognitivos (para el trastorno neurocognitivo grave deben estar alterados al menos dos dominios) C. Se cumplen los criterios para una enfermedad de Alzheimer posible o probable del modo siguiente: En el caso de un trastorno neurocognitivo grave: Se diagnostica una enfermedad de Alzheimer como probable si están presentes cualquiera de los siguientes; de lo contrario, debería diagnosticarse una enfermedad de Alzheimer como posible: 1. Evidencia de una mutación genética causante de enfermedad de Alzheimer a partir de los antecedentes familiares o de pruebas genéticas 2. Están presentes los tres elementos siguientes: a. Indicio claro de declive en la memoria y el aprendizaje, y en al menos otro dominio cognitivo (basado en la anamnesis detallada o en pruebas neuropsicológicas seriadas) b. Declive gradual y de progresión mantenida en la función cognitiva, sin mesetas prolongadas c. Ausencia de indicios de una causa mixta (es decir, ausencia de otras enfermedades neurodegenerativas o cerebrovasculares, u otras enfermedades neurológicas, mentales o sistémicas que puedan contribuir al declive cognitivo) En el caso de un trastorno neurocognitivo leve: Se diagnostica una enfermedad de Alzheimer como probable si hay indicios de una mutación genética causante de la enfermedad de

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Alzheimer a partir de los antecedentes familiares o de pruebas genéticas. Debería diagnosticarse una enfermedad de Alzheimer como posible si no hay indicios de una mutación genética causante de la enfermedad de Alzheimer a partir de los antecedentes familiares o de pruebas genéticas y se cumplen los tres elementos siguientes: 1. Prueba clara de declive en la memoria y el aprendizaje 2. Declive gradual y con una progresión mantenida de la función cognitiva, sin mesetas prolongadas 3. Ausencia de indicios de una causa mixta (es decir, ausencia de otras enfermedades neurodegenerativas o cerebrovasculares, u otras enfermedades neurológicas o sistémicas que puedan contribuir al declive cognitivo) D. El trastorno no se explica mejor por una enfermedad cerebrovascular, otra enfermedad neurodegenerativa, los efectos de una sustancia u otro trastorno mental, neurológico o sistémico Reproducido con autorización del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, Fifth Edition, (Copyright 2013). American Psychiatric Association.

C u a d r o 4 - 2 Cr it er ios c línic os f undam ent ales de una

dem enc ia pr obable por enf er m edad de A lzheim er del N at ional I ns t it ut e on A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion La demencia probable por enfermedad de Alzheimer se diagnostica cuando el paciente 1. Cumple los criterios para demencia del NIA-AA descritos en el capítulo 3* y además presenta las siguientes características: a. Inicio insidioso. Los síntomas tienen un inicio gradual a lo largo de varios meses o años, pero no es súbito en el transcurso de horas o días; b. Historia bien definida de agravamiento de la función cognitiva por informes u observaciones, y c. Los déficits iniciales y más notorios son evidentes durante la anamnesis y el examen en una de las categorías siguientes: 1) Presentación amnésica: es la presentación sindrómica más frecuente de la demencia de la enfermedad de Alzheimer. Los déficits deberían incluir un deterioro en el aprendizaje y del recuerdo de información aprendida recientemente. Debe haber también pruebas de disfunción cognitiva en al menos otro dominio cognitivo, definido en los criterios de demencia del NIA-AA descritos en el capítulo 3* 2) Presentaciones no amnésicas: • Presentación con alteración del lenguaje: los déficits más notorios están en encontrar palabras, pero también debe haber déficit en otros dominios cognitivos

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• Presentación visoespacial: los déficits más notorios están en el conocimiento espacial, incluyendo agnosia de objetos, deterioro del reconocimiento de caras, simultagnosia y alexia. También debe haber déficit en otros dominios cognitivos • Disfunción ejecutiva: los déficits más notorios son una alteración del razonamiento, el juicio y la resolución de problemas. También debe haber déficit en otros dominios cognitivos d. No debería aplicarse un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer como probable cuando haya pruebas de (a) una enfermedad cerebrovascular sustancial concomitante, definida por una historia de ictus relacionado temporalmente con el inicio o el agravamiento del deterioro cognitivo; o la presencia de infartos múltiples o extensos o una carga importante de hiperintensidad de la sustancia blanca; o (b) rasgos fundamentales de la demencia con cuerpos de Lewy aparte de la demencia propiamente dicha; o (c) rasgos notorios de la variante conductual de la demencia frontotemporal; o (d) rasgos notorios de la variante semántica de la afasia primaria progresiva o de la variante no fluente/agramática de la afasia primaria progresiva; o (e) pruebas de otra enfermedad neurológica activa concurrente o de un proceso mórbido asociado no neurológico o del uso de medicación que pudiera tener un efecto sustancial sobre la función cognitiva

* Remítase al capítulo 3: Estrategia de actuación en el paciente con pérdida de memoria, deterioro cognitivo

leve o demencia, en esta obra. Adaptado de McKhann, G.M., Knopman, D.S., Chertkow, H., et al., 2011. The diagnosis of dementia due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 263-269.

C u a d r o 4 - 3 D em enc ia de la enf er m edad de A lzheim er

pr obable c on un aum ent o del gr ado de c er t eza del N at ional I ns t it ut e on A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion 1. Cumple los criterios de demencia probable de la enfermedad de Alzheimer descritos en el cuadro 4-2: a. Dem encia de enferm edad de Alzheim er probable con declive docum entado: prueba de declive cognitivo progresivo en las evaluaciones posteriores, basándose en la información aportada por informadores y en pruebas cognitivas en el contexto de evaluaciones neuropsicológicas formales o de exámenes estandarizados del estado mental b. Dem encia de enferm edad de Alzheim er probable en un portador de m utación genética causante de enferm edad de Alzheim er: prueba de una mutación genética causante (en APP, PSEN1 o PSEN2)

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Adaptado de McKhann, G.M., Knopman, D.S., Chertkow, H., et al., 2011. The diagnosis of dementia due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 263-269.

C u a d r o 4 - 4 Cr it er ios c línic os f undam ent ales de dem enc ia

de la enf er m edad de A lzheim er pos ible del N at ional I ns t it ut e on A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion Debería establecerse un diagnóstico de demencia de enfermedad de Alzheimer como posible en cualquiera de las circunstancias siguientes: 1. Evolución atípica: cumple los criterios fundamentales en cuanto a la naturaleza de los déficits cognitivos para demencia de enfermedad de Alzheimer, pero muestra un inicio súbito del deterioro cognitivo o los detalles históricos o la documentación cognitiva objetiva del declive progresivo es insuficiente o bien, 2. Presentación m ixta desde el punto de vista etiológico: cumple todos los criterios clínicos fundamentales para una demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero hay pruebas de (a) una enfermedad cerebrovascular simultánea, definida por un ictus relacionado temporalmente con el inicio o el agravamiento del deterioro cognitivo; o la presencia de infartos múltiples o extensos o de una carga importante de hiperintensidad de la sustancia blanca; o (b) rasgos de demencia con cuerpos de Lewy aparte de la demencia propiamente dicha, o (c) pruebas de otra enfermedad neurológica o de un proceso mórbido médico no neurológico o del uso de medicación que pudiera tener un efecto sustancial sobre la función cognitiva Adaptado de McKhann, G.M., Knopman. D.S., Chertkow, H., et al., 2011. The diagnosis of dementia due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 263-269.

C u a d r o 4 - 5 Cr it er ios c línic os y c ognit ivos par a det er ior o

c ognit ivo leve ( D CL) s ec undar io a enf er m edad de A lzheim er del N at ional I ns t it ut e on A ging y la A lzheim er’ s A s s oc iat ion Establecer criterios clínicos y cognitivos para DCL • Preocupación cognitiva que se refleja en un cambio intelectual referido por el paciente, por un informador o por el médico (es decir, prueba histórica u observada del declive a lo largo del tiempo) • Prueba objetiva de deterioro en uno o más dominios cognitivos, incluyendo normalmente a la memoria (es decir, prueba formal o en la cabecera del enfermo de la función cognitiva en varios dominios) • Preservación de la independencia en las capacidades funcionales

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• Ausencia de demencia

Examinar la etiología del DCL compatible con el proceso fisiopatológico de la enfermedad de Alzheimer • Descartar causas vasculares, traumáticas o médicas del declive cognitivo siempre que sea posible • Aportar pruebas del declive longitudinal en la función cognitiva cuando sea posible • Comunicar una historia compatible con factores genéticos para enfermedad de Alzheimer cuando se considere relevante DCL, deterioro cognitivo leve. Adaptado de Albert, M.S., DeKosky, S.T., Dickson, D., et al., 2011. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer ’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer ’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer ’s disease. Alzheimers Dement 7, 270-279.

Los elementos comunes en ambos para la demencia de la enfermedad de Alzheimer son: • Presencia de demencia (v. cap. 3). • Déficit en dos o más áreas cognitivas. • Comienzo insidioso y declive gradualmente progresivo. • Ausencia de pruebas de otras causas que pudieran contribuir sustancialmente a la demencia. Los elementos comunes de ambas para el deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer son: • Presencia de deterioro cognitivo leve (v. cap. 3). • Déficit en una o más áreas cognitivas, como la memoria (en el caso del DSM-5) o incluyendo normalmente a la memoria (en el caso de la NIA-AA) • Inicio y progresión graduales. • Ausencia de pruebas de otras causas que pudieran contribuir sustancialmente al deterioro cognitivo leve. Los criterios del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association para la demencia de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer señalan que actualmente se dispone de supuestos biomarcadores para los procesos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer. En caso de disponerse de los resultados de una o las dos categorías de biomarcadores, deberían añadirse al diagnóstico. Las dos categorías son: 1) marcadores del depósito de proteína amiloide β (Aβ) en el cerebro y 2) marcadores derivados de la neurodegeneración (v. información adicional en el cuadro 4-6 y el cap. 2). Cuando una de las dos categorías de biomarcadores es positiva, «la probabilidad de etiología de enfermedad de Alzheimer (EA)» aumenta al grado de «intermedia» y, si ambas categorías son positivas, la probabilidad se convierte en «alta». Si ambas categorías

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son negativas, la probabilidad es «baja». C u a d r o 4 - 6 Biom ar c ador es pos ibles par a el pr oc es o

fis iopat ológic o de la enf er m edad de A lzheim er que s e es t án us ando en la ac t ualidad Marcadores de depósito de proteína amiloide β (Aβ) en el cerebro • Aβ42 baja en el LCR • PET amiloide positiva

Marcadores derivados de la neurodegeneración • Elevación de la tau en el LCR (total y fosforilada) • Disminución del metabolismo en la corteza temporal y parietal en la PET 18 fluorodesoxiglucosa • Atrofia temporal (medial, basal y lateral) y en la corteza parietal medial en la RM LCR, líquido cefalorraquídeo; PET, tom ografía por em isión de positrones. El lector sagaz puede observar que el grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer ’s Association incluye criterios de la enfermedad de Alzheimer que pueden ser un deterioro cognitivo leve o demencia, posible o probable, con o sin un aumento en el grado de certidumbre, y con probabilidades de biomarcadores bajas, intermedias o altas. Para facilitar la navegación entre estos criterios diferentes hemos creado el diagrama de flujo de la figura 4-10. Puede consultarse información adicional en Budson y Solomon, 2012.

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FIGURA 4-10 Diagrama de flujo para el diagnóstico de la demencia de la enfermedad de Alzheimer y del deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer según los criterios del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer’s Association (NIA-AA).

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Factores de riesgo y fisiopatología La edad es el factor de riesgo fundamental para la enfermedad de Alzheimer. Otros factores de riesgo son los antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer, el sexo femenino, pocos años de educación, ictus, valores plasmáticos de homocisteína elevados y otros factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular, depresión de inicio tardío y herencia de ciertas formas alélicas de genes que codifican la apolipoproteína E (APOE) (tabla 4-1). Los traumatismos craneales también pueden ser factores de riesgo. Además, hasta un 90% de los individuos con trisomía 21 (síndrome de Down) que fallece con más de 30 años muestra datos anatomopatológicos de enfermedad de Alzheimer en sus cerebros, lo que sugiere que puede detectarse en todos los individuos mayores con este síndrome. En varios estudios se ha sugerido que la presencia de una inteligencia alta premórbida (correlacionada a menudo con haber tenido una educación de varios años) puede ser protectora, al igual que la presencia de otros genotipos APOE. Algunos posibles factores moduladores de la enfermedad han mostrado resultados contradictorios: en algunos estudios se observa un efecto beneficioso mientras que en otros no se observa ningún efecto o un efecto nocivo. Entre los factores con resultados contradictorios están la suplementación de estrógenos, ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ciertos productos hipolipemiantes basados en estatinas y el tabaquismo. Obsérvese que los ensayos de intervención con AINE y estatinas han sido negativos hasta la fecha. Uno de los motivos por los que se ha sospechado un posible papel protector de los AINE es la hipótesis de que la inflamación desempeña un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (fig. 4-9).

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Tabla 4-1 Factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer

Adaptada con autorización de Mendez, M.F., Cummings, J.L., 2003. Dementia: A Clinical Approach, third ed. Butterworth-Heinemann, Philadelphia, PA.

La enfermedad de Alzheimer no forma parte del envejecimiento normal Como la edad es el factor de riesgo principal para la enfermedad de Alzheimer y dado que un porcentaje elevado de adultos de edad avanzada desarrolla la enfermedad, sería razonable preguntarse si la enfermedad de Alzheimer es sencillamente parte del proceso de envejecimiento normal. No creemos que esta idea sea correcta. La enfermedad de Alzheimer es sencillamente más frecuente en el envejecimiento, al igual que la hipertensión, la diabetes de tipo 2 y el cáncer. Al menos tres líneas de evidencia respaldan la idea de que el Alzheimer es una enfermedad distinta, relacionada con la edad, pero no determinada por ella. En primer lugar, muchos individuos llegan a la década de 80 o 90 años sin indicios de un deterioro cognitivo significativo, al igual que cerca del 50% de los que llegan a los 100 años. En segundo lugar, los pacientes con progeria (enfermedad que causa envejecimiento acelerado) no desarrollan demencia. En tercer lugar, aunque las autopsias pueden mostrar cierta patología de la enfermedad de Alzheimer en los cerebros de adultos mayores normales sin deterioro cognitivo, la densidad de ovillos neurofibrilares y placas seniles es notablemente menor en estos individuos

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que en los diagnosticados clínicamente de enfermedad de Alzheimer.

Predisposición genética Determinadas mutaciones en los cromosomas 21, 14 y 1 se han asociado a una enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz. Estos pacientes con enfermedad de inicio precoz autosómica dominante son increíblemente infrecuentes y normalmente son fáciles de diagnosticar por los antecedentes familiares. Los pacientes con enfermedad de inicio precoz comienzan a manifestar síntomas entre los 40 y los 60 años, y normalmente los familiares pueden detectar cambios sutiles antes del inicio clínico. La genética de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío ha resultado difícil de dilucidar. El factor de riesgo genético más sólido para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío es el alelo APOE. Respecto a tener un alelo APOE ɛ3, los pacientes que tienen un alelo APOE ɛ4 corren mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (figs. 4-9 y 4-11).

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FIGURA 4-11 Vías posibles para el procesamiento normal y patológico de la Aβ. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.)

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Apolipoproteína E (APOE) La APOE es un componente fundamental de las lipoproteínas y desarrolla muchas funciones normales, como el transporte de lípidos. El gen que codifica la APOE está en el cromosoma 19. Las tres isoformas de la APOE son APOE-2, APOE-3 y APOE-4, y están codificadas por los alelos ɛ2, ɛ3 y ɛ4, respectivamente. APOE ɛ3 es el alelo más común en la población, con una frecuencia cercana al 80%. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar y episódica de inicio tardío (inicio después de los 55 años) tienen aproximadamente el triple de probabilidad de tener un alelo APOE ɛ4. Por el contrario, la probabilidad de tener un alelo APOE ɛ2 es menor de la esperada exclusivamente por las frecuencias alélicas. En numerosos estudios se han confirmado estos hallazgos, lo cual sugiere que la APOE ɛ4 es un factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer, mientras que la APOE ɛ2 es un factor protector. Además de conferir un mayor riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer, la presencia del alelo APOE ɛ4 también disminuye la edad de inicio de la enfermedad, comparado con aquellos sin alelo ɛ4 que la desarrollan. La mayoría de los estudios sugieren que la evolución de la enfermedad de Alzheimer no se ve afectada por la presencia del alelo ɛ4, aunque unos pocos estudios han disentido con este hallazgo. Desde el punto de vista neuroanatomopatológico, en los pacientes con enfermedad de Alzheimer hay más depósito de Aβ en los cerebros de aquellos con alelo ɛ4 que en aquellos que solamente tienen alelos ɛ3. ¿Debería solicitarse de form a sistem ática un genotipo de APOE? Dada la abundancia de datos científicos clínicos y básicos sobre la relación entre la APOE y la enfermedad de Alzheimer, surge la duda de si debería realizarse de manera sistemática un estudio genotípico de la APOE. Por lo general no pensamos que tenga utilidad clínica. Aunque el estado de portador del alelo APOE ɛ4 constituye un factor de riesgo significativo, no es necesario ni suficiente como para causar la enfermedad. En primer lugar, aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer no son portadores de un alelo APOE ɛ4. En segundo lugar, hasta el 25% de los pacientes con demencias no causadas por enfermedad de Alzheimer son portadores del alelo ɛ4. En tercer lugar, el 10-19% de los adultos mayores sanos son portadores de uno o dos alelos ɛ4. En cuarto lugar, como los alelos APOE están presentes desde el nacimiento, no puede usarse el estudio genotípico de la APOE para distinguir la enfermedad de Alzheimer del envejecimiento normal. Así pues, el uso del alelo APOE ɛ4 como marcador de enfermedad de Alzheimer daría lugar a infinidad de falsos positivos y falsos negativos. Aunque podría tener utilidad en los trabajos experimentales, no recomendamos realizar el genotipo de la APOE en la práctica clínica.

Antecedentes familiares 162

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Un antecedente de enfermedad de Alzheimer en un pariente de primer grado aumenta entre 2 y 4 veces el riesgo de desarrollar la enfermedad (Lampert et al., 2013). Conocer este aumento en el riesgo provoca que los hijos de mediana edad de pacientes con enfermedad de Alzheimer se vuelvan aprensivos ante la idea de que ellos también desarrollarán este trastorno. Por lo general les decimos a estos familiares que, aunque el riesgo de enfermedad de Alzheimer está aumentado con un antecedente de la enfermedad en la familia, la enfermedad de Alzheimer es por desgracia sumamente frecuente a medida que envejecemos, con o sin un antecedente en la familia, y lo que es más importante, si el riesgo global de enfermedad de Alzheimer es de aproximadamente el 2,5% entre los 65 y los 70 años, el riesgo sin antecedentes familiares ronda el 1,5% y cuando hay antecedentes se sitúa en el 3%. Así pues, aunque el riesgo relativo puede duplicarse, el riesgo global es bastante pequeño. En el capítulo 27 se profundiza sobre este tema.

Sexo En varios estudios se ha comprobado que las mujeres tienen más riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer que los varones. Este hallazgo no guarda relación con la expectativa de vida más larga de las mujeres ni con que ellas alcancen edades más longevas. Los factores que se han sugerido para explicar este fenómeno son las diferencias hormonales entre mujeres y hombres, las diferentes exposiciones ambientales a lo largo de la vida y las diferencias en cuanto a años de educación.

Educación Se ha sugerido que cuanto mayor es el número de años de educación menor es el riesgo de enfermedad de Alzheimer, posiblemente al crearse una «reserva cognitiva» o un umbral mental más alto que retrasa el inicio de los síntomas clínicos. Un nivel educativo más alto puede permitir que los pacientes compensen cierta pérdida de memoria (al usar, por ejemplo, estrategias de memorización), camuflando sus síntomas y dificultando el diagnóstico. En varios estudios se sugiere que un nivel educativo bajo supone un factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer: en un trabajo se observó que una persona mayor de 75 años y sin estudios presenta el doble de probabilidades de padecer demencia que si la persona hubiese completado el octavo curso o más. En otro estudio, una capacidad lingüística escasa en los primeros años de la vida predecía una función cognitiva deficiente y la posibilidad de desarrollar enfermedad de Alzheimer más tarde en su vida (Snowdon et al., 1996, 2000). Sin embargo, en el estudio Framingham Heart Disease no se confirmó que un nivel educativo bajo fuese un factor de riesgo significativo para la enfermedad de Alzheimer (aunque sí lo era

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para la demencia vascular) (Cobb et al., 1995). En conjunto, consideramos que la educación supone un factor importante cuando se considera el riesgo del paciente para desarrollar enfermedad de Alzheimer.

Traumatismos Los traumatismos craneales asociados a pérdida de consciencia o amnesia postraumática parecen constituir un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y en algunos trabajos se ha confirmado un riesgo relativo mayor de 2 (Fleminger et al., 2003). En varios estudios se ha sugerido que el riesgo de enfermedad de Alzheimer relacionado con los traumatismos craneales está mediado a través de una predisposición genética específica. En un trabajo se observó un aumento por 10 en la incidencia de enfermedad de Alzheimer en los individuos que habían padecido traumatismos craneales y que tenían un alelo APOE ɛ4, mientras que dicho incremento en la incidencia de la enfermedad no se apreciaba en los individuos sin el alelo APOE ɛ4 (Mayeux et al., 1995). La encefalopatía traumática crónica, conocida también como demencia pugilística, se observa en los boxeadores y en otros individuos con antecedentes de traumatismos craneales repetidos (p. ej., jugadores de fútbol americano con múltiples conmociones cerebrales); aún está por determinar su relación con la enfermedad de Alzheimer (McKee et al., 2009). Algunos especulan con que numerosos individuos con antecedentes de múltiples conmociones que desarrollan demencia presentan una patología de encefalopatía traumática crónica y no enfermedad de Alzheimer (v. cap. 13).

Enfermedad cerebrovascular Los infartos cerebrales no causan patología de Alzheimer, pero pueden contribuir a la disfunción cognitiva en pacientes que ya presentan dicha patología. Los pacientes que padecen esta patología, junto con infartos isquémicos de vasos de pequeño calibre en la sustancia blanca y en estructuras de la sustancia gris profunda en el cerebro (ganglios basales, tálamo), tienen más posibilidades de padecer disfunción cognitiva y demencia que aquellos sin estos infartos (Snowdon et al., 1997). Por lo tanto, la enfermedad cerebrovascular puede condicionar que un individuo con patología de Alzheimer asintomática pase a desarrollar demencia de la enfermedad de Alzheimer. Este es el motivo por el que la reducción de los factores de riesgo cardiovascular puede ayudar a prevenir la demencia de la enfermedad de Alzheimer. La elevación de los valores plasmáticos de homocisteína, un factor de riesgo conocido para ictus, también supone un factor de riesgo para el desarrollo de demencia de la enfermedad de Alzheimer (Seshadri et al., 2002). Este efecto de la homocisteína probablemente esté presente porque los ictus pueden acelerar el diagnóstico clínico de demencia en un paciente

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que ya padece patología de Alzheimer (Miller et al., 2002; Luchsinger et al., 2004).

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Signos, síntomas y etapas frecuentes La enfermedad de Alzheimer se manifiesta normalmente en primer lugar con pérdida de memoria para la información reciente, seguida de dificultades para encontrar palabras, dificultades visoespaciales y disfunción frontal/ejecutiva. A medida que progresa el trastorno, suelen desarrollarse problemas de conducta como irritabilidad, exacerbación de rasgos de la personalidad premórbidos y a veces agresividad. Los pacientes siguen perdiendo funciones hasta que pasan a necesitar atención continua, por lo general en instituciones para pacientes crónicos. Tal como está conceptualizada actualmente, la enfermedad de Alzheimer comienza con una fase asintomática preclínica, seguida de una fase de deterioro cognitivo leve y finalmente de una fase de demencia que a su vez se divide en diferentes etapas (v. información adicional sobre las diferentes fases en el cap. 3). Aunque no existen definiciones universalmente aceptadas para la estadificación de los pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer, la mayoría de los médicos está de acuerdo en que existen al menos cuatro etapas de la enfermedad, muy leve, leve, moderada y grave, y cada una de ellas con sus propios aspectos cognitivos, funcionales y conductuales (tablas 4-2 y 4-3). Obsérvese que algunos pacientes con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer encajarían también con la descripción correspondiente a una puntuación de 0,5 (demencia cuestionable) en la escala CDR (clasificación clínica de la demencia). Tabla 4-2 Escala de clasificación clínica de demencia (CDR) para la demencia de la enfermedad de Alzheimer

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Adaptada de Morris, J.C., 1993. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 43, 2412-2414.

Tabla 4-3 Estadificación y signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer

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Deterioro cognitivo leve (DCL) secundario a enfermedad de Alzheimer Los pacientes con una fase de deterioro cognitivo leve de la enfermedad de Alzheimer suelen empezar a mostrar un declive en un solo dominio cognitivo, que normalmente es la memoria. Debido a este declive precoz en la memoria, a la mayoría se les describe un cuadro de «deterioro cognitivo leve amnésico». Sin embargo, este declive puede situarse en otro dominio cognitivo, como sucede con el lenguaje, al presentar dificultades leves para encontrar palabras, o en la función ejecutiva, con dificultades para realizar una tarea complicada como es preparar una comida de fiesta para numerosos invitados. Los pacientes con deterioro cognitivo leve pueden mostrar también deterioro en más de un dominio cognitivo, pero conservan independencia en sus capacidades funcionales, por lo que no cumplen los criterios de demencia. Una diferencia particular entre los pacientes con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer y aquellos con demencia de la enfermedad de Alzheimer es que la conciencia de enfermedad suele estar preservada en los primeros. Esta conciencia, aunque a menudo les resulta de gran ayuda con el objeto de usar estrategias compensadoras para sortear sus dificultades de memoria, a menudo también les conduce a una depresión. Esta depresión secundaria sumamente frecuente es ciertamente uno de los motivos por los que resulta sencillo confundir un deterioro cognitivo leve secundario a una patología subyacente de Alzheimer con una depresión primaria que ocasiona problemas de memoria secundarios. (v. la sección sobre depresión y ansiedad en el cap. 14 para profundizar en la distinción entre la depresión y otras causas de la pérdida de memoria).

Demencia muy leve de la enfermedad de Alzheimer Los pacientes con una demencia muy leve de la enfermedad de Alzheimer manifiestan un declive definido, pero ligero, de la memoria y a veces también para encontrar palabras. Suelen estar completamente orientados, salvo quizás por el conocimiento de la fecha. Manifiestan deterioros leves del juicio y la resolución de problemas, de asuntos comunitarios y de su vida familiar o sus aficiones. Por ejemplo, cuadrar las cuentas y mantener un registro de las facturas puede volverse sumamente difícil y es posible que compren un mismo artículo en la tienda de alimentación varias veces. Normalmente son capaces de gestionar su medicación gracias a los pastilleros o a otros sistemas de organización. Normalmente pueden preparar platos simples y lo habitual es que puedan valerse por sí solos en períodos de unos pocos días sin meterse en problemas. La mayoría de los pacientes con una demencia muy leve por enfermedad de Alzheimer son capaces de conducir con seguridad, aunque en ocasiones pueden perderse, sobre todo cuando conducen por la noche o hasta una dirección nueva (v. más detalles

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sobre la conducción en el cap. 25).

Demencia leve de la enfermedad de Alzheimer Los pacientes con demencia leve por enfermedad de Alzheimer manifiestan declives apreciables en la memoria y a menudo en encontrar las palabras adecuadas, lo cual suele interferir en sus actividades cotidianas. Suelen mostrar cierta desorientación en el tiempo y en el espacio. Su juicio y su capacidad de resolución de problemas están moderadamente deteriorados. No son capaces de llevar a cabo aficiones ni tareas del hogar complicadas, pero sí son capaces de seguir haciendo las más sencillas. Son capaces de realizar tareas de aseo personal, como lavarse los dientes, cambiarse de ropa y bañarse, aunque puede que sea preciso recordarles que tienen que hacerlo. Pueden quedarse a solas con seguridad durante unas pocas horas, pero pueden olvidar la obligación de comer, tomar su medicación, bañarse y cambiarse de ropa si se les deja solos durante unos pocos días. La mayoría de los pacientes con demencia leve por enfermedad de Alzheimer no debería conducir, ya que su juicio, su velocidad de procesamiento, su función ejecutiva y visoespacial empiezan a deteriorarse.

Demencia moderada de la enfermedad de Alzheimer En la demencia moderada de la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de memoria es más grave; únicamente retienen recuerdos remotos y/o destacados, y casi todo el material nuevo se olvida con rapidez. El juicio y la capacidad de resolución de problemas muestran un deterioro grave. Aunque el paciente parece estar lo suficientemente bien para llevar a cabo actividades fuera de casa, no hay ninguna pretensión de una función independiente. Solamente pueden mantenerse aficiones y tareas del hogar simples. Necesitan ayuda en su cuidado personal para vestirse y en temas de higiene, y suelen desarrollar incontinencia urinaria. Los pacientes con una demencia moderada por enfermedad de Alzheimer no deberían quedarse solos por la posibilidad de que salgan y se pierdan, por motivos de incontinencia y de seguridad.

Demencia grave de la enfermedad de Alzheimer En la fase grave de la enfermedad de Alzheimer, la memoria está gravemente deteriorada y solo se conservan fragmentos de la memoria. Normalmente, el paciente solo está orientado hacia sí mismo. Carece de juicio y de capacidad para resolver problemas. Su aspecto es de muy enfermo como para llevar a cabo actividades extradomiciliarias y es incapaz de seguir con sus aficiones o de realizar tareas del hogar. Necesita ayuda con todos los aspectos de su cuidado personal y

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con frecuencia muestra incontinencia de orina y heces. Este tipo de individuos suele tratarse en instituciones asistenciales para pacientes crónicos.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis La enfermedad de Alzheimer empieza normalmente de manera insidiosa, con pérdida de memoria o dificultades para encontrar palabras. Los diferentes miembros de la familia suelen fechar el inicio de los síntomas en meses o años diferentes; este desacuerdo es habitual y sugiere el inicio insidioso. Normalmente, los síntomas empiezan a apreciarse entre 6 meses y varios años antes de solicitar la atención de un profesional sanitario. Aparte de la pérdida de memoria y de las dificultades para encontrar palabras, otros signos y síntomas que deben investigarse en la historia son la desorientación geográfica (perderse) y los deterioros en el razonamiento, la resolución de problemas y el juicio. La apatía, la depresión y la ansiedad son frecuentes en el deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer y se vuelven más apreciables en la demencia muy leve y leve de la enfermedad de Alzheimer. En el capítulo 2 se comentan con mayor profundidad estos y otros elementos de la anamnesis en la enfermedad de Alzheimer.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica En el deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia leve de la enfermedad de Alzheimer, la exploración física y neurológica suele ser normal, salvo por problemas de praxis. A medida que la enfermedad progresa a las etapas de demencia leve, moderada y grave, suelen empezar a manifestarse una serie de signos neurológicos, como reflejos tendinosos profundos vivos y signos de liberación frontal, como hociqueo, prensión y reflejos palmomentonianos. En el capítulo 2 se describen estos signos de liberación frontal. Aunque ninguno de estos signos es sensible ni específico de la enfermedad de Alzheimer, sugieren que algo anda mal en el sistema nervioso central y de este modo respaldan el diagnóstico de una enfermedad cerebral de algún tipo (en oposición, por ejemplo, a la depresión o el envejecimiento normal).

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas En la enfermedad de Alzheimer pueden estar alterados la memoria, el lenguaje, el razonamiento y el juicio, la función visoespacial y la atención. Sin embargo, en el deterioro cognitivo leve y en las etapas muy leve y leve de la demencia hay patrones comunes que pueden observarse en las pruebas cognitivas y que podrían ayudar a establecer el diagnóstico. Además de las descripciones siguientes, en los capítulos 2 y 3 puede encontrarse más información sobre el patrón del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

Memoria Aunque la enfermedad de Alzheimer puede afectar a la memoria episódica de diferentes maneras, uno de los rasgos característicos de la enfermedad es que la memoria empieza a deteriorarse incluso cuando se maximiza el aprendizaje o la codificación de la información mediante múltiples ensayos y después de reducir al mínimo las demandas de recuperación de la información mediante pruebas de reconocimiento de elección múltiple. En otras palabras, incluso cuando los pacientes parecen haber aprendido con éxito información nueva repitiéndola a lo largo de varios ensayos de aprendizaje, normalmente son incapaces de recordar la información e incluso de reconocerla en una prueba de elección múltiple. Este tipo de pérdida de memoria suele denominarse «ritmo de olvido rápido», aunque es motivo de debate si se ha aprendido correctamente la información o no la primera vez (p. ej., Budson et al., 2007). Desde un punto de vista práctico, esto significa que en el deterioro cognitivo leve y en las etapas de demencia muy leve y leve de la enfermedad de Alzheimer, el registro o aprendizaje de datos suele estar intacto, pero su recuerdo suele estar deteriorado y los pacientes son incapaces de elegir las palabras registradas de una lista (como en el Montreal Cognitive Assessment [MoCA]). Del mismo modo, en pruebas más integrales que incluyen componentes de recuerdo y de reconocimiento (como la prueba de memoria de una lista de palabras CERAD [Welsh et al., 1992]), habrá numerosas palabras aprendidas satisfactoriamente en ensayos codificados que no se reconocerán en la prueba de reconocimiento.

Lenguaje El lenguaje suele ser normal en el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer. En la demencia muy leve o leve de la enfermedad de Alzheimer, los problemas del lenguaje suelen ser achacables a la combinación de anomia más un deterioro de la memoria semántica. Desde un punto de vista de las pruebas

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cognitivas, normalmente se observan dos aspectos de este deterioro. En primer lugar, hay anomia, o deterioro para nombrar objetos infrecuentes. En la demencia muy leve o leve de la enfermedad de Alzheimer este deterioro puede apreciarse en pruebas como la Boston Naming Test (Balthazar et al., 2008). En ella se muestran dibujos lineales de objetos, situando a los más habituales al principio de la prueba (p. ej., peine) y los menos comunes hacia el final de la prueba (p. ej., enrejado). Aunque la Boston Naming consta de 60 puntos, también hay versiones de 30 y de 15 que se han usado con éxito. Obsérvese que solo cuando los pacientes alcanzan una etapa de demencia moderada por la enfermedad de Alzheimer empiezan a mostrar normalmente dificultades para nombrar dos de los artículos en el Mini-Mental State Examination (MMSE) y tres animales en el Montreal Cognitive Assessment (MoCA). El segundo aspecto del lenguaje que está deteriorado normalmente en la enfermedad de Alzheimer es la capacidad para generar y adecuar el número de palabras en 1 minuto en ciertas categorías semánticas, como «animales», «frutas» y «verduras». De hecho, muchos pacientes con enfermedad muy leve o leve muestran deterioro en estas pruebas de generación de palabras por categorías, pero realizan con normalidad las pruebas de generación de palabras por letras. En el capítulo 2 y en el Apéndice A se amplía la información de estas pruebas.

Razonamiento y juicio Los pacientes con Alzheimer en casi todas las etapas de la enfermedad, más allá del deterioro cognitivo leve, muestran deterioro del razonamiento, el juicio, la resolución de problemas, la abstracción y la conciencia de enfermedad. Aunque la mejor manera de obtener una idea del deterioro en estas actividades puede conseguirse normalmente a través de la anamnesis, puede evaluarse también de muchas otras formas. En primer lugar, hay una serie de pruebas neuropsicológicas estándar para evaluar este aspecto de las funciones intelectuales. En segundo lugar, el deterioro de dichas actividades también puede apreciarse en la clínica preguntando a los pacientes: • Qué harían en determinadas situaciones (p. ej., «¿qué haría usted si se encontrase un sobre en la calle con una dirección y un sello estampado en él?»). • Pidiéndoles que interpreten proverbios (p. ej., «¿qué significa decir: piedra movediza nunca moho la cobija?»). • Realizar abstracciones (p. ej., «¿En qué se parecen una mesa y una silla?»).

Función visoespacial La función visoespacial está alterada en la enfermedad de Alzheimer más allá de la fase de deterioro cognitivo leve y empeora gradualmente a medida que se agrava la enfermedad. En las etapas de demencia muy leve y leve, la dificultad

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para realizar ciertas tareas en cierto modo complejas, como dibujar un reloj y copiar cubos y pentágonos que se cruzan puede estar alterada. En fases más avanzadas, puede volverse difícil incluso la realización de tareas menos exigentes como copiar formas familiares (como un triángulo).

Atención Es importante distinguir entre la atención simple y la compleja. La atención simple, como contar de 1 a 20, recitar los meses del año hacia delante, deletrear una palabra frecuente o realizar una suma sencilla (p. ej., 2 más 5) normalmente está intacta en el deterioro cognitivo leve y en las fases de demencia muy leve y leve de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, una atención más compleja que requiera el uso de memoria operativa (capacidad para mantener información mientras se manipula al mismo tiempo esta información), a menudo está alterada en la etapa de demencia leve. La atención compleja abarca tareas como contar de 20 a 1, recitar hacia atrás los meses del año, deletrear una palabra común hacia atrás y realizar operaciones aritméticas más complejas (p. ej., restar de 100 series de 7).

Ejemplos En el MMSE, el paciente con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer estará normalmente entre 25 y 30 puntos, y los puntos perdidos se deberán al olvido de uno a tres de los objetos que debían recordarse, y quizás de la fecha. Además de estos puntos, el paciente con demencia muy leve de enfermedad de Alzheimer puede mostrar dificultades con el deletreo de las palabras hacia atrás o con la operación aritmética de ir restando series de 7 y con los pentágonos que se cortan. Los pacientes en la fase leve de demencia de la enfermedad de Alzheimer pueden mostrar también dificultades con el año, el mes, el día, la provincia, la ciudad, el nombre de un lugar, la planta o piso, la orden de tres pasos y la redacción de una frase. En las fases de moderada a grave de la enfermedad de Alzheimer, los pacientes pueden mostrar dificultades con el resto de puntos a medida que va deteriorándose el lenguaje. Los pacientes con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer muestran normalmente en el MoCA puntuaciones de 19 a 26, y a menudo pierden puntos por el retraso del recuerdo y quizás de la fecha. En las fases de demencia muy leve y leve de la enfermedad de Alzheimer a menudo tienen más problemas con la alternancia de números y letras, en la conexión de puntos, en la copia de figuras tridimensionales, en las manecillas del reloj, en las series de 7 y en la abstracción. Conforme va agravándose la enfermedad hacia la fase de demencia moderada van apareciendo problemas con otros puntos.

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Estudios de laboratorio No hay estudios de laboratorio de rutina que respalden el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Por supuesto, es importante obtener una serie de estudios de laboratorio de cribado para investigar la presencia de causas de disfunción cognitiva fácilmente tratables. Como mínimo estas pruebas deberían consistir en la determinación de vitamina B12, vitamina D y hormona estimulante del tiroides, y esta lista debería ampliarse para incluir la determinación de reagina plasmática rápida (RPR), serología para la enfermedad de Lyme, un hemograma completo o la determinación de electrolitos, dependiendo de la exposición y de los estudios previos. Las pruebas del líquido cefalorraquídeo para medir la Aβ42 y la tau deberán considerarse en determinadas circunstancias, como cuando el paciente pueda padecer una demencia franca por enfermedad de Alzheimer o un deterioro cognitivo leve secundario a esta enfermedad pero tenga menos de 66 años, con el fin de confirmar que este trastorno está de hecho presente para que pueda detenerse el estudio diagnóstico. En el capítulo 2 pueden consultarse las pruebas adicionales que puede ser importante tener en cuenta en la evaluación.

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Estudios de imagen estructural En primer lugar hay que afirmar con claridad que la enfermedad de Alzheimer no puede descartarse o afirmarse en función del patrón de atrofia observable en una prueba de imagen estructural, o la ausencia de dicha atrofia. La finalidad principal de la obtención de un estudio de imagen estructural es identificar o descartar otras causas que puedan causar demencia. Así pues, los estudios de imagen estructural se solicitan para evaluar la presencia de infartos grandes, tumores, hemorragias, hidrocefalia, la magnitud de la enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre u otras patologías. Una vez aclarado que los estudios de imagen estructural no se pueden usar para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer o para refutarla, como ya se menciona en los capítulos 2 y 3, merece la pena determinar la existencia de atrofia bilateral en ambos hipocampos, los lóbulos temporales anteriores y los lóbulos parietales (v. fig. 4-12). Cuando este patrón de atrofia se combina con el contexto clínico adecuado, podría sugerir una enfermedad de Alzheimer. Los estudios de imagen estructural también son valiosos para mostrar la magnitud de una enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre que el paciente pudiera tener. Como la práctica totalidad de los pacientes de 70 años o más padecen cierto grado de esta afectación isquémica, la duda que le queda al médico es determinar si su extensión es menor, mayor o (infrecuentemente) el único factor que condiciona la pérdida de memoria. En la figura 2-3 se muestra un ejemplo de una RM de un paciente con enfermedad de Alzheimer leve y una enfermedad cerebrovascular isquémica de vasos de pequeño calibre de una magnitud intermedia. En la figura 2-4 se muestra la TC de un paciente con enfermedad de Alzheimer leve con atrofia del hipocampo.

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FIGURA 4-12

Patrones de atrofia focal en la enfermedad de Alzheimer.

(Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.)

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Estudios de imagen funcional Un estudio de imagen funcional (FDG-PET, 99Tc SPECT o PET amiloide) no es necesario para evaluar a la inmensa mayoría de los pacientes en los que se sospecha enfermedad de Alzheimer. Cuando la anamnesis y el examen cognitivo sugieren un caso franco de enfermedad de Alzheimer en un paciente de más de 65 años, la anamnesis, la exploración física y neurológica, las pruebas cognitivas y los estudios de laboratorio y de imagen estructural son suficientes para establecer un diagnóstico preciso dada la elevada prevalencia de esta enfermedad en los adultos de edad avanzada. Además, aunque los estudios de imagen funcional pueden resultar de gran ayuda para distinguir los diferentes tipos de demencia, no son de utilidad para distinguir entre una enfermedad de Alzheimer leve y el envejecimiento normal o la depresión, que son algunas de las posibilidades diagnósticas más frecuentes. Sin embargo, como ya se comentó en el capítulo 2, los estudios de imagen funcional son útiles en dos circunstancias cuando se plantea un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, cuando el paciente tiene 65 años o menos recomendamos apoyar el diagnóstico con una PET amiloide, incluso aunque el resto del estudio diagnóstico sugiera con fuerza un caso de enfermedad de Alzheimer. La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer es mucho menor en alguien joven; por este motivo, el diagnóstico diferencial es amplio y adquiere importancia para «incluir» el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer o para «descartar» el resto de causas de pérdida de memoria y demencia. En segundo lugar, además de la enfermedad de Alzheimer, cuando se plantean con fuerza otras formas de demencia, como la demencia frontotemporal, la 99Tc SPECT o la FDG-PET pueden ayudar a distinguir entre la enfermedad de Alzheimer y estas otras formas de demencia. Puede encontrarse información adicional en el capítulo 2 y en las figuras 2-5 y 2-6.

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Diagnóstico diferencial Según nuestra experiencia, los trastornos más frecuentes con los que se confunde la enfermedad de Alzheimer son otras demencias degenerativas. Si el paciente muestra ante todo problemas de conducta y/o cambios de personalidad, o presenta problemas importantes de razonamiento y juicio, entonces debería plantearse la posibilidad de una variante conductual de demencia frontotemporal (v. cap. 8). Una afasia primaria progresiva (v. cap. 7) debería plantearse cuando predominen los problemas del lenguaje. En caso de haber indicios de alucinaciones visuales o de percepciones visuales erróneas, quizás durante el sueño, debería plantearse la posibilidad de demencia con cuerpos de Lewy (v. cap. 5). Este tipo de demencia debería considerarse también en caso de haber parkinsonismo. El parkinsonismo, por descontado, también debería hacernos plantear la posibilidad de enfermedad de Parkinson y de síndromes parkinsonianos que afecten a la función cognitiva, como la parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9) y la degeneración corticobasal (v. cap. 10). La demencia vascular debería considerarse en caso de que hubiera muchos infartos isquémicos grandes o pequeños en los estudios de imagen estructural (TC o RM) (v. cap. 6). Sin embargo, si la anamnesis y la exploración cognitiva sugieren enfermedad de Alzheimer, podríamos argumentar que el paciente probablemente padezca enfermedad de Alzheimer, cuyos síntomas pueden exacerbarse hasta cierto punto por la magnitud de la enfermedad de los vasos de pequeño calibre o de otras enfermedades isquémicas. La magnitud de la enfermedad vascular presente en el estudio de imagen estructural condicionará que podamos afirmar que el paciente padece una demencia mixta por enfermedad de Alzheimer más enfermedad vascular, y valorar si parte de los síntomas son compatibles con una demencia vascular (v. cap. 6).

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Tratamientos Como se comenta con detalle en la Sección III: Tratam iento de la pérdida de m em oria, de la enferm edad de Alzheim er y de la dem encia, las terapias farmacológicas actuales para tratar la enfermedad de Alzheimer consisten en medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para potenciar la función cognitiva en esta enfermedad (inhibidores de la colinesterasa y memantina), así como fármacos para tratar el estado de ánimo, la ansiedad, la agitación y otros problemas de conducta. Para los pacientes con enfermedad de Alzheimer (incluidos aquellos con deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer), recomendaríamos administrar un inhibidor de la colinesterasa: donepezilo, galantamina de liberación mantenida o un parche de rivastigmina (la rivastigmina oral no se tolera bien). El donepezilo está aprobado por la FDA para su uso en la demencia leve (incluida la muy leve), moderada y grave de la enfermedad de Alzheimer y la galantamina y la rivastigmina están aprobadas para su uso en pacientes con enfermedad leve y moderada. (No obstante, podríamos señalar que hemos usado también galantamina y rivastigmina en pacientes con demencia grave de la enfermedad de Alzheimer con buenos resultados). Los inhibidores de la colinesterasa mejoran la memoria y otros aspectos de la función cognitiva, mejoran la función y reducen los síntomas conductuales y psicológicos. Deben instaurarse en cuanto se establezca el diagnóstico y mantenerse hasta que el objetivo del tratamiento sea solo paliativo; es decir, hasta que el objetivo del tratamiento sea ayudar a que el paciente fallezca con dignidad, con cuidados y cómodo. En el capítulo 16 se detalla esta clase de medicamentos. Aparte del tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, también recomendamos administrar memantina en pacientes con demencia de moderada a grave de la enfermedad de Alzheimer. Como se comenta en el capítulo 17, la memantina tiende a mejorar los síntomas funcionales y neuropsiquiátricos en los pacientes con demencia de la enfermedad de Alzheimer más que mejorar la memoria. Aunque el deterioro de los síntomas neuropsiquiátricos es más notorio en los pacientes con demencia de moderada a grave de la enfermedad de Alzheimer, estos problemas a veces están presentes también en individuos con enfermedad leve, y por tanto a veces merece la pena probar la administración de memantina en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos prominentes junto con un inhibidor de la colinesterasa. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer en las fases de deterioro cognitivo leve y con demencia muy leve y leve suelen tener preservada la conciencia de enfermedad y es normal que estén bastante deprimidos y ansiosos acerca de su pérdida de memoria y por el hecho de que padezcan enfermedad de Alzheimer. En ocasiones, los pacientes articulan esta preocupación y a veces se muestran

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ansiosos porque saben que, hasta cierto punto, las cosas van mal si no pueden expresar lo que sucede. En algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer en la fase de demencia moderada, la ansiedad puede manifestarse en forma de agitación. Por tanto, no es sorprendente que aproximadamente el 50-66% de ellos se beneficien de la administración de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (v. cap. 24), Según nuestra experiencia, la sertralina, el citalopram o el escitalopram funcionan mejor porque tratan tanto la depresión como la ansiedad y porque se toleran bien y con escasos efectos secundarios en el paciente con pérdida de memoria, demencia o ambas. Dado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer progresan a demencia de moderada a grave, a menudo es preciso administrar otros fármacos para controlar la conducta, como antipsicóticos atípicos y trazodona. En la Sección IV: Síntom as conductuales y psicológicos de la dem encia, puede encontrar información adicional sobre el tratamiento farmacológico y no farmacológico de estos síntomas.

G uía r ápida 2: t r at am ient o f ar m ac ológic o par a la enf er m edad de A lzheim er

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CAPÍTULO 5

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Demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia de la enfermedad de Parkinson) G uía r ápida: dem enc ia c on c uer pos de Lew y ( inc luida la dem enc ia de la enf er m edad de Par kins on)

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Un varón de 65 años acudió a la consulta quejándose de dificultades cognitivas. Llevaba con problemas de memoria durante aproximadamente 1 año, a menudo con confusión, y era incapaz de usar el mando de la televisión. Cuando se le preguntaba cuál era su mayor problema, se quejaba de problemas de visión y afirmaba que «nadie puede hacerme una prescripción correcta para las gafas que

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necesito», a pesar del hecho de que había acudido a diferentes optometristas. Su volumen de voz estaba disminuido, su cara era poco expresiva y su marcha estaba ralentizada. Durante la revisión por aparatos reconoció que presentaba alucinaciones visuales de personas y animales, que no mencionó por temor a que pensaran que estaba loco. En la exploración mostraba una facies hipomímica, hipertonía en rueda dentada y marcha a pequeños pasos y con imantación al suelo.

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Prevalencia, pronóstico y definición La demencia con cuerpos de Lewy es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro que cursa clínicamente con demencia, alucinaciones visuales y/o parkinsonismo. Desde el punto de vista anatomopatológico se caracteriza por la formación de cuerpos de Lewy y un metabolismo anormal de la alfa-sinucleína. También es sumamente frecuente una parasomnia en forma de trastorno de conducta en fase REM del sueño (TCSR). La enfermedad de Parkinson con demencia (EPD), diagnosticada cuando existen síntomas motores extrapiramidales más de 1 año antes del inicio de la demencia, se sitúa en un punto diferente del espectro de la demencia con cuerpos de Lewy. Sin embargo, en este libro nos referiremos a estos casos de enfermedad de Parkinson con demencia por el término más amplio de «demencia con cuerpos de Lewy», con independencia de que los síntomas motores precedan o no a los síntomas cognitivos. Otros términos más antiguos usados para la demencia con cuerpos de Lewy son enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, demencia asociada a cuerpos de Lewy corticales, variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo cuerpos de Lewy y demencia por cuerpos de Lewy. Aunque la demencia con cuerpos de Lewy solía considerarse una entidad infrecuente, en varios estudios de autopsia se ha sugerido que es responsable de hasta el 20% de los casos de demencia (Perry et al., 1989). Además, en muchos estudios clínicos se ha observado que la demencia con cuerpos de Lewy es la segunda causa más frecuente de demencia en los adultos de edad avanzada tras la enfermedad de Alzheimer. En un estudio se verificó una tasa del 7,6% de todas las demencias (Tola-Arribas et al., 2013) y en otro que era responsable del 22% de las demencias en los pacientes mayores de 84 años (Rahkonen et al., 2003). La incidencia en un condado de Minnesota se cifró en 5,9 por cada 100.000 habitantes (Savica et al., 2013). Aunque en algunos estudios se ha sugerido que el pronóstico de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy es parecida a los de aquellos con enfermedad de Alzheimer, otros sugieren que los pacientes con este tipo de demencia muestran un declive más rápido en la función, condicionando un ingreso más rápido en residencias para la tercera edad y un fallecimiento más acelerado. Nuestra experiencia clínica es que la mayoría de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy progresa más rápidamente que aquellos con enfermedad de Alzheimer. La combinación de parkinsonismo, demencia y alucinaciones visuales condiciona que los pacientes sean llevados a residencias para la tercera edad en el curso de 2-6 años y que la muerte ocurra en cuestión de 3-8 años. (Sin embargo, hay excepciones de pacientes que muestran una progresión mucho más lenta). Es importante señalar que un subgrupo de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy cumple también los criterios clínicos y anatomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer y en algunos estudios se sugiere un solapamiento

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mayor del 90% (Merdes et al., 2003). Sin que sea una sorpresa, estas demencias se manifiestan a menudo más como una enfermedad de Alzheimer. Aunque algunos clínicos los pueden etiquetar como una «variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy», pensamos que una descripción más simple y precisa sería considerar que estos pacientes presentan una demencia mixta entre enfermedad de Alzheimer y demencia con cuerpos de Lewy.

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Criterios y diagnóstico Los rasgos clínicos más importantes de la demencia con cuerpos de Lewy son la demencia (que por supuesto debe estar siempre presente), fluctuación de la función cognitiva, alucinaciones visuales y parkinsonismo (fig. 5-1). Otros rasgos sugestivos de esta entidad son el trastorno de conducta en fase REM (TCSR) y la hipersensibilidad a neurolépticos (es decir, incluso dosis pequeñas de neurolépticos pueden causar parkinsonismo). En los cuadros 5-1 y 5-2 se muestra un resumen de los criterios diagnósticos clínicos vigentes (en el cap. 3 pueden verse los criterios generales del DSM-5 para el trastorno neurocognitivo grave y leve). Respecto al parkinsonismo, es importante señalar que hasta un 25% de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy confirmada por autopsia no mostraba signos de parkinsonismo durante su vida, quizás porque presentaban principalmente cambios anatomopatológicos a nivel cortical y pocas lesiones en el tronco encefálico. En la sección sobre exploración neurológica que se comenta más adelante pueden verse más detalles sobre el parkinsonismo observado en este trastorno.

FIGURA 5-1 Anomalías clínicas y anatomopatológicas fundamentales en la demencia con cuerpos de Lewy. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Reservados todos los derechos.)

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C u a d r o 5 - 1 Cr it er ios r evis ados s elec c ionados par a el

diagnós t ic o c línic o de la dem enc ia c on c uer pos de Lew y 1. Esencial para el diagnóstico: a. Demencia definida como deterioro cognitivo progresivo que es suficiente como para interferir en la normalidad de las funciones social y laboral. El deterioro de la atención, la función ejecutiva y la capacidad visoespacial a veces son notorios. El deterioro de la memoria puede ser prominente o no al principio 2. Criterios fundamentales (dos son suficientes para un diagnóstico de demencia probable con cuerpos de Lewy; uno para un diagnóstico posible): a. Fluctuación cognitiva (variaciones notables en la atención y el grado de alerta) b. Alucinaciones visuales (recurrentes, bien formadas, detalladas, de personas y/o animales, inicialmente presentes alrededor de las transiciones entre los estados de sueño y vigilia) c. Síntomas y signos de parkinsonismo 3. Criterios sugestivos (uno o más junto a un criterio fundamental permite establecer un diagnóstico de demencia probable; uno o más sin un criterio fundamental permite establecer un diagnóstico de demencia posible): a. Trastorno de conducta en fase de movimientos oculares rápidos (REM) del sueño b. Hipersensibilidad a neurolépticos c. Captación escasa del transportador de la dopamina en los ganglios basales demostrada mediante SPECT o PET 4. Criterios de apoyo (presentes con frecuencia, aunque no se ha confirmado que tengan especificidad diagnóstica): a. Caídas repetidas b. Pérdida transitoria e inexplicada de la consciencia c. Hipotensión ortostática d. Actividad occipital disminuida y captación escasa generalizada en la gammagrafía de perfusión SPECT/PET 5. Un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy es menos probable: a. En presencia de una enfermedad cerebrovascular clínicamente significativa puesta de manifiesto por la exploración clínica o en los estudios radiológicos b. Cuando el parkinsonismo aparece por primera vez en una etapa ya de demencia grave c. En presencia de cualquier otro trastorno suficiente como para justificar parte o la totalidad del cuadro clínico Adaptado de McKeith, I.G., Dickson, D.W., Lowe, J., et al., 2005. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65, 1863-1872.

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C u a d r o 5 - 2 Cr it er ios del D SM- 5 par a el t r as t or no

neur oc ognit ivo gr ave o leve c on c uer pos de Lew y A. Se cumplen los criterios para un trastorno neurocognitivo grave o leve B. El trastorno presenta un inicio insidioso y una progresión gradual C. El trastorno cumple una combinación de criterios diagnósticos fundamentales y rasgos diagnósticos sugestivos para un trastorno neurocognitivo probable o posible con cuerpos de Lewy Para el trastorno neurocognitivo grave o leve con cuerpos de Lewy probable, el individuo presenta dos criterios fundamentales, o uno sugestivo con uno o más criterios fundamentales. Para el trastorno neurocognitivo grave o leve con cuerpos de Lewy posible, el individuo presenta solamente un criterio fundamental, o uno o más criterios sugestivos: 1. Criterios diagnósticos fundamentales: a. Fluctuación cognitiva con variaciones notables en la atención y el grado de alerta b. Alucinaciones visuales recurrentes bien formadas y detalladas c. Rasgos espontáneos de parkinsonismo, con inicio posterior al desarrollo del declive cognitivo 2. Criterios diagnósticos sugestivos: a. Cumple los criterios para el trastorno de conducta de fase REM del sueño b. Hipersensibilidad a los neurolépticos D. El trastorno no puede explicarse mejor por una enfermedad cerebrovascular, otra enfermedad neurodegenerativa, los efectos de una sustancia u otros trastornos mentales, neurológicos o sistémicos American Psychiatric Association, 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, fifth ed. American Psychiatric Publishing, Inc., Arlington, VA.

En cuanto a las características de la demencia, puede parecer idéntica a la de la enfermedad de Alzheimer, siendo notorios los problemas de memoria o con una memoria relativamente normal, pero con dificultades centradas sobre todo en la atención, la función ejecutiva y la capacidad visoespacial. Si la demencia parece bastante similar a la de la enfermedad de Alzheimer, sería razonable asumir que (como es frecuente en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy) probablemente estén presentes cambios anatomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer, como placas seniles y ovillos neurofibrilares junto con cuerpos de Lewy y un metabolismo anormal de la alfa-sinucleína. La mayoría de los clínicos tiene dificultades para determinar la existencia de una «fluctuación cognitiva» por la sencilla razón de que todas las enfermedades que cursan con demencia producen altibajos, de manera que algunos días y horas son mejores que otros. Según nuestra experiencia, el aspecto clave a tener en consideración son las fluctuaciones relativamente espectaculares del grado de

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alerta. En un paciente al que tratábamos, esto se manifestó de forma llamativa: el paciente se quedó literalmente dormido durante la cena y no se le podía despertar. Con razón, la familia, preocupada por si presentaba un ictus o cualquier otra afección médica grave, lo llevó en ambulancia al hospital. Cuando llegó al hospital, se había despertado y recuperó su nivel basal (el estudio diagnóstico no mostró alteraciones, incluida la RM, el EEG y los estudios de laboratorio). Otros pacientes a los que hemos tratado tenían alteraciones parecidas del grado de alerta, aunque menos espectaculares. Las alucinaciones visuales son quizás los criterios diagnósticos más definitivos para la demencia con cuerpos de Lewy y guardan relación con el grado de compromiso anatomopatológico (Jacobson et al., 2014). En nuestra experiencia, las alucinaciones reales y bien formadas de personas o animales sencillamente no están presentes en otros trastornos (v. la descripción más adelante). Las alucinaciones son siempre visuales y casi siempre de personas o animales. Estas alucinaciones son notables en muchos aspectos. En primer lugar, los pacientes con demencia leve pueden ser completa o parcialmente conscientes de que están teniendo alucinaciones. Hemos tenido a muchos pacientes que son capaces de describir con detalle sus alucinaciones y también saben, al menos algunas veces, que no son reales (es decir, que no siempre tienen un componente de delirio). Durante una consulta, un paciente decía que podía ver a un hombre hecho un ovillo bajo su escritorio, pero sabía que no podía ser real. En otros casos las alucinaciones pueden ser increíblemente reales y normalmente el paciente suele perder la capacidad para distinguirlas de la realidad a medida que progresa la demencia. Un paciente preguntaba a su esposa por qué no le estaba sirviendo la cena al resto de personas que estaban sentadas a la mesa. Otra paciente creía que estaba acariciando a un perro imaginario en la sala de espera y otra solía ver a niños pequeños jugando en un rincón de la habitación. Inicialmente se creyó que está última paciente estaba padeciendo una depresión psicótica (había perdido a un hijo) hasta que se estableció el diagnóstico correcto. Por desgracia, había recibido varias tandas de terapia electroconvulsiva que podrían haber exacerbado sus alucinaciones o su demencia. La causa de las alucinaciones visuales en la demencia con cuerpos de Lewy se desconoce. En un estudio se comprobó una asociación entre la concentración de cuerpos de Lewy en el lóbulo temporal y las alucinaciones bien formadas (Harding et al., 2002). Sin embargo, las alucinaciones también pueden guardar relación con trastornos del sueño, como se comenta más adelante.

¿Alucinaciones verdaderas? Muchas veces, las familias de los pacientes que están padeciendo demencias distintas a la de los cuerpos de Lewy nos informan de que sus parientes están teniendo alucinaciones. Un ejemplo frecuente es el de una paciente con

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enfermedad de Alzheimer que refería haber estado hablando con su madre la noche anterior, aunque hubiera fallecido hace muchos años. Otro ejemplo es el de una paciente que refería que unas personas habían estado celebrando una fiesta en su casa durante toda la noche. Normalmente, estos síntomas no son alucinaciones verdaderas sino distorsiones de la memoria (pensando que un recuerdo real de hace mucho tiempo ha ocurrido recientemente), confabulaciones o delirios. Las distorsiones de la memoria y los delirios normalmente pueden distinguirse fácilmente de las alucinaciones verdaderas porque en las primeras no se observa que el paciente interaccione o pregunte por el contenido de la alucinación. Llama la atención que todos estos síntomas, alucinaciones verdaderas, distorsiones de la memoria, confabulaciones y delirios, mejoran a menudo, al menos en parte, con inhibidores de la colinesterasa. Así pues, estos fármacos deben usarse siempre antes que los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de estos síntomas.

Trastornos del sueño Aunque normalmente durante la fase de movimientos oculares rápidos (REM) del sueño estamos paralizados (en atonía), los pacientes con trastornos de conducta en fase REM (TCSR) no lo están y representan sus sueños mientras están dormidos. Esta actividad motora puede resultar perturbadora e incluso aterradora o de riesgo vital para los que duermen a su lado. Durante años se ha señalado que el TCSR puede ser uno de los signos más precoces de la demencia con cuerpos de Lewy (Ferman et al., 2002). Una pista del motivo de esta asociación podemos encontrarla en un paciente con demencia con cuerpos de Lewy. Su cerebro en la autopsia mostraba una pérdida notable de núcleos monoaminérgicos del tronco encefálico (incluido el locus ceruleus y la sustancia negra) que inhibe a las neuronas colinérgicas en el núcleo pedunculopontino. Dicha inhibición suele cursar además con parálisis durante la fase REM del sueño (Turner et al., 2000). Cuando se sospecha que un paciente puede tener demencia con cuerpos de Lewy, es importante determinar si representa sus sueños al dormir o si simplemente se mueve mucho mientras está dormido. Probablemente el signo más frecuente de este trastorno es que el que duerme al lado se queja de que el paciente ha empezado a darle patadas por la noche. Es habitual que en el momento de recabar la historia ¡el cónyuge haya buscado refugio durmiendo en otra cama! En el caso de los pacientes que duermen solos, un signo que suele actuar de chivato es que las colchas y las almohadas están por los suelos a la mañana siguiente. La asociación entre la demencia con cuerpos de Lewy y los trastornos en el grado de alerta, las alucinaciones visuales y el TCSR ha conducido a los investigadores a explorar si muchos de estos síntomas de demencia con cuerpos de Lewy guardan relación con un trastorno del sueño. Harper et al. (2004) han

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observado que, aunque los pacientes con enfermedad de Alzheimer y aquellos con demencia con cuerpos de Lewy tienen alterados los ritmos circadianos, esta desorganización era mayor en los segundos (Harper et al., 2004). Podría ser que en la demencia con cuerpos de Lewy, la desorganización del ritmo circadiano provocase una pérdida del grado de alerta por somnolencia o un sueño real y que los fenómenos de la fase REM del sueño que irrumpen cuando se desvelan causen las alucinaciones visuales bien formadas.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Aparte de la edad (media aproximada de 76 años) y del sexo masculino, no existen otros factores de riesgo conocidos para la demencia con cuerpos de Lewy. La anatomía patológica muestra neurodegeneración asociada a un metabolismo anormal de la alfa-sinucleína y a la formación de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en diferentes regiones cerebrales como el tronco encefálico, el prosencéfalo basal, las regiones límbicas y las regiones neocorticales (fig. 5-2). La fisiopatología no solo se achaca a la pérdida directa de neuronas sino también a la pérdida neuronal en los centros del tronco encefálico que producen neurotransmisores, como la sustancia negra (que produce dopamina) y el núcleo basal de Meynert (que produce acetilcolina) (Grothe et al., 2014). Así pues, los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy presentan niveles reducidos de dopamina y acetilcolina cortical, lo cual tiene implicaciones terapéuticas importantes (v. más adelante).

FIGURA 5-2

Cambios anatomopatológicos que suceden en la demencia con cuerpos de Lewy. En el sentido de las agujas del reloj desde la parte superior izquierda: imagen macroscópica del cerebro a través del mesencéfalo para demostrar la palidez de la sustancia negra (debería ser negra; v. flecha); imagen de gran aumento mostrando el cuerpo de Lewy (flecha) eosinofílico (color rosa) en una neurona cortical; imagen de bajo aumento de los cuerpos de Lewy en la corteza; técnica de tinción de alfasinucleína para visualizar solamente los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy; dos cuerpos de Lewy (anillos) saltan a la vista a través de la tinción de ubiquitina; imagen de gran aumento de cuerpos de Lewy en la sustancia negra: obsérvense los cuerpos de Lewy en una sola neurona de gran tamaño.

Existen casos familiares de demencia con cuerpos de Lewy relacionados con mutaciones o repeticiones de genes de la alfa-sinucleína localizados en el cromosoma 4. La mayoría de pacientes con este tipo de demencia no muestra, sin

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embargo, anomalías en este gen.

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Signos, síntomas y etapas frecuentes Como se describe con mayor detalle en el apartado Criterios y diagnóstico, los rasgos más notorios de la demencia con cuerpos de Lewy son la demencia, la fluctuación cognitiva, las alucinaciones visuales, el parkinsonismo, el trastorno de conducta en fase REM del sueño y la hipersensibilidad a los neurolépticos. Al considerar los estadios de la demencia con cuerpos de Lewy, hay al menos dos ejes que deben tenerse en cuenta. El primero es el de la distribución de los cuerpos de Lewy en el cerebro. Los pacientes que tienen inicialmente más cuerpos de Lewy en el tronco encefálico manifestarán inicialmente síntomas motores de parkinsonismo. Aquellos que tienen una distribución más uniforme de los cuerpos de Lewy por el tronco encefálico, el prosencéfalo basal, las regiones límbicas y las regiones neocorticales suelen manifestar deterioro cognitivo y parkinsonismo. Por último, los pacientes que presentan fundamentalmente cuerpos de Lewy corticales manifiestan deterioro cognitivo. El segundo eje a tener en cuenta es el de la gravedad de la enfermedad, ya que cada uno de estos pacientes puede mostrar una magnitud leve, moderada o grave de los síntomas motores y cognitivos.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis Por lo general no resulta difícil establecer el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy en los pacientes que comienzan una posible enfermedad de Parkinson idiopática y que desarrollan demencia y alucinaciones visuales notorias. En los pacientes que no tienen un parkinsonismo precoz o notorio, el diagnóstico puede resultar más complicado y, como ya se ha mencionado, el 20-25% de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy confirmada mediante autopsia nunca desarrollan parkinsonismo. Una serie de signos y síntomas pueden presagiar el trastorno. Puede presentarse una parasomnia en forma de trastorno de conducta en fase REM de años de duración antes del inicio clínico del deterioro cognitivo. Son frecuentes otros trastornos del sueño, como las pesadillas, la dificultad para distinguir entre los sueños y la realidad o la somnolencia diurna. También puede haber al principio episodios breves de atención deficiente y/o de una respuesta a preguntas enlentecida. Además de las alucinaciones visuales, al principio pueden ser notables las dificultades de percepción visual y las percepciones erróneas. (Un ejemplo es el de un paciente al que tratábamos y al que le costaba distinguir entre los diferentes billetes. El oftalmólogo lo envió a nuestra consulta ya que no le encontraba nada raro en los ojos). La disfunción vegetativa también puede ocurrir pronto en el transcurso de la enfermedad y conduce a hipotensión ortostática, inestabilidad cardiovascular, incontinencia urinaria, estreñimiento, dificultades para comer y deglutir, caídas y síncopes. Finalmente, la depresión y la apatía pueden preceder al inicio clínico de la demencia con cuerpos de Lewy, pero estos síntomas son frecuentes en la mayoría de las demencias. Dado que la demencia con cuerpos de Lewy es una causa frecuente de demencia, como ya hemos comentado, recomendamos simplemente que el clínico incorpore muchos de los signos y síntomas importantes de este trastorno en la anamnesis de la enfermedad actual, que se realice una anamnesis por aparatos y una correcta exploración física. Esto incluye la valoración de: • Niveles fluctuantes de alerta o períodos de arreactividad relativa. • Alucinaciones visuales de personas o animales. • Trastorno de la marcha. • Caídas. • Temblor. • Rigidez y otros signos de parkinsonismo. • Representación de los sueños mientras el paciente duerme u otros movimientos anormales mientras está dormido. • Dificultades para distinguir los sueños de la realidad durante la transición del sueño al estado de vigilia.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica El parkinsonismo es el rasgo principal de la demencia con cuerpos de Lewy que puede identificarse en la exploración física y neurológica (aunque a veces pueden observarse también signos de disautonomía). Por lo general, el parkinsonismo es similar a la enfermedad de Parkinson en pacientes sin demencia y de una edad parecida en cuanto a la gravedad global, pero muestra mayor simetría, afectación axial, inestabilidad postural e impasividad facial y menos temblor. Es importante tener en mente que la falta de parkinsonismo no descarta el trastorno, ya que hasta un 25% de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy confirmada por autopsia no muestra signos clínicos de parkinsonismo. Este hallazgo concuerda con el hecho de que en las directrices diagnósticas no se exige la presencia de parkinsonismo.

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas El deterioro cognitivo en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy es prominente en cuanto a la atención, la capacidad visoespacial y en la función ejecutiva, respetando relativamente la memoria. Sin embargo, en el escenario habitual en el cual exista una demencia mixta subyacente con patología de la enfermedad de Alzheimer y cuerpos de Lewy corticales, el déficit cognitivo puede ser parecido a los de la primera.

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Estudios de laboratorio No existen estudios de laboratorio, genéticos o del líquido cefalorraquídeo que sean de utilidad para confirmar o descartar la demencia con cuerpos de Lewy.

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Estudios de imagen estructural No hay signos característicos de la demencia con cuerpos de Lewy que puedan observarse en las imágenes estructurales, aunque el hallazgo de atrofia del hipocampo y la región temporal medial asociada a la enfermedad de Alzheimer disminuye la probabilidad de que haya una demencia pura con cuerpos de Lewy, si bien no disminuye la posibilidad de una demencia mixta de enfermedad de Alzheimer con demencia con cuerpos de Lewy.

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Estudios de imagen funcional Hay dos tipos de estudios de neuroimagen funcional que pueden ser de ayuda para confirmar el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy. La SPECT estándar (99mTc-HMPAO) o la PET (FDG), disponibles en numerosas instituciones, han mostrado a menudo (aunque no de forma constante) hipoperfusión occipital en la SPECT (fig. 5-3) e hipometabolismo occipital en la PET (Mak et al., 2014). Las imágenes funcionales del transportador de la dopamina mediante SPECT o PET usando trazadores especiales constituye la modalidad de imagen «de referencia», aunque su disponibilidad no está generalizada (Mak et al., 2014).

FIGURA 5-3 SPECT en un paciente con demencia con cuerpos de Lewy. Obsérvese la disminución de la captación occipital (flechas).

Cuando el diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy es relativamente claro no hay motivos para solicitar una prueba de neuroimagen funcional. Sin embargo, en los casos complicados, la solicitud de estos estudios puede ser de gran ayuda. La modalidad elegida dependerá fundamentalmente de la disponibilidad en cada institución. En nuestro caso hemos adquirido experiencia con los estudios estándar de 99mTc-HMPAO SPECT y FDG-PET, que han demostrado su utilidad en los diagnósticos difíciles.

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Diagnóstico diferencial El primer tema que debemos considerar al plantear el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy es si la demencia del paciente podría caracterizarse mejor por dicho diagnóstico en exclusiva, por la enfermedad de Alzheimer en exclusiva o por una mezcla de ambas (tabla 5-1). Si el paciente cumple los criterios para ambas demencias, entonces padece una demencia mixta: demencia con cuerpos de Lewy más enfermedad de Alzheimer. Tras la enfermedad de Alzheimer, el principal diagnóstico diferencial es la demencia vascular y los síndromes parkinsonianos atípicos, como la parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9), la atrofia multisistema y la degeneración corticobasal (v. cap. 10). También debería considerarse la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ, cap. 12), aunque el ritmo de la demencia ayudará a distinguir entre ambas entidades. Tabla 5-1 Comparativa entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy Demencia con cuerpos de Lewy Dé ficits más notorios e n la función visoe spacial, e n la ate nción y e n la función e je cutiva, sie ndo me nos promine nte e l dé ficit de me moria Síntomas Las alucinacione s visuale s y los trastornos de l sue ño Las alucinacione s visuale s y los trastornos de l sue ño a me nudo conductuale s pue de n apare ce r tardíame nte e n la e nfe rme dad o no e stán pre se nte s e n las fase s pre coce s de la e nfe rme dad hace rlo Síntomas Ninguno hasta las e tapas finale s Los síntomas parkinsonianos a me nudo e stán pre se nte s e n las motore s fase s pre coce s de la e nfe rme dad Dé ficits cognitivos

Enfermedad de Alzheimer Múltiple s áre as cognitivas, sie ndo más notorio e l dé ficit de me moria

La demencia vascular (v. cap. 6) debería considerarse cuando se observan lesiones vasculares isquémicas cerebrales, tanto grandes como pequeñas en el estudio de neuroimagen estructural (TC o RM). Los ictus en los ganglios basales pueden producir parkinsonismo. Sin embargo, si la anamnesis y el examen cognitivo sugieren con fuerza el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy, podríamos argumentar que el paciente padece probablemente este tipo de demencia, aunque la demencia puede exacerbarse hasta cierto punto por la enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre. Cuando esta afectación de los vasos de pequeño calibre es moderada o grave, aunque el paciente presente signos claros de demencia con cuerpos de Lewy, como alucinaciones visuales o trastornos de conducta en fase REM del sueño, sería más apropiado etiquetar el caso como una demencia mixta de demencia con cuerpos de Lewy más demencia vascular. La parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9) debería considerarse en caso de que existiese una anomalía de la mirada vertical (particularmente de la mirada hacia abajo), rigidez axial (rigidez del cuello y el tronco), dificultades de deglución y caídas frecuentes. La degeneración corticobasal (v. cap. 10) debería considerarse en caso de detectar signos como rigidez o distonía focal asimétricos evidentes, incapacidad para controlar una extremidad o apraxia de la extremidad,

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negligencia visual o sensitiva unilateral y mioclonías focales o asimétricas. Finalmente, hay otras entidades que no cursan con demencia que podrían confundirse con la demencia con cuerpos de Lewy por el hecho de que pueden causar deterioro cognitivo, fluctuación cognitiva, caídas repetidas y pérdidas transitorias inexplicadas de la consciencia. Estas entidades pueden ser debidas a los efectos secundarios de determinados fármacos, por convulsiones parciales complejas (como la epilepsia del lóbulo temporal), la esclerosis múltiple e incluso disfunciones cardíacas (particularmente arritmias).

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Tratamientos (tabla 5-2) Deberían evitarse los fármacos anticolinérgicos ya que pueden aumentar el deterioro cognitivo, provocan confusión, agravan o causan alucinaciones visuales y a menudo exacerban las alteraciones de conducta. Con respecto al tratamiento, la FDA ha aprobado la administración de parches de rivastigmina para tratar enfermedad de Parkinson con demencia, que como ya se ha comentado, es la misma entidad anatomopatológica que la demencia con cuerpos de Lewy. Tabla 5-2 Tratamiento farmacológico de la demencia con cuerpos de Lewy Clase de fármaco ¿Medicación aprobada por la FDA? Inhibidore s de La rivastigmina e stá aprobada por la FDA para tratar la de me ncia la coline ste rasa de la e nfe rme dad de Parkinson (de me ncia con cue rpos de Le wy); done pe zilo y galantamina pue de n usarse «fue ra de sus indicacione s autorizadas» Me mantina La me mantina pue de usarse «fue ra de sus indicacione s autorizadas» Inhibidore s Se rtralina y e scitalopram pue de n usarse «fue ra de sus se le ctivos de la indicacione s autorizadas» re captación de se rotonina Fármacos La le vodopa con carbidopa pue de usarse «fue ra de sus dopaminé rgicos indicacione s autorizadas» Antipsicóticos La que tiapina pue de usarse «fue ra de sus indicacione s atípicos autorizadas»

Resumen de los beneficios En nue stra e xpe rie ncia y e n nume rosos e studios se ha obse rvado una me joría de la función cognitiva y de los síntomas ne uropsiquiátricos y conductuale s Un me taanálisis sugie re cie rta me joría de l e stado clínico Tratamie nto e n caso de de pre sión y/o ansie dad

Usar con pre caución para me jorar e l movimie nto; pue de n agravar las alucinacione s Usar con pre caución para me jorar las alucinacione s ate rradoras; pue de agravar e l parkinsonismo

En numerosos estudios (v. cap. 16) los inhibidores de la colinesterasa han demostrado mejoría tanto de las funciones cognitivas como de los síntomas neuropsiquiátricos y las alteraciones de conducta en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (Wang et al., 2015). Los estudios más detallados han sido dos estudios con rivastigmina, uno en pacientes etiquetados de «demencia con cuerpos de Lewy» (McKeith et al., 2000) y otro en pacientes etiquetados de «enfermedad de Parkinson con demencia» (Emre et al., 2004). En estudios a menor escala y menos controlados se han observado resultados parecidos con donepezilo (Ravina et al., 2005) y galantamina (Bhasin et al., 2007). Nuestra experiencia clínica confirma que los inhibidores de la colinesterasa pueden mejorar los síntomas cognitivos, neuropsiquiátricos y la alteración de conducta en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy. Los síntomas motores del parkinsonismo suelen tratarse mejor con levodopa (junto con carbidopa) a dosis bajas. Sin embargo, en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy, los efectos secundarios de este fármaco pueden producir confusión y la aparición o el empeoramiento de las alucinaciones visuales. Así pues, como norma general, el tratamiento con levodopa únicamente se instaurará cuando el paciente muestre un deterioro funcional significativo, como dificultades para salir del coche o para levantarse del inodoro.

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Como se comenta en el capítulo 17, la memantina potencia a la dopamina además de su efecto sobre el glutamato a través de su receptor para el ácido Nmetil-d-aspártico (NMDA). De este modo, al igual que la levodopa, la memantina puede ser útil, pero también podría provocar un agravamiento del cuadro. Esta visión está basada en la bibliografía publicada: en algunos artículos los pacientes se benefician y en otros se agrava su cuadro; en un metaanálisis se sugiere una ligera mejoría de la función global (Wang et al., 2015). Nosotros no recomendamos sistemáticamente el uso de memantina, pero sí recomendamos probarla cuando los síntomas neuropsiquiátricos, y en particular la apatía, no respondan a los inhibidores de la colinesterasa. Resulta difícil tratar satisfactoriamente las alucinaciones y el tratamiento farmacológico debería instaurarse cuando las alucinaciones supongan una amenaza o sean problemáticas. Solamente deberían usarse antipsicóticos atípicos, como quetiapina a la hora de acostarse, ya que los neurolépticos tradicionales como el haloperidol tienen muchas probabilidades de agravar el parkinsonismo. Incluso los antipsicóticos atípicos pueden agravar el parkinsonismo. El trastorno de conducta en fase REM del sueño también puede tratarse con antipsicóticos atípicos como quetiapina. (Revise cuidadosamente el cap. 24 antes de iniciar un tratamiento con un antipsicótico atípico). El dilema para el médico encargado del tratamiento de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy es referido a menudo como dilema de «movimiento-emoción». El tratamiento del componente «emocional» de las alucinaciones con antipsicóticos con efecto antidopaminérgico puede exacerbar algunos síntomas parkinsonianos como la rigidez y el tratamiento del componente del «movimiento» con agonistas dopaminérgicos puede exacerbar las alucinaciones. Finalmente, como en la enfermedad de Alzheimer, la depresión y la ansiedad son frecuentes en los pacientes con una enfermedad leve y consciencia de enfermedad. En caso de que estén presentes estos síntomas recomendamos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, como la sertralina (v. cap. 24).

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CAPÍTULO 6

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Demencia vascular y deterioro cognitivo vascular G uía r ápida: dem enc ia vas c ular y det er ior o c ognit ivo vas c ular

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Un varón de 74 años acudió a nuestra consulta con una historia de 6 años de evolución de declive cognitivo y funcional. Su familia refería que este problema comenzó con «pequeños AIT». Cuando se les preguntó lo que querían decir,

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explicaron que parecía haber estado padeciendo ataques isquémicos transitorios, como un día en que empezó a mostrar un declive brusco en el habla, la escritura y la marcha, que, aunque mejoraron después, nunca volvieron a sus niveles basales. A pesar de licenciarse en ingeniería, en ese momento presentaba dificultades para realizar cálculos sencillos, como calcular la propina que debía dejar en el restaurante. También tenía dificultades para recordar una lista breve de artículos o para encontrar el camino alrededor de una calle con la que estaba familiarizado. Su familia mencionaba también que lloraba o reía a menudo de forma inapropiada o ante la mínima provocación. Entre sus antecedentes médicos destacaba una diabetes de tipo 2 e hipertensión. En la anamnesis por aparatos destacaba la elevada frecuencia de incontinencia urinaria y ocasionalmente de incontinencia fecal. En la exploración neurológica destacaba la viveza de todos los reflejos. Presentaba respuestas de Babinski bilaterales. Su puntuación en la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) fue de 23, perdiendo puntos en la alternancia de cifras y letras, en la conexión de puntos, en las manecillas del reloj, en las series de 7 y en el recuerdo tardío (aunque todos los puntos que perdió los recordaba con pistas de categorías o en opciones múltiples).

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Prevalencia, pronóstico y definición La dem encia vascular es la demencia secundaria a una enfermedad cerebrovascular (p. ej., ictus) (fig. 6-1). Cuando dicha enfermedad provoca una disfunción cognitiva lo suficientemente grave como para causar deterioro funcional, se utiliza el término deterioro cognitivo vascular. Este deterioro cognitivo es una forma abreviada de decir «deterioro cognitivo leve secundario a una enfermedad cerebrovascular» (tabla 6-1).

FIGURA 6-1

Demencia vascular. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Reservados todos los derechos.)

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Tabla 6-1 Comparación entre la demencia vascular, el deterioro cognitivo vascular, la demencia de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer

La prevalencia de la demencia vascular y del deterioro cognitivo vascular depende de cómo se definan. Si se define la demencia vascular de manera que se excluyan a los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, entonces la demencia vascular es una causa relativamente pequeña de pérdida de memoria y de demencia, justificando el 5-10% de todas las demencias en función de la población concreta (p. ej., más cercana al 10% en los veteranos de guerra estadounidenses). La enfermedad de estos pacientes la describiríamos como una «demencia vascular pura». Al igual que la mayoría de los adultos de edad avanzada, casi todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas (como la demencia con cuerpos de Lewy) tienen un cierto grado de enfermedad cerebrovascular, normalmente en forma de enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre. Si se incluyese en la definición de demencia vascular a estos pacientes, la mayoría de los pacientes con

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demencia tendría una demencia vascular o un deterioro cognitivo vascular, junto con otro tipo de demencia. Normalmente encuadramos al paciente con deterioro cognitivo por enfermedad cerebrovascular de una de las siguientes formas. Si no muestra signos de cualquier otra causa para su deterioro cognitivo, describiríamos su patología como una «demencia vascular pura» (o «deterioro cognitivo vascular puro», si no padece demencia). Si el paciente presentase una enfermedad neurodegenerativa (como la enfermedad de Alzheimer) y presentase el promedio de afectación de enfermedad cerebrovascular de un adulto de edad avanzada sin demencia y sin deterioro cognitivo, describiríamos su patología simplemente como una enfermedad neurodegenerativa (como enfermedad de Alzheimer). Si el paciente padece una enfermedad neurodegenerativa (como la enfermedad de Alzheimer) y presenta un grado de afectación cerebrovascular superior a la media, de modo que fuese bastante probable que la enfermedad cerebrovascular esté contribuyendo de un modo significativo a su demencia, describiríamos su patología como una «demencia mixta», especificando después, por ejemplo, una «demencia mixta de enfermedad de Alzheimer más demencia vascular» (fig. 6-2). Los pacientes clasificados de esta forma como una demencia mixta de enfermedad cerebrovascular más una enfermedad neurodegenerativa probablemente supongan el 10-15% de todas las demencias.

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FIGURA 6-2

Relación entre la patología vascular y el diagnóstico clínico.

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Criterios Se han publicado numerosos criterios para la demencia vascular. Los dos que encontramos más útiles son los de la International Society for Vascular Behavioral and Cognitive Disorders (conocida normalmente como VASCOG) y los del DSM5; pueden consultarse más adelante en los cuadros 6-1 y 6-2. (En los cuadros 3-1 y 3-3 pueden consultarse los criterios del DSM-5 para el trastorno neurocognitivo grave y leve). Ambos criterios incluyen que: • El trastorno cognitivo puede ser grave o leve. C u a d r o 6 - 1 Cr it er ios par a los t r as t or nos c ognit ivos

vas c ular es de la I nt er nat ional Soc iet y f or Vas c ular Behavior al and Cognit ive D is or der s ( VA SCO G ) I.. Criterios para el trastorno cognitivo leve y la demencia (o trastorno cognitivo grave) Trastorno cognitivo leve 1. Declive adquirido a partir de un nivel de rendimiento previo documentado o inferido en ≥1 dominio cognitivo (atención y velocidad de procesamiento, función ejecutiva/frontal, aprendizaje y memoria, lenguaje, capacidad de percepción visoespacial, esquema praxis-gnosis-cuerpo, funciones intelectuales sociales) evidenciado del modo siguiente: a. Preocupación del paciente, un informador con conocimiento o un médico por niveles de declive leves respecto al funcionamiento cognitivo previo, y b. Evidencia de déficits modestos (1 o 2 desviaciones estándar por debajo de la norma) en una valoración cognitiva objetiva basada en una medición validada de la función neurocognitiva en ≥1 dominio cognitivo 2. Los déficits cognitivos no son suficientes para interferir en la independencia en las actividades instrumentales de la vida diaria, pero pueden precisar más esfuerzo, estrategias compensadoras o acomodación

Demencia o trastorno cognitivo grave 1. Evidencia de declive cognitivo sustancial desde un nivel de rendimiento previo documentado o inferido en ≥1 dominio cognitivo basado en: a. Preocupación del paciente, un informador con conocimientos o del médico por un declive significativo en habilidades específicas; y b. Déficits claros o significativos (≥2 desviaciones estándar por debajo de la media) en una valoración objetiva basada en una medición objetiva validada de la función neurocognitiva en ≥1 dominio cognitivo 2. Los déficits cognitivos son suficientes para interferir en la independencia en las actividades instrumentales de la vida diaria

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II.. Evidencia de etiología predominantemente vascular del deterioro cognitivo 1. Uno de los rasgos clínicos siguientes: a. El inicio de los déficits cognitivos guarda una relación temporal con ≥1 accidente cerebrovascular, puesto de manifiesto por uno de los siguientes: 1) Antecedente documentado de ictus, con declive cognitivo asociado temporalmente al episodio 2) Signos físicos compatibles con ictus b. Hay datos de alteración prominente en el procesamiento de la información, la atención compleja y la función frontal/ejecutiva en ausencia de antecedentes de ictus o de ataque isquémico transitorio. Además, hay uno de los rasgos siguientes: 1) Presencia precoz de trastorno de la marcha (marcha a pasitos o m arche à petits pas, o marcha con imantación al suelo, apráxica-atáxica o parkinsoniana); esto puede manifestarse también como inestabilidad y caídas frecuentes y no provocadas 2) Frecuencia, urgencia y otros síntomas urinarios precoces no explicados por una enfermedad urológica. 3) Cambios de personalidad y del estado de ánimo; abulia, depresión o incontinencia emocional 2. Prueba de neuroimagen (RM o TC) con datos significativos de enfermedad cerebrovascular (uno de los siguientes): a. Un infarto de un vaso de gran calibre es suficiente para diagnosticar un trastorno cognitivo vascular leve y ≥2 infartos de vasos de gran calibre es necesario por lo general para diagnosticar la demencia vascular (o un trastorno cognitivo vascular grave) b. Un infarto único extenso o situado estratégicamente, normalmente en el tálamo o los ganglios basales, puede ser suficiente para diagnosticar la demencia vascular (o el trastorno cognitivo vascular grave) c. Múltiples infartos lacunares (>2) fuera del tronco encefálico; 1-2 lacunares pueden ser suficientes si están situados estratégicamente o si se combinan con lesiones extensas de la sustancia blanca d. Lesiones extensas y confluentes de la sustancia blanca e. Hemorragia intracerebral situada estratégicamente o ≥2 hemorragias intracerebrales f. Combinación de lo anterior

Criterios de exclusión (para un trastorno cognitivo vascular leve y grave) a. Anamnesis: 1) Inicio precoz del déficit de memoria y empeoramiento progresivo de la

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memoria y de otras funciones cognitivas como el lenguaje, las habilidades motoras y la percepción en ausencia de las lesiones focales correspondientes en la imagen cerebral o el antecedente de episodios vasculares 2) Rasgos parkinsonianos precoces y prominentes sugestivos de enfermedad con cuerpos de Lewy 3) Antecedentes sumamente sugestivos de otro trastorno neurológico primario suficiente para explicar el deterioro cognitivo b. Neuroimagen: 1) Lesiones cerebrovasculares mínimas o ausentes en la TC o la RM c. Otros trastornos médicos lo suficientemente graves como para justificar los síntomas de memoria y otros relacionados: 1) Otra enfermedad de la gravedad suficiente para causar deterioro cognitivo 2) Depresión grave, con asociación temporal entre el deterioro cognitivo y el probable inicio de la depresión 3) Anomalías tóxicas y metabólicas, todas las cuales pueden precisar investigaciones específicas Adaptado de Sachdev et al., 2014.

C u a d r o 6 - 2 Cr it er ios del D SM- 5 par a el t r as t or no

neur oc ognit ivo vas c ular gr ave o leve A. Se cumplen los criterios de trastorno neurocognitivo leve o grave B. Los rasgos clínicos son compatibles con una causa vascular, lo cual viene sugerido por cualquiera de los siguientes: 1. El inicio de los déficits cognitivos guarda una relación temporal con uno o más accidentes cerebrovasculares 2. Signos de deterioro prominente en la atención compleja (incluida la velocidad de procesamiento) y la función frontal/ejecutiva C. Hay pruebas de la presencia de enfermedad cerebrovascular por la anamnesis, la exploración física y/o los estudios de neuroimagen, que se consideran suficientes para justificar los déficits neurocognitivos D. Los síntomas no pueden explicarse mejor por una enfermedad cerebral o un trastorno sistémico Se diagnostica trastorno neurocognitivo vascular probable si está presente uno de los siguientes; de lo contrario, debería diagnosticarse como trastorno neurocognitivo vascular posible: 1. Los criterios clínicos están apoyados por pruebas de neuroimagen de daño parenquimatoso significativo atribuido a enfermedad cerebrovascular 2. El síndrome neurocognitivo guarda una relación temporal con uno o más accidentes cerebrovasculares documentados 3. Hay pruebas clínicas y genéticas (p. ej., arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) de enfermedad

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cerebrovascular Se diagnostica trastorno neurocognitivo vascular posible si se cumplen los criterios clínicos, pero no se dispone de neuroimagen y no se ha establecido la relación temporal del síndrome neurocognitivo con uno o más accidentes cerebrovasculares American Psychiatric Association, 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, fifth ed. American Psychiatric Publishing, Inc., Arlington, VA.

• Se necesita una anamnesis, una exploración y/o pruebas de neuroimagen de accidentes cerebrovasculares. • Son frecuentes los déficits cognitivos en la atención, la velocidad de procesamiento y la función frontal/ejecutiva. • Una relación temporal entre los déficits cognitivos y los accidentes cerebrovasculares apoya el diagnóstico.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Los factores de riesgo más importantes para la demencia vascular y el deterioro cognitivo vascular son, por supuesto, los factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular en general, siendo los más importantes la hipertensión, la cardiopatía, el tabaquismo y la diabetes. En el cuadro 6-4 pueden consultarse otros factores de riesgo frecuentes. La terminología puede resultar confusa. La enfermedad cerebrovascular puede ocasionar deterioro cognitivo y demencia de varias maneras. Más adelante comentamos tres patologías distintas, la enfermedad vascular isquémica de vasos de pequeño calibre, los infartos corticales múltiples y los infartos estratégicos, usando en cada una palabras diferentes para describir el mismo proceso subyacente. Aunque la causa de estas enfermedades puede ser bastante diferente (como se detalla más adelante), todas se engloban en el saco de la enfermedad cerebrovascular, conocida también como enfermedad vascular, ictus o infartos. En cada uno de estos trastornos hay ausencia de flujo sanguíneo hacia una región del cerebro, la cual muere causando lesión. Debido a la ausencia de flujo sanguíneo, cada una de ellas podría denominarse también «isquémica»: enfermedad vascular isquémica, ictus isquémico e infarto isquémico. La cuarta patología que se comenta más adelante, la angiopatía amiloide cerebral, puede condicionar la muerte de parte del cerebro como consecuencia de un sangrado, más que por la ausencia de flujo sanguíneo (v. más adelante). Pero cuando ocurre este sangrado, dañando el tejido cerebral, pueden aplicarse a la lesión resultante los términos enfermedad cerebrovascular, ictus e infarto. Además, estos cuatro tipos diferentes de enfermedad cerebrovascular pueden ocasionar una amplia gama de signos y síntomas diferentes en función de dónde se produzca el daño (fig. 6-3 y tabla 6-2).

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FIGURA 6-3 Anatomía patológica de la demencia vascular. Las lesiones talámicas bilaterales son infartos estratégicos (A, ictus del «top de la basilar», flechas), angiopatía amiloide cerebral birrefringente en un vaso de pequeño calibre (B), infarto cortical de gran tamaño fácilmente visible en la superficie del cerebro (D, círculo de puntos) y lipohialinosis de un vaso de pequeño calibre (C).

Tabla 6-2 Localización del ictus y signos y síntomas posibles Localización de la lesión Corte za frontal: izquie rda

Signos y síntomas posibles Dificultade s para e ncontrar palabras, afasia de Broca, dé ficit de ate nción, de sinhibición, he mipare sia de re cha Corte za frontal: de re cha Dé ficit de ate nción, ne glige ncia izquie rda, de sinhibición, he mipare sia izquie rda, pue de se r sile nte Ganglios basale s: izquie rdos Afasia, he mipare sia de re cha Ganglios basale s: de re chos Ne glige ncia izquie rda, he mipare sia izquie rda Corte za te mporal: izquie rda Afasia Corte za te mporal: de re cha Ne glige ncia izquie rda Lóbulo te mporal me dial: izquie rdo o Pé rdida de me moria (la le sión izquie rda e s más probable que produzca dé ficit de de re cho información ve rbal; la de re cha, de información no ve rbal) Corte za parie tal: izquie rda Afasia de We rnicke , dificultade s de cálculo Corte za parie tal: de re cha Confusión, ne glige ncia izquie rda, pue de se r sile nte Tálamo: izquie rdo Afasia, pé rdida de me moria, de sinhibición, trastornos se nsitivos de re chos Tálamo: de re cho Ne glige ncia izquie rda, pé rdida de me moria, de sinhibición, trastornos se nsitivos izquie rdos Corte za occipital: izquie rda De fe ctos visuale s, dificultade s de le ctura, confusión, agitación Corte za occipital: de re cha De fe ctos visuale s, confusión, pue de se r sile nte Múltiple s ictus subcorticale s de vasos Función cognitiva rale ntizada, disfunción frontal/e je cutiva, de sinhibición, incontine ncia, de pe que ño calibre de bilidad, marcha frontal

Enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre (enfermedad vascular isquémica 224

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subcortical) La enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre (conocida también como enfermedad vascular isquémica subcortical), parece achacarse a dos procesos: lipohialinosis y microembolias. La lipohialinosis es un proceso en el cual un material eosinofílico se deposita en el tejido conectivo de la pared de las arterias penetrantes profundas, dando lugar a infartos. Parece que esta lipohialinosis es secundaria a una alteración de la autorregulación cerebrovascular secundaria a hipertensión y al envejecimiento. Las microembolias pueden bloquear las arterias penetrantes de pequeño calibre del cerebro y provocar infartos. Estas microembolias pueden deberse a placas de ateroma, a una coagulación normal o anormal, y a cardiopatías. La enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre es sumamente frecuente en los adultos de edad avanzada. La mayor parte de los individuos de 70 años o más padece cierto grado de este tipo de enfermedad. Por sí misma, una pequeña cantidad de enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre no ocasiona normalmente un deterioro cognitivo apreciable ni demencia. Sin embargo, cuando la magnitud de esta afección es moderada o grande, sí puede aparecer demencia o deterioro cognitivo.

Demencia multiinfarto (conocida también como demencia vascular cortical y demencia postictal) La demencia multiinfarto (conocida también como demencia vascular cortical y demencia postictal) se debe normalmente a múltiples ictus corticales. Los ictus corticales normalmente están causados por embolias grandes que suelen originarse en el corazón (relacionadas a menudo con alteraciones del flujo por una fibrilación auricular o una isquemia miocárdica), las carótidas o la aorta. La demencia multiinfarto ocurre cuando el paciente padece varios ictus corticales.

Demencia por un infarto estratégico La demencia por un infarto estratégico ocurre cuando una o varias lesiones focales, a menudo bastante pequeñas, dañan una región cerebral crucial para la función cognitiva cerebral. Las lesiones normalmente son infartos lacunares o ictus embólicos, aunque las hemorragias hipertensivas también puedan dañar a estas regiones. Existen numerosas regiones cerebrales críticas en las que incluso un ictus pequeño puede alterar la función cognitiva de esta manera, como los lóbulos temporales mediales (formación del hipocampo, corteza entorrinal, corteza parahipocámpica), circunvolución angular, circunvolución del cíngulo, tálamo, fórnix, prosencéfalo basal, núcleo caudado y globo pálido (tabla 6-2).

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Angiopatía amiloide cerebral La angiopatía amiloide cerebral se debe al depósito de β-amiloide, predominantemente Aβ40, en la capa media de las arterias de pequeño y mediano tamaño en las leptomeninges y la corteza superficial, en particular en las regiones parietooccipital, temporoparietal y a veces frontal. Es más frecuente en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El engrosamiento y la hialinización de las paredes vasculares afectadas pueden dar lugar a hemorragias, las cuales ocurren normalmente en la corteza superficial y pueden ser multicéntricas.

Otras Otros tipos de enfermedad cerebrovascular también pueden provocar deterioro cognitivo. El cerebro puede padecer una hipoperfusión regional en caso de estenosis focal de una arteria principal, o una hipoperfusión global en caso de insuficiencia cardiovascular. Las hemorragias secundarias a hipertensión pueden aparecer en áreas estratégicas como el tálamo. Hay algunos trastornos genéticos relativamente infrecuentes que pueden causar deterioro cognitivo vascular, como la CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), que se debe a una mutación del gen Notch3 en el locus cromosómico 19p13 (Federico et al., 2005). La CADASIL, cuya incidencia puede ser de 5/100.000, se manifiesta normalmente en primer lugar con migraña y a continuación con múltiples ictus subcorticales, que conducen finalmente a demencia, déficits motores y sensitivos, y muerte (Pantoni et al., 2010).

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Signos, síntomas y etapas frecuentes Los signos y síntomas que se manifestarán con el deterioro cognitivo secundario a la enfermedad cerebrovascular dependerán del tipo de afectación cerebrovascular y de las estructuras cerebrales concretas que se afecten.

Enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre La enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre ocurre sobre todo en la sustancia blanca subcortical. Como la mayor parte de la sustancia blanca cerebral está implicada en la transferencia de información hasta los lóbulos frontales y desde ellos, los pacientes con una enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre en gran cuantía suelen mostrar signos y síntomas de disfunción subcortical frontal. Esta disfunción de las regiones subcorticales frontales conduce a menudo a dificultades para centrar y mantener la atención. También se ve afectada la memoria operativa, la capacidad para mantener una serie de temas en la mente y para manipularlos mentalmente. La marcha también se afecta a menudo dando lugar a una marcha «frontal» o «marcha con imantación al suelo» (o m arche à petits pas, marcha a pasitos), en la cual los pacientes describen que sienten sus pies pegados al suelo. La incontinencia es frecuente, incluso con un deterioro cognitivo leve. También se observa labilidad emocional (cuadro 6-3). Obsérvese que la enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre es la única variante de la enfermedad cerebrovascular que no presenta normalmente una progresión escalonada (Sachdev et al., 2014). C u a d r o 6 - 3 A f ec t o s eudobulbar El término «afecto seudobulbar» suele usarse para indicar la pérdida del control cortical de las emociones, como cuando los pacientes muestran una risa o un llanto inapropiados. Normalmente estos signos de emoción surgen ante una provocación mínima, aunque a veces aparecen sin ningún desencadenante discernible. Un ejemplo frecuente es que los pacientes pueden llorar cuando escuchan asuntos en los telediarios que son tristes, pero no las cosas que les hubieran hecho llorar en el pasado. El afecto seudobulbar suele deberse a una alteración de los tractos de sustancia blanca subcorticales frontales, que normalmente se debe a una enfermedad cerebrovascular, pero que también puede deberse a hidrocefalia normotensiva, esclerosis múltiple, parálisis cerebral o una lesión cerebral traumática, junto con trastornos menos frecuentes. El afecto seudobulbar puede verse también en la enfermedad de Alzheimer y en la mayoría de las demencias. Puede tratarse con la combinación dextrometorfanoquinidina (v. cap. 24)

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Demencia multiinfarto La demencia multiinfarto, secundaria a múltiples ictus corticales, suele manifestarse con signos y síntomas clínicos atribuibles a una región concreta de la corteza afectada. Estos ictus corticales suelen detectarse clínicamente, pero los ictus en las cortezas frontal derecha y parietal derecha pueden detectarse por primera vez durante el estudio diagnóstico de una demencia. Entre los signos y síntomas frecuentes están una atención deficiente, afasia, desinhibición, deterioro de la visión y otras modalidades sensitivas (tabla 6-2).

Demencia por un infarto estratégico La demencia por un infarto estratégico también se manifiesta normalmente con signos y síntomas atribuibles a una región concreta del cerebro afectada por el infarto. Entre los signos y síntomas frecuentes están una atención deficiente, un discurso mal articulado (disartria), afasia, incontinencia, hemiparesia y deterioro de la coordinación (tabla 6-2).

Angiopatía amiloide cerebral La angiopatía amiloide cerebral suele presentarse asociada a una enfermedad de Alzheimer simultánea. De este modo, los pacientes con esta angiopatía suelen manifestar en primer lugar síntomas de la enfermedad de Alzheimer y a continuación comienzan a manifestar síntomas más focales relacionados con las hemorragias posteriores. Varias características de la angiopatía amiloide cerebral la distinguen de otras causas cerebrovasculares de deterioro cognitivo. En primer lugar, tiene predilección por afectar a la corteza de la unión temporoparietaloccipital. Los síntomas resultantes de la afectación de esta región pueden ser variados y pueden consistir en trastornos visuales que pueden ser extraños (como múltiples imágenes fragmentadas), afasia de Wernicke, dificultades para encontrar palabras y deterioro visoespacial. En segundo lugar, a pesar del hecho de que la patología está relacionada con la rotura de vasos sanguíneos y con hemorragias, los síntomas a menudo pueden manifestarse a lo largo de minutos, en lugar de aparecer todos a la vez, como sucede en la hemorragia hipertensiva o el ictus embólico.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis Lo más importante es investigar signos y síntomas de ictus y/o ataques isquémicos transitorios (AIT). Los síntomas súbitos son la clave: debilidad o entumecimiento brusco de una extremidad o de parte de la cara, pérdida brusca de visión, pérdida brusca del habla, etc. La mayoría de los pacientes con una carga de enfermedad cerebrovascular superior a la media tendrá antecedentes de uno o más de estos episodios. También debe obtenerse la anamnesis de los factores de riesgo (cuadro 6-4). C u a d r o 6 - 4 Fac t or es de r ies go par a dem enc ia vas c ular y

det er ior o c ognit ivo vas c ular Cardiovasculares Ictus o ataques isquémicos transitorios clínicos Hipertensión Fibrilación auricular Arteriopatía coronaria Ateroesclerosis

Metabólicos Diabetes Hipercolesterolemia

Hábitos Tabaquismo

Demográficos Edad avanzada Nivel educativo bajo

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica Deben buscarse en la exploración neurológica los signos focales que sugieran ictus, como una hemiparesia sutil, parálisis faciales, ptosis, negligencias, reducción de los campos visuales, etc. Los signos de disfunción del tracto corticoespinal, como reflejos vivos y reflejos extensores plantares (signo de Babinski), son inespecíficos, pero están presentes prácticamente de forma invariable y suelen ser manifiestamente anormales. Los signos de liberación frontal, como la prensión, el hociqueo y los reflejos palmomentonianos, también suelen estar presentes.

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas Aunque el deterioro específico que se apreciará en las pruebas cognitivas en un paciente con demencia vascular dependerá de la localización específica de la enfermedad cerebrovascular y de su tipo, hay algunos principios generales que son de utilidad. Los dos aspectos de la función neuropsicológica que están deteriorados en la mayoría de los pacientes con enfermedad cerebrovascular son la función frontal/ejecutiva y la velocidad de procesamiento cognitivo debido al hecho de que la enfermedad isquémica de los vasos de pequeño calibre afecta normalmente a los tractos de sustancia blanca subcorticales frontales.

Atención La atención suele estar alterada en la demencia vascular. Tareas que les resultan difíciles a estos pacientes son aquellas que requieren guardar la información «en la mente» en la memoria operativa, como contar para atrás en series de 7 o de 3, deletrear palabras hacia atrás o recitar hacia atrás los meses del año.

Lenguaje Las dificultades para encontrar palabras son extremadamente frecuentes en todos los tipos de demencia vascular. La afasia verdadera es inusual en la demencia vascular que se debe exclusivamente a una enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre, pero suele verse en la demencia multiinfarto y en la demencia con un infarto estratégico.

Memoria La memoria episódica muestra un «patrón frontal»: suele estar alterada la codificación, así como el recuerdo libre, mientras que se aprecia una preservación relativa cuando se usan tareas que facilitan el recuerdo, como el recuerdo con pistas, las opciones múltiples y el reconocimiento de sí/no.

Razonamiento y juicio El razonamiento y el juicio normalmente están alterados porque la memoria operativa está disminuida, por el deterioro de la capacidad del paciente para almacenar diferentes alternativas y detalles en su mente, y porque está alterada la capacidad del lóbulo frontal para inhibir las respuestas impulsivas.

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Función visoespacial La función visoespacial está normalmente intacta en la enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre, pero puede estar bastante alterada en la demencia multiinfarto y en la demencia por un infarto estratégico.

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Estudios de laboratorio No existen estudios de laboratorio que sean de utilidad para confirmar o descartar una demencia vascular. Sin embargo, cuando se diagnostica una demencia de este tipo, debe llevarse a cabo un estudio diagnóstico cerebrovascular para el cual se necesitarán diferentes estudios de laboratorio.

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Estudios de imagen estructural La clave para establecer un diagnóstico de demencia vascular o de deterioro cognitivo vascular es el estudio de imagen estructural. Para intentar establecer el diagnóstico de demencia vascular o de deterioro cognitivo vascular puro debe existir una cantidad suficiente de enfermedad cerebrovascular en la TC o la RM como para poder explicar el grado de deterioro cognitivo. Para establecer un diagnóstico de demencia m ixta, siendo la demencia vascular uno de los factores contribuyentes, debe haber una mayor cantidad de enfermedad cerebrovascular en la TC o la RM que la que normalmente está presente en un adulto de edad avanzada sin deterioro cognitivo. Por descontado, resulta difícil decir la cantidad exacta de enfermedad cerebrovascular que puede estar presente sin un deterioro cognitivo significativo. En las figuras 6-4 y 6-5 se muestran estudios de imagen de pacientes con demencia vascular pura.

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FIGURA 6-4 RM potenciada en T2 de un paciente con demencia vascular pura secundaria a enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre. Obsérvese la presencia de múltiples áreas brillantes en las estructuras grises profundas del cerebro, incluidos los ganglios basales y el tálamo (A y B) y la sustancia blanca subcortical periventricular (C) señalando infartos estratégicos (flechas delgadas, no están indicados todos los infartos) y enfermedad isquémica de vasos de pequeño calibre (flechas gruesas, no está indicada toda la afectación).

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FIGURA 6-5

TC de un paciente con demencia vascular pura secundaria a demencia multiinfarto. Obsérvense las dos hipodensidades grandes del hemisferio derecho (flechas) debidas a ictus embólicos que se extienden desde las regiones subcorticales a las corticales.

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Estudios de imagen funcional Los estudios de imagen funcional son útiles para descartar la presencia de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la demencia frontotemporal.

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Diagnóstico diferencial Hay varios aspectos que deberían tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial. En primer lugar, ¿se deben las lesiones observadas en el estudio de imagen a una enfermedad cerebrovascular o se deben a alguna otra patología como la esclerosis múltiple o la leucoencefalopatía multifocal progresiva? En segundo lugar, ¿se debe la enfermedad cerebrovascular del paciente a causas ordinarias de ictus como hipertensión, diabetes y tabaquismo, o a otro trastorno como una vasculitis o una vasculopatía? En tercer lugar, como ya hemos comentado, ¿padece el paciente un deterioro cognitivo/demencia vascular pura, o se trata de un trastorno mixto, como una demencia vascular más una enfermedad de Alzheimer o una demencia con cuerpos de Lewy? Las respuestas a estas preguntas son importantes, ya que invariablemente conducirán a tratamientos diferentes.

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Tratamientos (v. también tabla 6-1) Si el paciente presenta el escenario habitual de una demencia mixta con demencia vascular más enfermedad de Alzheimer o demencia con cuerpos de Lewy, el tratamiento debe llevarse a cabo con los fármacos apropiados para dichos trastornos, como inhibidores de la colinesterasa y memantina. Si el paciente presenta una demencia vascular pura, aunque no hay fármacos aprobados por la FDA, sí hay algunos trabajos que han investigado el tratamiento de la demencia vascular. En un metaanálisis (Kavirajan y Schneider, 2007) se observó que en todos los ensayos controlados aleatorizados para demencia vascular se lograban mejorías en las subescalas cognitivas, aunque solamente en unos pocos se demostraba mejoría en las escalas clínicas, conductuales y funcionales. Los estudios examinados eran tres con donepezilo (Black et al., 2003; Wilkinson et al., 2003; Roman et al., 2005), dos con galantamina (Erkinjuntti et al., 2002; Auchus et al., 2007), uno con rivastigmina (Moretti et al., 2003), y dos con memantina (Orgogozo et al., 2002; Wilcock et al., 2002) (v. también Ballard et al., 2008; Erkinjuntti et al., 2008). Nuestra experiencia es que la mayoría de los pacientes con demencia vascular pura y problemas de memoria resultantes muestran una mejoría de su memoria con inhibidores de la colinesterasa (v. cap. 16). La memantina (v. cap. 17) también es de utilidad a menudo cuando aparecen problemas como la apatía. Por tanto, recomendaríamos un ciclo de prueba con estos fármacos en los pacientes con demencia vascular pura cuando existan dichos síntomas. La labilidad emocional (v. cuadro 6-3) puede tratarse con la combinación dextrometorfano-quinidina (v. cap. 24). Finalmente, también debería evaluarse y tratarse la causa de la enfermedad cerebrovascular.

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Bibliografía American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5. fifth ed. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2013. Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, et al. Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial. Neurology. 2007;69:448–458. Ballard C, Sauter M, Scheltens P, et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr. Med. Res. Opin. 2008;24:2561–2574. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke. 2003;34:2323–2330. Erkinjuntti T, Gauthier S, Bullock R, et al. Galantamine treatment in Alzheimer ’s disease with cerebrovascular disease: responder analyses from a randomized, controlled trial (GAL-INT-6). J. Psychopharmacol. 2008;22:761–768. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer ’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359:1283–1290. Federico A, Bianchi S, Dotti MT. The spectrum of mutations for CADASIL diagnosis. Neurol. Sci. 2005;26:117–124. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6:782–792. Moretti R, Torre P, Antonello RM, et al. Rivastigmine in subcortical vascular dementia: a randomized, controlled, open 12-month study in 208 patients. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2003;18:265–272. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke. 2002;33:1834–1839. Pantoni L, Pescini F, Nannucci S, et al. Comparison of clinical, familial, and MRI features of CADASIL and NOTCH3-negative patients. Neurology. 2010;74:57–63. Roman GC, Wilkinson DG, Doody RS, et al. Donepezil in vascular dementia: combined analysis of two largescale clinical trials. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005;20:338–344. Sachdev P, Kalaria R, O’Brien J, et al. Diagnostic Criteria for Vascular Cognitive Disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2014;28:206–218. Wilcock G, Mobius HJ, Stoffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002;17:297–305. Wilkinson D, Doody R, Helme R, et al. Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology. 2003;61:479–486.

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CAPÍTULO 7

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Afasia primaria progresiva y apraxia del habla G uía r ápida: af as ia pr im ar ia pr ogr es iva y apr axia del habla

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Un varón de 59 años acude con una dificultad progresiva para hablar a lo largo de varios años. Aunque sabe lo que quiere decir, tiene dificultades para hacerlo y se frustra con frecuencia. Su familia se ha habituado a sugerir palabras o frases por él. Su discurso es lento, con paradas, sin fluidez y con errores gramaticales. Cuando se le pide que realice órdenes simples («señale al techo», «señale el camino por el que saldría de esta habitación»), su comprensión parece intacta, pero comete errores cuando se comprueba con frases complejas desde el punto de vista sintáctico («El león fue comido por el tigre, ¿cuál está muerto?» y «levante la copa después de escribir con la pluma»). Los problemas de comunicación son frecuentes en las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Alzheimer casi siempre manifiestan dificultades para encontrar palabras y un deterioro de la comprensión del lenguaje en cierto momento del transcurso de la enfermedad. Los pacientes con degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva muestran a menudo apraxia del habla. Sin embargo, algunos pacientes con trastornos progresivos del habla no cumplen los criterios para ningún trastorno neurodegenerativo, al menos en el momento de la presentación. Por este motivo, resulta útil la clasificación en los diferentes síndromes de afasia primaria progresiva (APP) y apraxia primaria progresiva del habla (APPH).

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Prevalencia, definición y anatomía patológica La afasia primaria progresiva y la apraxia primaria progresiva del habla no son enfermedades. Son síndromes clínicos que los pacientes pueden manifestar con etiologías variables de enfermedades neurodegenerativas subyacentes (tabla 7-1). • La afasia primaria progresiva se divide en tres variantes: • Variante logopénica. Tabla 7-1 Relaciones anatómicas y anatomopatológicas de la afasia primaria progresiva y la apraxia primaria progresiva del habla

Gorno-Tempini et al., 2011; Grossman, 2012; Josephs et al., 2014; Jung et al., 2013; Wicklund et al., 2014.

• Variante semántica (llamada también demencia semántica o variante temporal de la demencia frontotemporal). • La variante no fluente/agramática (llamada también afasia no fluente progresiva). • La apraxia primaria progresiva del habla es un deterioro en la producción de sonidos del habla en ausencia de alteración del lenguaje (llamada también apraxia progresiva del habla; abreviada a menudo como APPH o APH). Aunque las alteraciones del lenguaje son frecuentes en las enfermedades neurodegenerativas, el número de pacientes que cumple los criterios de afasia primaria progresiva o apraxia del habla es bastante pequeño. Los factores de riesgo, la anatomía patológica, la fisiopatología, el pronóstico y la edad de presentación dependen de la etiología subyacente: por ejemplo, los pacientes con una degeneración subyacente del lóbulo frontotemporal o una parálisis

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supranuclear progresiva debutan a menudo entre los 50-70 años, mientras que los pacientes con patología de enfermedad de Alzheimer suelen debutar entre los 7090 años. En los capítulos 4, 8, 9 y 10 puede consultarse más información acerca de algunas de las etiologías específicas.

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Criterios Los criterios para la afasia primaria progresiva constan de una serie de criterios mayores (cuadro 7-1) junto con criterios adicionales para cada variante (cuadros 72 a 7-4). Obsérvese que los pacientes que cumplen los criterios mayores, pero muestran una combinación de agramatismo y alteraciones semánticas en las fases iniciales de la enfermedad pueden diagnosticarse de «afasia primaria progresiva mixta» (Mesulam y Weintraub, 2014). La apraxia primaria progresiva del habla se diagnostica mediante un listado de rasgos frecuentes (cuadro 7-5) en ausencia de afasia (es decir, el lenguaje propiamente dicho es normal). C u a d r o 7 - 1 Cr it er ios m ayor es de la af as ia pr im ar ia

pr ogr es iva Inclusión: los criterios 1-3 deben contestarse positivamente: 1. El hallazgo clínico más notorio es la dificultad con el lenguaje 2. Este déficit es la causa principal del deterioro de las actividades diarias 3. La afasia debe ser el déficit más notorio al principio de los síntomas y en las fases iniciales de la enfermedad Exclusión: los criterios 1-4 deben contestarse negativamente: 1. El patrón del déficit se justifica mejor por otros trastornos médicos o no degenerativos del sistema nervioso 2. El trastorno cognitivo se justifica mejor por un diagnóstico psiquiátrico 3. Hay deterioros notorios iniciales de la memoria episódica y de la percepción visual 4. Hay un trastorno de conducta notorio inicial Adaptado de Gorno-Tempini et al., 2011.

C u a d r o 7 - 2 Cr it er ios de la var iant e logopénic a de la af as ia

pr im ar ia pr ogr es iva I.. diagnóstico clínico de la variante logopénica de la afasia primaria progresiva Deben estar presentes las dos siguientes características mayores: 1. Deterioro del recuerdo de palabras sueltas durante el habla espontánea y en la denominación 2. Ausencia de un deterioro definido de la gramática y la comprensión Debe haber al menos tres de las características siguientes: 1. Errores del discurso (fonológicos) en el habla espontánea y en la denominación 2. Deterioro en la repetición de oraciones y frases

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3. Comprensión de palabras sueltas y conocimiento de objetos respetado 4. Habla respetada (condiciones motoras)

II.. Diagnóstico de la variante logopénica basado en imágenes Además de cumplir los criterios clínicos, la imagen debe mostrar uno de los resultados siguientes: 1. Atrofia predominante en el lóbulo parietal y del área perisilviana posterior izquierda 2. Hipoperfusión en la SPECT o la PET del lóbulo parietal y del área perisilviana posterior izquierda Adaptado de Gorno-Tempini et al., 2011, modificado según la sugerencia de Mesulam & Weintraub, 2014.

C u a d r o 7 - 3 Cr it er ios de la var iant e s em ánt ic a de la af as ia

pr im ar ia pr ogr es iva Diagnóstico clínico de la variante semántica de la afasia primaria progresiva Deben estar presentes las dos características mayores: 1. Deterioro en la denominación por confrontación 2. Deterioro de la comprensión de palabras sueltas Debe estar presentes al menos 3 de las siguientes características diagnósticas: 1. Deterioro del conocimiento de objetos, particularmente para objetos con escasa frecuencia y poca familiaridad 2. Dislexia o disgrafía superficial 3. Repetición respetada 4. Producción del discurso respetada (habla y componente gramatical del lenguaje)

Diagnóstico de la variante semántica de la afasia primaria progresiva basado en neuroimagen Además de cumplir los criterios clínicos, la imagen debe mostrar uno de los resultados siguientes: 1. Atrofia predominante del lóbulo temporal anterior 2. Hipoperfusión o hipometabolismo en la SPECT o la PET predominante en el lóbulo temporal anterior Adaptado de Gorno-Tempini et al., 2011.

C u a d r o 7 - 4 Cr it er ios de la var iant e no fluent e/ agr am át ic a

de la af as ia pr im ar ia pr ogr es iva

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Diagnóstico clínico de la variante no fluente/agramática de la afasia primaria progresiva Debe estar presente al menos una de las características mayores: 1. Agramatismo en la producción del lenguaje 2. Discurso con esfuerzo y con paradas, con errores de sonido y distorsiones del discurso (apraxia del habla) Deben estar presentes al menos dos de las tres características siguientes: 1. Deterioro de la comprensión de frases complejas desde el punto de vista sintáctico 2. Comprensión de palabras sueltas respetada 3. Conocimiento de objetos respetado

Diagnóstico de la variante no fluente/agramática de la afasia primaria progresiva Además de cumplir los criterios clínicos, la neuroimagen debe mostrar uno de los resultados siguientes: 1. Atrofia predominante en el lóbulo frontoinsular posterior izquierdo 2. Hipoperfusión o hipometabolismo en la SPECT o la PET en el lóbulo frontoinsular posterior izquierdo Adaptado de Gorno-Tempini et al., 2011.

C u a d r o 7 - 5 Car ac t er ís t ic as de la apr axia pr im ar ia

pr ogr es iva del habla Los pacientes no deben cumplir los criterios para afasia primaria progresiva ni para otros trastornos neurodegenerativos. Las características están ordenadas de mayor a menor prevalencia, estando las características 1-5 presentes en todos los sujetos estudiados: 1. Ritmo lento global del discurso 2. Duraciones intersegmentarias alargadas (entre sonidos, sílabas, palabras o frases; posiblemente rellenados con vocales neutras [sonido «ehhh»]) 3. Distorsiones de sonido crecientes o sustituciones de sonido distorsionadas con longitud de la expresión aumentada o con aumento de la complejidad de la articulación de sílabas/palabras 4. Segmentación de sílabas en palabras de >1 sílaba 5. Distorsiones de sonido 6. Segmentación de sílabas a través de las palabras en frases/oraciones 7. Tanteos de la articulación audibles o visibles; dificultad para iniciar el habla; inicios/reinicios falsos 8. Segmentos de vocales y/o consonantes alargados 9. Sustituciones de sonido distorsionadas

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10. Ritmos de movimiento secuencial del habla deliberados, de secuencias lentas, segmentados y/o distorsionados (incluyendo sustituciones distorsionadas) en comparación con los ritmos de movimiento alternantes del habla 11. Distorsiones de sonido crecientes o sustituciones de sonidos distorsionadas con ritmo del habla aumentado 12. Adiciones de sonidos distorsionadas (sin incluir vocales neutras [sonido «ehh»]) 13. Repeticiones de sonidos o sílabas 14. Prolongaciones de sonidos (más allá de los segmentos alargados) 15. Ritmos de movimiento alternantes del habla inapropiados (desacertados en lugar o modo) (como en una repetición rápida de «puh puh puh») 16. Disminución de las palabras por grupo de respiración en el discurso con respecto a la duración máxima de la vocal Adaptado de Josephs et al., 2012.

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Signos, síntomas y etapas frecuentes (tabla 7-2) Variante logopénica de la afasia primaria progresiva El patrón de alteración del discurso en la variante logopénica de la afasia primaria progresiva es frecuente, algo que probablemente haya oído en un paciente con demencia de la enfermedad de Alzheimer. El discurso es dubitativo, tiene dificultad para encontrar palabras y nombrarlas, suele haber errores fonológicos y presenta dificultades para repetir frases. La gramática está preservada y no se pierde la comprensión. Un signo de que un paciente está manifestando dificultades para encontrar palabras es cuando la familia comete el desliz de habituarse a rellenar las palabras por él cuando duda. Por definición, el paciente con la variante logopénica de la afasia primaria progresiva no cumple los criterios para la enfermedad de Alzheimer ni para otra enfermedad neurodegenerativa cuando acude a la consulta. Sin embargo, como la patología subyacente en estos pacientes es una enfermedad de Alzheimer o una de las patologías de la demencia frontotemporal (tabla 7-1), los pacientes con la variante logopénica de la afasia primaria progresiva muestran normalmente más rasgos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (v. cap. 4) o de la demencia frontotemporal (v. cap. 8) cuando la enfermedad progresa.

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Tabla 7-2 Características clínicas de la afasia primaria progresiva y la apraxia primaria progresiva del habla

Gorno-Tempini et al., 2011, Jung et al., 2013, Mesulam & Weintraub, 2014.

Variante semántica de la afasia primaria progresiva La variante semántica de la afasia primaria progresiva podría describirse como una pérdida de memoria para las palabras. El trastorno suele iniciarse con problemas para encontrar palabras y dificultades para nombrarlas (anomia), pero progresa para incluir un deterioro de la comprensión de las palabras y finalmente de la comprensión de objetos. El déficit para designar por nombres en la variante semántica de la afasia primaria progresiva suele ser un déficit bidireccional, ya que los pacientes tienen dificultades para nombrar un objeto cuando se les muestra su representación gráfica y también tienen problemas para describirlo cuando se les da el nombre. Tienen dificultades para relacionar palabras con sus representaciones gráficas, para identificar el color correcto de los objetos (p. ej., amarillo para los plátanos) y para conocer qué objetos guardan relación (p. ej., seda dental con cepillo de dientes en lugar del peine). Esta dificultad sucede porque estos pacientes pierden el significado de lo que son las cosas. Es como si

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hubieran vivido en una cultura sin plátanos o seda dental y por tanto no conocieran el color correcto del plátano o para qué se usa la seda dental. (En el Apéndice C puede consultarse información adicional). Las manifestaciones de la variante conductual de la demencia frontotemporal pueden aparecer más tarde en el curso evolutivo de la enfermedad en los pacientes con variante semántica de la afasia primaria progresiva, y la mayoría presenta una anatomía patológica de demencia frontotemporal subyacente (v. cap. 8).

Afasia primaria progresiva no fluente/agramática En la afasia primaria progresiva no fluente/agramática los pacientes muestran un discurso lento, con esfuerzo y errores gramaticales y/o apraxia del habla, es decir, en la planificación y secuenciación motora de los labios, la lengua y la respiración necesarias para articular el habla. Suelen tener dificultades para encontrar palabras, hablan con frases cortas, omiten artículos (un, el) y manifiestan dificultades de pronunciación, parecido a lo que se observa en la afasia de Broca. La comprensión está intacta, salvo para frases complejas desde el punto de vista sintáctico, como «el león fue comido por el tigre». La repetición está alterada, incluso para palabras simples. La capacidad de conversación va disminuyendo con el tiempo y muchos pacientes se convierten a la larga en monosilábicos o mudos. La mayoría de los pacientes con afasia primaria progresiva no fluente/agramática son conscientes de sus dificultades con el lenguaje, lo cual, comprensiblemente, les llega a frustrar. Las manifestaciones de la variante conductual de la demencia frontotemporal pueden aparecer en los pacientes con afasia primaria progresiva no fluente/agramática en fases posteriores del transcurso de la enfermedad, ya que la mayoría presenta una anatomía patológica de demencia frontotemporal subyacente (v. cap. 8). En los vídeos 7-1, 7-2 y 7-3 pueden verse ejemplos de un discurso espontáneo y en los vídeos 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8 y 7-9 su rendimiento durante las pruebas cognitivas.

Apraxia primaria progresiva del habla (vídeos 7-10 y 7-11) Los pacientes con apraxia primaria progresiva del habla tienen alterada la planificación y la secuenciación de los labios, la lengua y la respiración necesarias para articular su discurso. Hablan con lentitud y articulan tanteando y de manera distorsionada, con sustituciones de sonidos, inicios y reinicios falsos, segmentación de las sílabas y una dificultad creciente con la longitud de la expresión. Al igual que en la afasia primaria progresiva no fluente/agramática, la capacidad de conversación va disminuyendo con el tiempo y a la larga muchos pacientes se vuelven monosilábicos o mudos. En la apraxia primaria progresiva del habla, el

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lenguaje propiamente dicho no está distorsionado; es decir, aunque la expresión del habla está alterada, no hay afasia, lo cual la diferencia de la afasia primaria progresiva no fluente/agramática. La apraxia primaria progresiva del habla también es diferente de la disartria, en la que el problema no se debe exclusivamente a la debilidad de los labios, la lengua y otros elementos del aparato vocal. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes con apraxia primaria del habla desarrolla signos parkinsonianos, siendo los más frecuentes la bradicinesia y la facies amímica. Otros signos que se observan son rigidez axial, otras apraxias y anomalías de los movimientos oculares. En un estudio, el 38% de los pacientes desarrolló un síndrome de seudoparálisis supranuclear progresiva que constaba de parkinsonismo grave, un mutismo casi total, disfagia con atragantamientos, parálisis o ralentización de la mirada supranuclear vertical, dificultades del equilibrio con caídas e incontinencia urinaria (Josephs et al., 2014) (v. cap. 9).

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Temas que deben investigarse en la anamnesis En general, los trastornos de comunicación como la afasia primaria progresiva y la apraxia primaria progresiva del habla son lo suficientemente graves como para generar alteraciones funcionales del día a día (las cuales constituyen uno de los criterios fundamentales de la afasia primaria progresiva), que los pacientes y sus familias notan y se quejan de ello. El trabajo del médico es, en primer lugar, investigar qué trastorno del habla y/o el lenguaje está presente basándose en la información presentada en este capítulo, y buscar después signos y síntomas que pudieran indicar si el diagnóstico de otro trastorno neurodegenerativo es más apropiado. Por ejemplo, si un paciente acude con dificultades para encontrar palabras y se plantea un diagnóstico de variante logopénica de afasia primaria progresiva, deben buscarse síntomas de alteración de memoria episódica y de problemas de conducta, ya que dichos pacientes probablemente están afectados por una enfermedad de Alzheimer o una demencia frontotemporal con trastornos del lenguaje secundarios a dichas enfermedades.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica No hay signos concretos en la exploración física o neurológica que sugieran una afasia primaria progresiva. Sin embargo, como muchos pacientes con este trastorno padecen una demencia frontotemporal de base, deben buscarse signos de enfermedad de la motoneurona, como reflejos miotáticos exaltados, reflejos plantares en extensión, fasciculaciones y atrofia muscular. (Hasta el 10% de los pacientes con enfermedad de la motoneurona muestran también signos y síntomas de demencia frontotemporal; v. cap. 8.) En los pacientes en los que se está planteando un diagnóstico de apraxia primaria progresiva del habla, en la exploración deben buscarse signos de parkinsonismo, como bradicinesia, facies hipomímica y rigidez axial. También deben explorarse signos de parálisis supranuclear progresiva (como anomalías de los movimientos oculares) y de degeneración corticobasal (como apraxias), ya que puede estar presente alguno de estos trastornos de base (v. caps. 9 y 10).

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Patrón del deterioro en las pruebas cognitivas Para el diagnóstico de estos trastornos es esencial evaluar el lenguaje junto con otros dominios cognitivos. Para caracterizar el deterioro del lenguaje pueden usarse diferentes pruebas. Algunas de las más frecuentes son la Controlled Oral Word Fluency (v. vídeo 7-12

), la prueba de fluidez verbal (v. vídeo 7-13

), la

Boston Naming Test (v. vídeo 7-8 ), la Boston Diagnostic Aphasia Battery, la Western Aphasia Battery-revised, la parte V de la DeRenzi and Vignolo’s Token Test, y la prueba de las Pirámides y las Palmeras (v. más adelante y el vídeo 7-9 ). Para investigar la apraxia del habla pueden clasificarse los hallazgos clínicos del cuadro 7-5 en una escala de 0 a 4 de Josephs et al., 2012. En la tabla 7-2 se muestran algunos de los deterioros más frecuentes observados en estos trastornos. Las pruebas para la variante semántica de la afasia primaria progresiva merecen una mención especial. Los deterioros son más notorios en las pruebas de memoria semántica, como la fluidez verbal por categorías, dar nombres a representaciones gráficas y la génesis de definiciones a palabras o de representaciones gráficas. La prueba de las Pirámides y las Palmeras se diseñó específicamente para evaluar a los pacientes con este trastorno; en ella se les pregunta a los pacientes cuál de dos representaciones gráficas va mejor con una tercera (fig. 7-1). De este modo puede valorarse la información semántica de una forma no verbal para ayudar a distinguir los trastornos que afectan exclusivamente al lenguaje de aquellos que afectan a la información semántica. (Los pacientes con una fase muy precoz de la variedad semántica de la afasia primaria progresiva pueden realizar normalmente la prueba de las Pirámides y las Palmeras, pero en fases más avanzadas de la enfermedad todos muestran anomalías).

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FIGURA 7-1 Prueba de las Pirámides y las Palmeras. El objetivo de la prueba es que el paciente señale correctamente cuál de las dos representaciones gráficas inferiores se asocia más a la representación gráfica superior.

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Estudios de imagen estructural y funcional Aunque las pruebas de neuroimagen estructural pueden ser normales en el momento de la presentación, en la mayoría de estos trastornos de la comunicación aparecen atrofias focales en algún momento de la evolución de la enfermedad. En general, los estudios funcionales, como la SPECT y la PET, muestran normalmente una disminución funcional en las mismas regiones que muestran atrofia en las imágenes estructurales, a menudo varios años antes de que se aprecie la atrofia. En la tabla 7-1 pueden verse las regiones asociadas a atrofia cortical, hipoperfusión o hipometabolismo en estos trastornos. En la figura 7-2 se muestra un ejemplo de una imagen en un paciente con la variante semántica de la afasia primaria progresiva.

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FIGURA 7-2

Estudios de imagen de un paciente con la variante semántica de la afasia primaria progresiva a lo largo del tiempo. RM que muestra los lóbulos temporales a la altura del nervio óptico desde (A) 2005, (B) 2007 y (C) 2012. Obsérvese la atrofia progresiva en el lóbulo temporal anterior izquierdo (lado derecho superior de la imagen). (D) Imagen de SPECT del año 2008 que muestra hipoperfusión del lóbulo temporal anterior izquierdo (lado derecho de la imagen).

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Diagnóstico diferencial En la tabla 7-3 se muestra el diagnóstico diferencial de la afasia primaria progresiva y de la apraxia primaria progresiva del habla. Como dichos trastornos son síndromes clínicos con etiologías neurodegenerativas subyacentes, la primera fila de la tabla muestra las etiologías subyacentes más probables que pueden caracterizar mejor al paciente en el momento de presentación o en el futuro. La segunda fila muestra otros trastornos que deberían tenerse en cuenta. Tabla 7-3 Diagnóstico diferencial de la afasia primaria progresiva y la apraxia primaria progresiva del habla

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Tratamientos El tratamiento es sintomático. La logopedia puede resultar útil en algunos pacientes.

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Bibliografía Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76:1006–1014. Grossman M. The non-fluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia. Lancet Neurol. 2012;11:545–555. Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, et al. Characterizing a neurodegenerative syndrome: primary progressive apraxia of speech. Brain. 2012;135:1522–1536. Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, et al. The evolution of primary progressive apraxia of speech. Brain. 2014;137:2783–2795. Jung Y, Duffy JR, Josephs KA. Primary progressive aphasia and apraxia of speech. Semin. Neurol. 2013;33:342–347. Mesulam MM, Weintraub S. Is it time to revisit the classification guidelines for primary progressive aphasia? Neurology. 2014;82:1108–1109. Wicklund MR, Duffy JR, Strand EA, et al. Quantitative application of the primary progressive aphasia consensus criteria. Neurology. 2014;82:1119–1126.

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CAPÍTULO 8

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Demencia frontotemporal Guía rápida: demencia frontotemporal

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Un varón de 63 años fue traído a la consulta por su familia por presentar dificultades de memoria, apatía y un comportamiento inapropiado. Referían que los problemas habían comenzado 3-4 años antes; en ese momento el paciente no se lavaba, no se vestía, no comía ni se tomaba la medicación sin que se le recordase. Aunque solía ser sumamente amable y cariñoso, ahora parecía estar despreocupado por el resto de la gente y no manifestaba ninguna emoción con el reciente diagnóstico de cáncer de su esposa y de la necesidad de operarla. En conjunto, parecía una persona completamente distinta. Recientemente habían tenido que colocar un candado en la nevera porque había empezado a comer de forma continua. No se sentían seguros dejándole solo en casa por temor a «que hiciera algo» que pudiera resultar peligroso o que le ocasionara algún daño.

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Prevalencia, pronóstico y definición La demencia frontotemporal es un trastorno neurodegenerativo progresivo con tres presentaciones clínicas frecuentes y al menos siete patrones de anatomía patológica distintos. Las tres presentaciones clínicas más frecuentes son: • Variante conductual (o frontal) de la demencia frontotemporal (abreviada a menudo como DFTvc o DFTvf). • Variante semántica de la afasia primaria progresiva (llamada también demencia semántica o variante temporal de la demencia frontotemporal; abreviada a menudo como APPvs, DS o DFTvt). • Variante no fluente/agramática de la afasia primaria progresiva (llamada también afasia progresiva sin fluidez). En el capítulo 7 pueden consultarse los aspectos clínicos y de imagen de las afasias primarias progresivas. Obsérvese que, al cabo de unos pocos años, muchos pacientes con presentación inicial de demencia frontotemporal muestran también signos y síntomas de otros tipos de demencias frontotemporales. La demencia frontotemporal tiene la misma frecuencia que la enfermedad de Alzheimer en los pacientes con demencia menores de 65 años. En estudios de clínicas de memoria se ha visto que la demencia frontotemporal está presente en el 5-10% de los casos y en nuestra experiencia es cercana al 5%. La demencia frontotemporal tiende a afectar a individuos más jóvenes y aproximadamente el 75% de los casos debuta entre los 45 y los 65 años, y el 25% restante después de los 65 años. Aunque existe una variabilidad considerable, la media de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte en la variante conductual de la demencia frontotemporal es de 8,7 años.

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Criterios Los International Behavioral Variant Frontotem poral Dem entia Criteria fueron publicados en 2011 (Rascovsky et al., 2011) (cuadro 8-1) y actualmente constituyen la referencia; nosotros usamos esta versión con la especificidad añadida por varios puntos de LaMarre y colaboradores (LaMarre et al., 2013). El DSM-5 tiene también una serie de criterios para el trastorno neurocognitivo frontotemporal grave o leve (cuadro 8-2; en el cap. 3 pueden consultarse los criterios generales para el trastorno neurocognitivo grave y leve). C u a d r o 8 - 1 Cr it er ios int er nac ionales de la var iant e

c onduc t ual de la dem enc ia f r ont ot em por al 1. Deterioro progresivo del comportamiento y/o la función cognitiva por observación o anamnesis (aportada por un informador capacitado) 2. Diagnóstico de variante conductual de la demencia frontotemporal posible, deben estar presentes tres de los siguientes síntomas conductuales/cognitivos [af] en forma de episodios persistentes o recurrentes: a. Desinhibición conductual precoz* (debe estar presente uno de los siguientes): 1) Comportamiento socialmente inapropiado 2) Pérdida de los modales y del decoro 3) Acciones impulsivas, temerarias o imprudentes b. Apatía o inercia precoces (debe estar presente uno de los siguientes): 1) Apatía: pérdida del interés, del impulso o de la motivación 2) Inercia: disminución del inicio de una conducta c. Pérdida precoz de compasión o empatía (debe estar presente uno de los siguientes): 1) Disminución de la respuesta a las necesidades o los sentimientos de otras personas: la clasificación como positiva debe basarse en ejemplos concretos que reflejen la falta de comprensión o la indiferencia hacia los sentimientos de otras personas 2) Disminución del interés social, la reciprocidad y la calidez personal: disminución general de los vínculos sociales d. Comportamiento perseverante, estereotipado o compulsivo/ritualista precoz (debe estar presente uno de los siguientes): 1) Movimientos repetitivos simples 2) Comportamientos complejos, compulsivos o ritualistas 3) Discurso estereotipado e. Hiperoralidad y cambios dietéticos (debe estar presente uno de los siguientes): 1) Preferencias alimenticias alteradas 2) Atracones, aumento del consumo de alcohol o cigarrillos 3) Exploración o consumo oral de objetos incomestibles

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f. Perfil neuropsicológico: déficit de ejecución/generación con una conservación relativa de la memoria y de las funciones visoespaciales (deben estar presentes todos los siguientes): 1) Déficit en tareas ejecutivas 2) Conservación relativa de la memoria episódica (comparado con el grado de disfunción ejecutiva) 3) Conservación relativa de las habilidades visoespaciales (comparado con el grado de disfunción ejecutiva) 3. Diagnóstico de variante conductual de la demencia frontotemporal probable, deben cumplirse todos los criterios: a. Cumple los criterios para una variante conductual de la demencia frontotemporal posible b. Muestra un declive funcional significativo (por información del cuidador, evaluación del médico o por un cuestionario funcional) c. Los resultados de las imágenes son compatibles con la variante conductual de la demencia frontotemporal: 1) Atrofia frontal y/o temporal anterior en la TC o la RM, y/o 2) Hipoperfusión o hipometabolismo frontal y/o temporal anterior en la SPECT o la PET 4. Variante conductual de la demencia frontotemporal con anatomía patológica definida de degeneración lobular. Deben estar presentes el criterio a junto con b o c: a. Cumple los criterios para una variante conductual de la demencia frontotemporal posible o probable b. Pruebas histopatológicas de degeneración lobular frontotemporal en la biopsia o la autopsia c. Presencia de una mutación patogénica conocida 5. Criterios de exclusión para la variante conductual de la demencia frontotemporal. Deben contestarse negativamente los criterios a y b. El criterio c puede ser positivo para el diagnóstico de una variante conductual de la demencia frontotemporal posible (pero no probable): a. El patrón de los déficits se justifica mejor por otros trastornos médicos o del sistema nervioso no degenerativos. b. El trastorno conductual se justifica mejor por un diagnóstico psiquiátrico c. Los biomarcadores indican firmemente una enfermedad de Alzheimer u otros procesos neurodegenerativos

* Precoz se refiere a la aparición de síntomas en los tres primeros años.

Adaptado de Rascovsky et al., 2011 y LaMarre et al., 2013.

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C u a d r o 8 - 2 Cr it er ios del D SM- 5 par a un t r as t or no

neur oc ognit ivo f r ont ot em por al gr ave o leve A. Se cumplen los criterios para un trastorno neurocognitivo grave o leve B. El trastorno tiene un comienzo insidioso y una progresión gradual C. Bien (1) o (2): 1. Variante conductual: a. Tres o más de los síntomas conductuales siguientes: i. Desinhibición conductual ii. Apatía o inercia iii. Pérdida de la compasión o la empatía iv. Conducta perseverante, estereotipada o compulsiva/ritualista v. Hiperoralidad y cambios dietéticos b. Declive notorio en las capacidades cognitivas y/o ejecutivas sociales 2. Variante del lenguaje: a. Declive notorio en la capacidad del lenguaje, en la forma de generar el discurso, en encontrar palabras, en nombrar objetos, en la gramática o en la comprensión de las palabras. D. Conservación relativa de la memoria y de la función perceptivo-motora E. El trastorno no se explica mejor por una enfermedad cerebrovascular, otra enfermedad neurodegenerativa, los efectos de una sustancia u otros trastornos mentales, neurológicos o sistémicos Un trastorno neurocognitivo frontotemporal se diagnostica como probable si está presente cualquiera de los siguientes; de lo contrario se clasificará como un trastorno neurocognitivo frontotemporal posible: 1. Evidencia de una mutación genética causante de un trastorno neurocognitivo frontotemporal, por antecedentes familiares o por pruebas genéticas 2. Evidencia de afectación desproporcionada de los lóbulos frontal y/o temporal por neuroimagen Un trastorno neurocognitivo frontotemporal se diagnostica como posible si no hay pruebas de una mutación genética y no se ha realizado un estudio de neuroimagen American Psychiatric Association: 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5, fifth ed. American Psychiatric Publishing, Inc., Arlington, VA.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Aparte de los antecedentes familiares, no se conocen más factores de riesgo para la demencia frontotemporal. Si un antecedente familiar de demencia, enfermedad psiquiátrica, enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica se considera indicador positivo, debe llegarse a la conclusión a partir de varios estudios de que hasta un 40% de los casos de demencia frontotemporal son familiares y cerca del 10% tienen un patrón autosómico dominante claro. El síndrome de demencia frontotemporal familiar mejor estudiado es el de la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17. Los individuos con este trastorno presentan una mutación en el gen de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT) localizado en la región cromosómica 17q21-22, desarrollan síntomas a una edad relativamente menor y pueden tener más atrofia simétrica del lóbulo temporal. Los individuos con mutaciones de la progranulina (GRN; cromosoma 17q21) pueden desarrollar la variante conductual de la demencia frontotemporal, la variante no fluente/agramática de la afasia primaria progresiva, un síndrome corticobasal y una enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en el marco abierto de lectura 72 del cromosoma 9 (C9orf72) es la causa más frecuente de la variante conductual hereditaria de la demencia frontotemporal, la esclerosis lateral amiotrófica y la combinación de demencia frontotemporal y enfermedad de la motoneurona; los rasgos psicóticos son relativamente más frecuentes en estos pacientes. Otras anomalías genéticas que se han asociado a la demencia frontotemporal son las de la proteína de unión al ARN en el sarcoma (FUS; cromosoma 16), proteína que contiene valosina (VCP; cromosoma 9p12-13), proteína 2B de cuerpo multivesicular cargado (CHMP2B; cromosoma 3), y proteína TAR de unión al ADN (TARDBP; cromosoma 1), el gen que codifica la TDP-43 (Perry & Miller, 2013). Actualmente hay siete subtipos neuropatológicos que se han observado en los pacientes diagnosticados de demencia frontotemporal; nosotros usamos el término «degeneración lobular frontotemporal» (DLFT) para referirnos a las entidades anatomopatológicas subyacentes que causan las demencias frontotemporales. Muchas demencias frontotemporales muestran inclusiones tau positivas. Entre ellas están la enfermedad de Pick clásica, que tiene inclusiones corticales esféricas con positividad de tau y ubiquitina, la DFT familiar con inclusiones tau positivas características en las neuronas y las células gliales, y la enfermedad de granos argirófilos. Muchos pacientes con demencias frontotemporales, y en particular aquellos con enfermedad de la motoneurona, pero también sin ella, también muestran inclusiones positivas para la ubiquitina. Las inclusiones inmunorreactivas TDP-43 también son frecuentes. A veces se observan inclusiones filamentosas neuronales. En las figuras 8-1 y 8-2 pueden verse dos de

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las formas neuropatológicas más frecuentes.

FIGURA 8-1 Anatomía patológica de la enfermedad de Pick. Puede apreciarse claramente una atrofia marcada en los lóbulos frontales y también en la porción anterior del lóbulo temporal (A y B). Desde el punto de vista microscópico pueden apreciarse cuerpos de Pick, inclusiones redondas con inmunorreactividad tau en las neuronas (C y D).

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FIGURA 8-2 Anatomía patológica de la demencia frontotemporal con depósitos inmunorreactivos para ubiquitina (FTLD-U). Obsérvese la atrofia de la parte frontal del cerebro (A, lado izquierdo de la figura), con atrofia de las circunvoluciones que hace que los vasos parezcan más prominentes. (B) Inclusiones teñidas para ubiquitina en las neuronas de la circunvolución dentada del hipocampo.

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Signos, síntomas y etapas frecuentes (vídeo 8-1) En la variante conductual de la demencia frontotemporal hay un inicio insidioso de cambios graduales de la personalidad y la conducta social. Aunque los cambios en la personalidad y la conducta social también pueden aparecer en otras muchas demencias, en la variante conductual de la demencia frontotemporal estos cambios ocurren pronto en el proceso de la enfermedad y son notorios. La apatía probablemente sea uno de los signos más frecuentes, aunque otras demencias también la manifiestan a menudo. La conciencia de enfermedad se pierde por lo general muy pronto. La desinhibición precoz es uno de los signos más patognomónicos y puede manifestarse en forma de comentarios sociales inapropiados, comentarios inapropiados de naturaleza sexual y un uso poco disimulado de pornografía. Normalmente se pierde la empatía por el resto de la gente. Los patrones alimentarios anormales pueden manifestarse de varias formas, desde cambios espectaculares en las preferencias de alimentos (particularmente los dulces), modales deficientes, conductas de glotonería y la ingestión de cosas inapropiadas. Por ejemplo, uno de nuestros pacientes comía un filete crudo y un bote entero de mayonesa. Son frecuentes las conductas estereotipadas y ritualistas, como realizar siempre la misma ruta, usando las mismas frases (p. ej., otro paciente caminaba repetidamente hacia la gente afirmando en voz alta: «sois muy guapos»). La negligencia en el autocuidado es habitual y puede guardar relación con la apatía. Aunque pueda parecer reiterativo, todos estos signos y síntomas también pueden manifestarse en la enfermedad de Alzheimer (a medida que se van afectando los lóbulos frontales), pero son manifestaciones precoces y notorias en la variante conductual de la demencia frontotemporal y tardías y menos notorias en la enfermedad de Alzheimer. También es interesante señalar que las anomalías conductuales concretas que presenta un paciente pueden guardar relación con las diferentes regiones cerebrales que están afectadas. Por ejemplo, en un día normal en la consulta nos tocó evaluar a dos pacientes muy diferentes con variante conductual de la demencia frontotemporal. Uno mostraba signos y síntomas de disfunción del lóbulo frontal ventromedial: era descortés, estaba desinhibido y socialmente era inapropiado, si bien era perfectamente capaz de mantener un contacto ocular normal con cualquiera que le hablase. Este paciente llamó la atención de sus médicos porque empezó a solicitar relaciones sexuales a su nuera, algo sumamente inusual para él. El segundo paciente mostraba signos y síntomas de disfunción del lóbulo frontal dorsolateral: era incapaz de mantener un contacto ocular normal, mostraba signos de apatía, lentitud de movimientos y no realizaba ninguna actividad a menos que se le pidiese expresamente (y después se

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sentía feliz de haberlo hecho). Este segundo paciente acudió con una dificultad extrema y lentitud para realizar tareas simples como afeitarse, y salía de la casa sujetando artículos como una crema de afeitar.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis Como ya hemos comentado, la demencia frontotemporal tiene diferentes presentaciones (fig. 8-3). No obstante, estas presentaciones comparten muchos signos en común y como grupo difieren de otras demencias, como la de la enfermedad de Alzheimer.

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FIGURA 8-3

Demencia frontotemporal. (Ilustración de Netter en w w w.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc. Reservados todos los derechos.)

La incontinencia es frecuente en las fases iniciales de la demencia frontotemporal y a menudo se presenta de una manera diferente a la que ocurre en la fase precoz de la enfermedad de Alzheimer. Aunque en ambos trastornos hay urgencia, los pacientes con enfermedad de Alzheimer se apresurarán a ir al baño y se sentirán avergonzados si sufren un accidente, mientras que los

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pacientes con demencia frontotemporal a menudo mostrarán indiferencia en caso de que sufran un accidente y podrán permanecer manchados donde quiera que estén. Muchos pacientes rechazarán posteriormente ser limpiados. Un paciente al que atendíamos por una variante conductual de demencia frontotemporal y una puntuación perfecta en el MMSE se negaba a cambiarse de pantalones después de haber sufrido un accidente urinario mientras afirmaba: «¡ya se secará!». A otro paciente lo encontramos viendo felizmente la televisión a pesar de haber hecho deposiciones por todo el salón. Los problemas de conducción también son frecuentes en la demencia frontotemporal y a menudo se manifiestan de una forma distinta que en la enfermedad de Alzheimer. En esta última, el primer problema es invariablemente que el paciente se pierde, incluso al conducir por rutas con las que está familiarizado. En la demencia frontotemporal el problema es que probablemente conduzca por el lado contrario de la carretera o que realice comportamientos anormales o de riesgo que puedan originar accidentes. Los problemas de secuenciación son sumamente frecuentes en la demencia frontotemporal y dificultan que los pacientes realicen tareas como cepillarse los dientes, ducharse, hacer café o prepararse un sándwich. A menudo se saltan pasos o los mezclan. Uno de nuestros pacientes se preparaba un sándwich con el pan por dentro y la carne por fuera. Otro decidió pintar la casa al volver de la iglesia, pero no se cambió de ropa por la vestimenta apropiada hasta que terminó de pintar. Merece la pena mencionar la cantidad de pacientes con demencia frontotemporal que, cuando están viendo la televisión, creen que las personas o los personajes son relevantes personalmente para sus vidas o que realmente les están hablando a ellos. Un paciente al que atendíamos creía que los acontecimientos que estaban sucediendo en una telenovela les estaban sucediendo a sus propios hijos. Otro paciente creía que los mensajes políticos en la televisión durante una campaña electoral estaban dirigidos a él y por esto le contestaba a la televisión. Otro comportamiento característico de la variante conductual de la demencia frontotemporal es la desinhibición sexual. Muchos pacientes pasan más tiempo consumiendo pornografía que anteriormente. Un paciente al que evaluamos mostraba más interés en tener relaciones sexuales con su mujer, proponiéndole y solicitándole más relaciones sexuales que en los más de 35 años que llevaban casados. Otra paciente empezó a intentar ligar con hombres en un restaurante a pesar de estar cenando con su marido en ese momento. Y ya hemos comentado el paciente que quería mantener relaciones sexuales con su nuera. Aunque los pacientes con enfermedad de Alzheimer mostrarán a veces desinhibición sexual, en la demencia frontotemporal ocurre antes en el transcurso de la enfermedad y normalmente es más acusada que en la enfermedad de Alzheimer. La familia suele comentar a menudo problemas de memoria, si bien son

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diferentes a los que aparecen en la enfermedad de Alzheimer (v. los detalles en el Apéndice C). Los problemas de memoria en la demencia frontotemporal suelen guardar relación con la disfunción del lóbulo frontal. Los pacientes muestran dificultades para aprender información nueva, ya que tienen dificultades para prestar atención, por lo que necesitan que se les repita la información varias veces para aprendérsela. Una vez aprendida, normalmente la retienen en la memoria, aunque a menudo tienen dificultades para acceder a ella debido a la deficiencia de los procesos de búsqueda de la memoria mediados frontalmente. Los pacientes con demencia frontotemporal rinden por tanto mejor en las pruebas de opciones múltiples que en el recuerdo libre. Las distorsiones de la memoria también son más notorias y guardan relación con la disfunción del lóbulo frontal, mezclando detalles con frecuencia o confundiendo dos o más recuerdos.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica En la exploración física o neurológica no hay signos concretos que sugieran una demencia frontotemporal. Aunque podría sospecharse que los signos de liberación frontal, como el hociqueo, la prensión y los reflejos palmomentonianos son más frecuentes en la demencia frontotemporal, en nuestra experiencia no hemos observado dicha tendencia. No obstante, en los pacientes con demencia frontotemporal deben buscarse detenidamente signos de enfermedad de la motoneurona. Ahora sabemos que hasta el 10-15% de los pacientes con enfermedad de la motoneurona muestra también signos y síntomas de demencia frontotemporal. Así pues, deben buscarse los denominados «signos mixtos» de una disfunción de la motoneurona superior e inferior, como viveza de los reflejos, reflejos extensores plantares, fasciculaciones y atrofia muscular.

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas El primer punto que merece la pena destacar es que en muchos casos de demencia frontotemporal, la prueba cognitiva estándar puede ser normal hasta estadios avanzados de la enfermedad. Este hecho es particularmente cierto para el MiniMental State Examination (MMSE); la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) es más sensible para la demencia frontotemporal. Así pues, cuando se sospeche demencia frontotemporal, normalmente deben realizarse pruebas adicionales en las que se evalúe específicamente la función del lóbulo frontal. Además, debido quizás a que los lóbulos frontales son tan grandes e intervienen en diferentes funciones cognitivas y conductuales, cada paciente puede mostrar deterioro en pruebas diferentes, por lo que (desafortunadamente) no hay una prueba del lóbulo frontal exclusiva que pueda usarse para establecer el diagnóstico. Algunas pruebas útiles son la Wisconsin Card Sorting Test, la fluidez verbal para letras, la Trailmaking Test Part B, el Delis-Kaplan Executive Function System (D-KEFS) y la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Aunque la memoria suele estar relativamente conservada, puede mostrar alteraciones secundarias a problemas de atención, de recuerdo, de memoria del contexto del aprendizaje, de distorsiones de la memoria y de otros aspectos frontales de la memoria (v. detalles en el Apéndice C).

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Estudios de laboratorio No hay estudios de laboratorio sistemáticos para respaldar o refutar un diagnóstico de demencia frontotemporal. Cada vez es mayor la disponibilidad de pruebas genéticas para la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17 que pueden resultar de utilidad para evaluar a un paciente con una posible demencia frontotemporal y antecedentes de este tipo de demencia o de parkinsonismo. El electromiograma y los estudios de conducción nerviosa son esenciales cuando se sospecha una enfermedad de la motoneurona.

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Estudios de imagen estructural y funcional Aunque los estudios de imagen estructural pueden ser normales en el momento de la presentación, la mayoría de los casos de demencia frontotemporal muestran atrofia del lóbulo temporal anterior en cierto momento del transcurso de la enfermedad. En la variante conductual de la demencia frontotemporal la atrofia suele ser más prominente en los lóbulos frontales (fig. 8-4). Los estudios de imagen funcionales, como la SPECT y la PET, muestran normalmente una hipofunción frontal disminuida, a menudo varios años antes de que se aprecie la atrofia en una prueba de imagen estructural (fig. 8-5), aunque a menudo serán normales en los primeros estadios de la enfermedad.

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FIGURA 8-4

TC craneal de un paciente con la variante conductual de la demencia frontotemporal. Se trataba de un varón de 70 años cuya familia le trajo porque intentó cocinar en el horno con un Tupperware y empezó a conducir por el carril equivocado en la carretera. Mostraba una actitud pasiva y apática, pero seguía escapándose de la consulta durante la cita. (A-C) Obsérvese la atrofia sustancial de los lóbulos temporales anteriores y de los lóbulos frontales (mayor en el izquierdo que en el derecho).

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FIGURA 8-5 Corte sagital medial de una SPECT en un paciente con demencia frontotemporal. Obsérvese la disminución de actividad en la parte frontal del cerebro (lado derecho de la imagen) con respecto a las regiones posteriores.

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Diagnóstico diferencial Como la enfermedad de Alzheimer es tan frecuente, ante la sospecha de una demencia frontotemporal debe considerarse siempre la posibilidad de que sea un caso atípico de enfermedad de Alzheimer (tabla 8-1). También debería plantearse especialmente una enfermedad de Alzheimer cuando el paciente tiene más de 65 años, ya que solamente el 25% de los casos de demencia frontotemporal debuta con más de 65 años, mientras que en la enfermedad de Alzheimer es la mayoría. Otros trastornos a tener en consideración son la parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9), la degeneración corticobasal (v. cap. 10), la demencia vascular (v. cap. 6), la hidrocefalia normotensiva (v. cap. 11) y la enfermedad de Huntington. Hay que señalar que cuando está claro que el paciente está sufriendo una demencia frontotemporal, siempre es importante investigar la posibilidad de una enfermedad de la motoneurona. Tabla 8-1 Similitudes y diferencias entre la enfermedad de Alzheimer, la variante conductual de la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal

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Tratamientos Las demencias frontotemporales son difíciles de tratar y por lo general la terapia se basa sencillamente en medidas sintomáticas. Los tratamientos no farmacológicos consisten en redirección, musicoterapia y voces tranquilas. Los pacientes con demencia frontotemporal muestran un déficit significativo de serotonina y por tanto no resulta sorprendente que sean útiles los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. En algunos trabajos se ha sugerido que estos medicamentos mejoran la irritabilidad, la agitación y las conductas alimentarias anormales (tabla 8-2). Tabla 8-2 Tratamiento de la variante conductual de la demencia frontotemporal

Desafortunadamente, a medida que progresa la enfermedad los pacientes casi siempre necesitan otros fármacos para controlar la agitación y la agresividad. Normalmente se usan como tratamiento de primera línea antipsicóticos atípicos para controlar estas conductas indeseables. Nota: estos fárm acos no están aprobados por la Food and Drug Adm inistration (US FDA) estadounidense para ningún tipo de dem encia y se acom pañan de efectos secundarios graves; en el capítulo 24 puede consultarse m ás inform ación previa a la prescripción. La risperidona es la que provoca menos sedación de los tres y a menudo es nuestro fármaco de primera línea para la agitación diurna. La quetiapina es la que causa mayor sedación y por tanto es útil para la agitación nocturna. Entre otros fármacos que pueden ser de utilidad está la trazodona, sedante y antidepresivo. Aunque en los ensayos a gran escala con memantina no se han demostrado efectos beneficiosos, algunos estudios a menor escala y nuestra experiencia sugieren que algunos pacientes muestran una mejoría de la función cognitiva y conductual con la memantina; dada la heterogeneidad del trastorno, creemos que no sería descabellado probar este fármaco. Somos bastante prudentes con los inhibidores de la colinesterasa y con los estimulantes, ya que estas clases

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de fármacos a veces pueden «activar» a un paciente con demencia frontotemporal y hacer que empeore su comportamiento; no obstante, algunos pacientes si muestran mejoría cognitiva y conductual.

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Bibliografía LaMarre AK, Rascovsky K, Bostrom A, et al. Interrater reliability of the new criteria for behavioral variant frontotemporal dementia. Neurology. 2013;80:1973–1977. Perry DC, Miller BL. Frontotemporal dementia. Semin. Neurol. 2013;33:336–341. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain. 2011;134:2456–2477.

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CAPÍTULO 9

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Parálisis supranuclear progresiva G uía r ápida: par ális is s upr anuc lear pr ogr es iva

Un varón de 62 años acudió a la consulta con una historia curiosa. Había estado conduciendo desde California hasta Boston. Cuando paró para echar gasolina, el empleado pensó que estaba borracho y llamó a la policía. La policía le escuchó un discurso incoherente, vio que era incapaz de caminar por una línea recta apoyando sucesivamente el talón y los dedos de los pies y le detuvo por conducir bajo la influencia del alcohol. Más tarde se comprobó que no estaba intoxicado y fue puesto en libertad. En la consulta médica se quejaba sobre todo de dificultades

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para hablar y su discurso era bastante lento, dubitativo y disártrico. En la exploración destacaba la lentitud de sus movimientos oculares en todas las direcciones, incluida la mirada vertical. Los movimientos oculares mejoraron y se normalizaron haciendo que el paciente mirase hacia delante mientras se le movía suavemente la cabeza. Caminaba con una zancada de base amplia y a menudo se tambaleaba, pero no se caía. Presentó una gran dificultad con las pruebas de función ejecutiva como la Trail Making Test Parte B y la Digit Span Backward; era incapaz de dibujar correctamente un reloj.

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Prevalencia, pronóstico y definición La parálisis supranuclear progresiva (abreviada a menudo como PSP y llamada en ocasiones síndrome de Steele-Richardson-Olszewski) es una enfermedad neurodegenerativa cerebral debida a la acumulación de isoformas hiperfosforiladas de la proteína tau en el cerebro. Su rasgo principal es una anomalía de los movimientos oculares verticales (parálisis supranuclear), junto con inestabilidad postural con caídas, rigidez axial, signos y síntomas del lóbulo frontal y dificultades de deglución y para hablar (parálisis seudobulbar). Su prevalencia se cifra en 5-6 casos/100.000, y se diagnostica correctamente solo 1,5 de cada 100.000 casos. La media de edad del inicio de la enfermedad es 63 años y el pronóstico desde el diagnóstico hasta la muerte oscila entre 5 y 10 años, con una media de 7 años (Golbe, 2014). La enfermedad recibió una atención creciente en la prensa cuando el comediante Dudley Moore fue diagnosticado de ella en 1999.

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Terminología Parálisis supranuclear La presencia de una «parálisis supranuclear» que ocasiona anomalías de los movimientos oculares significa que hay una disfunción de la parte del cerebro que controla los movimientos oculares voluntarios por encima (supra en latín) del nivel de los núcleos oculomotores (localizados en el mesencéfalo, la porción superior del tronco encefálico). Este tipo de parálisis afecta fundamentalmente a los movimientos oculares voluntarios, mientras que los movimientos involuntarios suelen estar relativamente respetados. (Los movimientos involuntarios pueden controlarse por grupos neuronales en el denominado colículo superior, en el mesencéfalo). La comprobación de una parálisis supranuclear consiste en comparar los movimientos oculares en la mirada voluntaria y la involuntaria. Las pruebas para la mirada voluntaria pueden completarse fácilmente pidiendo al paciente que mire rápidamente entre dos puntos (denominado a menudo «movimientos sacádicos»), por lo general entre el pulgar de una mano y el dedo índice de la otra («mire a mi pulgar, mire a mi dedo índice», etc.). La comprobación de la mirada involuntaria puede llevarse a cabo pidiendo al paciente que fije la mirada sobre un punto fijo mientras se le mueve la cabeza con suavidad hacia arriba y hacia abajo, y de delante hacia atrás, moviendo de este modo los ojos en su cabeza. En una parálisis supranuclear, los movimientos oculares voluntarios rápidos serán anormales mientras que los movimientos involuntarios serán normales (o relativamente normales), lo que demuestra que el problema del movimiento ocular está en los centros de la mirada voluntaria, por encima de los núcleos oculomotores.

Parálisis seudobulbar Si un paciente padece «parálisis seudobulbar», indica que hay una disfunción de parte del cerebro que imita a la disfunción de la porción inferior del tronco encefálico, el bulbo raquídeo. La «parálisis seudobulbar» se refiere a la disfunción de la parte del cerebro situada por encima del bulbo raquídeo que controla los movimientos de la lengua, la faringe y la laringe. Así pues, el paciente con esta afección muestra normalmente un habla pastosa, arrastrando las palabras (disartria) y dificultades para comer y tragar (disfagia).

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Criterios y diagnóstico El criterio principal de la parálisis supranuclear progresiva es una anomalía de los movimientos oculares verticales. Como la mirada hacia arriba a veces está alterada durante el envejecimiento normal, se investigan en particular anomalías de la mirada hacia abajo para que pueda servir como signo clínico de valor al sospecharse este diagnóstico. Aunque numerosos neurólogos utilizan los criterios publicados por Litvan et al. (1996), resultan de menor utilidad cuando se confrontan con el paciente con un deterioro cognitivo, ya que no hacen ninguna mención a la función cognitiva; nosotros preferimos los criterios de Lees (1987; cuadro 9-1). Aunque no es criterio per se, también es de utilidad la escala de clasificación de la parálisis supranuclear progresiva, que podemos encontrar en la página siguiente junto con otra información de utilidad: www.psp.org/education/professionals.html. C u a d r o 9 - 1 Cr it er ios par a el diagnós t ic o c línic o de la

par ális is s upr anuc lear pr ogr es iva Un trastorno degenerativo con inicio a mediana edad o más tarde con parálisis supranuclear incluyendo anomalías de la mirada hacia abajo y al menos dos de los rasgos cardinales siguientes: • Inestabilidad postural y caídas hacia atrás • Rigidez axial y distonía • Parálisis seudobulbar • Bradicinesia y rigidez • Signos del lóbulo frontal: • Pensamiento lento (bradifrenia) • Perseveración • Prensión • Conducta de utilización Signos de apoyo seleccionados • Otras anomalías oculares • Temblor de reposo • Distonía de las extremidades y la cara • Ataxia cerebelosa • Disfagia • Dispraxia • Discinesias respiratorias (bocanadas inspiratorias, taquipnea) • Ecolalia y palilalia • Mioclonías • Labilidad emocional (afecto seudobulbar) Adaptado de Lees, A.J., 1987. The Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy).

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En: Marsden, C.D., Fahn, S. (Eds.), Movement Disorders 2, Butterworth-Heinemann, London, pp. 272-287.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología No se conocen factores de riesgo conocidos para el desarrollo de parálisis supranuclear progresiva. El trastorno se asocia a la acumulación de isoformas hiperfosforiladas de la proteína tau en el cerebro. Entre los criterios diagnósticos neuropatológicos de la parálisis supranuclear progresiva están la presencia de numerosos ovillos neurofibrilares y hebras neuropílicas en una serie de regiones subcorticales, como el globo pálido, el núcleo subtalámico, la sustancia negra, el cuerpo estriado, el núcleo oculomotor, el bulbo raquídeo y los núcleos cerebelosos dentados. Los ovillos neurofibrilares están compuestos de filamentos de 12 a 20 nm de largo, suelen ser redondeados y se denominan «globosos». La inmunotinción de la tau ha demostrado que, en la parálisis supranuclear progresiva, la tau está compuesta fundamentalmente de cuatro repeticiones tau, mientras que en la demencia frontotemporal la tau está compuesta fundamentalmente de tres repeticiones tau. La atrofia del mesencéfalo, el tegmento pontino y el globo pálido es frecuente en la parálisis supranuclear progresiva (fig. 9-1).

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FIGURA 9-1 Anatomía patológica en la parálisis supranuclear progresiva. (A) Palidez de la sustancia negra (debería ser negra) y atrofia del mesencéfalo, particularmente en la dimensión anteroposterior (arriba y abajo en esta figura). Ovillos

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(B) y un astrocito en penacho (C).

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Signos, síntomas y etapas frecuentes Una forma útil de entender la presentación clínica de la parálisis supranuclear progresiva es saber que se trata de un trastorno que puede comprometer a diversos sistemas funcionales del sistema nervioso, donde cualquiera o todos ellos pueden estar afectados según la distribución de los cambios anatomopatológicos. Todos los diagnósticos clínicos de la parálisis supranuclear progresiva deben incluir cierta anomalía de los movimientos oculares. Otros signos y síntomas del trastorno estarán presentes en diferentes grados, como trastornos del movimiento (inestabilidad postural con caídas sobre todo hacia atrás, rigidez axial y distonía, bradicinesia y rigidez), parálisis seudobulbar (dificultades para tragar y hablar) y déficits cognitivos frontales/ejecutivos. Con el tiempo, las características de presentación del paciente normalmente empeoran y pueden aparecer otros síntomas (aunque no invariablemente). Algunos de los signos y síntomas más frecuentes que se aprecian a medida que progresa el trastorno son los siguientes: • La marcha, descrita a menudo como la de un marinero borracho, empeora. • La impulsividad puede dar lugar a que el paciente se levante súbitamente de una silla, lo que aumenta el riesgo de caídas. • Aumentan las alteraciones del equilibrio. • Las fracturas y los hematomas son comunes debido a las caídas. • Las formas descuidadas en la mesa a la hora de comer pueden achacarse a una combinación de pérdida de destreza, dificultades de deglución y dificultades para mirar hacia el plato de comida. • La disartria y/o la apraxia del habla pueden ser los síntomas de presentación del cuadro clínico (Josephs et al., 2014; v. cap. 7). • En las fases graves, el paciente normalmente queda confinado a una silla de ruedas, es incontinente y son frecuentes las dificultades cada vez más graves de masticación y deglución, el babeo, la tos, los balbuceos y los atragantamientos. • La muerte suele deberse normalmente a una neumonía por aspiración.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis El hecho de que la parálisis supranuclear progresiva sea un trastorno difícil de diagnosticar es la causa más habitual del retraso de tres o más años en la identificación del proceso. El rasgo más importante que debe investigarse en la historia son las caídas. Entre los síntomas cognitivos y afectivos iniciales están la irritabilidad, la irascibilidad, la apatía, la introversión y la depresión. La desorganización del habla debido a la disartria o la apraxia puede ser un signo precoz. También puede haber un comportamiento sexual inapropiado. El paciente puede quejarse de síntomas visuales como visión borrosa, dificultad para enfocar, sequedad de los ojos, fotofobia y visión doble. Subir y bajar escaleras puede resultarle difícil. Los síntomas visuales generan a menudo citas con optometristas u oftalmólogos que finalizan con frecuencia en la prescripción de gafas nuevas (que por supuesto no les alivian los síntomas). El paciente puede notar también dificultades para caminar, para hablar o para tragar, así como fatiga, mareos y torpeza.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica El rasgo más importante que debe investigarse en la exploración neurológica es, como ya hemos comentado, el trastorno supranuclear de la mirada vertical. Debe recalcarse que, aunque debe haber al menos una ralentización o una desorganización de los movimientos oculares verticales u horizontales, no es necesaria una reducción evidente en el grado de infraversión ocular (v. vídeo 9-1 ). Otras anomalías oculares frecuentes son el cierre involuntario y espontáneo de los párpados, una disminución del ritmo de parpadeo espontáneo (0-4 por minuto) y una caída leve de los párpados (ptosis). Es probable, a partir de estos últimos síntomas, que los pacientes con parálisis supranuclear progresiva suelan describirse a menudo con un aspecto ligeramente asombrado o preocupado, que podría achacarse a que están intentando compensar la leve caída de sus párpados elevando las cejas, junto con una disminución del ritmo de parpadeo (fig. 9-2).

FIGURA 9-2

Cambios en la expresión facial secundarios a parálisis supranuclear progresiva. Obsérvese el aspecto en cierto modo asombrado de la paciente ya con diagnóstico de parálisis supranuclear progresiva (B) comparado con el aspecto que tenía unos años antes (A).

Otros rasgos que deben valorarse en la exploración neurológica son las anomalías del habla (v. vídeo 9-2

), la marcha (v. vídeo 9-3

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), los reflejos

posturales (comprobados a menudo con la «prueba de tracción», v. vídeo 9-4 ), la rigidez axial, el hociqueo, la prensión, la distonía y las mioclonías. Las apraxias son sumamente frecuentes (v. vídeo 9-5 ). El deterioro de la marcha y de los reflejos posturales conducen a una pérdida del equilibrio y a que se tambaleen al caminar, con caídas frecuentes. Al levantarse de una silla pueden extender el cuello y el tronco, y caerse espontáneamente hacia atrás. La rigidez axial puede evaluarse moviendo pasivamente y con suavidad la cabeza y flexionando el cuello hacia delante y hacia atrás.

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas (vídeos 9-6, 9-7 y 9-8 ) Es importante tener en cuenta que no todos los pacientes con parálisis supranuclear progresiva muestran déficits cognitivos. En un estudio se observó que aproximadamente un tercio de los pacientes examinados mostraba un deterioro cognitivo moderado, en un tercio era leve y en el tercio restante no se apreciaba un deterioro cognitivo clínicamente significativo (Maher et al., 1985). Dos aspectos fundamentales de la función cognitiva están alterados normalmente en los pacientes con parálisis supranuclear progresiva. En primer lugar, hay una ralentización del procesamiento mental, llamado a menudo «bradifrenia». Este enlentecimiento producirá obviamente un deterioro en cualquier prueba cronometrada, como la fluidez verbal para letras y categorías, las partes A y B de los Trailmaking Tests, y otras similares. El segundo aspecto cognitivo que está alterado es la función ejecutiva. Como ya se describió con detalle en el capítulo 2, existen algunas pruebas para cuantificar la función ejecutiva. Se ha observado que los pacientes con parálisis supranuclear progresiva muestran un deterioro en muchas de ellas, como la Tower of London Task, la Addenbrooke’s Cognitive Examination, la Frontal Assessment Battery, y las pruebas de «alternancia de series», como la parte B del Trailmaking Test. Para las pruebas de alternancia de series se necesita que el paciente alterne hacia delante y hacia atrás entre dos o más series cognitivas. Por ejemplo, en la parte B del Trailmaking Test, el paciente debe alternar deletrear el abecedario y contar hacia delante. Por el contrario, las pruebas de memoria serán normales (en las fases iniciales) o anormales como consecuencia de la disfunción ejecutiva, lo que muestra una codificación deficiente y un recuerdo libre con un reconocimiento relativamente normal. Cuando la función ejecutiva se deteriora mucho, también estarán alterados otros aspectos cognitivos.

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Estudios de laboratorio No existen estudios sistemáticos de laboratorio, genéticos o del líquido cefalorraquídeo fácilmente disponibles para ayudar a confirmar o descartar una parálisis supranuclear progresiva.

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Estudios de imagen estructurales En la RM de los pacientes con parálisis supranuclear progresiva se ha observado a menudo atrofia del mesencéfalo. En un estudio se apreciaba que, mientras que el promedio del área del mesencéfalo de los individuos sanos era de 117 mm 2, esta área era notablemente menor en la parálisis supranuclear progresiva (56 mm 2). Los pacientes con enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica con síndrome parkinsoniano también mostraban tamaños menores del mesencéfalo que el promedio de los individuos sanos (103 y 97 mm 2, respectivamente), aunque su tamaño seguía siendo bastante mayor que el de aquellos con parálisis supranuclear progresiva (Oba et al., 2005). Cuando se observa desde una perspectiva sagital de la línea media, el mesencéfalo encogido con un puente relativamente normal da lugar a lo que se ha denominado signo «del colibrí». Warmuth-Metz et al. (2001) observaron que en los pacientes con PSP el diámetro anteroposterior del mesencéfalo oscilaba entre 11 y 15 mm (promedio de 13,4 mm), mucho menor que ambos controles (rango: 17-20 mm; promedio: 18,2 mm) y que el de los pacientes con enfermedad de Parkinson (rango: 1719 mm; promedio: 18,5 mm). Aunque las medidas del mesencéfalo no tienen una sensibilidad ni una especificidad del 100%, deben obtenerse siempre como datos complementarios si se sospecha un diagnóstico de parálisis supranuclear progresiva. Según nuestra experiencia, la medición anteroposterior del mesencéfalo puede realizarla un radiólogo si se le solicita y también es bastante sencilla de medir en el propio estudio radiológico, o usando programas informáticos de visionado al examinar las imágenes electrónicas. El mesencéfalo suele estar presente en dos cortes de la RM y medimos ambos (fig. 9-3).

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FIGURA 9-3 Mediciones anteroposteriores del mesencéfalo en un paciente con parálisis supranuclear progresiva comparadas con un paciente con

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enfermedad de Alzheimer. (A) Un paciente de 81 años con enfermedad de Alzheimer, con una atrofia notable del lóbulo temporal, pero un mesencéfalo de longitud normal. (B-C) Un paciente con parálisis supranuclear progresiva cuando acudió por primera vez a un neurólogo ambulatorio a la edad de 69 años. (D-E) Imagen del mismo paciente con la misma RM un año más tarde (a los 70 años), mostrando una notable reducción del mesencéfalo al cabo de un año.

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Estudios de imagen funcionales La utilidad de los estudios de imagen funcionales, como la SPECT o la FDG-PET, radica fundamentalmente en la evaluación del paciente en el que se sospecha una parálisis supranuclear progresiva diferenciándola de otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer o la demencia frontotemporal.

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Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la parálisis supranuclear progresiva, desde el punto de vista del paciente que acude con un deterioro cognitivo, supone la consideración de otras etiologías que puedan causar cierta combinación de deterioro cognitivo (especialmente disfunción ejecutiva), cambios del comportamiento, anomalías de los movimientos oculares, habla poco inteligible (disartria), dificultades de deglución (disfagia), rigidez, distonía o parkinsonismo (tabla 9-1). Entre estos trastornos están los siguientes: • Degeneración corticobasal (v. cap. 10). Tabla 9-1 Comparación entre la parálisis supranuclear progresiva y otras patologías con síntomas cognitivos y sensitivos/motores

• Demencia con cuerpos de Lewy (v. cap. 5). • Demencia vascular (v. cap. 6). • Demencia frontotemporal (v. cap. 8) incluyendo: • Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17. • Demencia frontotemporal con esclerosis lateral amiotrófica.

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• Enfermedad priónica, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (v. cap. 12). • La hidrocefalia, incluyendo a la hidrocefalia normotensiva (v. cap. 11). • Enfermedad de Huntington. • Esclerosis múltiple. • Efectos secundarios de fármacos, incluyendo los de los neurolépticos y los antieméticos.

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Tratamientos No hay tratamientos aprobados por la FDA para la parálisis supranuclear progresiva. Los tratamientos sintomáticos que merece la pena probar son levodopa/carbidopa, memantina y amantadina. Puede usarse toxina botulínica para tratar los espasmos y la distonía. Los colirios de atropina al 1% se pueden administrar sublingualmente para ayudar a reducir el babeo. Un tema crucial es el control de la disfagia para prevenir los atragantamientos y la aspiración.

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Bibliografía Golbe LI. Progressive supranuclear palsy. Semin. Neurol. 2014;34:151–159. Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, et al. The evolution of primary progressive apraxia of speech. Brain. 2014;137:2783–2795. Litvan I, Agid Y, Calne D, et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of the NINDS-SPSP international workshop. Neurology. 1996;47:1–9. Maher ER, Smith EM, Lees AJ. Cognitive deficits in the Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985;48:1234–1239. Oba H, Yagishita A, Terada H, et al. New and reliable MRI diagnosis for progressive supranuclear palsy. Neurology. 2005;64:2050–2055. Warmuth-Metz M, Naumann M, Csoti I, et al. Measurement of the midbrain diameter on routine magnetic resonance imaging: a simple and accurate method of differentiating between Parkinson’s disease and progressive supranuclear palsy. Arch. Neurol. 2001;58:1076–1079.

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CAP ÍTULO 10

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Degeneración corticobasal G uía r ápida: degener ac ión c or t ic obas al

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Una mujer de 73 años fue llevada a nuestra consulta por su hija ante su declive funcional. La paciente no notaba nada raro. Sin embargo, para su hija los problemas de memoria eran notorios y también apreciaba problemas de movimiento. Notaba que su madre había perdido el control de su mano y de su pie izquierdos; tenían «una mente propia». Estos problemas se exteriorizaban cuando su madre se vestía o se desvestía, y cuando comía con cubiertos; era incapaz de cortar nada. A la exploración se evidenciaba que el discurso espontáneo era escaso. Presentaba casi continuamente mioclonías y asterixis manifiestas en ambas extremidades superiores, que su familia describía como «sacudidas» y que otro médico describió como «temblor». Cambiaba de rumbo hacia la izquierda cuando caminaba y a veces chocaba con las paredes del pasillo. No usaba la mano izquierda espontáneamente. Intentaba desatarse los cordones de los zapatos solamente con la mano derecha, dejando la izquierda agarrada al brazo de la silla. Mostraba múltiples apraxias, todas las cuales empeoraban con la mano izquierda, incluyendo la incapacidad para imitar con gestos el uso de objetos como un peine o un cuchillo, pero que mejoraban notablemente cuando imitaba al examinador o cuando usaba un objeto real. Era incapaz de identificar las monedas colocadas en su mano o de identificar cualquier número (salvo el 1) dibujado en cualquiera de sus manos.

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Prevalencia, pronóstico y definición La degeneración corticobasal es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro caracterizada por disfunción cortical asimétrica, afectando a menudo al control motor de una extremidad, junto con disfunción ejecutiva, rigidez, un temblor postural espasmódico, mioclonías, distonía y un trastorno de la marcha. El discurso puede estar desorganizado por la presencia de apraxias o por afasia no fluente. Se debe a la acumulación de isoformas hiperfosforiladas de cuatro repeticiones de la proteína tau. Es un trastorno relativamente infrecuente, con una prevalencia aproximada de 2/100.000. En una revisión bibliográfica, la edad media de inicio se situaba en 64 años, con un rango entre 45 y 77 años, y la media del pronóstico desde el diagnóstico hasta la muerte era de 6,6 años, con un intervalo entre 2 y 12,5 años (Armstrong et al., 2013).

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Criterios Un informe del año 2013 basado en los fenotipos clínicos de 129 casos confirmados por autopsia presentaba dos series de criterios para la degeneración corticobasal: criterios de investigación clínica más específicos para la degeneración corticobasal esporádica probable y criterios más amplios e inclusivos para una degeneración corticobasal posible que pueden solaparse con otras taupatías (tabla 10-1) (Armstrong et al., 2013). Ambos criterios se basan en cinco fenotipos clínicos en los que se ha confirmado su asociación con la anatomía patológica de la degeneración corticobasal (tabla 10-2). En la guía rápida al principio del capítulo puede verse un breve resumen de estos criterios. Las definiciones y explicaciones para muchos de los términos usados en estos criterios pueden consultarse en la sección de Signos, síntom as y etapas frecuentes, más adelante.

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Tabla 10-1 Criterios diagnósticos para la degeneración corticobasal

Adaptada de: Armstrong M.J., Litvan I., Lang A.E., et al., 2013. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 80, 496-503.

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Tabla 10-2 Fenotipos clínicos asociados a la anatomía patológica de la degeneración corticobasal

Adaptada de: Armstrong M.J., Litvan I., Lang A.E., et al., 2013. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 80, 496-503.

Merece la pena señalar que uno de los fenotipos clínicos asociados a la degeneración corticobasal es un «síndrome de parálisis supranuclear progresiva». Que este síndrome sea uno de los fenotipos clínicos no significa que la parálisis supranuclear progresiva sea un subgrupo de la degeneración corticobasal o que los dos trastornos sean en realidad el mismo. Significa que algunos pacientes con una anatomía patológica de degeneración corticobasal subyacente se parecen mucho a aquellos con una anatomía patológica de parálisis supranuclear progresiva subyacente.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología No se conocen factores de riesgo para desarrollar degeneración corticobasal. Una característica de este trastorno es que la distribución de los cambios neuropatológicos y de la atrofia es asimétrica. Las regiones corticales afectadas se sitúan alrededor de los surcos principales del cerebro: parasagital, perirrolándico y perisilviano. Entre las estructuras subcorticales afectadas están la sustancia negra y en grado variable el globo pálido, el núcleo subtalámico y el tálamo. Al microscopio, la anatomía patológica consiste en neuronas acromáticas hinchadas en la amígdala y en estructuras límbicas, así como neuronas acromáticas abalonadas en capas específicas (III, V y VI) en los lóbulos parietal y frontal (fig. 10-1). El hipocampo y el lóbulo temporal se afectan menos. La degeneración corticobasal se asocia a la acumulación de isoformas hiperfosforiladas de cuatro repeticiones tau en las neuronas y la glía.

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FIGURA 10-1 Anatomía patológica de la degeneración corticobasal. (A) Atrofia del lóbulo frontal. (B) Neuronas acromáticas hinchadas y abalonadas. (C) Placas astrocíticas.

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Signos, síntomas y etapas frecuentes La degeneración corticobasal comienza clásicamente con un deterioro de una extremidad, que puede manifestarse como un «miembro ajeno» (alien lim b), aunque es más frecuente que lo haga como una mano rígida, torpe e inútil. Sin embargo, en estudios de autopsia retrospectivos se demuestra que más pacientes debutan realmente con trastornos cognitivos, del habla, conductuales o de la marcha que con trastornos de una extremidad. Los trastornos de las extremidades probablemente sean relativamente específicos de degeneración corticobasal, pero no son lo suficientemente sensibles como para confiar en ellos para detectar el trastorno. Los síntomas de presentación y los de mayor frecuencia pueden ser los siguientes: • Miem bro ajeno (no es frecuente, pero es patognomónico cuando está presente): la extremidad afectada se describe «como poseedora de una mente propia» y los pacientes manifiestan que su control sobre ella es escaso o nulo. Pueden hacer prensión, tantear o sujetar objetos, ropas y personas. En ocasiones puede interferir con la función de la extremidad sana. • Extrem idad inútil (frecuente): la extremidad no es capaz de participar en actividades funcionales debido a menudo a diversas combinaciones de rigidez, acinesia, distonía, mioclonías y apraxia. • Apraxias focales/de una extrem idad: incapacidad para llevar a cabo movimientos complejos o aprendidos que no puede explicarse por anomalías como debilidad, descoordinación, dificultades del lenguaje, etc. Véase el cuadro 10-1 y los vídeos 10-1, 10-2 y 10-3

.

C u a d r o 1 0 - 1 A pr axia ( v. vídeos 10- 1, 10- 2 y 10- 3) Se dice que un paciente padece una apraxia cuando es incapaz de realizar un movimiento coordinado e intencionado a pesar de que la fuerza y la sensibilidad son normales. Las acciones del paciente a menudo parecen torpes y descoordinadas. Las apraxias pueden ser de diferentes tipos. Algunas de las más frecuentes son las siguientes: • La apraxia cinética de una extrem idad se refiere a la pérdida de capacidad para realizar movimientos precisos e independientes de los dedos de la mano, como sujetar una pinza para poder recoger una moneda pequeña desde una superficie plana • Los pacientes con apraxia ideom otriz realizan errores en el movimiento espacial, la orientación o la cronología de movimientos complejos aprendidos previamente. Por ejemplo, al hacer el gesto como si cortase papel con unas tijeras, es posible que no oriente correctamente las tijeras con respecto al papel • En la apraxia de conducción, los pacientes muestran más dificultades para

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imitar un movimiento entendido (como un saludo) que para realizar el movimiento cuando se le ordena • La apraxia de disociación se refiere a la incapacidad para realizar el gesto ante una orden, a pesar de la capacidad para imitar y usar los objetos perfectamente • Aunque se ha usado el término apraxia ideacional para describir una amplia gama de apraxias, su significado actual es la incapacidad para secuenciar correctamente una serie de actos que conducen a un objetivo (como preparar un sándwich) • Los pacientes con apraxia conceptual muestran errores al intentar usar instrumentos o al imitar con gestos el uso de instrumentos correctamente, de modo que pueden hacer como que martillean cuando se les pide que demuestren cómo se usa un destornillador. Muchos de estos pacientes presentan déficit en la memoria semántica, perdiendo el significado de estos objetos • Rigidez: aumento del tono muscular que provoca resistencia al movimiento de la articulación. • Acinesia: incapacidad para iniciar el movimiento debido a la dificultad para seleccionar y/o activar programas motores. • Distonía: ocurre cuando las contracciones musculares mantenidas provocan posturas o movimientos anormales. • Asterixis: pérdida súbita e involuntaria del tono en un grupo muscular. • Mioclonías: fasciculación breve e involuntaria de un grupo muscular. • Tem blor postural espasm ódico: un «temblor» debido normalmente a asterixis y mioclonías frecuentes. • Síntom as sensitivos: como entumecimiento y hormigueo. • Pérdida sensitiva cortical: las capacidades sensoriales primarias son normales, pero hay déficit en la capacidad para usar dicha información con el fin de realizar los juicios apropiados. Los pacientes pueden sentir el tacto, distinguir lo afilado de lo romo, lo caliente de lo frío, etc., pero son incapaces de identificar una moneda sintiéndola (astereognosia, v. vídeo 10-4

) o un número cuando

se dibuja en sus manos (grafestesia, v. vídeo 10-5 ). • Déficits visoespaciales: deterioro en una o más funciones visoespaciales, como copiar un cubo o entrecruzar pentágonos, discriminación entre derecha e izquierda, negligencia, simultagnosia (dificultad para percibir múltiples objetos al mismo tiempo) o para dirigir el movimiento de una extremidad mediante guía visual. • Negligencia: se ignora un lado del espacio. Se comprueba a menudo presentando estímulos a ambos lados del cuerpo simultáneamente y averiguando si los pacientes ignoran los estímulos en un lado del cuerpo en ausencia de un déficit sensitivo primario. La negligencia izquierda es más

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frecuente que la derecha. • Apraxia del habla: alteración del habla, como un ritmo de discurso lento, prosodia anormal (algunos de los aspectos no lingüísticos del habla, como la emoción o la entonación) y sustituciones de sonidos distorsionados (v. cap. 7). • Trastornos del habla: el trastorno del habla puede consistir en apraxia orobucal (apraxia de la boca, los labios y la lengua), apraxia del habla o discurso con paradas y/o esfuerzos. • Disfunción ejecutiva: trastornos en la planificación, la abstracción, la resolución de problemas, el juicio, la memoria operativa y la conducta dirigida por objetivos. • Trastorno conductual: los síntomas pueden consistir en apatía, conducta extraña o antisocial, cambios de la personalidad, irritabilidad, desinhibición e hipersexualidad. Con el tiempo, las extremidades afectadas se vuelven más rígidas, con alteración de los movimientos rápidos, como la alternancia de pronación/supinación o el golpeteo de los dedos. Al final puede que les resulte imposible incluso el estiramiento pasivo. La distonía puede volverse notoria y la mano adopta a menudo la forma de un puño cerrado o con hiperextensión de uno o más de los dedos. Los dedos de las manos suelen mostrar mioclonías, que pueden aumentar mediante estimulación sensitiva y con movimientos de estos. Aunque en los estadios finales de la enfermedad se afectan con frecuencia las cuatro extremidades, normalmente suele mantenerse la asimetría.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis El rasgo característico que debe buscarse en la historia es el de la asimetría de la disfunción de la extremidad. Dicha disfunción puede consistir en rigidez, apraxia, distonía, mioclonía, fenómenos de miembro ajeno o cualquier combinación de las anteriores. La apraxia normalmente debutará con la pérdida de una función previamente adquirida, como la incapacidad para doblar la ropa o para usar un destornillador (cuadro 10-1). Es frecuente que haya algún trastorno del habla, habitualmente de la variante no fluente, y a menudo consta de dificultades para encontrar palabras y una menor fluidez en el discurso. Algunas familias han mencionado que los pacientes confunden a menudo las respuestas positivas y negativas, moviendo la cabeza hacia los lados cuando quieren decir «no» y sacudiéndola cuando quieren decir «sí». Los síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes en la degeneración corticobasal son depresión, fatiga e irritabilidad, síntomas que son frecuentes también en muchas clases de demencia. Son frecuentes las quejas acerca de la memoria, pero cuando se ha comprobado la memoria de reconocimiento en la clínica se ha visto que está relativamente conservada. De este modo, las quejas de la memoria concuerdan bastante con la degeneración corticobasal, mientras que el deterioro de la memoria de reconocimiento en las pruebas es inusual en este trastorno.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica (vídeos 10-6 y 10-7) La exploración de las extremidades, y en particular de las manos, es crucial ante la sospecha de una degeneración corticobasal. Debería esperarse una asimetría de los hallazgos en las extremidades. Aparte de buscar signos de miembro ajeno, debe examinarse en los brazos y las manos la presencia de signos de rigidez, distonía, mioclonías, asterixis y temblor de acción espasmódico. (La presencia de un temblor de reposo clásico «contando pastillas» sugestivo de enfermedad de Parkinson o de demencia con cuerpos de Lewy descarta una degeneración corticobasal). Hasta en un tercio de los pacientes pueden apreciarse anomalías de los movimientos oculares, como parálisis supranuclear de la mirada (Murray et al., 2007), sobre todo en aquellos que muestran el fenotipo del síndrome de parálisis supranuclear progresiva, lo que dificulta la distinción entre la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva. A menudo hay una pérdida sensitiva cortical, lo que les dificulta distinguir una moneda con los sentidos (astereognosia, v. vídeo 10-4

) o un número cuando se dibuja en sus

manos (agrafestesia, v. vídeo 10-5 ) a pesar de que la función sensitiva sea normal. Debe comprobarse la capacidad para nombrar objetos y otros aspectos del lenguaje, buscando un patrón de afasia no fluente. Las dificultades de comprensión, cuando están presentes, se deben probablemente a la dificultad para comprender frases complejas desde el punto de vista gramatical. Las praxias deben comprobarse meticulosamente ante la sospecha de una degeneración corticobasal (cuadro 10-1). La apraxia ideomotriz es la más frecuente, de manera que los pacientes a menudo son incapaces de imitar con gestos el uso de instrumentos como tijeras, martillos o un destornillador (v. vídeos 10-1, 10-2 y 103

).

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Patrón del deterioro en las pruebas cognitivas La demencia de la degeneración corticobasal es diferente de la que aparece en la enfermedad de Alzheimer. En esta última es más notoria la disfunción del lóbulo temporal medial, dando lugar a dificultades de memoria, mientras que en la degeneración corticobasal es frecuente la disfunción frontal y parietal, que provoca dificultades en la función ejecutiva, la función visoespacial, el lenguaje y las praxias. Son frecuentes las dificultades de cálculo; los cuidadores mencionan que los pacientes tienen problemas para gestionar el dinero. También puede aparecer negligencia. La memoria episódica está relativamente conservada. Las pruebas neuropsicológicas que muestran un deterioro notorio son los intervalos de dígitos inversos, la fluidez verbal para letras y animales, la prueba Stroop y las construcciones visoespaciales. Un aspecto de la degeneración corticobasal que puede ayudar a distinguirla de la demencia frontotemporal es que en la primera a veces está conservada la conciencia de enfermedad, siendo responsable quizás de la escasa frecuencia de depresión en este trastorno.

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Estudios de laboratorio No hay estudios de laboratorio, genéticos o del líquido cefalorraquídeo que sirvan para confirmar o para descartar una degeneración corticobasal.

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Estudios de imagen estructural No hay un patrón patognomónico de atrofia que por sí solo ayude a distinguir la degeneración corticobasal de otros tipos de demencia. Sin embargo, los estudios de imagen estructural de la degeneración corticobasal muestran normalmente bastante atrofia frontal posterior y parietal asimétrica. De hecho, en un estudio se observó que la atrofia en la degeneración corticobasal era mayor que la observada en la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia frontotemporal y la parálisis supranuclear progresiva (Whitwell et al., 2007). En la figura 10-2 se aprecia la atrofia cortical asimétrica, mayor en la derecha que en la izquierda, de la paciente que se describe al principio de este capítulo.

FIGURA 10-2 Imagen estructural de la degeneración corticobasal. Obsérvese la atrofia asimétrica, mayor en la derecha que en la izquierda, en esta TC craneal de un paciente con degeneración corticobasal. Aunque se muestra una sola imagen, la asimetría estaba presente en varias imágenes. (Obsérvese que el lado derecho del cerebro está en el lado izquierdo de la imagen.)

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Estudios de imagen funcional La utilidad de los estudios de imagen funcional, como la SPECT o la FDG-PET, radica principalmente en la distinción de la degeneración corticobasal de otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer o la demencia frontotemporal. Normalmente, el paciente con degeneración corticobasal mostrará una asimetría notoria del flujo sanguíneo y del metabolismo frontal y parietal en la SPECT y la FDG-PET.

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Diagnóstico diferencial Merece la pena señalar la dificultad que entraña un diagnóstico correcto de este trastorno. En los estudios de autopsia se ha demostrado que, por término medio, solamente la mitad de los pacientes diagnosticados de degeneración corticobasal cumplían los criterios anatomopatológicos de este trastorno, y por el contrario, solamente la mitad de los pacientes con una degeneración corticobasal confirmada anatomopatológicamente se habían diagnosticado correctamente. En un estudio publicado en el año 2007, solo 6 de 15 casos confirmados anatomopatológicamente tenían como diagnóstico de sospecha una degeneración corticobasal (Murray et al., 2007). Los diagnósticos erróneos más frecuentes eran la demencia frontotemporal, la afasia primaria progresiva y la parálisis supranuclear progresiva. Es mucho menos probable que la enfermedad de Alzheimer se confunda con una degeneración corticobasal. En el cuadro 10-2 puede consultarse un diagnóstico diferencial más completo (v. también las tablas 7-3, 8-1 y 9-1). C u a d r o 1 0 - 2 D iagnós t ic o dif er enc ial de la degener ac ión

c or t ic obas al Diagnóstico diferencial primario • Demencia frontotemporal (v. cap. 8) • Afasia primaria progresiva y apraxia del habla (v. cap. 7) • Parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9) • Demencia con cuerpos de Lewy (v. cap. 5)

Otros procesos a tener en cuenta • Enfermedad de Alzheimer (v. cap. 4) • Demencia vascular (v. cap. 6) • Enfermedad priónica (v. cap. 12) • Ataxia espinocerebelosa • Leucodistrofia multifocal progresiva • Leucodistrofia sudanofílica (enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher) • Neurosífilis • Calcificación familiar idiopática de los ganglios basales • Enfermedad de Marchiafava-Bignami

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Tratamientos No existen tratamientos aprobados por la FDA para la degeneración corticobasal. Los antidepresivos deben usarse para tratar la depresión, que está presente a menudo. La distonía puede aliviarse con toxina botulínica. El clonazepam puede ser útil para las mioclonías. La terapia física y ocupacional es importante para mejorar la amplitud de movimiento de las extremidades afectadas para que no se produzcan contracturas.

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Bibliografía Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology. 2013;80:496–503. Murray R, Neumann M, Forman MS, et al. Cognitive and motor assessment in autopsy-proven corticobasal degeneration. Neurology. 2007;68:1274–1283. Whitwell JL, Jack Jr CR, Parisi JE, et al. Rates of cerebral atrophy differ in different degenerative pathologies. Brain. 2007;130:1148–1158.

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C A P Í T U L O 11

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Hidrocefalia normotensiva G uía r ápida: hidr oc ef alia nor m ot ens iva

Una mujer de 76 años acudió a la clínica por deterioro cognitivo de 6-12 meses de evolución. Su familia observó que su memoria estaba alterada y que se distraía con facilidad. Después de encontrarse con varias facturas impagadas, su hija tuvo que hacerse cargo de la gestión de sus finanzas. También se olvidaba de tomar sus pastillas y su hija debía recordárselo dos veces al día para que mirase en su pastillero y se las tomase. Su hija señalaba también acerca de la marcha que su madre solía caminar varios kilómetros cada día, pero ahora se cansaba si caminaba más allá de una o dos manzanas. En la revisión por aparatos destacaba la presencia de incontinencia con urgencia urinaria. En la exploración física se observó un trastorno de la marcha de tipo frontal o «con imantación al suelo» con

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rigidez de extremidades inferiores y pasos cortos, así como reflejos de prensión y palmomentonianos bilaterales. También estaba afectada su capacidad para prestar atención, de modo que se distraía frecuentemente durante la anamnesis y la exploración. Las pruebas de atención y de la función ejecutiva estaban alteradas. La alteración de memoria estaba en relación con su escasa atención. La TC craneal se muestra en la figura 11-2.

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Prevalencia, pronóstico y definición La hidrocefalia normotensiva es un trastorno relativamente infrecuente caracterizado por el aumento de tamaño de los ventrículos, alteración de la marcha, incontinencia y deterioro cognitivo. Aunque en algunos estudios se ha sugerido que hasta el 5% de los pacientes con demencia presentan hidrocefalia normotensiva, en otros se ha comprobado que la prevalencia es más cercana al 1%, lo que concuerda con nuestra experiencia acerca de los pacientes remitidos a una clínica de trastornos de la memoria (para una revisión consúltese Tanaka et al., 2009). Sin embargo, su diagnóstico puede estar infravalorado en la población general; en un estudio se demostraba que el 5,9% de los individuos de 80 años o más cumple los criterios para una hidrocefalia normotensiva (Jaraj et al., 2014).

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Criterios La hidrocefalia normotensiva debe sospecharse cuando aparece la denominada «tríada» de síntomas (deterioro cognitivo, trastorno de la marcha e incontinencia urinaria) en el contexto de un aumento de tamaño de los ventrículos. Sin embargo, muchos trastornos pueden causar esta tríada sintomatológica y prácticamente todas las enfermedades neurodegenerativas conducen a una dilatación ex vacuo de los ventrículos (aumento de tamaño de los ventrículos debido a una pérdida de tejido cerebral), de modo que el diagnóstico diferencial de estos signos y síntomas debe considerarse cuidadosamente. En el cuadro 11-1 se muestran los criterios de uso frecuente para el diagnóstico de la hidrocefalia normotensiva. C u a d r o 11 - 1 Cr it er ios par a una pr obable hidr oc ef alia

nor m ot ens iva 1. La anamnesis debe contemplar: a. Comienzo insidioso b. Edad de 40 años o más c. Duración de los síntomas mayor de 3 meses d. Ausencia de evidencias respecto a antecedentes que se sepa que provocan hidrocefalia e. Progresión de los síntomas con el tiempo f. Ausencia de otras patologías neurológicas, psiquiátricas o médicas que pudieran explicar los signos y síntomas de presentación 2. Imagen cerebral: a. (TC o RM) debe mostrar: 1) Hipertrofia ventricular no debida solamente a atrofia o hipertrofia congénita 2) Ausencia de obstrucción visible al flujo del líquido cefalorraquídeo 3) Ángulo calloso de 40 grados o más (redondeamiento de los contornos ventriculares) 4) Evidencia de flujo de líquido cefalorraquídeo transependimario periventricular 5) Ausencia de flujo acueductal o en el cuarto ventrículo en la RM b. Los datos de imagen cerebral de apoyo (TC o RM) son: 1) Estudio de imagen cerebral previo mostrando un tamaño menor de los ventrículos 2) Cisternografía con isótopos radiactivos mostrando un retraso del aclaramiento del trazador isotópico 3) Cinerresonancia magnética mostrando un aumento del flujo ventricular 4) SPECT con carga de acetazolamida mostrando una disminución de la

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perfusión que no se altera por la acetazolamida 3. Datos clínicos de trastornos de la marcha/equilibrio más deterioro cognitivo y/o síntomas urinarios: a. El trastorno de la marcha consta de, al menos, dos de los siguientes (no atribuible por completo a otras patologías): 1) Disminución de la altura del paso 2) Disminución de la longitud del paso 3) Disminución de la cadencia (velocidad de la marcha) 4) Aumento del balanceo del tronco al caminar 5) Base de sustentación ampliada 6) Giro de los dedos hacia afuera al caminar 7) Retropulsión espontánea o provocada 8) Giro en bloque (necesita más de 3 pasos para girar 180 grados) 9) Deterioro del equilibrio al caminar, se comprueba con más de 2 correcciones necesarias para la marcha en tándem de ocho pasos b. Deterioro cognitivo que consta, al menos, de dos de los siguientes (no atribuible por completo a otras patologías): 1) Ralentización psicomotriz (latencia de la respuesta aumentada) 2) Disminución de la velocidad motora fina 3) Disminución de la precisión motora fina 4) Dificultad para dividir su atención o mantenerla 5) Alteración de la memoria, especialmente para acontecimientos recientes 6) Disfunción ejecutiva, incluyendo deterioro en procedimientos de múltiples pasos, memoria operativa, abstracciones, similitudes y de la percepción 7) Cambios de conducta o de personalidad c. Incontinencia urinaria no atribuible por completo a otras patologías y que consta de: 1) Incontinencia urinaria episódica 2) Incontinencia urinaria persistente 3) Incontinencia urinaria y fecal O dos de los siguientes: 4) Percepción frecuente de la necesidad de orinar 5) Frecuencia urinaria 6) Nicturia mayor de dos veces cada noche 4. Fisiológico: a. Presión de apertura del LCR de 70-245 mmH2O (5-18 mmHg) Adaptado de Relkin, N., Marmarou, A., Klinge, P., et al., 2005. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery 57, S4-S16.

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Factores de riesgo, anatomía patológica y fisiopatología Se cree que la hidrocefalia normotensiva es el resultado de una cicatrización de bajo grado o de la obstrucción del sistema ventricular o las vías de drenaje de líquido cefalorraquídeo a nivel subaracnoideo. Así pues, aunque la mayoría de los casos son idiopáticos, otras causas son hemorragia subaracnoidea, traumatismo craneal, tumores, cirugías previas, estenosis del acueducto, meningitis e incluso punciones lumbares. La idea básica es que una de estas etiologías provoca la suficiente cicatrización y/o obstrucción como para aumentar la presión y dañar las fibras mielínicas que rodean a los ventrículos, pero se alcanza un punto de equilibrio de modo que la presión no aumenta lo suficiente como para manifestarse en forma de hidrocefalia hipertensiva (fig. 11-1).

FIGURA 11-1

Anatomía patológica macroscópica de un paciente con hidrocefalia normotensiva. Obsérvese el tamaño grande de los ventrículos con escasa atrofia cortical o del hipocampo (comparado con la fig. 4-5; puede apreciarse que el aspecto del cerebro es normal, salvo por el aumento de tamaño de los ventrículos).

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Signos, síntomas y etapas frecuentes El trastorno de la marcha en la hidrocefalia normotensiva es normalmente el síntoma más notorio y por lo general el primero en aparecer. Es un trastorno de tipo frontal y se ha descrito como una «marcha con imantación al suelo» o una «marcha a pequeños pasos» y en cierto modo es diferente de la marcha arrastrando los pies. Es sumamente inestable. Existen diferentes problemas que pueden aparecer con una marcha frontal, como apraxia de la marcha, espasticidad e inestabilidad. Los pacientes pueden describir una pérdida de fuerza en sus piernas que puede que no se deba a debilidad de ningún músculo en concreto. Algunos pueden quejarse de dificultades para despegar sus pies del suelo, como si estuviesen pegados a él. El deterioro cognitivo suele manifestarse a continuación. Pueden aparecer una serie de trastornos cognitivos, pero la presentación más frecuente es la de un trastorno subcortical frontal. La hidrocefalia normotensiva presiona sobre la sustancia blanca periventricular y a la larga provoca daños en ella. Como la mayoría de la sustancia blanca cerebral está implicada en la transferencia de información hasta los lóbulos frontales y desde ellos, los pacientes con hidrocefalia normotensiva muestran a menudo signos y síntomas de disfunción subcortical frontal. La atención se ve afectada a menudo de forma notable. La mayoría de la actividad cognitiva se realiza de forma lenta y algunas tareas, como la memoria, requieren ensayos adicionales para alcanzar un rendimiento normal. A menudo se observan cambios en el comportamiento, incluida la ralentización del pensamiento y la acción, que pueden progresar hacia apatía y abulia. La incontinencia suele ocurrir tarde en la hidrocefalia normotensiva. Suele verse incontinencia por urgencia, de modo que el paciente dispone de muy poco tiempo entre su sensación de necesidad para vaciar la vejiga y cuándo la realiza. Es poco frecuente observar incontinencia fecal.

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Temas que deben investigarse en la anamnesis La historia de la enfermedad actual será normalmente la de un trastorno de la marcha progresivo del tipo descrito anteriormente, seguido de cambios cognitivos y en el comportamiento como apatía, abulia, lentitud y una atención escasa. Por lo general, los pacientes se distraen con suma facilidad y pueden tener dificultades para centrarse en sus tareas. Los problemas de la memoria normalmente son secundarios al déficit de atención. La incontinencia urinaria suele ocurrir normalmente más tarde, como el tercer síntoma principal.

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Temas que deben investigarse en la exploración física y neurológica La observación de la marcha es el aspecto más importante de la exploración neurológica. Como ya hemos comentado, normalmente se manifestará como una marcha de tipo frontal, inestable, apráxica y/o espástica. Los reflejos miotáticos normalmente están aumentados y puede haber un reflejo de extensión plantar (signo de Babinski) en uno o ambos pies. Los signos de liberación frontal también pueden estar presentes, como reflejos de hociqueo, prensión y palmomentonianos (v. los detalles en el cap. 2). También pueden verse temblor en las manos, déficit de movimiento fino en los dedos de la mano y alteración en la escritura. Para distinguir la hidrocefalia normotensiva de otros trastornos hay que esforzarse en buscar signos de otras patologías, como la enfermedad de Parkinson o la parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9).

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Patrón de deterioro en las pruebas cognitivas La afectación de la sustancia blanca subcortical frontal en la hidrocefalia normotensiva provoca alteraciones en diversas pruebas cognitivas. En general, el patrón es parecido al descrito en la demencia vascular (v. cap. 6). La atención está alterada invariablemente. Las tareas de la memoria operativa, como mantener la información suministrada y/o manipularla, también están alteradas a menudo. Las tareas cognitivas tienden a estar enlentecidas. Las dificultades para encontrar palabras son notorias, pero no se desarrolla una verdadera afasia. El rendimiento de la memoria episódica muestra un patrón frontal: la codificación está alterada, al igual que el recuerdo libre, mientras que el reconocimiento está relativamente conservado. Las tareas visoespaciales pueden estar alteradas o no.

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Estudios de laboratorio No hay estudios de laboratorio que respalden o que descarten el diagnóstico de hidrocefalia normotensiva.

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Estudios de imagen estructural Un estudio de neuroimagen estructural que apoye el diagnóstico de hidrocefalia normotensiva es esencial para establecer el diagnóstico (fig. 11-2). En el estudio de imagen, ya sea una TC o una RM, se mostrará invariablemente un aumento de tamaño de los ventrículos, un redondeamiento de los contornos ventriculares, la presencia de anomalías periventriculares, particularmente alrededor de los cuernos frontales, y espacios subaracnoideos de un tamaño relativamente normal. Las anomalías periventriculares se deben al flujo transependimario del líquido cefalorraquídeo, es decir, que este líquido es empujado hacia la sustancia blanca. La importancia de que los espacios subaracnoideos tengan un tamaño relativamente normal radica en distinguir la dilatación ex vacuo del sistema ventricular secundaria a atrofia de una hipertrofia ventricular verdadera. En comparación con la enfermedad de Alzheimer, el aumento de tamaño ventricular en la hidrocefalia normotensiva será desproporcionado en relación con la cantidad de atrofia cortical. Una manera de comprender este hecho es que el cerebro hará lo necesario para mantener un volumen constante. En la enfermedad de Alzheimer hay atrofia cortical debido a la pérdida de células en dicha región. El aumento de tamaño ventricular rellena este espacio, de ahí el término dilatación ex vacuo. En la hidrocefalia normotensiva no hay una pérdida inicial de tejido neuronal (salvo un encogimiento mínimo secundario al envejecimiento); de este modo, el aumento del tamaño ventricular es desproporcionado con respecto a la pérdida cortical. Varios centros están usando algoritmos de segmentación de la RM automatizados para facilitar el diagnóstico (p. ej., Serulle et al., 2014), aunque estos métodos aún están por comprobar.

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FIGURA 11-2 TC de un paciente con hidrocefalia normotensiva. En este ejemplo hay cierta atrofia cortical, pero obsérvese la expansión grande «con forma de globo» del sistema ventricular en ambos cortes. Obsérvese también el líquido cefalorraquídeo transependimario que aparece hipodenso por delante de los cuernos frontales de los ventrículos laterales (A) y rodeando a los ventrículos (B). Este paciente mejoró de forma espectacular tras una punción lumbar diagnóstica y posteriormente se le colocó una derivación ventriculoperitoneal.

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Punción lumbar Después del estudio de imagen estructural, la prueba más importante es la punción lumbar. Es importante medir la presión de apertura, ya que algunos pacientes con sospecha de hidrocefalia normotensiva pueden tener en realidad una hidrocefalia hipertensiva. El siguiente paso es extraer un volumen grande de líquido cefalorraquídeo, de entre 30 y 50 ml, para ver si mejora la marcha una vez extraída dicha cantidad. La marcha debe valorarse entre dos puntos del suelo (separados alrededor de 10 metros) y deben realizarse varios ensayos (alrededor de 3-10) hasta poder obtener una medición fiable. Una grabación en vídeo de la marcha antes y después de la punción lumbar proporciona un registro de la cronología y también es una forma valiosa para evaluar otros aspectos de la marcha, como la longitud de la zancada, la apraxia y cosas parecidas. Si la marcha mejora después de una sola punción de gran volumen, el diagnóstico se confirma y, lo que es más importante, será bastante probable que el paciente responda a un tratamiento de derivación (v. tratamientos más adelante). Si no hay una respuesta definida después de una punción lumbar de gran volumen, pueden realizarse punciones lumbares seriadas a diario durante varios días. La mejoría de la marcha al cabo de 3 días de punciones lumbares también predice una buena respuesta a la derivación.

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Otros estudios Si las pruebas de punción lumbar no son diagnósticas, pueden usarse otras para intentar confirmar el diagnóstico y predecir la respuesta al tratamiento. La RM se ha usado para medir el flujo del líquido cefalorraquídeo a través del acueducto de Silvio; se ha descrito un aumento del flujo en individuos que a la larga tenían una buena respuesta a la derivación. La monitorización continua de la presión durante 24-48 horas se puede llevar a cabo usando un catéter ventricular frontal, un catéter lumbar o un transductor epidural; la elevación de la presión de base del líquido cefalorraquídeo o de las ondas de presión también sugiere una buena respuesta a la derivación. La mejoría de la marcha con un drenaje lumbar también predice una buena respuesta a la derivación. La cisternografía (en la cual se realiza una inyección intratecal de un isótopo radiactivo o de material de contraste para observar a continuación el patrón de flujo del líquido cefalorraquídeo) se realiza menos a menudo.

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Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la hidrocefalia normotensiva es bastante amplio. Cualquier trastorno que lesione la sustancia blanca subcortical frontal periventricular puede dar lugar a la tríada clínica del trastorno de la marcha, deterioro cognitivo e incontinencia urinaria. La demencia vascular (v. cap. 6) y la esclerosis múltiple deben descartarse siempre, ya que estos trastornos dañan con frecuencia estos trayectos de sustancia blanca subcorticales frontales periventriculares. La enfermedad de Lyme (v. cap. 14) también puede dañar esta región del cerebro. Otros trastornos que deben tenerse en cuenta son aquellos que afectan a la marcha y las funciones cognitivas, como la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy (v. cap. 5), la parálisis supranuclear progresiva (v. cap. 9) y la degeneración corticobasal (v. cap. 10). También deberían descartarse otros trastornos cognitivos, como la demencia frontotemporal (v. cap. 8) (con o sin enfermedad de la motoneurona/esclerosis lateral amiotrófica) y la enfermedad de Huntington. La enfermedad de Alzheimer (v. cap. 4) también debe tenerse en cuenta; dada su elevada frecuencia pueden aparecer presentaciones inusuales. Cualquier causa de aumento de tamaño previo de los ventrículos (p. ej., por hidrocefalia congénita, parálisis cerebral, lesión cerebral traumática) más una enfermedad degenerativa, como la enfermedad de Alzheimer, pueden imitar a la hidrocefalia normotensiva. Para complicarlo aún más, algunos pacientes pueden tener una hidrocefalia normotensiva y una enfermedad de Alzheimer; en estos casos deben tratarse ambos trastornos. Finalmente, también deben descartarse otras causas de hidrocefalia, como la meningitis carcinomatosa.

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Tratamientos El tratamiento de la hidrocefalia normotensiva se realiza mediante una derivación que facilite la salida del exceso de líquido cefalorraquídeo del sistema ventricular. La variedad más frecuente deriva líquido desde el ventrículo lateral (normalmente en el lado derecho para evitar los centros del lenguaje en la izquierda) hasta el peritoneo. La vía de abordaje más frecuente es frontal derecha o parietooccipital derecha. Mientras que la hidrocefalia hipertensiva casi siempre mejora con el tratamiento, los estudios sugieren que en la hidrocefalia normotensiva mejora el 46-63% de los pacientes (Relkin et al., 2005). Estos tratamientos no están exentos de complicaciones; en un estudio con una tasa de mejoría del 61% hubo una tasa de complicaciones del 35% (Black, 1980). En otro estudio hubo una mejoría en el 79% de los pacientes y complicaciones en el 32% (Eide & Sorteberg, 2010). Las complicaciones más frecuentes fueron colecciones subdurales, funcionamiento defectuoso de la derivación, cefaleas y convulsiones postoperatorias.

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Bibliografía Black PM. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Results of shunting in 62 patients. J. Neurosurg. 1980;52:371–377. Eide PK, Sorteberg W. Diagnostic intracranial pressure monitoring and surgical management in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a 6-year review of 214 patients. Neurosurgery. 2010;66:80–91. Jaraj D, Rabiei K, Marlow T, et al. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurology. 2014;82:1449–1454. Relkin N, Marmarou A, Klinge P, et al. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery. 2005;57:S4–S16. Serulle Y, Rusinek H, Kirov II, et al. Differentiating shunt-responsive normal pressure hydrocephalus from Alzheimer ’s disease and normal aging: pilot study using automated MRI brain tissue segmentation. J. Neurol. 2014;261:1994–2002. Tanaka N, Yamaguchi S, Ishikawa H, et al. Prevalence of possible idiopathic normal-pressure hydrocephalus in Japan: the Osaki-Tajiri project. Neuroepidemiology. 2009;32:171–175.

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CAP ÍTULO 12

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Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob G uía r ápida: enf er m edad de Cr eu f eldt - J akob

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Un varón de 68 años acudió a nuestra clínica para la evaluación de una historia de problemas de memoria de 5 meses de evolución. Los síntomas iniciales eran pérdida de memoria, sensación de «jovialidad» y pérdida de apetito. En la primera consulta su hija refería que los problemas parecían haberse acelerado y empeorado mucho en las dos últimas semanas. Ahora tenía dificultades para vestirse, para usar el lavabo y para encontrar el camino a su propia casa. Presentaba labilidad emocional y paranoias. Se quejaba de visión borrosa y a veces se había notado somnoliento. En su examen neurológico destacaban las mioclonías y un temblor intencional burdo en ambas extremidades superiores debido a ataxia. Mostraba perseveración, anomia y apraxia. Era incapaz de completar el Montreal Cognitive Assessment (MoCA) debido a la perseveración. El valor de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo estaba inicialmente dentro de los límites de la normalidad. En el EEG se apreciaba un enlentecimiento difuso y complejos trifásicos ocasionales. La RM mostraba una atrofia significativa, junto con una señal de difusión anormal en el tálamo y en ambos lóbulos parietales. Falleció 7 meses después del comienzo de los síntomas.

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Prevalencia, pronóstico y definición La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es el tipo más frecuente de enfermedad por priones. Estas enfermedades, llamadas también encefalopatías espongiformes transmisibles, son enfermedades neurodegenerativas progresivas caracterizadas por una neuropatología específica y un declive cognitivo rápido que puede progresar a mutismo acinético en cuestión de semanas. Los signos cerebelosos y las mioclonías son frecuentes. Los registros electroencefalográficos (EEG) muestran a menudo un complejo periódico característico de puntas-ondas. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (que representa el 85-90% de las enfermedades por priones) presenta una incidencia aproximada de 11,5 casos/1.000.000 y la edad de comienzo habitual se sitúa entre los 45 y los 75 años (media de 68 años). Otras formas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob son la familiar (10-15% de las enfermedades por priones) y la adquirida (1-3% de las enfermedades por priones). Las formas adquiridas incluyen las formas iatrogénica y variante (ECJv). La edad de inicio de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por lo general es más temprana, debutando a veces en la segunda década de la vida. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob puede confirmarse neuropatológicamente mediante biopsia o autopsia.

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Criterios Dos series de criterios usadas a menudo son los Magnetic Resonance Imaging Creutzfeldt-Jakob Disease Consortium Criteria (cuadro 12-1; Zerr et al., 2009) y los del DSM-5 (cuadro 12-2). C u a d r o 1 2 - 1 Cr it er ios del MRI - CJ D c ons or t ium 1. Demencia progresiva 2. Al menos dos de los rasgos siguientes: a. Mioclonías b. Trastornos visuales o cerebelosos c. Signos piramidales o extrapiramidales d. Mutismo acinético 3. Y uno o más de los siguientes: a. Descargas periódicas en el EEG b. Análisis positivo para la proteína 14-3-3 en el LCR y duración clínica hasta la muerte